Re: Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists 부작용 2024

[문형철]

Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists: Are They as Good as They Seem?

A Systematic Review of Severe Adverse Effects

by 

Pranjal Sharma

 1,*

1

Nephrology, Northeast Ohio Medical University, Rootstown, OH 44272, USA

2

Banner Health, Phoenix, AZ 5206, USA

3

UM Baltimore Washington Medical Center, Glen Burnie, MD 21061, USA

4

Parkview Health System, Fort Wayne, IN 46845, USA

5

Interventional Cardiology, Carle Methodist Medical Center, Peoria, IL 61636, USA

6

College of Medicine, Northeast Ohio Medical University, Rootstown, OH 44272, USA

7

Kaiser Permanente Medical Center, Modesto, CA 95356, USA

8

Ascension Sacred Heart Hospital, Pensacola, FL 32501, USA

9

Department of Research, WellSpan Health, York, PA 17403, USA

*

Author to whom correspondence should be addressed.

Endocrines 2024, 5(3), 323-333; https://doi.org/10.3390/endocrines5030023

Submission received: 12 June 2024 / Revised: 3 July 2024 / Accepted: 11 July 2024 / Published: 1 August 2024

Abstract

As obesity evolves as a global pandemic, the use of drugs to treat it is booming. The latest among these are Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs). Along with their use, the incidence of adverse events has become more common. Although severe effects have been mentioned, details and associations are unclear regarding some of them. We performed a systematic review of studies related to GLP-1 RA drugs. Drugs that have been the subject of at least three studies meeting all our criteria were included. Analysis of GLP-1 RA therapies across eight studies, involving 4422 subjects, indicated varying rates of Serious Adverse Events (SAEs). Semaglutide demonstrated an SAE incidence of 8.9%, compared to 6.2% for Liraglutide. These results were not statistically significant. For both drugs, no clear association with pancreatitis or neoplasm was established. Discontinuation rates due to adverse effects were 10.3% for Semaglutide and 8.3% for Liraglutide. Severe adverse effects with GLP-1 RA use are not uncommon, and warrant further close monitoring when patients are started on treatment. Further studies are required to analyze the difference between the adverse effect profiles of each drug and to assess whether or not each of these severe adverse effects is dose dependent.

비만이 전 세계적 팬데믹으로 발전함에 따라 이를 치료하기 위한 약물의 사용이 급증하고 있습니다.

이 중 최신 약물로는

글루카곤 유사 펩티드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA)가 있습니다.

이 약물의 사용과 함께 부작용 발생률이 증가하고 있습니다.

심각한 부작용이 보고되었지만,

일부 부작용의 세부 사항과 연관성은 명확하지 않습니다. 우

리는 GLP-1 RA 약물과 관련된 연구를 대상으로 체계적 문헌 고찰을 수행했습니다.

모든 기준을 충족한 최소 3건의 연구 대상 약물을 포함했습니다.

8건의 연구(4,422명 대상)에서

GLP-1 RA 치료법의 심각한 부작용(SAE) 발생률은 다양했습니다.

세마글루타이드의 SAE 발생률은 8.9%로,

리라글루타이드의 6.2%보다 높았으나

통계적으로 유의미한 차이는 없었습니다.

두 약물 모두

췌장염이나 종양과의 명확한 연관성은 확인되지 않았습니다.

부작용으로 인한 치료 중단률은

세마글루타이드 10.3%, 리라글루타이드 8.3%였습니다.

GLP-1 RA 사용 시 심각한 부작용은 드물지 않으며,

치료 시작 시 환자에 대한 지속적인 모니터링이 필요합니다.

각 약물의 부작용 프로파일 차이를 분석하고

이러한 심각한 부작용이 용량 의존적인지 여부를 평가하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

Keywords: 

GLP-1 agonist; glucagon-like peptide-1 receptor agonist; semaglutide; liraglutide; dulaglutide; side effects; adverse effects; adverse reactions; randomized controlled trial; clinical trial

1. Background

The American Diabetes Association has recommended Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) as a first line of treatment for patients with type 2 diabetes mellitus and those who are at high risk for development of atherosclerotic cardiovascular disease (ASVD) [1]. This class of medications inhibits Glucagon secretion, decreasing gastric emptying, which leads to an indirect benefit of significant weight loss in patients using this medication. As a result, the use of GLP-1 agonists has dramatically increased, despite a lack of research regarding their long-term safety and tolerability. Previous systematic reviews have reported significant adverse effects of this medication class affecting various organ systems [2].

