글루카곤 기능의 재발견!! 2019 리뷰

[문형철]

https://www.e-enm.org/journal/view.php?number=2466

정상 생리학에서 혈중 글루카곤 농도는 피코몰 범위에 있습니다. 공복 상태에서 혈장 포도당 수치가 약 5 mmol/l일 때, 글루카곤은 기초 수준으로 분비되어 혈장 농도가 20 pmol/l 미만(16-18)으로 유지됩니다. 기초 글루카곤 분비는 기초 인슐린 분비의 영향을 균형 있게 조절하여 공복 상태에서 포도당 흡수와 내인성 포도당 생성 간의 안정적인 상태를 유지합니다. 즉, 혈당 농도가 안정적으로 유지됩니다. 운동 중이나 저혈당증이 발생할 경우, 혈중 글루카곤 수치는 기초 수준의 3-4배까지 급격히 증가하여 글루카곤 대 인슐린 비율이 높아질 수 있습니다(12, 19, 20)(그림 3).

Diabetes

. 2019 Jun 9;69(4):532–541. doi: 10.2337/dbi19-0004

Repositioning Glucagon Action in the Physiology and Pharmacology of Diabetes

Brian Finan 1, Megan E Capozzi 2, Jonathan E Campbell 2,3,4,✉

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PMCID: PMC7085250  PMID: 31178432

Abstract

Glucagon is historically described as the counterregulatory hormone to insulin, induced by fasting/hypoglycemia to raise blood glucose through action mediated in the liver. However, it is becoming clear that the biology of glucagon is much more complex and extends beyond hepatic actions to exert control on glucose metabolism. We discuss the inconsistencies with the canonical view that glucagon is primarily a hyperglycemic agent driven by fasting/hypoglycemia and highlight the recent advances that have reshaped the metabolic role of glucagon. These concepts are placed within the context of both normal physiology and the pathophysiology of disease and then extended to discuss emerging strategies that incorporate glucagon agonism in the pharmacology of treating diabetes.

초록

글루카곤은

역사적으로 인슐린의 반대 조절 호르몬으로,

금식/저혈당에 의해 유도되어 간을 통해 작용하여 혈당을 상승시키는 것으로 설명되어 왔습니다.

그러나

글루카곤의 생물학은

훨씬 더 복잡하며 간 작용을 넘어

포도당 대사 조절에 영향을 미치는 것으로 밝혀지고 있습니다.

우리는

글루카곤이 주로 금식/저혈당에 의해 유발되는 고혈당 유발 호르몬이라는 전통적인 관점과의 불일치를 논의하고,

글루카곤의 대사적 역할을 재구성한 최근 연구 성과를 강조합니다.

이러한 개념은

정상 생리학과 질병의 병리생리학 맥락에 배치되며,

이후 당뇨병 치료 약리학에 글루카곤 작용제를 포함하는 새로운 전략을 논의하기 위해 확장됩니다.

The Current View of Glucagon Biology in the Pathophysiology of DiabetesGlucagon: The Opposing Force to Insulin

Glucagon, the predominant product of α-cells within islets, was originally identified in 1923 during efforts to purify insulin, where it was identified as a contaminant hyperglycemic factor (1). Further research determined that the hyperglycemic action of glucagon was mediated by increased hepatic glycogenolysis and gluconeogenesis, thereby increasing endogenous glucose production (2). This aspect of glucagon biology has been leveraged for pharmacological treatment of insulin-induced hypoglycemia in patients with diabetes (3). This historical progression has positioned insulin and glucagon as opposing hormones with respect to glycemic control (4), with imbalances in the insulin-to-glucagon ratio predicted to disrupt euglycemia. Diabetic hyperglycemia is often described to arise from both impaired insulin action and inappropriately elevated levels of glucagon (5–7). The perceived hyperglycemic effects of glucagon were reinforced by studies demonstrating that reduction of glucagon receptor (GCGR) activity blunts hyperglycemia in rodent models of insulinopenic diabetes (8,9). These observations have fostered the development of GCGR antagonists (GRAs) for the treatment of hyperglycemia (10). Consequently, the evolution of glucagon biology has fostered the general perspective that glucagon is a hypoglycemia/fasting-induced hormone that has the primary action of increasing glycemia. This perception has limited the interest in or investigation into the potential benefits of glucagon agonism for the treatment of type 2 diabetes (T2D). Here, we highlight a selection of findings that we believe contribute to a repositioning of glucagon away from its classical dogma of being a hypoglycemia-responsive opposing hormone to insulin. We also discuss how these somewhat paradoxical, underappreciated aspects of glucagon biology can be leveraged for the pharmacological treatment of T2D.

글루카곤: 인슐린의 반대 작용물질

글루카곤은

췌장 섬 내 α-세포의 주요 산물로,

1923년 인슐린 정제 과정에서 오염물질로 발견된 고혈당 인자로 처음 식별되었습니다 (1).

