Centipede Venom : Recent Discoveries & Current State of Knowledge/ 한역

[칡 흰]

▼ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4379518/

Centipede Venom: Recent Discoveries and Current State of Knowledge

Centipedes are among the oldest extant venomous predators on the planet. Armed with a pair of modified, venom-bearing limbs, they are an important group of predatory arthropods and are infamous for their ability to deliver painful stings. Despite this, ...

www.ncbi.nlm.nih.gov

독소(바젤). 2015년 3월 ; 7(3) : 679–704.

2015년 2월 25일 온라인 출판. doi : 10.3390/toxins7030679

PMCID : PMC4379518

PMID : 25723324

지네 독 : 최근 발견 및 지식의 현재 상태

Eivind AB Undheim , 1, * Bryan G. Fry , 2 및 Glenn F. King 1

Nicholas R. Casewell, 학술 편집자

지네는 지구상에서 가장 오래된 독이 있는 포식자 중 하나입니다.

변형된 독이 있는 사지를 가진 지네는 중요한 포식성 절지동물 그룹이며 고통스러운 쏘는 능력으로 악명을 떨칩니다.

그럼에도 불구하고 지네 독과 그 구성에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

그러나 분석 도구의 발전으로 최근 지네 독의 구성과 진화에 대한 최초의 자세한 통찰력이 제공되었습니다.

이를 통해 지네 독 단백질은 매우 다양하며 계통학적으로 구별되는 독 단백질과 펩타이드 계열이 61개라는 사실이 밝혀졌습니다.

이 중 다수가 다른 동물의 독에 수렴적으로 모집되어 인간 지네 독에 의해 발생하는 가끔 심각한 합병증의 잠재적 근본 원인에 대한 귀중한 정보를 제공했습니다.

그러나 대부분의 독 단백질과 펩타이드 계열은 특성화된 단백질이나 펩타이드 계열과 유사하지 않아 지네 독의 참신함?을 강조합니다.

이 리뷰에서는 최근 발견된 내용을 강조하고 지네의 매혹적인 독 체계에 대한 최신 지식 상태를 요약합니다.

키워드: 지네 독, 독소, 진화, 약리학, 독침

1. 서론

Chilopoda 또는 지네강은 네 가지 주요 다지류 계통(절지동물; 다지류) 중 하나입니다.

남극 대륙을 제외한 모든 대륙에 서식하며 중요한 육상 포식성 절지동물 그룹입니다.

전 세계적으로 5개의 현존하는 목, 즉 Scutigeromorpha("집지네"), Lithobiomorpha("돌지네"), Craterostigmomorpha(동속 종은 두 종에 불과함), Geophilomorpha("땅지네"), Scolopendromorpha(가장 크고 매체에 가장 흔히 기록된 지네)에 약 3500종이 있습니다.그림 1).

여러 형태적 특징이 Chilopoda의 구성원을 하나로 묶는데, 그 중 가장 분명한 것은 첫 번째 걷는 다리 쌍이 독 발톱, 독극물, 악족 또는 더 정확하게는 족집게로 알려진 독이 있는 부속기관으로 변형된 것입니다 [ 1 ].

이것들은 곤충, 거미, 갑각류, 달팽이, 양서류, 파충류, 심지어 포유류를 포함한 다양한 먹이를 잡는 데 사용됩니다.

족집게목은 주로 매복하고 먹이를 쫓아서 먹이를 먹는 반면, 다른 목은 기회주의적인 만남에 의존하는 것으로 보입니다 [ 2 ].

그림 1
Amalpighiata 가설에 따른 현존하는 5개 지네목 간의 계통학적 관계. 분기 이후의 시간은 Fernández et al. [ 3 ]에 근거합니다.

지네는 적어도 4억 6천만 년 전에 남아 있는 다족류에서 분리된 것으로 생각됩니다[ 3 ].

화석 기록에서 알아볼 수 있는 가장 오래된 목은 Scutigeromorpha로, 그 중 Crussolum sp.에 속하는 화석 다리가 약 4억 2천만 년 전의 실루리아기 말에서 발견되었습니다[ 4 ].

약 4억 년 전의 초기 데본기의 가장 초기 화석 족집게는 같은 속 Crussolum 에 속했으며 현대의 족집게류인 Scutigera coleoptrata 의 족집게와 유사합니다 [ 5 ].

그러나 지네의 독 기관은 이보다 훨씬 먼저 진화했는데, Chilopoda 내에서 Notostigmophora(Scutigeromorpha)와 Pleurostigmophora(나머지 목)가 기저부에서 갈라진 것이 약 4억 3천만 년 전이었기 때문입니다[ 3 ].

따라서 지네의 독 기관은 지상 동물 중에서 가장 오래된 독 체계 중 하나로 알려져 있으며, 아마도 전갈과 거미의 독 체계가 진화하기 이전부터 존재했을 것입니다[ 6 , 7 ].

전갈과 거미와 달리 지네 독은 상대적으로 주목을 받지 못했는데, 그 이유는 부분적으로는 신비로운 성격과 일반적으로 작은 몸집 때문이며, 부분적으로는 의학적 중요성이 부족하기 때문입니다.

지네에서 독을 추출하는 데는 시간이 많이 걸리고 독 수율은 일반적으로 매우 낮습니다.

Scolopendra polymorpha (~10cm)와 S. subspinipes (~15cm)와 같이 비교적 큰 지네조차도 전기 자극을 사용하여 착유하면 각각 평균 ​​1.1 및 5 µL의 독을 생산합니다[ 8 ].

그러나 독성학 연구에 사용되는 분석 방법의 최근 발전으로 지네와 같은 더 어려운 분류군을 포함하여 독이 있는 동물의 다양성에 대한 보다 광범위한 연구와 이해가 가능해졌습니다[ 9 ].

결과적으로 2011년 지네 독에 대한 첫 번째 검토 이후 지네 독학 및 지네 독 기반 생물 발견 분야에서 많은 실질적인 발견과 발전이 이루어졌습니다[ 2 ].

따라서 이 검토는 지네 독에 대한 최신 지식을 요약하고 지네 독소 의 구성 및 명명을 위한 업데이트된 명명 프레임워크를 제공하는 것을 목표로 합니다.

2. 베놈 장치

지네의 집게발은 각각 4~5개의 부분으로 구성된 찌르는 집게 세트와 같은 모양입니다.

큰 대퇴골, 두 개의 짧은 부분(대퇴골과 경골), 그리고 끝부분의 발톱입니다.

끝부분의 발톱은 Scutigeromorpha에서 tarsus와 ungulum의 두 부분으로 구성되는 반면, 다른 모든 지네에서는 이것들이 융합되어 tarsungulum이라고 합니다 [ 1 ].

각 발톱의 바깥쪽 표면에는 최소한 세 가지 유형의 sensilla ceoloconica 유형 화학 수용체가 포함되어 있으며, 이는 먹이를 맛보거나 끝부분의 발톱이 관통하는 것을 감지하여 독 분비를 자극하거나 둘 다에 사용될 수 있습니다 [ 10 , 11 ].

흥미롭게도, 걷는 부속지에서 고도로 특수화된 독 전달 시스템으로의 진화적 진행은 현존하는 지네목의 집게발을 비교하여 추적할 수 있습니다 [ 12 ].

이는 Scutigeromorpha에서 발견되는 원형의 가느다란 집게발이 Geophilomorpha에서 발견되는 매우 변형된 집게발로 점진적으로 변형되었음을 보여줍니다.

대부분 지네의 독선은 배 모양이지만, 스콜로펜드리드 지네는 길쭉하고 신장 모양입니다.

독선은 보통 송곳니의 근위 부분에 들어 있으며, 이 송곳니는 부속지의 바깥쪽 곡률을 따라 큐티클을 따라 늘어서 있고 송곳니 바닥 근처에서 끝납니다.

그러나 몇 가지 흥미로운 예외가 있습니다.

예를 들어 Cryptops 속 (Cryptopidae, Scolopendromorpha) 내에서 독선은 송곳니의 상당 부분을 차지하는 배 모양의 기관에서 단지 몇 개의 샘 세포에 이르기까지 다양할 수 있습니다 [ 13 , 14 , 15 ].

또한 송곳니과 내에서도 Asanada socotrana 와 Arthrorhabdus formosus 와 같이 송곳니 콕소스테나이트의 후방 부분으로 확장되는 샘 크기가 다릅니다 [ 16 ].

그러나 가장 극단적인 변이는 지구형 지네에서 발견될 수 있습니다.

Henia vesuviana (Dignathodontidae) 의 경우 독선은 몸통 12번째와 18번째 마디 사이에 위치하는 반면 Aphilodon angustatus (Aphilodontidae)의 경우 독선은 몸통 깊숙한 15번째와 23번째 마디 사이에 위치합니다[ 2 ].

후자의 경우 각 독선은 다른 독선보다 앞에 위치하며 세 마디의 대부분을 차지합니다[ 17 ].

독샘은 표피의 침입과 표피 피부선의 무기화를 통해 진화한 것으로 생각됩니다[ 2 , 18 , 19 , 20 ].