The first FDA approval of a GLP-1 RA was in 2005, for the drug Exenatide. Since then, this drug class has undergone substantial transformation, both in its usage and recognition. The most famous in this class is Semaglutide, commonly known as Ozempic. Its phase 2 trials started in 2008 [3], phase 3 in 2016, and it was FDA approved in 2017. The recognition of this drug and its prescription has since experienced a parabolic trajectory. As the drug is relatively new, the general population and healthcare providers remain oblivious to the side-effect profile of medications in this class.

In the past few decades, the world has witnessed a growing pandemic of diabetes, cardiovascular disease, and obesity. Modern lifestyles and facilities render themselves to excessive weight gain, with persistent pressure for weight loss and improving physique [4]. GLP-1 RAs have become the new opium for the masses. Initially introduced as anti-diabetic drugs, there has been a significant increase in their popularity among patients with cardiac issues and obesity. These drugs have proven to have numerous benefits. They result in improved glycemic control, metabolic parameters, cardiovascular mortality, and composite outcomes in patients with kidney disease [5]. These benefits seem to exceed superficial parameters and reach more basic pathophysiologic parameters, like improvement in endothelial dysfunction, inflammatory markers, subclinical atherosclerosis, and even genetic expressions, among others [6,7,8]. As the use of these drugs increases across a wide patient population, we expect to see an increasing number of side effects as well. We aimed to complete a comprehensive review of myriad studies undertaken with different medications in this class, throughout the world, and prepare a more compressive database to better understand their side effects and the incidents thereof.

1. 배경

미국 당뇨병 협회는 제2형 당뇨병 환자 및 동맥경화성 심혈관 질환(ASVD) 발병 위험이 높은 환자에게 글루카곤 유사 펩티드-1 수용체 작용제(GLP-1 RAs)를 첫 번째 치료 옵션으로 권장했습니다[1]. 이 약물군은 글루카곤 분비를 억제하여 위 배출을 늦추며, 이는 이 약물을 사용하는 환자에게 상당한 체중 감량의 간접적 혜택을 제공합니다. 결과적으로 GLP-1 작용제의 사용은 장기 안전성과 내약성에 대한 연구 부족에도 불구하고 급격히 증가했습니다. 이전 체계적 문헌 고찰은 이 약물군이 다양한 장기 시스템에 영향을 미치는 심각한 부작용을 보고했습니다 [2].

GLP-1 수용체 작용제의 첫 번째 FDA 승인은 2005년 엑세나티드(Exenatide)에 대해 이루어졌습니다. 이후 이 약물군은 사용 및 인식 측면에서 상당한 변화를 겪었습니다. 이 중 가장 유명한 약물은 세마글루타이드(Semaglutide)로, 일반적으로 오젬픽(Ozempic)으로 알려져 있습니다. 이 약물의 2상 임상 시험은 2008년에 시작되었으며 [3], 3상은 2016년에 진행되었고, 2017년에 FDA 승인을 받았습니다. 이 약물의 인지도와 처방량은 이후 급격히 증가했습니다. 이 약물이 상대적으로 신규이기 때문에 일반 대중과 의료 제공자들은 이 약물군의 부작용 프로파일 대해 여전히 잘 모르고 있습니다.

최근 수십 년간 세계는 당뇨병, 심혈관 질환, 비만의 팬데믹을 목격해 왔습니다. 현대인의 생활 방식과 편의 시설은 과체중을 유발하며, 체중 감량과 신체 개선에 대한 지속적인 압력이 존재합니다 [4].

GLP-1 RAs는

대중의 새로운 마약으로 부상했습니다.

당뇨병 치료제로 처음 소개되었지만,

심혈관 질환과 비만 환자에게서 인기가 급증했습니다.

이 약물은 다양한 이점을 입증했습니다.

당뇨병 환자의 혈당 조절, 대사 지표, 심혈관 사망률, 복합적 결과 개선에 기여합니다[5].

이러한 이점은 표면적 지표를 넘어 내피 기능 장애, 염증 지표, 무증상 동맥경화, 유전자 발현 등

기본적인 병리생리학적 지표 개선까지 확장됩니다[6,7,8].

이 약물의 사용이 다양한 환자 집단에서 증가함에 따라

부작용의 발생률도 증가할 것으로 예상됩니다.

우리는 이 약물 클래스에 속하는 다양한 약물을 대상으로

전 세계에서 수행된 수많은 연구를 종합적으로 검토하고,

부작용 및 발생 사례를 더 잘 이해하기 위해

더 포괄적인 데이터베이스를 구축하는 것을 목표로 했습니다.

2. Materials and Methods

Our systematic review adhered to PRISMA guidelines. This systematic review was also registered on PROSPERO [9].

2.1. Study Design

This was a systematic review and meta-analysis of studies related to GLP-1 RA drugs. Details about these studies are listed below. Drugs that were the subject of at least three studies meeting all our criteria were included.

A pre-print version of this paper is available at SSRN pre-prints [10].

