Re: 전세계 연구자들을 놀라게 한 혁신적 약물 'GPL-1 Ra 삭센다, 위고비'

[문형철]

The ‘breakthrough’ obesity drugs that have stunned researchers

A class of drugs that quash hunger have shown striking results in trials and in practice. But can they help all people with obesity — and conquer weight stigma?

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• McKenzie Prillaman

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Illustration by Karol Banach

The hotel ballroom was packed to near capacity with scientists when Susan Yanovski arrived. Despite being 10 minutes early, she had to manoeuvre her way to one of the few empty seats near the back. The audience at the ObesityWeek conference in San Diego, California, in November 2022, was waiting to hear the results of a hotly anticipated drug trial.

The presenters — researchers affiliated with pharmaceutical company Novo Nordisk, based in Bagsværd, Denmark — did not disappoint. They described the details of an investigation of a promising anti-obesity medication in teenagers, a group that is notoriously resistant to such treatment. The results astonished researchers: a weekly injection for almost 16 months, along with some lifestyle changes, reduced body weight by at least 20% in more than one-third of the participants1. Previous studies2,3 had shown that the drug, semaglutide, was just as impressive in adults.

The presentation concluded like no other at the conference, says Yanovski, co-director of the Office of Obesity Research at the US National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases in Bethesda, Maryland. Sustained applause echoed through the room “like you were at a Broadway show”, she says.

This energy has pervaded the field of obesity medicine for the past few years. After decades of work, researchers are finally seeing signs of success: a new generation of anti-obesity medications that drastically diminish weight without the serious side effects that have plagued previous efforts.

These drugs are arriving in an era in which obesity is growing exponentially. Worldwide obesity has tripled since 1975; in 2016, about 40% of adults were considered overweight and 13% had obesity, according to the World Health Organization (WHO). With extra weight often comes heightened risk of health conditions such as type 2 diabetes, heart disease and certain cancers. The WHO recommends healthier diets and physical activity to reduce obesity, but medication might help when lifestyle changes aren’t enough. The new drugs mimic hormones known as incretins, which lower blood sugar and curb appetite. Some have already been approved for treating type 2 diabetes, and they are starting to win approval for inducing weight loss.

샌디에고의 한 호텔 볼룸은 과학자들로 가득 차 있었고, 수잔 야노프스키가 도착했을 때 이미 거의 만석 상태였습니다. 10분 일찍 도착했음에도 불구하고, 그녀는 뒷쪽에 있는 몇 안 되는 빈 자리 중 하나를 찾아서 이동해야 했습니다. 2022년 11월 캘리포니아 샌디에고에서 열린 ObesityWeek 컨퍼런스의 참석자들은 기대를 모은 약물 임상 시험 결과를 기다리고 있었습니다.

발표자들은 덴마크 바그스베르드에 본사를 두고 있는 제약 회사 노보 노르디스크와 관련된 연구진들이었습니다. 그들은 기대를 저버리지 않았습니다. 그들은 청소년을 대상으로 한 유망한 비만 치료제의 연구 결과를 상세히 설명했습니다. 청소년은 이러한 치료에 특히 저항성이 강한 그룹으로 알려져 있습니다. 연구 결과는 연구진을 놀라게 했습니다: 16개월 동안 주 1회 주사 투여와 일부 생활 습관 개선을 병행한 결과, 참가자의 3분의 1 이상에서 체중이 20% 이상 감소했습니다.1. 이전 연구2,3에서는 이 약물인 세마글루타이드가 성인에서도 동일한 효과를 보였다는 결과가 있었습니다.

메릴랜드주 베데스다에 위치한 미국 당뇨병·소화기·신장 질환 국립연구소(NIDDK)의 비만 연구 사무소 공동 소장인 야노프스키는 이 발표가 회의에서 다른 어떤 발표와도 달랐다고 말했습니다. “브로드웨이 공연에 있는 것처럼” 장시간의 박수가 회의실을 가득 메웠다고 그녀는 설명했습니다.

이 에너지는 지난 몇 년간 비만 의학 분야를 지배해 왔습니다. 수십 년간의 연구 끝에 연구자들은 마침내 성공의 징후를 목격하고 있습니다: 심각한 부작용 없이 체중을 극적으로 감소시키는 새로운 세대의 비만 치료제입니다.