이는 키틴질관과 독샘이 실제로 별개의 하위선 또는 분비 단위로 구성된 복합 선 표피라는 관찰에서 분명합니다.

각 분비 단위에는 원위 및 근위 관 세포, 하나 이상의 분비 세포, 세포외 저장 공간을 늘어선 중간 세포가 포함됩니다.

이러한 분비 단위는 원위 관 세포가 모공을 통해 키틴질관을 관통하여 형성하는 일방 통행 밸브를 통해 루멘에 개별적으로 연결됩니다.

독은 꽃받침이라고 불리는 관의 다공성 영역에서 배출되고, 각 발톱 끝 근처의 바깥쪽 곡면에 위치한 모공("meatus")으로 끝나는 먼쪽 다공성 관을 통해 배출됩니다[ 1 , 20 ].

3. 분자 및 약리학적 다양성

아주 최근까지 지네의 독소 무기고는 거의 전혀 연구되지 않은 상태였습니다[ 2 ].

5-하이드록시트립타민(5-HT 또는 세로토닌)과 히스타민을 포함하여 몇 가지 비펩타이드성 독 성분이 설명되었습니다[ 21 , 22 ].

그러나 단백질성 독 성분의 대부분은 거의 설명되지 않은 상태로 남아 있었습니다.

지네 독의 참신함은 심장독성 및 신경독성 특성에 대한 초기 연구에서 분명해졌는데, 책임 있는 독 성분이 놀라울 정도로 높은 분자량을 가지고 있음이 확인되었습니다[ 23 , 24 ].

지금까지 설명되지 않은 독소 유형의 유병률은 N- 말단 시퀀싱을 통해서도 확인되었습니다.

두 종의 Scolopendra 에서 얻은 24개 단백질 중 CAP[CRiSP(시스테인이 풍부한 단백질), 알레르겐(Ag-5), 병인 관련(PR-1)] 단백질은 두 개만 확인되었습니다[ 25 ].

시퀀싱 및 질량 분석 플랫폼의 개선으로 최근 지네 독의 구성, 진화 및 추정 작용 방식에 대한 보다 자세한 통찰력이 가능해졌습니다.

현재 조사된 종의 분류학적 범위는

스콜로펜드로모프과 스콜로펜드리데(Scolopendromorph family Scolopendrididae)의 구성원과

단일 스쿠티게로모프 종으로 제한되어 있지만,

이러한 최근의 연구는 지네 독이 풍부하고 다양한 새로운 독소와 구조적 스캐폴드의 공급원임을 확인합니다(표 1,그림 2).

표 1

지금까지 설명된 지네 독소 계열. 시스테인 패턴이 표시된 경우,

"-"는 지정되지 않은 루프 길이를 나타내고 "x"는 단일 잔류물을 나타냅니다.

성씨	유형		기능	가장 이른 시기에 알려진 모집
효소			​	​
프로테아제 M12A	아연 메탈로엔도펩티다제		알려지지 않음, 잠재적 확산 요인	기저부
프로테아제 S1	세린 프로테아제		잠재적으로 독소 활성화에 관여	기저부
프로테아제 S8	세린 프로테아제		잠재적으로 독소 활성화에 관여	스콜로펜드리데
감마-GT	γ-글루타밀트랜스퍼라제		혈소판 응집 활동, 마우스 및 토끼 혈구에 대한 용혈성	기저부
키티나제	글리코사이드 가수분해효소 패밀리 18		알려지지 않은	스콜로펜드리데
리소자임 C	글리코사이드 가수분해효소 패밀리 22		잠재적인 항균 성분	스콜로펜드리데
히알루로니다제	글리코사이드 가수분해효소 패밀리 56		글리코사미노글리칸을 분해하여 독 성분의 확산을 촉진할 가능성이 있습니다.	스콜로펜드리데
(주)지디에이치디	포도당 탈수소효소		알려지지 않은	기저부
카르복실에스테라제	B형 카르복실에스테라제		알려지지 않은	기저부
센티패드	페프티딜아르기닌 데이미나제		독의 활동은 알려지지 않음; 아르기닌 잔류물의 구아니딘 그룹의 탈아민화를 촉진하며 잠재적으로 독소의 번역 후 변형과 관련이 있음	Thereuopoda longicornis
스콜PLA 2	A형 포스포리파아제 2		독의 활동은 알 수 없음; 독 PLA 2는 근육 독성, 염증성 및 신경 독성을 가질 수 있음	스콜로펜드리데
비효소 단백질			​	​
β-PFTx	β-모공형성독소		세포막에 중합체 기공 구조 형성을 통해 잠재적으로 세포독성을 나타냄	기저부
센티캡1	CAP 단백질		알려지지 않은	기저부
센티캡2	CAP 단백질		Ca V 채널 길항제(KC144967); 트립신 억제제(KC144061)	스콜로펜드리데
센티캡3	CAP 단백질		알려지지 않은	Scolopendra morsitans
LDLA protein	LDLA-repeat domain containing protein		Unknown	Basal
Cystatin	Cystatin		Potential protease inhibitor	Ethmostigmus rubripes
Transferrin	Transferrin		Potential antimicrobial component	Basal
DUF3472	Protein containing a domain of unknown function type 3472		Unknown	Scolopendridae
DUF1397	Protein containing a domain of unknown function type 1397		Unknown	Thereuopoda longicornis
Completely uncharacterized proteins			​	​
Family 1	Unknown		Unknown	Scolopendridae
Family 2	Unknown		Unknown	Scolopendra morsitans
Family 3	Unknown		Unknown	Scolopendrinae
Family 4	Unknown		Unknown	Thereuopoda longicornis
Family 5	Similar to hypothetical protein from Drosophila mojavensis (XP_002005038.1, BLAST E-value 4.42E-4)		Unknown	Scolopendridae
Family 6	Unknown		Unknown	Scolopendridae
Family 7	Similar to hypothetical protein from Chthionobacter flavus (EDY20616.1, BLAST E-value 6.13E-7)		Unknown	Scolopendra morsitans
Family 8	Unknown		Unknown	Thereuopoda longicornis
Family 9	Unknown		Unknown	Scolopendra morsitans
Family 10	Unknown		Unknown	Scolopendra morsitans
Family 11	Unknown		Unknown	Scolopendra spp.
Peptides	​		​	​
SCUTX 1	2 cysteines	C–C	Unknown (e.g., GASR01000100)	Thereuopoda longicornis
SCUTX 2	8 cysteines, includes SLPTX family 27	C–C–C–CC–CC	Unknown (e.g., GASR01000101; JZ722897–9)	Basal
SCUTX 3	Proline-rich linear peptides		Unknown (e.g., GASR01000107)	Thereuopoda longicornis
SLPTX 1	6 cysteines and a type 2 chitin-binding domain	C–C–C–C–C–C	Unknown (e.g., GASI01000092)	Basal
SLPTX 2	Defensin-like with 6 cysteines	C–C–C–C–CxC	Unknown (e.g., GASI01000163)	Ethmostigmus rubripes
SLPTX 3	Helical peptides with 6 cysteines	C–C–C–CC–C	Unknown; KV antagonist (JN646114); NaV channel antagonist (UniProt: PODL36)	Scolopendra spp.
SLPTX 4	4 cysteines; transcripts may encode additional linear peptides upstream of cysteine-rich peptide	C–C–C–C	Unknown; KV channel antagonist (KC144226); putative synergistic mode of action for peptides encoded by multidomain transcripts (e.g., U-SLPTX4-Er1.1 and U-SLPTX4-Er1.2 from KF130724).	Scolopendridae
SLPTX 5	5–11 cysteines	C–C–C–C–C–C–C–C–C–C–C	Unknown; CaV channel agonist (JN646117)	Scolopendrinae
SLPTX 6	4 cysteines	CxC–CxC	Unknown (e.g., GASH01000180)	Scolopendra morsitans
SLPTX 7	Putative ICK fold with 6 cysteines	C–C–C–C–CC	KV channel antagonist (JN646115)	Scolopendra subspinipes
SLPTX 8	Multiple linear peptides encoded by the same transcript, sometimes upstream of cysteine-rich peptides with 6 cysteines	C–C–C–CCC	Unknown (e.g., KF130762, JZ722863); putative synergistic mode of action (e.g., U-SLPTX8-Er5.1a and U-SLPTX8-Er5.2a from KF130754)	Scolopendridae
SLPTX 9	6–8 cysteines; transcripts may encode additional linear peptides downstream of cysteine-rich peptide	C–CxC–C–C–C	Unknown; putative synergistic mode of action for peptides encoded by multidomain transcripts (e.g., U-SLPTX9-Er4.1a and U-SLPTX9-Er4.2a from KF130739)	Scolopendridae
SLPTX 10	6 cysteines	C–C–C–CC–C	Unknown; KV channel antagonist (KC144849); CaV channel antagonist (KC144448)	Scolopendridae
SLPTX 11	4–18 cysteines	C–C–CxC–C–C–C–CxC–C–C–C–CxC–C–C–C(예: KC144104); C–CxC–C(예: JN646116)	알 수 없음; K V 채널 길항제(예: JN646116, KC144104); 항응고제(KC144430)	스콜 로펜드라속
에스엘피엑스 12	7 시스테인	씨-씨-씨-씨-씨-씨-씨-씨	알 수 없음(예: GASI01000120)	스콜로펜드리데
에스엘피엑스 13	8 시스테인	씨-씨-씨-씨-씨-씨-씨xC	알 수 없음; Ca V 채널 길항제(JN646118)	스콜로펜드리데
에스엘피엑스 14	8 시스테인	씨-씨-씨-씨-씨-씨x씨x씨	알 수 없음(예: GASI01000125)	스콜로펜드리데
에스엘피엑스 15	4~6 시스테인	씨-씨-씨x씨	미상; K V 채널 길항제(KC144556); Na V 길항제(KC144793); Ca V 채널 길항제(KC145039)	스콜로펜드리데
에스엘피엑스 16	폰 빌레브란트 인자 유형 C; 3~9개, 주로 8개의 시스테인을 갖는 펩타이드	C–C–C–C–C–CC–C; C–C–C–C–C–C–CCC–C(예: GASI01000127)	알 수 없음(예: GASI01000135)	스콜로펜드리데
에스엘피엑스 17	주로 8개의 시스테인	씨-씨-씨-씨-씨-씨-씨	알 수 없음(예: GASI01000156)	에트모스티그무스 루브리페스
에스엘피엑스 18	10개의 시스테인을 포함하는 콜리파아제 유사 펩타이드	씨-씨-씨-씨-씨-씨-씨-씨-씨-씨	AVIT 독소와 동일한 슈퍼패밀리인 추정 콜리파아제는 평활근 수축과 과민증을 유발합니다(GASI01000011)	에트모스티그무스 루브리페스
에스엘피엑스 19	12 시스테인	C–C–C–C–CC–C–C–C–C–CC	추정 카르복시펩티다제 억제제 (예: GASH01000169)	기저부
에스엘피엑스 20	6 시스테인	씨-씨-씨-씨-씨	알 수 없음(예: GASH01000170)	스콜로펜드리나에
에스엘피엑스 21	선형 이뇨호르몬 유사 펩타이드		알 수 없음(예: GASH01000171)	스콜로펜드라 모르시탄스
에스엘피엑스 22	선형 고트레할로오스혈증 호르몬 유사 펩타이드		알 수 없음(예: GASI01000170)	스콜로펜드리데
에스엘피엑스 23	선형펩타이드		알 수 없음(예: GASH01000173)	에트모스티그무스 루브리페스
에스엘피엑스 24	선형펩타이드	​	알 수 없음(예: GASH01000177)	에트모스티그무스 루브리페스
에스엘피엑스 25	선형펩타이드	​	알 수 없음(예: GASH01000182)	에트모스티그무스 루브리페스
에스엘피엑스 26	7 시스테인	씨-씨-씨-씨-씨-씨	알 수 없음 (JZ722896)	스콜로펜드라 아브스피니페스 무틸란스 [ 32 ]
에스엘피엑스 28	3 시스테인	씨-씨씨	알 수 없음 (JZ722900)	스콜로펜드라 아브스피니페스 무틸란스 [ 32 ]