2.2. Search Strategy

A comprehensive systematic literature search was performed on PubMed. The initial search was performed using the terms “GLP-1 agonist”, “Glucagon-like peptide-1 receptor agonist”, “Semaglutide”, “Liraglutide”, “Dulaglutide”, “side effects”, “adverse effects”, “adverse reactions”, “randomized controlled trial”, and “clinical trial”. Studies published in the last 15 years were included.

2.3. Eligibility Criteria

We included studies with subjects aged 18 years and older. Studies that included details regarding adverse effects were included in the initial screening. Subsequently, published studies that involved subjects on different oral antihyperglycemics and/or insulin were excluded.

2.4. Study Selection

All 275 studies from the search were exported to Rayyan online software (https://www.rayyan.ai/, accessed on 31 March 2024). We searched for duplicate studies, and none were found. These 275 studies were divided among four reviewers. Reviewers were divided into groups of two, and two reviewers screened each study to determine its eligibility. Conflicts regarding a study’s inclusion were resolved with a detailed review by a third reviewer. Initially, titles and abstracts were screened. Subsequently, full texts of studies were reviewed. Each study was reviewed at least twice. Initially, 110 studies were selected. Further, studies that included multiple oral hypoglycemics were excluded. Thereafter, studies in which there were no exportable data regarding side effects of medications were excluded. In order to perform a systematic review and data analysis, drugs that were the subject of less than three studies with a placebo arm were excluded. Finally, eight studies were selected for systematic review (Figure 1).

2.4. 연구 선정

검색을 통해 확인된 275개의 연구는 Rayyan 온라인 소프트웨어(https://www.rayyan.ai/, 2024년 3월 31일 접속)로 수출되었습니다. 중복 연구를 검색했으나 발견되지 않았습니다. 이 275개의 연구는 4명의 검토자로 나누어졌습니다. 검토자는 2명씩 팀을 구성했으며, 각 팀은 각 연구의 적격성을 판단하기 위해 각 연구를 검토했습니다. 연구의 포함 여부에 대한 갈등은 세 번째 검토자의 상세한 검토를 통해 해결되었습니다. 초기에는 제목과 초록을 검토했으며, 이후 연구의 전체 텍스트를 검토했습니다. 각 연구는 최소 두 번 검토되었습니다. 초기에는 110개의 연구가 선정되었습니다. 이후 다중 경구 혈당 강하제를 포함한 연구는 제외되었습니다. 또한 약물의 부작용에 대한 수출 가능한 데이터가 없는 연구는 제외되었습니다. 체계적 검토 및 데이터 분석을 위해 플라시보 대조군이 있는 연구에서 3개 미만의 연구가 포함된 약물은 제외되었습니다. 최종적으로 체계적 검토를 위해 8개의 연구가 선정되었습니다 (그림 1).

Figure 1. PRISMA flow diagram depicting article selection process. n = number of studies.

2.5. Data Extraction

Full texts of studies, including supplements, were reviewed.

2.6. Statistical Analysis

Statistical analysis was performed using RevMan 5.4.1 software. Dichotomous outcomes are presented as odds ratios and continuous outcomes as mean differences with 95% confidence intervals. A p value < 0.05 was considered statistically significant.

3. Results

3.1. Outcomes

A total of 4422 subjects were included in the GLP-1 RA group, while 1906 were in the placebo group, including all eight studies. Serious Adverse Events (SAEs) related to therapy were analyzed. The incidence of SAEs of medications was about 8.9% for Semaglutide and 6.2% for Liraglutide (excluding those who discontinued a study due to AEs). The demographics of the study population are mentioned below (Table 1).

3.2. Analysis of SAEs of Semaglutide

In total, 1757 participants from four studies were included in the systematic review and meta-analysis. Of these, 1245 subjects received Semaglutide, while 512 received a placebo. The mean duration of trials was about 388 days. Among participants treated with Semaglutide, the risk of having an SAE was found to be higher, with an odds ratio (OR) = 1.27, but it did not have statistical significance (95% CI 0.84–1.91, p = 0.26, I2 = 63%) (Figure 2). In a sensitivity analysis, after removing the study of Garvey et al. [11], which carried a significant weight in the original analysis (39.8%), results indicated further increased risk of SAEs in groups treated with Semaglutide, which did not reach statistical significance, with an OR = 1.68 (95% CI 1.0–2.8; p = 0.05, I2 = 56%) (Figure 3).

Discontinuation Rate: It was also noted that 129 (10.3%) participants using Semaglutide had to discontinue treatment due to adverse effects, as opposed to 16 (3.1%) participants taking a placebo (Table 2). As it was not clear if these incidents were included or excluded in each study under SAEs, or if they were in fact SAEs, they were excluded from the statistical analysis.

