Re: 순환종양세포 circulating tumor cell!!

[문형철]

암세포가 피 속으로 떨어진 것이 CTC입니다.
피만 뽑아 암을 보는 “액체 생검”의 원조인데, 지금은 DNA 조각(ctDNA)이 더 많이 쓰입니다.
그래도 CTC는 “살아 있는 암세포”라서 DNA만으로는 못 보는 것을 보여 줍니다.

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CTC가 뭔가 암 덩어리에서 세포가 떨어져 혈관을 타고 돕니다.
그 떠다니는 암세포가 **순환종양세포(CTC)**입니다.

• 멀리 가서 전이를 만듭니다.
• 피 속에 아주 적습니다. 피 한 튜브(7.5 mL)에 1~10개 정도인 경우가 많습니다.
• 혈구는 수십억 개인데 암세포는 거의 없는 수준입니다.

그래서 잡기가 어렵습니다.

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왜 ctDNA가 더 많이 쓰이나 피 안에는 암세포가 깨지며 나온 **DNA 조각(ctDNA)**도 있습니다.

• 분리할 필요 없이 시퀀싱만 하면 됩니다.
• 돌연변이, 약 내성 유전자를 보기 쉽습니다.

그래서 병원에서는 지금 ctDNA가 주력입니다.
문제는 ctDNA는 “죽은 조각”에 가깝다는 점입니다.

• 세포 겉에 어떤 단백질이 있는지 모릅니다.
• 그 세포가 지금 어떤 상태인지(상피형인지, 중간엽형인지, 약에 버티는 클론인지) 잘 안 보입니다.

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그래도 CTC가 필요한 이유 (이 논문의 핵심) CTC는 살아 있는 세포 통째입니다.
그래서 네 가지를 볼 수 있습니다.

1. 암의 여러 얼굴(이질성)
   한곳 조직 검사는 그 자리만 봅니다. 피의 CTC는 여러 전이에서 떨어진 세포가 섞여 있습니다.
2. 면역치료·표적치료에 필요한 “겉 단백질”
   PD-L1, HER2, TROP2 같은 것은 세포 표면에 있습니다. 약(면역항암제, ADC)이 붙는 자리입니다. DNA만으로는 안 보입니다.
3. 약에 안 듣는 클론
   같은 환자 안에도 약에 듣는 세포와 안 듣는 세포가 섞여 있습니다. CTC를 하나씩 보면 어느 쪽이 남는지 추적할 수 있습니다.
4. 아주 적은 잔존암
   수술·치료 후 남은 암을 볼 후보입니다. 아직은 ctDNA가 더 앞서 있고, CTC는 보조 역할입니다.

쉽게 비유하면

• ctDNA = 범죄 현장에서 떨어진 머리카락 (누구인지는 알 수 있음)
• CTC = 현장에서 붙잡은 사람 (옷, 표정, 소지품까지 봄)

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잡기가 어려운 이유 예전 방식은 “상피세포 표지(EpCAM, 사이토케라틴)가 있고, 백혈구 표지(CD45)가 없는 세포”를 CTC라고 했습니다.
그런데

• 암세포가 모양을 바꾸면(EMT) 상피 표지가 사라집니다.
• 흑색종·육종은 원래 그 표지가 없습니다.
• 가끔 염색이 애매합니다.

그래서 이 논문은 세포 하나에서 염색체 이상(CNV)이 있으면 그게 진짜 암세포에 가깝다고 봅니다.
또 CTC는 혼자만이 아니라 여러 개가 붙어 다니는 클러스터로도 circulates합니다. 클러스터가 전이하기 더 쉽습니다.

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어떻게 잡나 크게 두 가지입니다.

• 양성 선택: 암세포 겉 표지(예: EpCAM)에 자석을 붙여 꺼냅니다. CellSearch가 대표이고, 병원 예후 숫자(유방암에서 7.5 mL당 5개 이상이면 예후가 나쁘다 등)가 여기서 나왔습니다.
• 음성 선택: 백혈구를 제거하고 남은 것을 봅니다. 표지가 바뀐 암세포도 놓치지 않으려는 방법입니다. 이 논문 저자팀이 잘하는 미세유체 칩(CTC-iChip 계열)이 이쪽입니다.

지금은 피 양이 너무 적다는 게 가장 큰 한계입니다. 피를 더 많이 돌려 세포를 더 모아야 검사가 튼튼해집니다.