그림 2
제출된 독선 전사체를 통한 지네의 대표적 계통수와 독 다양성. 각 종에 대해 고유한 고분자량 독 단백질(HMW, 빨간색)과 저분자량 독 펩타이드(LMW, 파란색)를 인코딩하는 시퀀스의 비율이 파이 차트의 첫 번째 열에 표시되어 있습니다. 각 LMW 독 펩타이드 계열에 포함된 고유한 시퀀스의 비율이 두 번째 열에 표시되어 있으며, 숫자는 스콜롭톡신 계열(SLPTX)에 해당합니다. T. longicornis 의 경우 스쿠티게로톡신 계열(SCUTX)도 기록되어 있습니다. S. viridis [ 31 ]와 S. subspinipes mutilans [ 32 ] 의 전사체는 시퀀스 수가 적거나 각각 짧은 독소 인코딩 시퀀스에 대한 선택 때문에 포함되지 않았습니다.

3.1. 분자 및 약리학적 다양성 - 효소

Mohamed와 동료 연구원[ 21 ]은 지네 독에서 효소 활동, 즉 Scolopendra morsitans 독에서 추출한 인산가수분해효소와 에스테라제 활동을 처음으로 보여주었습니다 .

그 이후로 Scolopendromorpha와 Scutigeromorpha 독에서 11가지 유형의 효소가 설명되었습니다.

이 중 일부는 프로테오믹 분석을 통해 풍부한 독 성분으로 나타났으며,

이는 효소가 일반적으로 지네 독의 중요한 구성 요소를 형성한다는 것을 나타냅니다[ 2 , 26 , 27 , 28 , 29 ].

대부분의 지네는 섭취 전에 고형 음식을 씹는 데 사용되는 잘 발달된 턱을 가지고 있지만[ 30 ],

독의 상당한 효소 구성 요소는 먹이의 구강 외 소화에 기여할 수 있음을 시사합니다.

3.1.1. 메탈로프로테아제

활동 및 시퀀스 기반 연구 모두 메탈로프로테아제가 지네 독의 중요한 구성 요소라는 사실을 밝혀냈습니다[ 27 , 29 ].

Thereuopoda longicornis (Scutigeromorpha, Scutigeridae) 의 독 프로테옴에 대한 전사체 및 프로테오믹 분석 결과, 아스타신 유사 메탈로엔도프로테아제(MEROPS family M12, subfamily A)가 확인된 독 단백질의 약 10%를 차지하는 것으로 나타났습니다[ 29 ].

마찬가지로 2D PAGE로 독을 분석한 결과, 성게의 M12A 구성원인 포배 프로테아제 10(UniProt: P42674, E 값 0.001) 과 약한 서열 상동성을 갖는 단백질 이 같은 연구에 포함된 갑각류 종에서 풍부하게 나타났습니다.

이것은 스콜로펜드라 독의 메탈로프로테아제가 M12A 하위 계열에서 유래된 구성원일 수 있음을 시사하지만,

이를 확인하려면 단백질 분해 활성을 검증해야 합니다.

스콜로 펜드라 비리디스 또는 스콜로펜드라 아스피니페스 데하나 의 독에서 추정 메탈로프로테아제가 보고되지 않았지만 [ 26 , 31 ], 이는 분석적 접근 방식의 한계 때문일 수 있습니다.

예를 들어,

출판된 지네 독 단백질 서열 전체에 대한 검색 결과 스콜로펜드라 추정 M12A 계열 구성원(최저 E 값 3 × 10-72 , GASH01000091)과 매우 유사한 EST(NCBI 접근 번호 JZ574148)가 발견되었습니다.

게다가

S. viridis 의 2D-PAGE에서 spot 2의 트립신 단편을 사용하여 동일한 검색을 수행하면 (참조문헌 [ 29 ]의 표 7) 이 단백질이 실제로 동일한 단백질 계열의 구성원임이 밝혀졌습니다.

따라서 M12A 프로테아제는 아마도 지네 독의 plesiotypic 특성일 것입니다.

M12 패밀리는 대부분의 독이 있는 동물 그룹의 독에 모집되었지만 [ 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ], 이들 대부분은 M12B 하위 패밀리의 구성원입니다.

예외로는 Loxosceles 속 거미 독에 있는 금속단백분해효소 와 M12A에 속하는 말미잘 Nematostella vectensis 의 자포에서 나온 금속단백분해효소가 있습니다 [ 35 , 41 ].

M12A 하위 패밀리의 많은 구성원은 기질 단백질을 절단하여 다른 지네 독 성분의 확산을 촉진할 수 있습니다 [ 42 ].

이 기능은 거미 독 단백분해효소에도 제안되었습니다 [ 43 ].

또한 독 금속단백분해효소는

피부 손상, 부종, 물집 형성, 근육괴사 및 염증에 자주 관여하며

이는 지네에 쏘였을 때 나타나는 여러 재발 증상과 일치합니다.

(참조 문헌 [ 2 ]의 보충 표 참조).

3.1.2. 세린 프로테아제

금속단백분해효소 외에도 세린 단백분해효소 활동이 지네 독에서 입증되었습니다[ 27 ].

이를 뒷받침하여 S1 및 S8 유형 단백분해효소 전사본과 독 단백질이 두 개의 지네아과(Otostigminae 및 Scolopendrinae)에서 모두 확인되었습니다[ 29 , 31 , 44 ].

독 S8 단백분해효소는 지네에만 고유한 것으로 보이지만 S1 단백분해효소는 혈관 확장, 평활근 수축, 항응고 및 면역 억제를 포함한 다양한 기능에 관여하는 동물 독에 널리 모집되었습니다[ 39 , 40 , 45 , 46 , 47 ].

그러나 프로테오믹 분석에서 알 수 있듯이 S1 및 S8 프로테아제는 지네 독에 특별히 풍부하지 않으며,

독을 금속 킬레이터인 1,10-페난트롤린과 배양하면 단백질 분해 활성이 사실상 없어질 수 있습니다[ 26 , 27 , 29 ].