3.3. Analysis of SAEs of Liraglutide

In total, 3132 subjects received Liraglutide and 1478 were in placebo groups. Patients in Liraglutide groups had an increased risk of SAEs, with an OR of 1.19 (95% CI 0.91–1.55, I2 = 40%). This result was not significant (p = 0.21) (Figure 4). A sensitivity analysis was performed after removing the study by Pi-Sunyer et al. [12], which carried about 77% weightage on initial analysis, in which the risk of SAEs was not different, with an OR of 0.95 (95% CI 0.53–1.71, p = 0.86, I2 = 54%) (Figure 5).

Upon detailed eval‎uation of included studies, it was noted that these SAEs were mainly related to the gastrointestinal (GI) system. In addition to nausea and vomiting, cholelithiasis was the major AE of this medication. The incidence of SAEs was at least 5%, and ranged up to 20% in these studies.

Discontinuation Rate: In addition, it was noted that 256 (8.3%) subjects in Liraglutide groups and 50 (3.3%) subjects in placebo groups discontinued study participation due to AEs (Table 2).

The difference in incidence of discontinuation in these studies was significant, but not included in analysis given the ambiguity of data, as subjects may have withdrawn from a study due to a perceived AE, which in reality was not an SAE, but more of an annoyance to the patient, prompting them to opt out of a study.

3.4. Specific Severe Adverse Effects

Incidence of pancreatitis: One patient in the Liraglutide arm of the study by Rubino et al. [13] had subclinical pancreatitis (not requiring treatment). Three incidents were noted in Davies et al.’s [14] study, but were deemed mild-to-moderate in severity. In the study by Astrup et al. [15], one subject developed acute pancreatitis along with cholelithiasis.

In the study by Pi-Sunyer et al. [12], eleven subjects developed acute pancreatitis in the Liraglutide group, compared with one in the placebo group.

Cancer: There was an overall increased incidence of neoplasm in GLP-1 RA groups; however, a clear association and cause–effect relationship are yet to be established. Patients had various cancers noted in GLP-1 RA groups, and no predilection towards a particular neoplasm was noted (Table 3).

In the study by Astrup et al. [15], the extension period compared Liraglutide to Orlistat instead of a placebo. It had several noteworthy AEs: one subject was found to have developed breast cancer and one was found to have metastatic intestinal adenocarcinoma well into the second year of the study. Another three SAEs of special interest were atrial fibrillation, uterine leiomyoma, and prostate cancer.

Hypoglycemia: Hypoglycemia was not commonly noted. Only two incidents were reported in the study by Davies et al. [14].

3. 결과

3.1. 결과

GLP-1 RA 그룹에는 총 4,422명의 대상자가 포함되었으며, 위약 그룹에는 8개 연구 모두를 포함해 1,906명이 포함되었습니다. 치료와 관련된 심각한 부작용(SAE)이 분석되었습니다. 약물 관련 SAE의 발생률은 세마글루타이드에서 약 8.9%, 리라글루타이드에서 6.2%였습니다(부작용으로 인해 연구를 중단한 대상자는 제외). 연구 대상자의 인구통계학적 특성은 아래에 언급되어 있습니다(표 1).

3.2. 세마글루타이드의 SAE 분석

총 4개 연구에서 1,757명의 참가자가 체계적 문헌고찰 및 메타분석에 포함되었습니다. 이 중 1,245명은 세마글루타이드를 투여받았고, 512명은 위약을 투여받았습니다. 연구의 평균 기간은 약 388일입니다. 세마글루타이드를 투여받은 참가자에서 SAE 발생 위험이 높았으나, 오즈비(OR) = 1.27로 통계적 유의미성은 없었습니다(95% 신뢰구간 0.84–1.91, p = 0.26, I² = 63%)(그림 2). 감수성 분석에서 원본 분석에서 큰 비중을 차지한 Garvey 등 [11]의 연구를 제외했을 때, 세마글루타이드 투여 그룹에서 SAE 발생 위험이 추가로 증가했지만 통계적 유의미성을 달성하지 못했습니다(OR = 1.68, 95% CI 1.0–2.8; p = 0.05, I² = 56%) (그림 3).

중단율: 세마글루타이드를 사용한 참가자 중 129명(10.3%)이 부작용으로 인해 치료를 중단했으며, 플라시보 그룹에서는 16명(3.1%)이 치료를 중단했습니다(표 2). SAE로 분류되었는지 여부가 각 연구에서 명확하지 않았거나, 실제로 SAE에 해당되는지 확인되지 않았기 때문에, 이러한 사례는 통계적 분석에서 제외되었습니다.