이 약물들은 비만이 급속히 증가하는 시대에 등장했습니다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 1975년 이후 전 세계 비만율은 3배로 증가했으며, 2016년에는 성인 중 약 40%가 과체중, 13%가 비만으로 분류되었습니다. 과체중은 제2형 당뇨병, 심장병, 특정 암 등 건강 문제의 위험을 높입니다. WHO는 비만을 줄이기 위해 건강한 식습관과 신체 활동을 권장하지만, 생활 방식 변화가 충분하지 않을 경우 약물이 도움이 될 수 있습니다. 새로운 약물은 혈당을 낮추고 식욕을 억제하는 호르몬인 인크레틴을 모방합니다. 일부는 이미 제2형 당뇨병 치료에 승인되었으며, 체중 감소를 유도하는 데도 승인을 시작하고 있습니다.

Why are obese people more vulnerable to COVID?

The ability to melt weight away by tweaking biology gives credence to the idea that obesity is a disease. In the past, scientists and the public often thought that those with obesity simply lacked the willpower to lose weight. But evidence is growing that most people’s bodies have a natural size that can be hard to change. “The body will defend its weight,” says Richard DiMarchi, a chemist at Indiana University Bloomington.

However, some researchers worry that these drugs play into some societies’ obsession with being thin. Body size isn’t always a good predictor of health. “I’m really hesitant to be excited about something that I think is potentially harmful from a weight stigma perspective,” says Sarah Nutter, a psychologist at the University of Victoria in Canada, who specializes in weight stigma and body image.

Research questions abound, including who will respond to treatment and whether people will have to take these drugs for life — a huge barrier to access, given that they also carry a hefty price tag: the injections often cost upwards of US$1,000 each month.

Still, obesity researchers are celebrating these developments. For the first time, scientists can pharmacologically alter weight safely, says physician-scientist Matthias Tschöp, chief executive of Helmholtz Munich in Germany. “It indeed is ‘the’ transformative breakthrough.”

왜 비만 환자는 코로나19에 더 취약할까요?

생물학을 조절해 체중을 줄일 수 있다는 사실은 비만이 질병이라는 개념을 뒷받침합니다. 과거 과학자와 일반인은 비만인 사람들이 단순히 체중을 줄일 의지가 부족하다고 생각했습니다. 그러나 대부분의 사람의 몸에는 자연스러운 체중 범위가 있으며 이를 바꾸기 어렵다는 증거가 쌓이고 있습니다. “몸은 자신의 체중을 지키려고 합니다”라고 인디애나 대학교 블룸링턴 캠퍼스의 화학자 리처드 디마르치(Richard DiMarchi)는 말합니다.

그러나 일부 연구자들은 이러한 약물이 일부 사회의 마른 몸에 대한 집착을 부추길 수 있다고 우려합니다. 체형은 항상 건강의 좋은 지표가 아닙니다. “체중 차별 관점에서 잠재적으로 해로울 수 있는 것에 대해 흥분하는 데 매우 주저합니다”라고 캐나다 빅토리아 대학교의 심리학자 사라 너터는 말합니다. 그녀는 체중 차별과 신체 이미지에 전문성을 가지고 있습니다.

연구 질문은 여전히 많습니다. 누가 치료에 반응할지, 사람들이 평생 이 약물을 복용해야 할지 여부 등이 포함됩니다. 이는 약물 비용이 월 $1,000 이상으로 매우 높기 때문에 접근성의 큰 장벽이 됩니다.

그러나 비만 연구자들은 이 발전을 환영하고 있습니다.

독일 헬름홀츠 뮌헨의 최고 경영자이자 의사-과학자인 마티아스 츠호프는

“과학자들이 처음으로 안전하게 약물로 체중을 조절할 수 있게 되었습니다”라고 말합니다.

“이것은 정말로 ‘그’ 혁신적인 돌파구입니다.”

Hormone hunt

The seeds of today’s success were sown decades ago, when Jeffrey Friedman was racing to figure out which gene mutation was making the mice in his laboratory eat until they became obese. In 1994, Friedman, a molecular geneticist at The Rockefeller University in New York City, discovered that the faulty gene encoded leptin, a hormone that is produced by fat tissue and induces a feeling of fullness4. Giving leptin supplements to mice that lacked it reduced their hunger and body weight.

“That really revolutionized our thinking about the biological basis of obesity and appetite regulation,” Yanovski says.

An explosion of research into obesity’s underpinnings followed, alongside research into pharmacological treatments. But these early drugs led to only modest weight loss and serious side effects, especially on the heart.

Even before leptin’s discovery, researchers had been looking for hormones that regulate blood glucose levels, and had found one called GLP-1 (glucagon-like peptide 1). It seemed to have the opposite effect of type 2 diabetes — GLP-1 enhanced insulin production and reduced blood sugar5 — making it an appealing approach to treating obesity, says Jens Juul Holst, a medical physiologist at the University of Copenhagen, who co-discovered and characterized GLP-1.