따라서

메탈로프로테아제가 지네 독에서 우세한 프로테아제 형태인 것으로 보이며,

대신 세린 프로테아제가 독소 처리에 역할을 할 수 있습니다[ 48 , 49 ].

이는 독소가 세포 외 공간으로 방출된 후 저장 중, 독이 배출될 때 또는 둘 다에서 활성화된다는 것을 시사합니다.

이 가설과 일치하게,

Undheim과 동료 연구자들은 다중 독소 전사본에 의해 인코딩된 성숙 독소가 독선에 존재한다는 것을 발견했습니다[ 50 ].

또한 전기 자극으로 얻은 독에는 비자발적인 독 분비로 인해 처리되지 않은 독소 또는 부분적으로 처리된 독소가 포함되어 있을 가능성이 제기되며,

아마도 Rates와 동료 연구자들이 [ 25 ] 동일한 독소가 10개 잔기 N 말단 꼬리 가 있는 경우와 없는 경우 모두 존재한다는 사실을 발견한 것을 설명할 수 있을 것입니다 .

3.1.3. γ-글루타밀 트랜스펩티다제

γ-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT)는 산화 스트레스와 이종물질 해독 조절에 관여하는 효소입니다[ 51 ].

GGT는 이전에 기생성 말벌의 독에서 보고되었으며, 산화 스트레스를 통해 숙주 난소의 세포사멸을 유도한다고 제안되었습니다[ 36 , 52 ].

다른 지네 독에는 존재하지 않는 것으로 보이지만 전사체 및 단백체 분석 결과 GGT는 스콜로펜드린(Scolopendridae) 독에서 매우 높은 발현 및 풍부함을 보여줍니다[ 29 ].

지네 독 GGT는 인간 혈소판 응집과 쥐와 토끼의 적혈구 용혈을 유도하지만 인간에게는 그렇지 않습니다[ 26 ].

그러나 척추동물의 지혈을 목표로 하는 것이 지네독 GGT의 주요 기능일 가능성은 낮습니다.

왜냐하면 GGT가 주요 독 성분을 형성하는 많은 지네독 종의 몸집이 작기 때문입니다(예: Cormocephalus ) [ 29 ].

그럼에도 불구하고 GGT의 풍부함은 그것이 지네독의 중요한 구성 요소이며 약 2억 3천만 년 전 두 지네독 아과가 분리된 이후에 독에 모집되었을 가능성이 있음을 시사합니다 [ 53 ].

3.1.4. 글리코사이드 가수분해효소

글리코사이드 가수분해효소(GH) 슈퍼패밀리의 구성원은

탄수화물 간 또는 탄수화물과 비탄수화물 부분 간의 글리코사이드 결합을 가수분해합니다.

세 가지 GH 패밀리가 Scolopendridae의 독에서 발견되었습니다.

즉, 키티나제(GH 패밀리 18; Cormocephalus ), 리소자임(GH 패밀리 22; Scolopendra ), 히알루로니다제(GH 패밀리 56; Scolopendra , Ethmostigmus 및 Otostigmus )입니다[ 27 , 29 , 31 ].

키티나아제는

여러 독에서 발견되며 아마도 절지동물 먹이의 소화를 도울 수 있지만 [ 54 , 55 , 56 , 57 ], 리소자임은 세균 세포벽의 페티도글리칸에서 N- 아세틸무라민산과 N- 아세틸 -d- 글루코사민 사이의 β-1,4-결합을 가수분해 하므로 항균제로 작용할 수 있습니다 [ 46 , 58 ].

히알루로니다아제는

결합 조직, 상피 조직, 신경 조직과 세포외 기질에 널리 분포된 비황산화 글리코사미노글리칸을 가수분해하므로

종종 다른 독 성분의 병리학적 영향을 증가시키는 "확산 요인"으로 간주됩니다 [ 45 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ].

3.1.5. 인지질분해효소 A 2

PLA 2는 매우 광범위한 동물 독에서 발견되며, 다양한 촉매 및 파생 비촉매 활동을 보입니다[ 45 , 64 ].

그러나 지네에서는 지금까지 지네 독에서만 PLA 2 활동이 발견되었습니다[ 26 , 27 , 28 , 29 ].

지네 독 PLA 2 에 대한 계통학적 분석 결과, 이들은 단계통군을 형성하고 따라서 단일 모집 사건에서 유래한 것으로 밝혀졌습니다[ 29 ].

이용 가능한 데이터에 따르면, 이는 약 2억 3천만 년 전 두 지네 아과가 분리되기 전에 발생했지만, Cryptopidae에서 분리된 이후인 약 2억 년 전에 발생했을 가능성이 큽니다[ 3 ].

지네독 PLA 2는 현재까지 기술된 독이나 무척추동물 PLA 2 와는 달리 그룹 X 관련 PLA 2 와 자매 클레이드를 형성한다는 점에서도 독특합니다 [ 29 , 45 ].

PLA 2는 스콜로펜드리아 조상의 독에 모집되었지만 모든 지네 독이 PLA 2 활성을 갖는 것은 아닙니다.

PLA 2 는 sn-2 위치 에서 글리세로 인지질을 가수분해하여 리소인지질과 아라키돈산과 같은 지방산을 방출합니다.

그러나 뱀독 PLA 2 의 신기능화는 종종 이 반응을 촉매하는 능력을 제거하고[ 45 , 65 ],

이는 스콜로펜드리아 독의 PLA 2 에도 해당할 수 있습니다 .

예를 들어, Scolopendra viridi 의 독에서 추출한 ScolPLA는 높은 수준의 PLA 2 활성을 갖지만 같은 지역에서 수집한 Scolopendra sp.의 독에서는 PLA 2 활성이 감지되지 않았습니다[ 28 , 66 ].

신기능화는 또한 Otostigmus pradoi 와 Scolopendra viridicornis 의 독에서 발견되는 낮은 PLA 2 활동을 설명할 수 있지만

이 독에서 PLA 2 의 풍부함은 결정되지 않았습니다[ 27 ].

어떤 경우에는 PLA 2가 2차적으로 손실된 것으로 보입니다.

예를 들어 Cormocephalus westwoodi 에서는 독 프로테옴에서 PLA 2가 감지되지 않았고 독선 전사체에서 수많은 종료 코돈을 포함하는 전사본만 발견되었습니다[ 29 ].

3.1.6. 기타 효소

위에서 설명한 풍부하고 일반적으로 모집되는 효소 외에도

지네 독에서 덜 풍부하거나 특이한 효소가 다수 발견되었습니다.

이들 중에는

포도당-6-인산 탈수소효소(EC 1.1.1.49)가 있습니다.

독에서 이 효소의 역할은 아직 결정되지 않았지만,

프로테오믹 데이터에 따르면 지네 독에서 비교적 풍부하며 스쿠티게리드 독에 잠재적으로 존재할 것으로 나타났습니다[ 29 ].

포도당-6-인산 탈수소효소는 펜토스 인산 경로의 첫 번째 단계를 촉매하지만[ 67 ]

이 조상 활동이 독소 처리 또는 독 독성에 기여할 가능성은 낮습니다.

따라서

풍부함을 감안할 때

독 포도당-6-인산 탈수소효소는 단백질의 신기능화 사례를 나타낼 가능성이 높습니다.

아마도 지네 독에서 발견된 가장 새로운 효소는 지네 펩티딜 아르기닌 데이미나제(centiPAD)일 것이다.

이 효소는 다른 동물 독에서 보고된 적이 없지만, scutigerid T. longicornis 의 독에서 여러 동형이 검출되었다 [ 29 ].

CentiPAD는 포유류 PAD와는 다르지만 C 말단 아르기닌 잔류물의 구아니 디노 그룹의 탈아민화를 촉매하여 암모니아와 시트룰린화 잔류물을 생성하는 Porphyromonas 유형 펩티딜 아르기닌 데이미나제와 유사하다[ 68 ].

독이나 독선에서 CentiPADS의 기능은 아직 결정되지 않았지만 독소 아르기닌 잔류물의 번역 후 변형에 관여할 수 있다.

프로테오믹 데이터로 판단할 때, 에스테라제는 다른 동물 독에서 일반적으로 발견되는 지네 독에서 가장 풍부하지 않은 효소 중 하나입니다.

에스테라제는 거미 [ 69 , 70 ], 뱀 [ 71 , 72 ] 및 문어 [ 73 ]와 같은 다양한 분류군의 독에서 보고되었으며 실제로 지네 독에서 보고된 최초의 효소 활동은 Scolopendra morsitans [ 21 ]의 독선 추출물에서 발견된 에스테라제 활동이었습니다.

이 활동은 이후 Cormocephalus westwoodi 의 독에서 발견되고 scolopendras S. morsitans 및 S. alternans 와 scutigerid T. longicornis 의 독선 전사체에서 확인된 B형 카르복실 에스테라제 때문일 가능성이 높습니다. [ 29 ].

독 카르복실 에스테라제는 독침투 중 내인성 퓨린 방출에 역할을 하는 것으로 제안되었으며,

이는 저혈압을 통한 부동화를 포함한 다양한 약리학적 효과를 유발하는 "다중 독소"로 작용합니다[ 74 , 75 ].