3.3. Liraglutide의 SAE 분석

총 3,132명의 참가자가 Liraglutide를 투여받았고, 1,478명은 위약 그룹에 속했습니다. 리라글루티드 투여 그룹의 환자는 SAE 발생 위험이 증가했으며, 오즈비(OR)는 1.19(95% 신뢰구간 0.91–1.55, I² = 40%)였습니다. 이 결과는 유의미하지 않았습니다(p = 0.21) (그림 4). Pi-Sunyer 등 [12]의 연구를 초기 분석에서 77%의 가중치를 차지한 후 제외하고 감수성 분석을 수행한 결과, SAEs의 위험은 차이가 없었으며, 오즈비(OR)는 0.95(95% 신뢰구간 0.53–1.71, p = 0.86, I² = 54%)였습니다(그림 5).

포함된 연구를 상세히 평가한 결과, 이러한 SAEs는 주로 위장관(GI) 시스템과 관련이 있었습니다. 메스꺼움과 구토 외에도 담석증이 이 약물의 주요 이상반응이었습니다. SAEs의 발생률은 최소 5%였으며, 이 연구들에서 최대 20%까지 달랐습니다.

중단율: 또한, 리라글루티드 그룹에서 256명(8.3%)과 위약 그룹에서 50명(3.3%)의 대상자가 AE로 인해 연구 참여를 중단했습니다(표 2).

이 연구들 간의 중단 발생률 차이는 유의미했으나, 데이터의 불확실성으로 인해 분석에 포함되지 않았습니다. 이는 대상자가 실제 SAE가 아닌 환자에게 불편을 초래한 부작용으로 인해 연구를 중단했을 가능성이 있기 때문입니다.

3.4. 특정 중대한 부작용

췌장염 발생률: Rubino 등 [13]의 연구에서 Liraglutide 군에서 1명의 환자가 치료가 필요 없는 무증상 췌장염을 나타냈습니다. Davies 등 [14]의 연구에서는 3건의 사례가 보고되었지만, 모두 경도에서 중등도의 심각도로 분류되었습니다. Astrup 등 [15]의 연구에서는 1명의 대상자가 담석증과 함께 급성 췌장염을 발병했습니다.

Pi-Sunyer 등[12]의 연구에서 리라글루티드 그룹에서 11명의 환자가 급성 췌장염을 발병했으며, 위약 그룹에서는 1명만이 발병했습니다.

암: GLP-1 RA 그룹에서 신생물 발생률이 전반적으로 증가했으나, 명확한 연관성이나 인과 관계는 아직 확립되지 않았습니다. GLP-1 RA 그룹에서 다양한 암이 보고되었으며, 특정 신생물에 대한 선호도는 관찰되지 않았습니다 (표 3).

Astrup 등[15]의 연구에서 확장 기간 동안 리라글루티드는 위약 대신 오르리스타트와 비교되었습니다. 주목할 만한 부작용이 여러 건 보고되었습니다: 한 환자는 연구 2년 차에 유방암이 발생했으며, 다른 한 환자는 전이성 장 선암이 발견되었습니다. 추가로 주목할 만한 심각한 부작용(SAE) 3건은 심방세동, 자궁 근종, 전립선암이었습니다.

저혈당: 저혈당은 흔히 관찰되지 않았습니다. Davies 등[14]의 연구에서 2건의 사례가 보고되었습니다.

Table 1. Demographics of study populations.

Table 2. Serious Adverse Effects (SAEs) in study populations.

Table 3. Incidence of cancers.

Figure 2. Pooled analysis of Severe Adverse Effects of Semaglutide vs. placebo [11,13,14,16].

Figure 3. Pooled analysis of Severe Adverse Effects of Semaglutide vs. placebo, sensitivity analysis [11,13,14,16].

Figure 4. Pooled analysis of Severe Adverse Effects of Liraglutide vs. placebo [12,13,15,17].

Figure 5. Pooled analysis of Severe Adverse Effects of Liraglutide vs. placebo, sensitivity analysis [12,13,15,17].

4. Discussion

In our systematic review, we had a robust pool of more than 6300 subjects. It was found, upon analysis, that there was an increased risk of SAEs associated with GLP-1 RAs (for both Semaglutide and Liraglutide), but it was not statistically significant. Also, the rate of discontinuation of medications was significantly higher in GLP-1 RA groups compared to placebo groups. Given the size of the subject pool, we believe our systematic review had enough exposure to examine severe adverse effects of the medications, which may potentially be missed in a small group of patients. This systematic review is also, we believe, the first of its kind with respect to the specific eval‎uation of severe adverse effects from this class of drugs.