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정리




일상 말로 한 번 더:
피 검사로 암 DNA는 이미 잘 본다. 이제는 “그 암이 지금 어떤 옷을 입고 있는지, 약이 붙을 자리가 있는지”를 보려면 살아 있는 세포(CTC)가 필요하다는 리뷰입니다.

검색 결과에 나온 논문은 Charles S. Dai, Mehmet Toner, Shyamala Maheswaran, Daniel A. Haber 등이 쓴 Cancer Cell 2025년 8월호 리뷰입니다.

• 제목: Circulating tumor cells: Blood-based detection, molecular biology, and clinical applications
• 저널: Cancer Cell 43(8):1399–1422 (2025.08.11; 온라인 2025.07.31)
• DOI: 10.1016/j.ccell.2025.07.008
• 유형: Open access 리뷰 (하버드/MGH Haber–Toner 그룹)
• PMID: 40749671 · PMCID: PMC12440132

핵심 한 줄은 이렇습니다.
ctDNA가 임상 액상생검의 주류가 되었지만, 대용량 혈액에서 CTC를 잡아 단세포 DNA·RNA·단백질을 같이 볼 수 있게 되면 CTC는 이질성·면역치료 표적·약제내성·미세잔존병을 보는 보완 바이오마커로 다시 중요해진다.

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논문이 말하는 문제

CTC는 원발암/전이 병소에서 혈류로 떨어진 살아 있는 암세포입니다. 1869년 Ashworth가 처음 기술한 이후 “최초의 비침습 액상생검”이었습니다.

그러나 현실은 가혹합니다.

• 종양 1g당 하루 수백만 개가 떨어질 수 있어도, 혈액 속에서는 혈구 100억 개당 암세포 1개 수준입니다.
• 상용 플랫폼(표준 7.5 mL)으로는 진행암 환자의 50–80%에서 CTC 1–10개만 잡힙니다.
• 그래서 분리 없이 DNA만 읽으면 되는 ctDNA가 돌연변이 추적·조기발견에서 임상적으로 앞섰습니다.

저자들이 다시 CTC를 꺼내는 이유는, 면역치료·ADC·CAR-T처럼 세포 표면 단백질 에피토프가 치료 선택이 되었고, 치료 중 세포 상태 전환·클론 이질성을 단세포로 봐야 하기 때문입니다. ctDNA는 DNA 변이/메틸화는 잘 보지만, 살아 있는 세포의 단백질·전사체·기능은 못 봅니다.

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CTC를 어떻게 정의하는가

고전 정의는 CD45− / cytokeratin+ 유핵 세포입니다. 한계가 분명합니다.

• CD45와 CK가 동시에 염색되는 세포: 대부분 항체 인공물이지만, 일부는 종양–백혈구 hybrid일 가능성이 제기됩니다.
• 둘 다 음성인 세포: 육종·흑색종, 또는 EMT/EMP를 거친 상피암 CTC. 전립선암에서는 CK−/CD45− 작은 세포가 신경내분비 전환 CTC로 확인된 예가 있습니다(신경 표지 + 이수성/CNV).
• 저자들은 **단세포 CNV(이수성)**가 염색 인공물을 우회하는 가장 확실한 CTC 정의가 될 수 있다고 봅니다. CNV 없는 비혈구는 양성 상피세포·염증 관련 세포일 수 있습니다.

일부 CTC는 클러스터(2개~수십 개)로 circulates합니다. 섬유아세포·백혈구가 섞이기도 하고, 모세혈관을 한 줄로 통과한 뒤 다시 3차원 클러스터로 모입니다. 클러스터는 단일 CTC보다 전이 효율이 높습니다.

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검출 기술 (논문의 큰 축)

분리는 “얼마나 순수하게, 얼마나 많이, 살아서”가 관건입니다.

목적필요 농축대표 전략

이미징 / ddPCR 전사체	10³–10⁴배	CellSearch식 EpCAM 양성선택
단세포 오믹스	10⁸배 이상	음성선택(백혈구 제거) + 미세유체

1. 양성 면역선택
   EpCAM 자성분리(FDA 승인 CellSearch). 예후 숫자(유방암 ≥5/7.5 mL 등)는 여기서 나왔습니다. 단점: EMT로 EpCAM이 떨어진 세포, 비상피암은 놓칩니다. PSMA, EGFR family, folate receptor 등 대체 표지도 씁니다.
2. 음성 농축 (Haber–Toner 쪽 강점)
   백혈구를 자성 표지해 빼고, 표지되지 않은 CTC를 남깁니다. CTC-iChip류 미세유체가 RBC/혈소판을 물리적으로 걸러 내고 WBC만 제거합니다. 세포가 비교적 살아 있어 배양·단세포 분석에 유리합니다. 순도 0.01–1%까지, 이후 양성선택으로 더 올릴 수 있습니다.
3. 병목은 혈액량
   7.5 mL로는 세포 수가 너무 적습니다. 대용량(수십 mL~체외순환 수준)을 처리하는 플랫폼이 나와야 이질성·MRD·조기발견이 현실적이라고 강조합니다.