그러나 지네-독 에스테라제의 기능은 아직 결정되지 않았습니다.

3.2. 분자 및 약리학적 다양성 - 비효소 단백질

3.2.1. 지네 β-구멍 형성 독소

지네 독에서 가장 풍부하고 가장 많이 발현되는 단백질 중에는 추정 β-구멍 형성 독소(β-PFTx)가 있습니다[ 29 ].

이 독소는 아마도 4억 3천만 년 전의 초기 지네 공통 조상에 모집되었을 것이고 그 후 광범위한 방사선을 겪었습니다[ 3 , 29 ].

β-PFTx에는 β-복합체 도메인이라고 하는 구멍 형성 도메인이 있습니다.

구멍 형성에 직접 관여하는 이 구조적 도메인은 에어로리신 유사 β-구멍 형성 독소 슈퍼패밀리의 특징입니다.

구멍 형성은 독소 단량체가 조립되어 β-배럴을 형성한 다음 구조적 변화를 겪고 막에 삽입되어 막 관통 구멍을 형성하여 발생합니다[ 48 ].

β-PFTx 단량체의 올리고머화는 추가 독소 도메인을 통해 독소가 다양한 세포 표면 수용체에 결합함으로써 매개됩니다.

따라서 지네 β-PFTx의 다양성은 다양한 세포 유형과 조직을 표적으로 삼고 여러 독성 기능을 주장할 수 있게 해줄 수 있습니다.

에어로리신은 기공을 형성하는 7중합체로 올리고머화하기 위해 단백질 분해 활성화가 필요하며 이는 S1 및 S8 유형을 포함한 여러 단백질 분해 효소에 의해 수행될 수 있습니다[ 48 ].

따라서

지네-독 세린 단백질 분해 효소의 한 가지 가능한 기능은

독에 노출될 때 β-PFTx를 활성화하는 것입니다.

지네 β-PFTx의 기공 형성 특성은 아직 직접적으로 입증되지 않았지만

지네 독의 세포 용해 활동에 적어도 부분적으로 책임이 있을 수 있습니다[ 27 , 76 ].

β-PFTx에 의한 기공 형성 활동은

또한 80kDa 지네 독 단백질이 미국 바퀴벌레 Periplaneta americana 의 거대 축삭에서

누설 전류의 증가를 유도했다는 보고를 설명할 수 있습니다 [ 24 ].

β-PFTx는 또한 인간의 독에 감염된 증상에서 분명히 나타나는

지네 독의 근육 독성 및 부종 유발 활동에 기여할 수 있습니다[ 2 , 27 ].

3.2.2. CAP 단백질

CAP 단백질은 동물 독에 널리 모집되어 이온 채널 조절제, 혈관 확장제, 근독소 또는 심지어 프로테아제로 기능할 수 있습니다[ 41 , 45 , 62 , 77 ].

CAP 단백질은 지네 독의 주요 구성 요소를 구성하며, 계통발생학적 분석 결과 세 차례에 걸쳐 지네 독에 모집되었음을 나타냅니다.

한 번은 4억 3천만 년 전의 초기 조상(1형; centiCAP1), 한 번은 최소 2억 년 전의 두족류 조상(2형; centiCAP2), 그리고 한 번은 지난 1억 년 이내에 두족류 속에서 모집되었습니다 (3형; centiCAP3)[ 3 , 29 , 53 ].

CentiCAP1은 scutigerid T. longicornis 와 scolopendrid E. rubripes 에서만 발견되는 반면, centiCAP3은 S. morsitans 에서만 보고되었습니다 [ 29 ].

CentiCAP2는 Scolopendrinae에서 우세한 형태로, 여러 하위 유형으로 다양화되었고 트립신 및 전압 개폐성 칼슘(Ca V ) 채널 억제제를 포함하도록 신기능화를 거쳤습니다 [ 25 , 26 , 29 , 31 ].

centiCAP1과 centiCAP3, 그리고 대부분의 centiCAP2의 활동은 아직 결정되지 않았지만 풍부함이 높기 때문에 임상적으로 관련성이 있을 수 있습니다.

CAP 단백질은

말벌과 불개미( Solenopsis spp.) 독 의 주요 알레르겐 중 하나이므로 [ 78 ]

지네 독에 노출된 후 관찰되는 비교적 빈번한 알레르기 반응(참조 문헌 [ 2 ]의 보충 표 참조)은

적어도 부분적으로는 풍부한 centiCAP 때문일 수 있습니다.

3.2.3. LDLA 도메인을 포함하는 단백질

β-PFTx와 centiCAP 외에도 프로테오믹 분석은 저밀도 지단백 수용체 클래스 A 반복(LDLA) 도메인을 포함하는 새로운 단백질이 지네 독의 주요 구성 요소임을 보여줍니다[ 26 , 29 ].

β-헤어핀 모티프에 이어 일련의 β 턴으로 구성된 LDLA 구조 도메인은 매우 다양한 단백질에 존재합니다[ 79 ].

LDLA 단백질은 적어도 4억 3천만 년 전의 초기 지네 조상에서 모집되었으며 그 후 상당한 다양화를 겪었습니다[ 29 ].

다른 독에서는 LDLA 단백질이 보고되지 않았으며 LDLA를 포함하는 지네 독 단백질의 기능은 아직 결정되지 않았습니다.

그럼에도 불구하고 지네 독 LDLA의 풍부함과 다양화는 그것들이 독의 중요한 구성 요소임을 시사합니다.

3.2.4. 기타 비효소 단백질

위에서 설명한 풍부한 단백질 계열 외에도 지네 독에는 트랜스페린과 시스타틴을 포함하여 아마도 효소적이지 않은 여러 다른 단백질이 포함되어 있습니다.

트랜스페린은 두 개의 scolopendrid 아과인 scutigerid T. longicornis 와 E. rubripes 및 S. morsitans 의 독의 독선 전사체에서 확인되었습니다 [ 29 ].

무척추동물 트랜스페린이 2차 감염에 대한 반응과 관련된 경로에 연루되었기 때문에 지네 독 트랜스페린은 항균 기능이 있을 수 있습니다[ 80 ].

두 가지 시스타틴 동형체가 지네목 E. rubripes 의 독에서 확인되었습니다 [ 29 ].

시스타틴은 파파인 계열 시스테인 프로테아제의 강력한 억제제이지만 파충류 독, Lonomia 애벌레 털, 진드기 및 모기의 타액에 흡수되면서 새로운 기능을 얻었습니다[ 45 , 81 ].

그러나 두 지네 독 동형체 모두 특징적인 펩티다아제 상호 작용 서열 Gln-X aa -Val-X aa -Gly와 시스타틴 유형 1 유사 Pro-Gly 쌍을 포함하고 있어 펩티다아제 억제제로서의 조상 기능을 유지했음을 시사합니다[ 82 ].

지네 독에서 발견되는 비효소 단백질 패밀리의 대부분은 새로운 것으로 보이며, 추정 기능이나 알려진 단백질 패밀리를 할당할 수 없습니다.

Undheim과 동료 연구원[ 29 ]은 세 마리의 갯지렁이와 한 마리의 갯지렁이의 독에서 열한 개의 단백질 패밀리를 식별했으며, 알려지지 않은 기능의 도메인(DUF)만 포함하는 두 개의 단백질 패밀리도 식별했습니다.

이러한 도메인 중 하나(DUF 1397)는 갯지렁이 독에서만 식별되었고, 다른 하나(DUF 3472)는 갯지렁이 독과 전사체에서만 발견되었습니다.

3.3. 분자 및 약리학적 다양성 - 펩타이드

저분자량(LMW) 펩타이드( 즉 , 펩타이드 <10kDa)는 지금까지 연구된 대부분의 지네 독의 중요한 구성 요소를 형성합니다.

독 펩타이드는 생물학적 발견 관점에서 상당한 관심을 받고 있으므로 독성학자의 가장 많은 관심을 끌 가능성이 높습니다.

설명된 지네 독 펩타이드의 수가 빠르게 증가함에 따라 이러한 독소의 이름을 지정하기 위한 체계적인 명명법을 개발할 필요가 있었습니다.

저희는 최근 펩타이드가 처음 설명된 약리학적 활성, 계통학적으로 결정된 펩타이드 계열, 펩타이드가 분리된 속과 종, 펩타이드 번호 및 동형에 따라 명명되는 합리적인 명명법을 제안했습니다[ 29 ].

약리학적 활성은 거미에 제안된 것처럼 그리스 문자로 표시하고[ 83 ], 펩타이드 계열 이름은 펩타이드 그룹의 대문자 약어 뒤에 아래 첨자로 된 펩타이드 계열 번호가 붙는 형태를 취합니다.

마지막으로 펩타이드 번호와 동형체 뒤에 두 글자 또는 세 글자 종 코드가 제공됩니다.

따라서 예를 들어 µ-SLPTX 15 -Ssd1a(SSD800; KC144793)는 scoloptoxin family 15(SLPTX 15 )의 S colopendra s ubspinipes d ehaani 에서 전압 개폐형 나트륨 채널(µ)의 활동을 조절하는 최초의 독소이자 동형체(1a)입니다 .