Although an increased incidence of thyroid cell tumors has not been established, based on animal data demonstrating thyroid cell hyperplasia, there is significant concern regarding this neoplasm. A study published by Guiseppe et al. concluded that there was no concern regarding this neoplasm with short-term exposure to a GLP-1 RA, but that there is a need for further studies to eval‎uate and verify the association with long-term exposure [18]. In our review, however, no incidence of this particular neoplasm was reported. This drug class currently remains contraindicated in patients who have multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2 syndrome or a family history of medullary carcinoma of the thyroid.

As expected, a review of the literature suggested that nausea is the most common AE noted for most GLP-1 RAs [2]. A significant number of subjects had to discontinue medication because of SAEs. It has been postulated that an increased incidence of nausea and vomiting, a common AE of these medications, might be a contributing factor for weight loss [19]. An additional mechanism of action is via stimulation of GLP-1 receptors in the hypothalamus, thereby reducing appetite [20]. European guidelines for obesity management in adults recommend discontinuing these drugs if the subject does not lose at least 5% of their weight within 12 weeks of therapy [21].

In our study, we included SAEs of multiple drugs, providing a more comprehensive review of SAEs associated with this class of drugs. Although AEs like nausea and diarrhea are sometimes easier to deal with using mitigation tools and strategies [22], SAEs like hypoglycemia can be associated with an increased risk of morbidity and mortality.

An increased risk of acute cholecystitis is another risk factor associated with the use of GLP-1 RAs [23]. This was also noted in our study, along with an increased incidence of pancreatitis. Although the numbers were small, this remains a potential concern nonetheless [24].

Limitations of this study included comorbidities and the exclusion of studies using various oral antihyperglycemics and insulin. This excluded significant populations that were prescribed these medications. Details regarding SAEs were lacking. More comprehensive and detailed descriptions of SAEs and subjects’ reasons for discontinuing studies may have been useful. Further, we did not include studies that included subjects on multiple hypoglycemic agents. Studies involving various oral antihyperglycemic agents may indicate a different safety profile and concerns, like a higher incidence of hypoglycemia [25]. This is especially important given that diabetics have an increased tendency for gastroparesis, which can be an important independent causative factor for nausea and vomiting. Also, SAEs were not divided based on the dose of GLP-1 RAs or the route of administration (subcutaneous vs. oral). It has been noted in various studies, like STEP 2 trials and other STEP 1–5 trials, that AEs can be dose-based, and sometimes a lower dose increases tolerability [26]. Also, the degree of adverse effects might be related to the degree of weight loss. We could not find data related to this in order to establish this relationship.

In our analysis, subjects receiving Semaglutide had a discontinuation rate > 10% compared to about 3% of those receiving a placebo, whereas Wilding et al. [25] showed discontinuation rates of 7% vs. 3.1%, respectively, owing majorly to GI AEs. The incidence of SAEs reported from our analysis was about 8.9% with Semaglutide; it was about 9.8% in the study by Wilding et al. [25]. This slight difference could be secondary to different doses and durations of various studies. The effect of dose and duration on SAEs is yet to be established.

There has been some concern regarding the development of acute kidney injury (AKI) among patients being prescribed Semaglutide. Although no direct toxicity or mechanism of injury to the kidney has been established, the reported incidence is thought to be due to volume depletion secondary to nausea and vomiting [27].

There is also an increased concern about adverse psychiatric effects from this group of medications. A recent article published by Mansour et al. [28] identified that the majority of adverse psychiatric effects of GLP-1 RAs are related to depression. Suicidal ideation consisted of about 19.6% of adverse psychiatric events. The study reported nine deaths (eight men) from successful suicides.

There is a silent pandemic of obesity, DM and ASVD (including cardiovascular disease) ongoing, and only worsening, in developing nations [29,30]. This increases the importance of the development of new drugs to help treat these conditions [31]. GLP-1 RAs are drugs that treat all three conditions in combination or independent of each other. This is likely the reason for the meteoric rise in their usage. To date, most drugs developed for weight loss have GI adverse effects, and a brief overview is provided in the image below (Figure 6) [21].

4. 논의

본 체계적 문헌고찰에서 우리는 6,300명 이상의 대상자를 포함한 강력한 데이터 풀을 확보했습니다. 분석 결과, GLP-1 수용체 작용제(Semaglutide 및 Liraglutide 모두)와 관련된 중대한 이상반응(SAE)의 위험이 증가한 것으로 나타났으나, 이는 통계적으로 유의미하지 않았습니다. 또한 GLP-1 RA 그룹에서 위약 그룹에 비해 약물 중단율이 유의미하게 높았습니다. 대상자 풀의 규모를 고려할 때, 본 체계적 문헌고찰은 약물의 심각한 부작용을 평가하기에 충분한 노출량을 확보했으며, 이는 소규모 환자 집단에서 놓칠 수 있는 부작용을 포착할 수 있었을 것입니다. 본 체계적 문헌고찰은 이 약물 클래스의 심각한 부작용을 특정적으로 평가한 최초의 연구라고 믿습니다.