하류 분석: 다표지 이미징, 계보 전사체 ddPCR(유방·간·흑색종·전립선), 전립선 AR-V7, 유방암 ER 신호 하향, nanopore로 CTC DNA 저메틸화 영역 등.

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분자생물학과 임상에서 CTC가 다시 필요한 이유

논문이 반복하는 CTC의 고유 가치는 네 가지입니다.

1. 종양 이질성
   한 병소 생검은 한 클론입니다. 혈중 CTC는 여러 전이 부위에서 떨어진 세포의 혼합입니다. 단세포 DNA/RNA로 분기 진화, 계보 전환(예: 전립선 신경내분비)을 볼 수 있습니다.
2. 단백질 바이오마커 기반 면역·표적치료 가이드
   PD-L1, HER2, TROP2, 기타 ADC/이중항체 표적은 세포 표면 단백질입니다. ctDNA로는 못 봅니다. CTC 표면 에피토프가 환자 선별·모니터링에 직접 연결됩니다.
3. 이질적 약제내성
   고전 예: EGFR-mutant NSCLC CTC에서 T790M 출현. 지금은 전사 상태 변화, 소클론 내성, 치료 중 세포 운명 전환까지 단세포로 추적하는 쪽으로 갑니다. CTC를 ex vivo 배양해 약제 감수성을 보는 모델도 리뷰합니다.
4. 미세잔존병(MRD)·조기발견
   아직은 ctDNA(메틸화, fragmentomics)가 선두입니다. 그러나 CTC는 “살아 있는 세포 + CNV + 단백질”을 같이 줄 수 있어, 위양성 비종양 순환상피세포와 구분이 가능하고, 수술 후 최소 병변 성격(전이 가능 클론인지)을 보는 보완 검사가 될 수 있습니다.

예후 숫자 자체(CellSearch 카운트)는 이미 유방·대장·전립선 전이암에서 확립되어 있습니다. 저자들이 말하는 “다음 단계”는 숫자가 아니라 세포의 분자 정체입니다.

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한계와 앞으로

• 표준 채혈량으로는 입력 세포가 너무 적다.
• EpCAM 의존 플랫폼은 EMT·비상피암을 놓친다.
• 다표지 현미경·수동 판독은 일반 병리과에 부담. AI 이미징·RNA 정량이 자동화 후보.
• 임상 유틸리티는 전이암 예후 숫자를 제외하면 아직 연구 단계가 많습니다.
• 미래: 대용량 음성농축 + 단세포 multi-omics + 표면 단백질(면역/ADC) + ctDNA와 상호 보완하는 액상생검.

저자 그룹(Haber, Maheswaran, Toner)은 CTC-iChip, CTC 배양, 클러스터, AR-V7, 유방암 CTC 라인으로 이 분야를 이끌어 온 팀이라, 기술 리뷰이면서 동시에 “왜 지금 다시 CTC인가”에 대한 입장 논문에 가깝습니다

미래에는 혈액검사가 “많은 일을” 할 수 있습니다. 하지만 “피만 뽑아 암을 확진하고 모든 조기암을 잡는다”는 단계는 아직 아니고, 생물학적으로도 한계가 남습니다.

역할별로 나누는 게 정확합니다.

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이미 되고 있는 것 (진행암·치료 중)

이미 병원에서 쓰는 혈액검사입니다.

• 폐암 등에서 표적 돌연변이를 피에서 찾기 (EGFR 등)
• 약에 안 듣게 된 내성 돌연변이 추적
• 전이암에서 CTC 숫자로 예후를 보기 (CellSearch)

이때는 종양이 커서 피 속으로 DNA·세포가 많이 떨어집니다. 그래서 혈액검사가 잘 됩니다.

치료 후 잔존암(MRD) 도 ctDNA로 점점 쓰입니다. “재발 위험이 높다/낮다”는 예후 정보는 꽤 강합니다. 다만 “이 결과만 보고 약을 바꿔라”는 예측 도구로는 아직 가이드라인이 조심스럽습니다.