이 체계적인 명명법은 약리학적 정보와 계통학적 정보를 모두 쉽게 전달하여 혼란과 중복을 최소화하는 분류 시스템을 제공합니다.

3.3.1. 지네 독 펩타이드의 분자적 다양성

하나 이상의 분자 내 이황화물 결합으로 안정화된 펩타이드는 안정성과 아미노산 돌연변이에 대한 내재적 가소성으로 인해 약물 및 살충제 발견 관점에서 특히 관심을 끌고 있습니다.

놀랍지 않게도 이는 이황화물이 풍부한 펩타이드를 독소 모집 및 신기능화에 적합하게 만드는 동일한 특성입니다[ 45 ].

결과적으로 이황화물이 풍부한 펩타이드는 거미, 전갈 및 바다 원뿔 달팽이를 포함한 많은 독이 있는 동물의 독소 무기고에서 큰 부분을 차지합니다[ 43 , 84 , 85 , 86 ].

지네에서는 이황화물이 풍부한 펩타이드가 독 펩타이드의 풍부함과 다양성의 대부분을 구성합니다.표 1).

지네 독에는 거미 독만큼 풍부하지는 않지만 [ 87 ], 지네 독의 LMW 구성에 대한 질량 분석 조사에서 비교적 많은 수의 펩타이드가 포함되어 있음이 나타났습니다.

각각 Scolopendra viridicornis nigra 및 S. angulata 의 독에서 10kDa 미만의 고유한 덩어리 53개와 50개가 감지되었고 [ 25 ], Scolopendra viridis 의 독에서 고유한 LMW 덩어리 40개가 확인되었습니다 [ 31 ].

펩타이드 질량은 S. viridis 에서 이중 모드 분포를 보이며 대부분이 4–5 kDa와 8–9 kDa 사이인 반면, S. v. nigra 와 S. angulata 에서는 질량이 보다 가우시안 분포를 보이며 대부분 펩타이드의 질량이 4–6 kDa입니다[ 25 , 31 ].

후자 종의 질량의 단중 모드 분포는 전사체 데이터에서 예측한 질량 분포와 더 잘 맞습니다[ 26 , 29 ].

비록 스콜로펜드리드 독 펩타이드의 풍부함( 즉 , 검출된 질량의 수)이 거미의 풍부함과 일치하지 않지만, 그럼에도 불구하고 다양성은 놀랍습니다. 현재까지 8종에서 30개의 계통학적으로 구별되는 과가 기술되었으며, 이 중 24개 과는 시스테인이 풍부합니다[ 25 , 26 , 29 , 31 , 32 , 88 ].

이 시스테인이 풍부한 SLPTX 과는 구조적으로 다양하며 분자량은 3~20kDa이고 이황화물 결합의 수는 2~9입니다.

이러한 뛰어난 구조적 다양성은 SLPTX 11 과 에서 잘 나타나며 , 현재까지 스콜로펜드라 속에서만 발견되었습니다 [ 26 , 29 , 31 , 89 ].

SLPTX 11 의 최초로 설명된 구성원은 8kDa 전압 개폐형 칼륨(KV) 채널 억제제인 ​​κ-SLPTX 11-Ssm3a[89]였습니다 .

그러나

계통 발생 학적 분석 결과 κ-SLPTX 11 -Ssm3a는 실제로 분자량이 약 20kDa인 시스테인이 풍부한 단백질이 지배하는 패밀리의 절단된 형태임이 밝혀졌습니다[ 29 ].

여러 다른 독립적인 절단 이벤트와 하나의 삽입 이벤트도 SLPTX 11 에서 발생했으며, 그 결과 구성원의 크기는 6.7~25.6kDa이고 시스테인 잔류물은 6~19개입니다.

절단 및 추가 이황화물 결합의 손실 또는 획득에 의한 이러한 구조적 다양화는 SLPTX 11 에만 국한되지 않습니다 .

이러한 사건은 모든 스콜로펜드리드에서 발견되고 크기가 7.4~13.6kDa인 독소로 구성된 SLPTX 16 패밀리 에서도 발생했습니다 .

이러한 독소의 대부분은 짝수의 시스테인 잔류물을 함유하지만(8), 2량체 또는 고차 복합체를 형성할 수 있는 3, 5 및 9개의 시스테인을 함유하는 멤버도 있습니다[ 29 ].

따라서 스콜로펜드리드 지네 독은 단일 독소 패밀리가 낮은(<10kDa) 및 높은(>10kDa) 분자량 독 성분을 모두 포함하여 광범위한 분자량 범위를 포괄할 수 있다는 점에서 다소 특이합니다.

단일 전사본은 선형 펩타이드와 이황화물이 풍부한 펩타이드를 모두 인코딩할 수도 있으며 이는 SLPTX 계열 4, 8 및 9에서 그러한 것으로 나타났습니다[ 50 ].

또한 각각 거미 독과 전갈 독을 지배하는 억제제 시스틴 매듭과 시스테인 안정화 α/β 방어소 주름이 존재하지만 이는 스콜로펜드리드 독의 일부에 불과한 것으로 보입니다[ 29 ].

그러나 스콜로펜드리드 독에서 발견되는 LMW 독 펩타이드의 다양성은 모든 지네를 대표하지 않는 것으로 보인다.

연구된 지네 독의 분류학적 범위는 현재 매우 부족하지만, 스쿠티게리드와 스콜로펜드리드 독 사이의 시스테인이 풍부한 펩타이드의 풍부함과 다양성에는 현저한 차이가 있다(그림 2).

비-스콜로펜드리드 지네를 포함한 유일한 연구에서, 세 가지 시스테인이 풍부한 펩타이드 패밀리가 T. longicornis 의 독에서 확인되었습니다 [ 29 ].

이들 중, 스쿠티게로톡신 패밀리 1(SCUTX 1 )은 하나의 이황화물 결합을 가진 단일 동형을 포함하고, SCUTX 2는 2~8개의 이황화물 결합을 가진 여섯 가지 동형을 포함하고, 스콜로펜드톡신 패밀리 1(SLPTX 1 )은 세 개의 이황화물 결합을 가진 네 가지 동형을 포함합니다.

후자 시스테인이 풍부한 펩타이드 패밀리인 SLPTX 1 은 지네 독선의 가설된 상피 기원으로 인해 진화적 관점에서 특히 흥미롭다.

SLPTX 1 의 구성원은 단일 유형 2 키틴 결합 도메인(CB 2 도메인, InterPro 접근 번호 IPR002557)이 존재하는 것이 특징이며, Scolopendridae의 두 하위 패밀리의 독과 독선 전사체에서도 발견된다[ 29 , 31 ].

또한, 세 개의 CB 2 도메인을 포함하는 상동 서열은 E. rubripes 의 상피 세포에서 발현되는데 , 이는 SLPTX 1 의 상피 기원을 시사한다 [ 29 ].

따라서 SLPTX 1은 아마도 4억 3천만 년 전의 초기 독이 있는 공통 지네 조상의 독에 모집된 최초의 시스테인이 풍부한 펩타이드 중 하나일 것이다[ 3 ].

3.3.2. 지네 독 펩타이드의 약리학적 다양성

거미에서 많은 수의 독 펩타이드가 진화하여 이온 채널의 활동을 조절하여 먹이의 신경계를 표적으로 삼았으며, 종종 효능과 특이성이 높습니다[ 43 ].

지네 독 펩타이드의 이온 채널 조절 활동이 설명되었지만, 지금까지 강력한 살충 펩타이드를 확인한 연구는 단 하나뿐입니다[ 89 ].

원시 지네 독은 곤충과 갑각류에 모두 치명적이지만 역상 HPLC로 분획하면 여러 갑각류 독에서 이러한 특성이 없어지는 것으로 보입니다[ 25 , 31 ].

이는 분획 중 변성으로 설명할 수 있지만[ 25 , 66 ], 대부분 독 펩타이드의 뛰어난 안정성은 더 그럴듯한 설명이 독소 작용의 상승적 모드일 수 있음을 시사합니다[ 31 ].

여러 독소가 동일한 전사본에 표현되고 진화적 선택 체계가 각 성숙 독소의 활동이 다른 독소에 의존한다고 제안하는 두 가지 스콜로펜드리드 독소 계열에 대해 상승작용이 가정되었습니다[ 50 ].

많은 지네 독 펩타이드의 치사 활성이 부족함에도 불구하고 S. subspinipes 독에서 여러 이온 채널 조절 펩타이드가 설명되었습니다 .표 1)

주로 쥐 등쪽 뿌리 신경절(DRG) 뉴런의 이온 전류에 대한 스크리닝을 기반으로 합니다.

이 중 첫 번째는 S. subspinipes mutilans 의 독에서 설명된 전압 개폐형 칼슘, 칼륨 및 나트륨 채널(각각 Ca V , K V , Na V ) 의 여러 조절제였습니다 [ 89 ].