갑상선 세포 종양의 발생률이 증가했다는 것은 확립되지 않았지만, 동물 실험에서 갑상선 세포 과증식을 보여주는 데이터가 존재하기 때문에 이 종양에 대한 우려가 있습니다. Guiseppe 등(et al.)의 연구는 GLP-1 RA에 단기 노출 시 이 종양에 대한 우려가 없다고 결론지었지만, 장기 노출과의 연관성을 평가하고 확인하기 위해 추가 연구가 필요하다고 지적했습니다 [18]. 그러나 본 검토에서는 이 특정 종양의 발생 사례가 보고되지 않았습니다. 이 약물군은 현재 다발성 내분비 종양 증후군(MEN) 2형 또는 갑상선 수질 암의 가족력이 있는 환자에게는 금기 사항으로 남아 있습니다.

예상대로 문헌 검토 결과, 대부분의 GLP-1 RA에서 가장 흔한 이상반응은 메스꺼움으로 보고되었습니다 [2]. 상당수의 대상자가 심각한 이상반응으로 인해 약물 복용을 중단해야 했습니다. 이 약물의 일반적인 이상반응인 메스꺼움과 구토의 발생률 증가가 체중 감소의 기여 요인이 될 수 있다는 가설이 제기되었습니다 [19]. 추가적인 작용 메커니즘은 뇌하수체 내 GLP-1 수용체 자극을 통해 식욕을 감소시키는 것입니다 [20]. 성인 비만 관리에 대한 유럽 지침은 치료 시작 후 12주 이내에 체중의 5% 이상 감량이 이루어지지 않을 경우 이 약물을 중단하도록 권장합니다 [21].

본 연구에서는 다중 약물의 SAE를 포함하여 이 약물 클래스와 관련된 SAE에 대한 더 포괄적인 검토를 제공했습니다. 메스꺼움과 설사와 같은 부작용은 완화 도구와 전략을 통해 관리하기 쉬운 경우가 있지만 [22], 저혈당과 같은 SAEs는 morbidities 및 사망 위험 증가와 연관될 수 있습니다.

GLP-1 RAs 사용과 연관된 또 다른 위험 요소는 급성 담낭염 위험 증가입니다 [23]. 본 연구에서도 이 위험이 확인되었으며, 췌장염 발생률 증가도 관찰되었습니다. 수치가 작았지만, 이는 여전히 잠재적 우려 사항으로 남아 있습니다 [24].

본 연구의 한계에는 동반 질환과 다양한 경구용 항당뇨제 및 인슐린을 사용한 연구의 배제가 포함됩니다. 이는 이러한 약물을 처방받은 중요한 인구를 배제했습니다. SAE에 대한 세부 정보가 부족했습니다. SAE 및 연구 중단 사유에 대한 더 포괄적이고 자세한 설명이 유용했을 수 있습니다. 또한, 다중 혈당 강하제를 복용하는 대상자를 포함한 연구는 포함되지 않았습니다. 다양한 경구용 혈당 강하제를 포함한 연구는 다른 안전성 프로파일과 우려 사항, 예를 들어 저혈당 발생률 증가[25]를 나타낼 수 있습니다. 이는 당뇨병 환자가 위마비 발생 경향이 높으며, 이는 메스꺼움과 구토의 중요한 독립적 원인 요인이 될 수 있기 때문에 특히 중요합니다. 또한 SAEs는 GLP-1 수용체 작용제의 용량이나 투여 경로(피하 투여 vs. 경구 투여)에 따라 구분되지 않았습니다. STEP 2 시험 및 기타 STEP 1–5 시험에서 보고된 바와 같이, 부작용은 용량에 따라 달라질 수 있으며, 때로는 낮은 용량이 내약성을 향상시킬 수 있습니다[26]. 또한 부작용의 정도는 체중 감소 정도와 관련될 수 있습니다. 이 관계를 확립하기 위해 관련 데이터를 찾을 수 없었습니다.

우리 분석에서 세마글루타이드를 투여받은 대상자의 투여 중단율은 약 3%인 위약군 대비 10%를 초과했으며, Wilding 등[25]은 주로 위장관 부작용으로 인해 각각 7% 대 3.1%의 투여 중단율을 보고했습니다. 우리 분석에서 보고된 SAE 발생률은 세마글루타이드 투여군에서 약 8.9%였으며, Wilding 등 [25]의 연구에서는 약 9.8%였습니다. 이 미묘한 차이는 다양한 연구의 용량 및 투여 기간 차이에 기인할 수 있습니다. 용량 및 투여 기간이 SAE에 미치는 영향은 아직 확립되지 않았습니다.

