항암 치료후 5년(완치판정) --＞ 종양이 사라진 유방암 환자 중 최대 약 1/3이 재발. 암 재발확률 최신논문

[문형철]

5년 생존(정확히는 5년 상대생존율)은 통계적 벤치마크이지

생물학적 완치 선언이 아니며,

후기 재발(late recurrence) 비율은 암종·병기·아형에 따라 크게 다릅니다.

한국 최근 통계(2019–2023 진단)에서 모든 암의 5년 상대생존율은 73.7%입니다.

이는 “일반인과 비교해 5년 동안 살 확률”이지, 그 이후 재발이 없다는 뜻이 아닙니다.

암종별 최신 데이터 (5년 이후 재발)

유방암 (특히 HR+/ER+)
후기 재발이 가장 잘 알려진 암입니다.

• Nature 2026 특집: 종양이 사라진 유방암 환자 중 최대 약 1/3이 재발하며, 때로는 수십 년 뒤입니다.
• Pathways Study (중앙값 13.3년 추적): ER+ 조기 유방암 재발 중 53.7%가 5년 이후 발생했습니다.
• 고령 장기 생존자(SEER-Medicare): 5~10년 누적 치료된 재발 5.0%. 병기별로는 I기 2.7%, II기 7.2%, III기 18.1%.
• HR+ 조기 유방암에서 재발의 절반 이상이 진단 후 5년 이후에 일어난다는 보고가 반복됩니다. 5년 내분비요법 후에도 위험이 지속됩니다.

암이 ‘완치’된 뒤에도 몸속에

**잠자는 암세포(dormant tumour cells)**가 남아 있다가,

몇 년~수십 년 뒤에 다시 깨어나 재발할 수 있다.

지금은

이 잠자는 세포를 찾아내고 없애는 치료가 임상으로 들어오고 있다.

왜 몇 년 뒤에 다시 오나

• 유방암만 해도 처음 종양을 없앤 사람 중 약 1/3이 나중에 재발한다. 어떤 암은 더 높다.
• 일부 암세포는 처음부터 멀리(골수 등) 퍼진 뒤 분열을 거의 멈춘 채 숨어 있다.
• 면역세포와 항암제에 잘 안 잡히고, 검사에도 잘 안 보인다.
• 나중에 감염, 노화, 조직 손상, 미세환경 변화 같은 신호가 오면 다시 깨어나 전이암이 된다.

기사에 나온 Lisa Dutton 사례: 2017년 유방암 ‘무병’ 판정 → 2020년 골수에서 잠자는 암세포가 처음 발견됨.

잠자는 세포는 어떻게 버티나

• 세포 주기를 거의 멈춘다.
• **오토파지(자가분해)**와 mTOR 경로로 에너지를 아껴 살아남는다.
• 주변 조직·면역과 ‘협상’하며 잠을 유지한다.

어떻게 막으려 하나

1. 찾아내기
   골수 등에서 잠자는 세포(DTC)를 검사하는 임상(예: SURMOUNT)이 진행 중이다.
2. 깨우지 않고 없애기
   • 오토파지 억제제 하이드록시클로로퀸(HCQ)
   • mTOR 억제제 에베로리무스(everolimus)
   • 둘을 같이 쓰면 잠자는 세포를 **약 87%**까지 줄였다는 예비 임상 결과가 나왔다(DeMichele 등, Nature Medicine 2025).
   • 3년 무재발률이 병용군에서 더 좋게 나온 단계(아직 대규모 확증 시험 필요).
3. 다른 접근
   CAR-T로 면역에 보이게 만들기, PERK(스트레스 반응) 억제 등도 연구 중이다.

한계

잠자는 이유는 한 가지가 아니다.
그래서 한 가지 약만으로는 부족하고, 환자마다 다른 조합이 필요할 가능성이 크다.

임상적으로 보면:
지금 치료는 ‘보이는 종양’을 줄이는 데 강하다. 다음 단계는 보이지 않는 잔존 세포를 미리 없애 재발을 막는 것이다. 유방암 생존자에서 DTC를 지우는 전략이 그 첫 시험대다.

후기 재발·전이는

“치료 실패로 남은 암세포가 잠들었다가(dormancy) 나중에 깨어나는 현상”이며,

이를 막으려면 종양미세환경(TME)과 전신 거시환경(SME)을 동시에 리모델링해야 한다.