In the 2000s, the US Food and Drug Administration (FDA) began approving drugs that mimicked GLP-1 as type 2 diabetes treatments (see ‘Weight busters’). But scientists noticed that participants in clinical trials also lost weight, owing to GLP-1’s effect on receptors in the brain that govern appetite and those in the gut that slow digestion. Over time, companies began to trial these diabetes medications for weight loss. By the mid-2010s, one such drug, liraglutide, was capable of eliciting a loss in body weight of about 8% on average, 5 percentage points more than for people taking a placebo6 — clinically relevant, but not astonishing.

호르몬 탐색

오늘날의 성공의 씨앗은 수십 년 전 제프리 프리드먼이 실험실의 쥐들이 비만이 될 때까지 먹게 만드는 유전자 변이를 찾아내기 위해 경쟁하던 시절에 뿌려졌습니다.

1994년, 뉴욕 시의 록펠러 대학 분자 유전학자 제프리 프리드먼은

결함 있는 유전자가 지방 조직에서 생성되어 포만감을 유발하는 호르몬인 렙틴을 암호화한다는 사실을 발견했습니다.4

렙틴을 결핍한 쥐에게 렙틴 보충제를 투여하자 배고픔과 체중이 감소했습니다.

“이 발견은 비만과 식욕 조절의 생물학적 기반에 대한 우리의 생각을 완전히 바꿨습니다”라고

야노프스키는 말합니다.

비만의 근본 원인을 탐구하는 연구가 폭발적으로 증가했으며, 약물 치료 연구도 진행되었습니다. 그러나 초기 약물은 체중 감량 효과가 미미했고, 특히 심장에 심각한 부작용을 일으켰습니다.

leptin 발견 이전에도 연구자들은

혈당 수치를 조절하는 호르몬을 찾아왔으며,

그 중 하나가 GLP-1(글루카곤 유사 펩티드 1)이었습니다.

GLP-1은 제2형 당뇨병과 반대 효과를 보였습니다 — GLP-1은 인슐린 분비를 촉진하고 혈당을 감소시켰습니다5 — 이는 비만 치료에 매력적인 접근법으로 여겨졌습니다. 코펜하겐 대학교의 의학 생리학자이자 GLP-1을 공동 발견하고 특성을 규명한 Jens Juul Holst는 이렇게 설명합니다.

2000년대 초반, 미국 식품의약국(FDA)은 GLP-1을 모방한 약물을 제2형 당뇨병 치료제로 승인하기 시작했습니다(‘체중 감량 약물’ 참조). 그러나 임상 시험 참가자들이 체중을 감량하는 현상이 관찰되었는데, 이는 GLP-1이 뇌의 식욕 조절 수용체와 소화 속도를 늦추는 장 내 수용체에 미치는 영향 때문이었습니다.

시간이 지나면서 기업들은 이 당뇨병 약물을 체중 감량 목적으로 시험하기 시작했습니다. 2010년대 중반까지 이러한 약물 중 하나인 리라글루티드는 평균 약 8%의 체중 감소를 유발할 수 있었으며, 이는 위약 복용군보다 5%포인트 높은 수치였습니다6 — 임상적으로 의미 있지만 놀랍지는 않았습니다.

But in early 2021, scientists were wowed by a phase III clinical trial2 investigating a new drug of the same type: semaglutide. The molecule, a modified version of liraglutide, acts on the same pathways but remains intact and active in the body for longer, says DiMarchi. It might also have better access to brain regions that regulate appetite, he adds.

Those receiving weekly injections of semaglutide lost, on average, 14.9% of their body weight after 16 months of treatment; those who received a placebo lost 2.4% on average. In 2021, four years after approving it for diabetes, the FDA approved semaglutide for weight loss for adults with obesity.

Historically, it hasn’t been possible to safely decrease body weight by more than 10% through pharmacological methods, says Timo Müller, a biologist and director of the Helmholtz Munich Institute for Diabetes and Obesity. But these newer treatments also improve cardiovascular health, he adds — the opposite of past iterations.

There could now be an even more effective drug in town: tirzepatide. Tirzepatide doesn’t just target the GLP-1 receptor; it also mimics another hormone involved in insulin secretion, known as glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Approved in 2022 for type 2 diabetes, this treatment — developed by Eli Lilly, based in Indianapolis, Indiana — led to a 21% drop in body weight, on average, at the highest dose, compared with 3% for placebo7.