Semaglutide를 처방받은 환자에서 급성 신장 손상(AKI) 발생에 대한 우려가 제기되었습니다. 신장 독성이나 손상 메커니즘은 아직 확립되지 않았지만, 보고된 발생률은 메스꺼움과 구토로 인한 체액 손실에 기인한 것으로 추정됩니다 [27].

이 약물 그룹의 정신적 부작용에 대한 우려도 증가하고 있습니다. Mansour 등[28]의 최근 연구는 GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 RAs)의 정신적 부작용 대부분이 우울증과 관련이 있음을 확인했습니다. 자살 생각은 정신적 부작용의 약 19.6%를 차지했으며, 연구에서는 성공적인 자살로 인한 9건의 사망 사례(남성 8명)가 보고되었습니다.

비만, 당뇨병(DM), 심혈관 질환(ASVD)의 침묵의 팬데믹이 개발도상국에서 진행 중이며 계속 악화되고 있습니다[29,30]. 이는 이러한 질환을 치료하기 위한 새로운 약물 개발의 중요성을 높이고 있습니다[31]. GLP-1 수용체 작용제는 세 가지 질환을 단독으로 또는 조합하여 치료하는 약물입니다. 이는 이 약물의 사용량이 급증한 주요 원인일 것입니다. 현재까지 체중 감소를 위해 개발된 대부분의 약물은 위장관 부작용을 동반하며, 아래 그림(Figure 6)에 간략히 요약되어 있습니다 [21].

Figure 6. Drugs for weight loss. Recreated from European Guidelines for Obesity Management in Adults.

5. Conclusions

The incidence of severe adverse effects was about 8.9% for Semaglutide and 6.2% for Liraglutide (excluding those who discontinued studies due to AEs). Given that minor AEs can lead to other AEs like AKI and, in rare instances, to the development of SAEs, close monitoring for these effects is recommended.

Furthermore, detailed data collection from patients who suffer from serious AEs, like thyroid or other cancers, AKI, etc., should be a priority in order to better understand risk factors and identify the high-risk population for these AEs. Other potential complications, like acute pancreatitis, need to be kept in mind, and further studies excluding other drugs that can cause potential bias need to be conducted.

Further studies are required to assess if some adverse effects, like neoplasm, are associated with long-term GLP-1 RAs exposure, high-dose exposure, or both, or not associated with either. This will help physicians identify potential candidates who need close monitoring for the development of these adverse effects or who are not suitable candidates for GLP-1 RAs therapy.

5. 결론
세마글루타이드의 심각한 부작용 발생률은 약 8.9%, 리라글루타이드의 경우 6.2%였습니다(부작용으로 인해 연구를 중단한 환자는 제외). 경미한 부작용이 급성 신부전(AKI)과 같은 다른 부작용으로 이어질 수 있으며, 드물게는 심각한 부작용(SAE)으로 발전할 수 있으므로 이러한 부작용에 대한 철저한 모니터링이 권장됩니다.

또한 갑상선 암이나 기타 암, AKI 등 심각한 부작용을 경험한 환자로부터 상세한 데이터 수집을 우선순위로 삼아 위험 요인을 이해하고 이러한 부작용의 고위험군을 식별하는 것이 필요합니다. 급성 췌장염과 같은 다른 잠재적 합병증도 고려해야 하며, 잠재적 편향을 유발할 수 있는 다른 약물을 배제한 추가 연구가 진행되어야 합니다.

장기적인 GLP-1 수용체 작용제 노출, 고용량 노출, 또는 둘 다와 연관되어 있는지, 아니면 이와 무관한지 평가하기 위해 추가 연구가 필요합니다. 이는 의료진이 이러한 부작용의 발생 가능성을 모니터링해야 하는 환자나 GLP-1 수용체 작용제 치료에 적합하지 않은 환자를 식별하는 데 도움이 될 것입니다.

Author Contributions

Conceptulaization: P.S. and V.B.; Methodology: R.K.; Software: Revman 5.4.1; Validation: P.S., V.B., R.M., R.K.V., R.D., H.G. and G.D.; Formal analysis: P.S. and R.K.; Investigation: P.S., J.R., R.K.V., R.D. and V.B.; Resources: P.S.; Data Curation: P.S.; Writing-original draft preparation: P.S.; Writing-review and editing: V.B. and R.K.; Visualization: R.K.; Supervision: R.K. and H.G.; Project Administration: R.K.; Funding acquisition: Not applicable. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Funding

This study received no external funding.

Institutional Review Board Statement

Not applicable.

Informed Consent Statement

Not applicable.

Data Availability Statement

Not applicable.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflicts of interest.

Abbreviations

AE	Adverse effect;