저자들이 말하는 휴면(dormancy)

휴면 종양세포는

• 세포주기 정지(거의 분열하지 않음)
• 대사 저하
• 항암제·면역감시 회피
• 언제든 재활성화될 수 있는 잠재력

을 가진 잔존암입니다.

5년 “완치 판정” 이후 재발하는 많은 경우가 바로 이 세포들입니다.

휴면은 암세포 자체 특성만으로 생기지 않고,

종양 생태계의 균형으로 유지됩니다.

균형이 깨지면 재각성·전이로 이어집니다.

두 층위의 생태계

1. 종양미세환경 (TME) — 국소
   면역세포(탈진 CD8 T, NK, TAM, MDSC), 섬유아세포(CAF), 혈관·내피, 세포외기질(ECM), 저산소·ROS, 대사(OXPHOS/지방산 산화 우세) 등.
2. 전신 거시환경 (SME) — 몸 전체
   만성 스트레스·교감신경·당질코르티코이드, 일주기(circadian), 전신 염증, 호르몬, 장내미생물, 대사 항상성 등.

TME와 SME는 서로 신호를 주고받습니다.

예: 스트레스 호르몬 → 국소 면역억제·IGF 경로 → 휴면 유지 또는 깨움.

암종별로 유방암(뼈·폐 니치, TSP-1, BMP7, TGF-β2), 폐암, 위암, 간암, 췌장암 등의 TME/SME 지도를 정리했습니다.

치료 전략 (두 축)

저자들은 2차원 병합 전략을 제안합니다.

A. 휴면 세포 자체

• 휴면 유지: CDK4/6 억제제, 내분비요법 등
• 잠깐 깨운 뒤 세포주기 의존 항암제
• 직접 사멸: 대사 억제제(OXPHOS/FAO), 페롭토시스, 후성유전
• 면역: 체크포인트 억제제, STING 작용제 등으로 T/NK 제거 강화

B. 환경 리모델링

• TME: 기질세포 기능 교정, 혈관신생 억제, ECM 재구성, 면역 재형성
• SME: 일주기 맞춰 투약, 신경·내분비 조절, 수술 후 항염증, 생활습관, 미생물, 백신·정기 검진

한쪽만 건드리면 다른 쪽에서 다시 휴면 니치가 생긴다는 것이 핵심 메시지입니다.

암 휴면은 ‘덩어리 휴면’과 ‘세포 휴면’으로 나뉘며, 후기 재발·약제내성의 뿌리는 가역적 G0/G1 정지를 한 세포 휴면이다. 깨우거나, 잠들게 두거나, 죽여야 한다.

두 종류의 휴면

Tumor mass dormancy (덩어리 휴면)Cellular dormancy (세포 휴면)

정의	증식과 사멸이 균형을 이뤄 종괴가 커지지 않음	개별 세포가 가역적 성장정지(quiescence)
조절	혈관신생 제한, 면역 평형	세포주기 정지 + 스트레스 적응
임상	미세전이 덩어리가 수년간 안 보임	DTC(파종암세포)가 뼈·폐 등에 잠복

5년 이후 재발에서 더 핵심인 쪽은 세포 휴면입니다.

세포 휴면의 특징

• G0/G1 정지, CDK 억제제↑, Ki-67·PCNA↓
• p38 MAPK 활성화 (ERK/p38 비율이 휴면 스위치)
• 염색질 응축, 대사 저하
• 자가포식, 스트레스 내성, 미세환경 신호, 후성유전 변화

즉 “죽은 세포”가 아니라 잠든 채 살아남는 세포입니다. 일반 항암제는 분열하는 세포를 겨냥하므로 이 세포를 잘 못 죽입니다.

휴면을 만드는 축

1. 내인성: p38, NR2F1, 저산소/HIF, EMT·줄기세포성, 후성유전
2. 미세환경: TGF-β2, BMP-7(골수 니치), integrin/uPAR/ERK, ECM
3. 스트레스 적응: 자가포식, UPR, 대사 재프로그래밍

골수에서 TGF-β2 → TGFβR3 → p38 → p27 → CDK4↓ 가 전형적인 휴면 유도 경로로 정리되어 있습니다.