이 중에는 µ-SLPTX 3- Ssm1a라는 3763 Da, 두 개의 이황화물, Na V 채널 억제제가 있었는데, 이는 IC 50 이 9 nM인 테트로도톡신에 민감한 Na V 전류를 억제했습니다.

흥미롭게도 µ-SLPTX 3 -Ssm1a 의 N 말단 서열은 IC 50 이 23 nM이지만 질량이 5318 Da이고 세 개의 이황화물 결합을 갖는 또 다른 최근에 설명된 Na V 억제제인 ​​µ-SLPTX 3 -Ssm6a 와 거의 동일합니다[ 90 ].

SLPTX 패밀리 15의 구성원도 쥐 DRG 뉴런에서 Na V 전류를 억제하는 것으로 설명되었지만 효능은 정량화되지 않았습니다[ 26 ].

인간 Na V 하위 유형 1.2 및 1.6 의 약한 억제 도 S. viridis 의 원시 독에서 감지되었는데 이는 이 독에도 Na V 억제 독소가 포함되어 있음을 시사합니다[ 31 ].

두 가지 S. subspinipes 아종에서도 Ca V 작용제와 길항제 활동이 설명되었습니다 [ 26 , 89 ].

흥미롭게도 설명된 유일한 작용제인 ω-SLPTX 5 -Ssm1a는 지금까지 설명된 유일한 독 유래 Ca V 작용제이기도 합니다[ 89 ].

마이크로몰 EC 50 으로 특별히 강력하지는 않지만 ω-SLPTX 5 -Ssm1a는 홀수의 시스테인 잔류물을 포함한다는 점에서 특이합니다.

살충 효과가 없는 것으로 보이므로 다른 독 성분과 상승적으로 작용하거나 독에서 살충 효과가 아닌 역할을 하는 것으로 보입니다.

그럼에도 불구하고 ω-SLPTX 5 -Ssm1a의 독특한 활동은 유용한 약리학적 도구가 될 수 있음을 시사합니다.

S. subspinipes 독에서 설명된 대부분의 Ca V 조절제는 길항제입니다.

이 독소는 구조적으로 다양하며 SLPX 패밀리 10, 13 및 15의 구성원을 포함합니다.

이들은 모두 약 6 kDa의 분자량을 가지고 있지만 서로 다른 시스테인 스캐폴드를 포함합니다 [ 26 , 29 , 89 ].

이 펩타이드의 약리학적 특성에 대해서는 알려진 바가 많지 않습니다.

선택성은 조사되지 않았으며 활동은 ω-SLPTX 13 -Ssm2a에 대해서만 정량화되었으며, 이는 쥐 DRG 뉴런에서 Ca V 채널 전류 억제에 대한 EC 50 이 ~1.6 µM입니다 [ 89 ].

이 비교적 낮은 효능은 아마도 10 nM에서 쥐 DRG 뉴런에서 Ca V 전류를 약 8.6% 억제한 ω-SLPTX 15-Ssd1a(SSD1052; KC135039) 와 유사할 것입니다[26].

흥미롭게도, 후자의 펩타이드는 SLPTX 15 패밀리에 속하는데, 이는 Ca V 채널 길항제뿐만 아니라 DRG 뉴런에서 Na V 및 K V 전류 억제제도 포함하고 있기 때문에 지네독 펩타이드의 기능적 방사 의 주요 사례 입니다 [ 26 , 29 ] .

지네 독에는 Na V 와 Ca V 채널 조절제가 모두 포함되어 있지만 K V 채널의 조절이 훨씬 더 우세한 약리학일 수 있습니다.

특정 활성을 가진 펩타이드를 포함하는 8개의 스콜롭톡신 계열 중 6개는 최소한 하나의 K V 억제제를 포함합니다[ 29 ].

말할 것도 없이 지네 독 K V 억제제에는 SLPTX 11 의 8개 이황화물 22.5kDa 구성원부터 3개 이황화물 3.5kDa κ-SLPTX 7 -Ssm2a[ 26 , 89 ]에 이르기까지 매우 다양한 독 펩타이드가 포함됩니다.

이러한 독소의 효능과 선택성도 매우 다양한 것으로 보입니다.

지금까지 설명된 가장 강력한 K V 억제제는 κ-SLPTX 15 -Ssd1a(SSD559; KC144556)로, IC 50 이 10 nM인 DRG 뉴런에서 K + 전류를 비가역적으로 억제합니다 [ 26 ].

이에 비해 κ-SLPTX 11 -Ssm3a는 IC 50이 낮은 마이크로몰 범위에 있으며, 5 µM에서도 DRG 뉴런에서 최대 K + 전류를 완전히 억제하지 못합니다[ 89 ].

그러나 이 독소는 정류기 K + 전류를 천천히 활성화하는 더 강력한 억제제였으며 , 이는 다른 최대 전류 억제 독소의 활동을 보완할 것입니다[ 89 ].

이온 채널 조절제 외에도 S. subspinipes mutilans 의 독에서 4가지 항균 펩타이드가 설명되었습니다 .

이 중 하나인 스콜로펜드린 1의 서열은 결정되지 않았지만 나머지 3개는 "선형"( 즉 , 비이황화물 망상) 펩타이드입니다[ 88 , 91 , 92 ].

모두 그람 양성균과 그람 음성균, 진균을 강력하게 죽이지만, 추가적인 비항균 특성이 다릅니다.

설명된 최초의 항균 지네 독 펩타이드인 스콜로펜드린 I은 마우스 적혈구에 대해 용혈 또는 응집 활동을 보이지 않았으므로 항균제로만 기능할 수 있습니다[ 91 ].

Kong과 동료 연구자들이 설명한 명명되지 않은 선형 펩타이드[ 92 ]도 일부 항응고 특성을 보였습니다.

그러나

이것은 SLPTX 15 의 구성원의 단백질 분해 단편으로 밝혀졌으며 따라서 정제 과정에서 생성된 인공물일 가능성이 가장 높습니다.

반대로

나머지 두 펩타이드인 스콜로핀-1과 -2는 인간과 토끼 적혈구 모두에 대해 적당한 용혈 활성을 보였습니다[ 88 ].

그러나

더 흥미로운 점은

~30 µM에서 스콜로핀-1과 -2가 쥐의 복막에서 채취한 비만 세포에서 히스타민을 방출한다는 것입니다.

이는 이러한 펩타이드가 거미 독에서 추출한 항균 펩타이드의 경우와 같이 내인성 히스타민을 방출하여 S. subspinipes mutilans 독의 일반적인 독성 효과에도 관여한다는 것을 시사합니다[ 93 ].

다른 스콜로펜드린 I이나 스콜로핀은 다른 스콜로펜드리드 종에서 발견되지 않았지만, 기능이 알려지지 않은 여러 선형 펩타이드가 확인되었으며 이러한 펩타이드는 유사한 항균 및/또는 히스타민 방출 역할을 가질 수 있습니다.

4. 지네침의 임상적 중요성

지네는 고통스러운 쏘임을 유발하는 것으로 악명이 높습니다.

그러나 전신적 또는 심각한 국소적 증상은 드물고 대부분의 쏘임은 보고되지 않습니다[ 94 , 95 , 96 ].

Cryptopidae 및 Scolopocryptopidae과에 속하는 scolopendromorph 지네와 하나의 lithobiomorph 지네에 의한 쏘임이 몇 건 보고되었지만 대부분은 Scolopendrididae에 속하는 동물에 의한 것으로 보입니다[ 2 ].

이러한 왜곡된 통계는 따뜻한 기후에서 밤에 먹이를 찾는 모습을 흔히 볼 수 있는 scolopendrid 지네의 덜 은밀한 특성 때문일 수 있습니다.

그러나 또 다른 설명은 쏘임의 심각성이 더 커서 의료진에게 보고될 가능성이 더 높기 때문일 수도 있습니다.

예를 들어,

리토비드 지네는 유럽 교외의 정원에서 흔히 볼 수 있고,

스쿠티게라 콜레오프트라타 (Scutigeromorpha)는 인간의 주거지 주변에 많이 나타나기 때문에 적절하게 "집 지네"라는 이름이 붙었습니다.

사나운 명성에도 불구하고 모든 지네는 공격하기보다는 도망치려는 경향이 있으며, 이는 손과 발과 같은 사지 끝 주변에서 발생하는 대부분의 독침에 반영됩니다(참조 문헌 [ 2 ]의 보충 표 참조).

독에는 잠재적인 세포 독소, 단백질 분해 효소, 신경 독소 및 알레르겐이 풍부하게 포함되어 있지만, 지네에 쏘이는 것은 일반적으로 생명을 위협하는 것으로 간주할 수 없습니다[ 2 ].

지네에 쏘여 사망한 사람이 몇 명 있지만, 이 중 대부분은 보고된 증상이나 사망 원인이 없습니다.

미국에서는 1991년~2001년 사이에 지네에 의한 사망 사례가 5건 보고되었고, 1997년~2007년 사이에는 단 2건만 보고되었지만 실제 사망 원인은 제시되지 않았습니다[ 97 , 98 ].

이에 비해 벌목은 같은 기간 동안 각각 533명과 509명의 사망자를 냈습니다.