그러나 2021년 초, 과학자들은 동일한 유형의 새로운 약물인 세마글루티드를 대상으로 한 제3상 임상 시험2 결과에 놀라움을 금치 못했습니다. 이 분자는 리라글루티드의 변형체로, 동일한 경로를 작용하지만 체내에서 더 오래 유지되고 활성 상태를 유지한다고 디마르치(DiMarchi)는 설명합니다. 또한 식욕을 조절하는 뇌 부위에 더 잘 접근할 수 있을 수도 있다고 그는 덧붙입니다.

세마글루티드를 주간 주사로 투여받은 참가자들은 16개월 치료 후 평균 14.9%의 체중 감소를 보였으며, 플라시보 투여군은 평균 2.4% 감소했습니다. 2021년, 당뇨병 치료제로 승인된 지 4년 후 FDA는 비만 성인 대상 체중 감량용 세마글루타이드를 승인했습니다.

헬름홀츠 뮌헨 당뇨병 및 비만 연구소 소장인 생물학자 티모 뮐러는 “역사적으로 약물 치료를 통해 체중을 10% 이상 안전하게 감소시키는 것은 불가능했습니다”라고 설명했습니다. 그러나 이러한 새로운 치료법은 심혈관 건강을 개선한다는 점에서도 과거 치료법과 반대되는 효과를 보입니다.

이제 더 효과적인 약물이 등장할 수 있습니다:

티르제파타이드(tirzepatide). 티르제파타이드는 GLP-1 수용체만을 표적화하는 것이 아니라 인슐린 분비에 관여하는 다른 호르몬인 글루코스 의존성 인슐린 분비 폴리펩티드(GIP)를 모방합니다.

인디애나폴리스에 본사를 둔 Eli Lilly가 개발한 이 치료제는

2022년에 제2형 당뇨병에 대한 승인을 받았으며,

최고 용량에서 위약에 비해 평균 체중이 21% 감소했습니다7.

How obesity could create problems for a COVID vaccine

It’s unclear why mimicking both hormones works better than imitating just one. Müller says that tirzepatide might be a more potent activator of the GLP-1 receptor, and that GIP might help to make GLP-1’s side effects more tolerable, allowing for higher doses. It’s also possible that GIP might drive some weight loss on its own.

Despite the uncertainties, the levels of weight loss following tirzepatide treatment approach those typically achievable only through bariatric surgery. This procedure reduces body weight by 30% or more after six months, and the weight loss continues for the next year or two.

“Ten years ago, if you had told me we have something that gets us pretty close [to bariatric surgery], I would have said that’s not possible,” says Ruth Gimeno, group vice-president of diabetes, obesity and cardiometabolic research and early clinical development at Eli Lilly. The company plans to apply for the drug to be approved, pending results from a second phase III trial wrapping up in April 2023.

비만이 COVID 백신에 문제를 일으킬 수 있는 이유

두 호르몬을 모두 모방하는 것이 한 가지 호르몬만 모방하는 것보다 더 효과적인 이유는 아직 명확하지 않습니다. 뮬러는 티르제파타이드가 GLP-1 수용체를 더 강력하게 활성화할 수 있으며, GIP가 GLP-1의 부작용을 더 견딜 수 있게 해 더 높은 용량을 허용할 수 있다고 설명합니다. 또한 GIP가 자체적으로 일부 체중 감소를 유발할 수도 있습니다.

불확실성에도 불구하고, 티르제파타이드 치료 후 체중 감소 수준은 비만 수술을 통해 달성 가능한 수준에 근접합니다. 이 절차는 6개월 후 체중의 30% 이상을 감소시키며, 체중 감소는 다음 1~2년간 지속됩니다.

“10년 전, 우리가 비만 수술에 매우 가까운 것을 갖게 될 것이라고 말했더라면, 불가능하다고 생각했을 것입니다”라고 엘리 릴리의 당뇨병, 비만 및 심혈관 대사 연구 및 초기 임상 개발 부사장인 루스 지메노는 말합니다. 회사는 2023년 4월에 마무리될 예정인 제2상 임상시험 결과에 따라 약물의 승인을 신청할 계획입니다.

작용 메커니즘의 미스터리

티르제파타이드의 유망한 결과에도 불구하고 연구자들은 혼란스러워하고 있습니다.

GLP-1이

체중 감소를 촉진하는 방식은 명확하지만,

GIP의 역할은 예상치 못한 것입니다.

실제로 과학자들은

오랫동안 GIP가 실제로 비만을 촉진한다고 생각해 왔습니다:

GIP 수용체가 기능 장애를 보이는 쥐는 비만에 저항성을 보입니다.

따라서 체중 감소를 유도하려면 수용체를 차단해야 한다고 연구진은 생각했습니다.