치료 3전략 (Recasens & Muñoz 틀을 인용)

• Sleeping: 계속 잠들게 — integrin/ERK 억제, NR2F1 유도(5-Aza + ATRA), TGF-β2·BMP-7
• Awakening: 잠깐 깨운 뒤 세포주기 의존 항암제
• Killing: 휴면 세포를 직접 제거 (대사·자가포식·면역)

한계로 신뢰할 만한 세포 휴면 모델이 부족하다고 명시합니다.

찰 코호트 연구입니다. ER+ 조기 유방암에서 **5년 이내 재발(early)**과 **5년 이후 재발(late)**의 위험인자가 같은지 비교한 논문입니다.

한 줄 요약

ER+ 1–2기 유방암은 예후가 좋은 편인데도, 재발의 절반 이상이 5년 뒤에 온다.
병기와 등급은 언제든 재발을 올리지만, PR 음성과 아시아·흑인·히스패닉은 초반 재발만 높였다.

누구를, 얼마나 봤나

• Pathways Study (Kaiser Permanente 북캘리포니아)
• 2,992명, 병기 I–IIB, ER+ 유방암
• 2006–2013년 진단, 중앙 추적 13.3년
• 재발 341명(13.8%)
  • 5년 이내: 158명
  • 5년 이후: 181명(재발의 53.7%)
• 재발 위치: 약 1/3은 국소·영역, 약 2/3는 원격

언제든 재발을 올리는 것

• 병기가 높을수록 (I → IIA → IIB)
• 등급이 높을수록 (1 → 2 → 3/4)

이 둘은 초기 재발과 후기 재발 둘 다와 관련 있었다.

초반 재발만 올린 것

• PR 음성: 5년 이내 재발만 높음
  (후기 재발과는 관련 없음)
• 인종/민족 (비히스패닉 백인 대비, 보정 전)
  • 아시아: 초반 HR 1.76
  • 흑인: 초반 HR 2.33
  • 히스패닉: 초반 HR 1.80
  • 후기 재발은 차이 없음
• 임상·사회경제적 요인을 보정한 뒤에도 방향은 비슷했고, 통계적으로 뚜렷한 건 아시아인이었다.

치료

• 내분비치료를 아예 안 받은 경우: 초반·후기 재발 모두 증가
  (보정 후 초반 HR 2.22, 후기 HR 1.82)
• 내분비치료 기간을 더 길게 한 것은 다변량 분석에서 후기 재발을 뚜렷이 줄이지 못했다.
• 수술·항암·방사선의 차이는 병기·등급을 보정하면 대부분 사라졌다.

관련 없던 것

진단 무렵 BMI, 교육·소득, 흡연, 음주, 신체활동은 초반/후기 재발과 뚜렷한 관련이 없었다.

임상적으로 무엇을 말하나

1. ER+ 조기암도 5년 이후가 재발의 절반이다. “5년 지나면 끝”이 아니다.
2. PR 음성은 특히 초반 재발 고위험 표지일 수 있다.
3. 예후가 좋다고 알려진 ER+ 안에서도 초반 재발의 격차가 있다.
4. 내분비치료는 받는 것 자체가 중요하고, 무조건 더 오래 쓰는 것이 후기 재발을 줄인다는 근거는 이 자료만으로는 약하다.

앞선 Nature 기사(잠자는 암세포)와 연결하면:
후기 재발은 ‘처음부터 숨어 있던 세포가 늦게 깨어난 것’일 가능성이 크고, 이 논문은 그 후기 재발이 실제로 재발의 절반이라는 역학 숫자를 보여 줍니다.

대장암

• 5년 무병 생존 후 5~10년 후기 재발: 대장 약 4.4%, 직장 약 8.0%(고령 생존자).
• 덴마크 전수 자료: 5~10년 후기 재발 누적발생률 4.1%, 시간이 지나며 감소 추세. 5년 이후 대장암 특이 감시 연장의 근거는 약하다는 결론입니다.

누구를 봤나

• 나이 66세 이상, 병기 I–III
• 근치 수술 후 5년 동안 재발·이차암 없음
• 유방 12,859명, 대장 17,329명, 직장 4,427명
• 후기 재발 = 청구자료로 잡은 ‘치료를 받은 재발’ (모든 숨은 재발이 아님)

핵심 숫자 (진단 후 5–10년)

암종후기 재발1기3기

유방	5.0%	2.7%	18.1%
대장	4.4%	2.7%	6.7%
직장	8.0%	5.2%	10.3%

병기 차이가 가장 큰 것은 유방암이다.