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아직 안 되는 것 (건강한 사람의 암 검진·확진)

“피 한 대로 암을 찾는다”는 다중암 조기발견(MCED) 검사가 가장 큰 꿈입니다. Galleri 같은 메틸화 혈액검사가 대표입니다.

성적은 이렇습니다.

• 특이도는 매우 높습니다 (암 없는 사람을 양성으로 잘 안 부름, 약 99.5%).
• 민감도는 병기에 따라 크게 떨어집니다.
  1기 약 17%, 2기 약 40%, 4기는 90%대. 작을수록 피에서 신호가 거의 없습니다.
• 2026년 영국 NHS-Galleri 대규모 무작위 시험은 3–4기 암을 줄인다는 미리 정한 목표를 못 맞췄습니다. 4기는 줄고 1–2기는 늘었지만, “늦게 발견되는 암을 줄였다”고 단정하지는 못했습니다.

더 중요한 현실:

• 건강한 60대에서 암 사전 확률은 1–2%입니다.
• 특이도가 99%여도 양성 = 진짜 암이 아니라, 양성 예측도가 동전 던지기 수준이 될 수 있습니다. 그다음 CT·내시경·조직검사가 줄줄이 따라갑니다.
• 음성이어도 “암 없다”가 아닙니다. 1기 암 상당수를 놓칩니다. 안심하면 오히려 위험합니다.

그래서 혈액검사는 지금 확진 검사가 아닙니다. 양성이면 영상·조직으로 확인해야 하고, 음성이면 기존 검진(유방촬영, 대장내시경, 저선량 CT 등)을 대체할 수 없습니다.

앞에서 본 CTC 논문도 같은 입장입니다. CTC는 조기발견의 주력이 아니라, ctDNA를 보완하는 역할입니다. 조기암에서는 CTC가 피 10 mL에 1개도 없는 경우가 흔합니다.

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기술로 안 없어지는 한계 (이게 핵심)

기계를 아무리 예민하게 만들어도 남는 문제가 있습니다.

1. 작은 암은 피 속으로 잘 안 떨어집니다.
   1기, 천천히 자라는 암, 어떤 조직형(예: 일부 폐선암, 조기 췌장암)은 DNA·세포를 거의 안 흘립니다. “검출 한계”가 기계가 아니라 종양 생물학입니다.
2. 피 속 신호가 암만의 것이 아닙니다.
   나이 들며 생기는 혈액세포 돌연변이(클론성 조혈), 염증, 양성 상피세포가 위양성을 만듭니다.
3. 찾더라도 “어떤 암, 어디, 위험한가”가 남습니다.
   원발 부위 예측이 틀리면 검사 여정이 길어집니다. 천천히 가서 평생 문제 안 될 병까지 찾아 과잉진단할 수도 있습니다.
4. CTC는 정보가 많지만 수가 너무 적습니다.
   표면 단백질·세포 상태는 잘 보여 면역치료·ADC 선택에는 유리합니다. 그러나 조기 검진용으로 쓰려면 지금보다 훨씬 많은 피를 돌려야 하고, 그래도 안 떨어지는 암은 못 잡습니다.

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미래는 어떤 그림인가

realistically 가까운 미래는 “피 검사 = 암 진단”이 아니라 역할 분담입니다.

상황혈액검사한계

이미 암인 사람, 약 고르기	매우 유용 (ctDNA)	조직이 더 정확할 때가 있음
치료 중·치료 후 추적	점점 유용 (ctDNA ± CTC)	음성이어도 재발 가능
전이암 성격 파악	CTC가 보완 (단백질, 이질성)	세포가 너무 적음
건강한 사람 검진	보조·연구 단계	1기 민감도 낮음, 확진 아님
조직 대신 최종 진단	아직 아님	위치·병리·병기가 필요

앞으로 좋아질 부분은 분명합니다.

• 피를 더 많이 보는 CTC 기술
• 메틸화 + 조각 모양(fragmentomics) + 단백질 + CTC를 같이 보는 검사
• “암 신호 있음”이 아니라 “이 표적 약이 붙는 세포가 있다”까지 보는 검사

그래도 영상으로 위치 확인하고, 필요하면 조직으로 확진하는 단계는 쉽게 사라지지 않습니다. 피 검사는 “어디에 얼마나 있는 덩어리인가”를 대체하지 못합니다.