하라다와 동료가 보고한 사례에 대한 일부 인용문에서 주장하는 것처럼, 사망에 지네가 관여했다는 증거가 전혀 없음에도 불구하고 지네 독에 의한 사망으로 인한 사망 사례도 있습니다[ 99 ].

2차 감염은 지네에 쏘여도 발생할 수 있으며[ 100 , 101 , 102 , 103 , 104 ], 매우 드물지만 심각한 합병증이나 사망에 이를 수도 있습니다[ 105 ].

따라서

지네 독에 쏘여 사망한 사례 중 입증된 사례는

필리핀에서 머리에 쏘여 29시간 만에 사망한 7세 소년[ 106 ](예: [ 107 ] 참조 ),

태국에서 지네에 쏘인 21세 여성[ 95 ],

그리고 실수로 작은 지네를 마시고 목 뒤를 쏘여 질식사한 모리셔스의 육군 장교[ 108 ]인 것으로 보입니다.

지네 독에 의한 중독은 거의 치명적이지 않지만 지네 독에 포함된 알레르겐 관련 단백질의 양이 많기 때문에 중독 후 상당한 위험이 있습니다.

비교적 많은 수의 인간이 벌목 곤충 독 알레르겐에 민감하며, 이런 사람들은 지네 독에 대해서도 비슷한 반응을 보일 위험이 있습니다.

CentiCAP 단백질은 지네 독에서 가장 풍부한 단백질 중 하나이며, 이는 또한 말벌(예: 노랑재킷, 호넷, 종이말벌)과 개미(예: 불개미) 독의 주요 알레르겐 중 하나입니다[ 109 ].

지네 독에는 PLA 2 , 히알루로니다아제, S1 펩티다아제와 같은 다양한 알려진 진딧물(벌) 알레르겐도 포함되어 있지만 벌독에 알레르기가 있는 환자의 찌르기 시험에서 지네 독에 대한 반응성이 없다는 것은 이러한 단백질이 centiCAPs와 동일한 알레르기 특성을 가지고 있지 않을 수 있음을 시사합니다[ 110 ].

그럼에도 불구하고 스콜로핀-1 및 -2와 같은 히스타민 방출 펩타이드와 함께 알레르기성 단백질은 히스타민 관련 합병증을 일으킬 가능성이 있습니다.

이를 반영하여 항히스타민제를 투여하면 지네 독에 따른 증상이 완화되는 것으로 보고되었습니다[ 111 , 112 , 113 ].

대부분의 지네 독침은 종종 심한 통증과 부기를 포함하는 국소적 증상만 초래합니다(참조 문헌 [ 2 ]의 보충 표 참조).

특정 작용 모드는 아직 결정되지 않았지만

큰 추정 기공 형성 단백질(β-PFTx)과 금속단백분해효소의 풍부함이

이러한 증상의 유병률을 부분적으로 설명할 수 있습니다.

또한

지네 독침 후 통증과 부기를 완화하는 데 뜨거운 물에 담그는 것이 효과적인 것으로 보이는 것도 설명할 수 있습니다.

이러한 단백질은 매우 불안정한 것으로 보이기 때문입니다[ 24 , 95 , 112 ].

그러나 얼음을 적용하는 것도 통증을 줄이는 데 효과적이며 진통제를 사용하는 것과 비교할 수 있다고 보고되었습니다[ 112 ].

지네 독에 있는 독소 계열의 다양성을 고려할 때 일반적으로 지네 독침을 특징짓는 고통스러운 증상은 아마도 이들 중 몇몇의 작용 때문일 것이고 거의 확실히 종에 따라 다를 것입니다.

5. 결론

가장 오래된 현존하는 독 동물 중 하나임에도 불구하고, 지네 독의 진화, 생태, 분자적 및 약리적 다양성에 대해서는 현재 알려진 바가 거의 없습니다.

그러나 다른 지네목 간에는 독 성분과 아마도 독을 분비하는 전략에 상당한 차이가 있는 것으로 보입니다.

지네 독은 비펩타이드성 및 신경전달물질을 방출하는 펩타이드 신경독소가 빠르고 일시적인 마비를 유발한 다음 더 큰 근독성 및 신경독성 단백질의 치명적인 작용이 이어지는 두 단계 메커니즘을 통해 기능한다고 가정되었습니다[ 2 ].

지금까지 단일 비스코로펜드리드 지네 종의 독만 조사되었지만, 이 예측은 비스코로펜드리드 지네보다 비스코로펜드리드 지네에 대해 더 정확할 수 있습니다.

비스코로펜드리드와 대조적으로, 스스코로펜드리드는 거미와 전갈과 매우 유사한 풍부하고 매우 다양한 신경독성 펩타이드 무기고를 가지고 있습니다.

그러나 대부분의 지네 독소는 ​​기능적으로 특성화되지 않은 채로 남아 있으며, 결과적으로 독의 전반적인 작용 기전에 대해 알려진 바가 거의 없습니다.

다행히도 점점 더 민감하고 정확한 분석 도구의 개발로 점점 작아지는 크기의 독종에 대한 접근성이 높아져 분류학적 범위가 더 넓어졌습니다.

게다가 최근 첫 번째 지네 유전체가 발표되면서 지네 독의 진화를 뒷받침하는 유전적 기전에 대한 통찰력을 얻을 수 있는 새로운 기회가 생겼습니다[ 114 ].

마지막으로, 최근 지네 독의 엄청난 분자적 다양성이 인식됨에 따라 이 매혹적인 절지동물의 독에 대한 관심이 다시 높아질 것으로 기대됩니다.

[칡 흰]

동북아는 하라다가 많은 보고를 하였고, 저쪽에서는 운트하임과 그들이 많은 관찰을 한 듯 하다.
다만, 각주에 따르는 레퍼런스와 등 등은 생략하였으니 원본을 열어서 찾든지 알아서 하고.

[칡 흰]

근데 와 ㅅㅂ 다 읽어보는데만 이십분은 걸렸군 아 다음 주 토요일에 오라는 연락을 받았다 창헌이네 예식 마치기 전에 밥을 먹고 세 시 전에 일어나야 하겠다 어? 그날이 뭔 날인가? 이상하게 12일에 부르는 인간이 많은 건가.... ㅎ 뭐 아무튼 어디였더라? 북쪽으로는 안 가기로 했고.

[칡 흰]

어잌쿠.... 금방 들은 내용이 ㅋㅎ 이름이 뭔지.... 기냥 까먹었군 통화기록 재생해야 할 것 같도다 아 짱돌이 되었구나....

[칡 흰]

북향은 포기. 정크도 포기. 국회와 평촌만 행차하고. 음? 어쩌면 귀가길은 편안할지도 모르겠다 모찌와 동행이니 재미있을지도? 으아 내일 아침부터 발 품을 얼마나 팔아야 하는 건가 좌측 전경골근이 영 비실거리는데 ㅎ 우째야 하는 건가....

[칡 흰]

라면의 라 츠바사의 츠 아주 기억하기 편한 상호다 ㅎ 그 근처에 옥미주 공장이 있었고 저렴하지 않은 가격과 인간들의 하찮은 입맛 덕에 문을 닫았다 진짜 불상하다는 생각이 앞선다 기껏 희석식 맹물 소주나 마시고 있다니 흠 평택의 미군기지를 철거하면 개선 가능한 일이다만 손가락이 안으로만 휘어질 것이며 보급형 수입산 포도주를 와인이라 부르는 것들이 도대체 술맛이나 제대로 알까....?

[칡 흰]

운트하임이 너튜브에 올린 건데 다까는 재업하면 오동작이 발생하기에 덧글에 올린다 https://youtu.be/XApoWOpuPyg

[칡 흰]

센티캡중에서 센티캡2가 아무래도.... 많은 확인을 해서 대중에 알려졌고 제외한 나머지는 대부분 미확인이거나 아리송하다. 나님이 보기에는 그냥 센티의 주된 독소는 센티캡이라 불러주는 게 가장 낫겠다는 생각이 든다. 타 동물에서는 인체의 용혈작용을 주로 들지만 센티는 베놈의 종류가 어마어마하고 작용도 천차만별이다. 또한 용혈을 약간 증강?하는 효소도 생산한다. 아무튼 단언할 수 없는 것이 센티피드-베놈이며 다 밝히려면 아직 멀었고 이제 시작일 뿐이라고 생각한다.
다만, 이윤을 획득하려는 수단으로 보는 자본의 재분배에 앞장선 학자들과 같이 무엇인가를 끊임없이 행하려고 드는 것이 아닌, 자연 앞에서 겸손한 자세와 태도가 필요하다고 본다.

[칡 흰]

베넘 비넘이라는 오락작품도 찍었던데 비넘은 흡혈시 주입하는 독을 주로 가리키며 톡신은 생체유독성인 그 일체를 가리킨다.

[칡 흰]

ㅎ 왠지 써버는 네이놈보다 다음이 약간 그.... 컨트롤러 면에서는 나은 것 같다는 생각이 든다 한 번의 따운으로 먹통.... 전체 먹통이 되는 건 사실이나 아무튼 다음이 약간 더 낫다.