하지만 티르제파티드는 정반대의 효과를 보입니다.

“우리는 이 미친 아이디어를 처음 제안한 사람들이었습니다,”라고

노보 노르디스크와 협력하는 뮐러는 말합니다. “

그리고 우리는 해당 분야에서 상당히 강한 비판을 받았습니다.”

Müller와 그의 동료들 — DiMarchi와 Tschöp을 포함해 —는 GIP가 혈당 수치에 따라 인슐린 분비를 자극한다는 점을 알고 있었습니다. GLP-1과 마찬가지로 말이죠. 따라서 그들은 두 호르몬을 모방하는 분자를 개발했습니다. 초기 연구에서 GIP와 GLP-1 수용체를 모두 활성화하면 체중 감량이 발생한다는 것이 입증되자, 제약 회사들은 동일한 결과를 달성하는 자체 분자를 개발했습니다. 이는 해당 방법이 효과적임을 확인했습니다.

그러나 모든 사람이 GIP에 대한 견해를 바꾼 것은 아닙니다. 홀스트는 티르제파티드가 단순히 강력한 GLP-1 모방체에 불과하다고 생각합니다.

이 분자는 GIP를 모방할 수 있지만, “당뇨병과 비만 환자에게는 GIP 부분이 실제로 아무런 역할을 하지 않기 때문에 중요하지 않습니다”라고 홀스트는 설명합니다. 엘리 릴리는 GIP만을 표적으로 하는 약물의 초기 임상 시험을 진행 중이며, 홀스트는 이로써 진행 중인 논쟁이 해결될 것이라고 말합니다.

캘리포니아 주 Thousand Oaks에 본사를 두고 있는 바이오제약 회사 Amgen은 GLP-1 수용체를 활성화하면서 GIP 수용체를 억제하는 약물을 개발 중입니다. 초기 임상 시험 데이터에 따르면 이 치료법은 12주 후 체중을 최대 약 15% 감소시켰습니다.

다른 접근 방식에는 GLP-1, GIP 및 세 번째 호르몬인 글루카곤의 작용을 모방하는 ‘트리플 아고니스트’가 포함됩니다. 글루카곤은 인슐린 분비를 자극하기도 합니다9. 식욕 조절에 관여하는 다른 장 호르몬인 펩타이드 YY도 연구 중입니다. 일부 연구진은 근육량을 증가시키며 지방을 감소시키는 단일클론 항체 비마그루맙을 조사하고 있습니다.

Mechanism mystery

Despite tirzepatide’s promising results, it has researchers puzzled. It’s clear how GLP-1 helps to spur weight loss, but GIP’s role is a surprise. In fact, scientists have long thought that GIP actually encourages obesity: mice with dysfunctional GIP receptors are resistant to obesity8. Therefore, to induce weight loss, researchers thought the receptor should be switched off. But tirzepatide does the opposite.

“We were the first who came up with this crazy idea,” says Müller, who collaborates with Novo Nordisk. “And we were quite heavily criticized in the field.”

Müller and his colleagues — including DiMarchi and Tschöp — knew that GIP stimulates insulin secretion depending on blood glucose levels, just like GLP-1, says Müller. So they developed molecules that mimicked both hormones. After initial studies demonstrated that activating both the GIP and GLP-1 receptors caused weight loss, pharmaceutical companies created their own molecules achieving the same results, thus confirm‎ing that the method worked.

A doctor weighs a woman in Spain as part of a weight loss challenge. Diet and lifestyle changes are recommended approaches to weight loss, but a new class of drugs could help. Credit: Miguel Riopa/AFP/Getty

However, not everyone has changed their views on GIP. Holst feels that tirzepatide is simply a super powerful GLP-1 imitator.

It can also mimic GIP, “but it doesn’t really matter in patients with diabetes and obesity, because the GIP part doesn’t really do anything,” says Holst. Eli Lilly is conducting early-stage clinical trials with drugs that target GIP alone, which Holst says will resolve the ongoing debate.

And biopharmaceutical company Amgen, based in Thousand Oaks, California, is pursuing a drug that activates the GLP-1 receptor while thwarting the GIP receptor. Early clinical-trial data show that this treatment reduced body weight by up to around 15% after 12 weeks.

Other approaches include ‘triple agonists’ that mimic the actions of GLP-1, GIP and a third hormone, glucagon, which also stimulates insulin secretion9. Still other gut hormones involved in appetite, such as peptide YY, are being explored, too. And some researchers are investigating the monoclonal antibody bimagrumab, which increases muscle mass while decreasing fat.