그 외 약한 위험인자

효과는 크지 않음(무재발 기간에 미치는 영향 <5%).

• 유방: 고등급, 림프절 양성, ER 양성
• 대장: 좌측 종양
• 직장: 방사선치료

더 중요한 사실

같은 기간 다른 원인 사망 24–34%
암 특이 사망은 **2.9–6.2%**에 그쳤다.

즉, 이 연령대 장기 생존자에게는 “암이 다시 올까”보다 노화·동반질환으로 인한 사망이 더 큰 위험이다.

임상적으로

1. 5년 넘은 고령 생존자에서 후기 재발은 전체적으로 낮다.
2. 예외는 유방암 3기(약 18%). 앞 논문의 ER+ 후기 재발 이야기와 맞닿는다.
3. 직장암이 대장암보다 후기 재발이 높다.
4. 감시 일정을 5년 이후로 일괄 연장할지는, 병기·암종별로 봐야 하고, 고령에서는 암 감시만 늘리는 이득이 제한적일 수 있다.

앞 두 글과 이어 보면:
잠자는 암세포 때문에 후기 재발은 분명히 존재하지만, 고령·5년 이상 생존자 전체로 보면 그 절대 빈도는 높지 않고, 위험은 **진행 병기(특히 유방 3기)**에 몰려 있습니다.

1–3기 대장암으로 수술 후 5년 동안 무병이면, 그다음 5년(5–10년)의 재발·새 대장암은 낮고, 최근일수록 더 줄었다.

누구를 봤나

• 덴마크, 2004–2013년 수술한 1–3기 대장암
• 수술 후 5년까지 재발 없는 사람 8,883명
• 그다음 5년(수술 후 5–10년)을 추적

5–10년에 실제로 생긴 일

사건비율

후기 재발 (원래 암이 다시)	4.1%
이시성 대장암 (새 대장암)	3.0%
대장 아닌 이차암	7.2%

최근 수술(2009–2013)만 보면 더 낮다.

• 후기 재발: 5.6% → 2.9% (약 48% 감소)
• 이시성 대장암: 4.1% → 2.1% (약 50% 감소)
• 다른 장기 암: 7.1%로 그대로

생존

• 후기 재발 후 5년 생존: 약 46%
• 이시성 대장암: 약 72%
• 다른 장기 암: 약 48%

재발이 오면 예후가 가장 나쁘다. 다만 빈도 자체는 낮다.

저자 결론

5년 이후 증상이 있거나 암이 의심되면, 통계적으로는
후기 재발(최근 약 2.9%)이나 새 대장암(약 2.1%)보다 다른 장기 암(7.1%)일 가능성이 더 크다.

그래서 대장암 전용 감시를 5년 너머로 전원에게 늘리자는 근거는 약하다.

위암
근치적 위절제 후 재발 중 15%가 3년 이후(late) 발생했습니다. 후기 재발은 비교적 조기 병기 특징을 더 많이 보였으나, 재발 후 생존은 조기 재발과 비슷했습니다.

한 줄 요약

재발의 15%는 3년 이후에 온다.

후기 재발 환자는 오히려 병기가 비교적 낮고 종양표지자가 정상인 편인데,

일단 재발하면 생존은 조기 재발과 거의 같다(5년 약 10%).

연구 설계

• 2005–2024년 한 고용량 센터에서 위절제 8,094명
• 그중 재발 691명
• 조기 재발: 3년 미만
• 후기 재발: 3년 이상 → 104명(재발의 15.0%)

유방암 논문처럼 5년이 아니라, 위암 관례에 맞춰 3년을 기준으로 나눴습니다.

후기 재발 환자의 특징

조기 재발과 비교하면 후기 재발 쪽에 더 많았던 것:

• 75세 이상은 오히려 적음 (9.6% vs 18.6%)
• CEA ≤5 (90.4% vs 77.7%)
• CA19-9 ≤37 (89.4% vs 80.1%)
• pT1–2 (26.0% vs 15.8%)
• pN0 (26.0% vs 13.6%)

다변량에서 후기 재발과 관련된 인자:
CEA 정상, pT1–2, pN0, 림프관 침윤.

즉 “일찍 퍼질 것 같은 진행암”이 아니라, 비교적 초기처럼 보이던 암에서도 늦게 재발할 수 있다.

어디로 재발하나 (시기가 다름)

• 간 전이: 거의 전부(94.7%)가 3년 이내
• 복막, 림프절, 뼈: 3년이 지나도 상대적으로 계속 나옴

간은 ‘빨리 나타나는 혈행 전이’, 복막·뼈·림프절은 ‘늦게 깨어날 수 있는 잠복 병소’에 가깝습니다.

예후

재발 이후 5년 생존

• 후기: 10.4%
• 조기: 9.4%
  차이 없음 (p = 0.096)

늦게 와도, 일단 재발하면 예후는 나쁘다.

앞 글들과 연결

• 유방 ER+: 재발의 절반 이상이 5년 이후. 후기 재발이 핵심 문제.
• 대장암: 5년 무병이면 이후 재발 **약 3–4%**로 낮아, 감시 일괄 연장은 약함.
• 위암: 재발의 주된 시기는 여전히 2–3년 이내지만, 15%는 3년 이후.
  특히 초기처럼 보이던 암·복막/림프절/뼈 형태로 올 수 있다.

임상적으로는

1. 위암 감시를 2–3년에 끝낼 수는 없다.
2. 다만 전원에게 10년 집중 감시를 할지는, 병기·나이·동반질환을 봐야 한다(고령 위암 추적 연구에서는 73세 이상에서 전체 생존 이득이 제한적이라는 보고도 있음).
3. 늦게 재발했다고 치료가 더 쉬운 것은 아니다.

기타

• 비근침윤성 방광암(NMIBC): 5년 무재발 구간을 지난 뒤 다음 5년 재발 누적발생률 9.8%, 진행 1.5%.

비근침윤 방광암(NMIBC)에서 5년 동안 재발이 없었던 사람이 그 다음에 얼마나 재발·진행하는지를 덴마크 전국 자료로 본 연구입니다.

한 줄 요약

NMIBC 재발은 대부분 처음 몇 해에 온다.
5년을 무사히 넘기면 이후 5년 재발은 약 10%, 진행은 **1.5%**로 낮아지지만, 완전히 0은 아니다.

누구를 봤나

• 덴마크, 2009–2022년 NMIBC 21,037명
• 중앙 나이 72세, 남성 76%
• 핵심 분석: 5년 무재발한 6,583명의 그다음 경과

진단 후 처음 5년 (전체)

1년5년

재발	24%	44%
진행	4.4%	10%

재발의 큰 덩어리는 초반에 몰린다. 최근 14년간 무재발률은 좋아지는 추세였다.

5년 무재발 이후 또 5년

누적 발생

재발	9.8%
진행	1.5%

진행한 사람 중 **약 1/3은 근침윤암(MIBC)**으로 갔다.
5년 이후 재발한 555명 중 진행은 85명(15%), 그중 MIBC는 25명.

전체 NMIBC 환자 기준으로 보면 5년 이후 방광 재발은 **2.6%**에 해당하지만, 분모는 ‘5년을 버틴 사람’이어야 하므로 그 집단에서는 약 10%다.

저자 결론

1. “재발은 초기에 온다”는 기존 인식은 맞다.
2. 5년 무재발 뒤에도 위험은 남지만, 소수다.
3. 그래서 방광경 추적을 전원에게 평생 할지는 근거가 약하고, 누구를 더 볼지 위험인자를 찾는 연구가 필요하다.

한계: 흡연, 동반질환, BCG 유도/유지 세부 기록이 불완전하고, 아주 늦은(10년 이후) 재발은 최근 진단 코호트에서 덜 잡혔을 수 있다.

앞 암종들과 비교

• 유방 ER+: 재발의 절반 이상이 5년 이후 → 후기 감시가 중요.
• 대장암: 5년 무병 후 후기 재발 약 3–4% → 일괄 연장 근거 약함.
• 위암: 재발의 15%가 3년 이후. 재발하면 예후는 조기·후기 비슷.
• NMIBC: 초반 재발이 매우 흔함(5년 44%). 5년 넘기면 재발 약 10%, 진행 1.5%로 **대장암과 비슷한 ‘낮은 후기 위험’**에 가깝다. 다만 방광은 새 종양이 잘 생기는 점막이라, 저위험군 방광경을 언제 끊을지는 아직 맞춤이 필요하다.