후속 연구에서 글루카곤의 고혈당 작용은

간 글리코겐 분해와 글루코네오게네시스 증가를 통해

내인성 포도당 생산을 증가시키는 것으로 확인되었습니다 (2).

이 글루카곤의 생물학적 특성은

당뇨병 환자의 인슐린 유발 저혈당증 치료를 위한 약리학적 치료에 활용되었습니다(3).

이 역사적 발전은

인슐린과 글루카곤을 혈당 조절 측면에서 반대 호르몬으로 위치시켰으며(4),

인슐린 대 글루카곤 비율의 불균형이

정상 혈당 상태를 방해할 것으로 예측되었습니다.

당뇨병성 고혈당은

종종 인슐린 작용 장애와 글루카곤의 부적절한 증가 모두에서 기인한다고 설명됩니다(5–7).

글루카곤의 고혈당 효과가 강화된 것은

인슐린 결핍 당뇨병 동물 모델에서 글루카곤 수용체(GCGR) 활성 감소가 고혈당을 완화한다는

연구 결과로 입증되었습니다(8,9).

이러한 관찰 결과는

고혈당증 치료를 위한 GCGR 길항제(GRAs) 개발을 촉진했습니다(10).

결과적으로 글루카곤 생물학의 진화는

글루카곤이 저혈당/공복 유발 호르몬으로 혈당을 증가시키는 주요 작용을 가진다는

일반적인 관점을 형성했습니다.

이 인식은 제2형 당뇨병(T2D) 치료를 위한

글루카곤 작용제의 잠재적 이점에 대한 관심이나 연구를 제한해 왔습니다.

여기서 우리는

글루카곤을 고혈당 반응성 인슐린 반대 호르몬이라는 전통적인 교리에서 벗어나

재위치시키는 데 기여한다고 믿는 몇 가지 연구 결과를 강조합니다.

또한 이러한

다소 역설적이고 과소평가된 글루카곤 생물학의 측면이

T2D의 약리학적 치료에 어떻게 활용될 수 있는지 논의합니다.

Does Glucagon Only Exist to Prevent Hypoglycemia?

Reeval‎uation of historical data, along with a number of recent advances in our understanding of glucagon biology, has questioned whether the primary role of glucagon is to guard against hypoglycemia. First, it is important to consider the relationship between glycemia and glucagon levels. Although glucagon levels initially rise following the onset of a fast, concurrent with decreasing glycemia, with prolonged fasting (>3 days) circulating glucagon levels fall progressively to postprandial values despite persistent low blood glucose (11). Moreover, the administration of glucagon in hypoglycemic humans that have been fasting for >3 days does not produce any meaningful changes in glycemia (12), likely because of depleted glycogen stores. Hence, low plasma glucose does not always associate with elevated glucagon levels, raising the possibility that hypoglycemia is not the primary driver of α-cell secretory function. Furthermore, blocking glucagon action with genetic interruption (13,14) or pharmacological antagonism in mice (15), nonhuman primates (16), or humans (17,18) lowers glucose but does not necessary alter the susceptibility to hypoglycemia. On the other hand, a much tighter relationship is seen between glucagon levels and a subset of amino acids (19). Clinical studies often utilize amino acids, primarily arginine, as a α-cell secretagogue, which induces significant increases in circulating glucagon regardless of ambient glycemia. Alanine infusion also induces a robust increase in glucagon secretion (20), while branch-chain amino acids do not have a direct effect on glucagon secretion (21). Reducing glucagon action in hepatocytes drives hyperaminoacidemia, which is the precipitating factor for α-cell hyperplasia and hyperglucagonemia (14,16,22,23). We have found in isolated mouse and human islets that the amino acids glutamine, arginine, and alanine are potent inducers of glucagon secretion concentrations (21). Furthermore, physiological concentrations (0.5–1.0 mmol/L) of these amino acids can increase glucagon secretion up to 10-fold, while changes in glucose within physiological ranges only modify glucagon secretion twofold (Fig. 1). This observation that α-cells are more responsive to amino acids compared with changes in glucose concentrations questions the primacy of glycemia for glucagon secretion. In fact, it is unclear whether glucose serves as a direct signal for α-cells. It is difficult to dissociate any potential direct effects of glucose on α-cells from those mediated indirectly through either β- or δ-cells. Interestingly, isolated α-cells paradoxically increase glucagon secretion in response to glucose (24), which would indicate that the inhibitory actions of glucose on α-cells are indirect. Glucose increases β-cell activity and the secretion of products (insulin, zinc, γ-aminobutyric acid) that dampen α-cell function through direct paracrine inhibition mediated by β- to α-cell signaling. Similarly, δ-cell secretory activity also inhibits glucagon through somatostatin. Thus, the ability for glucose to modulate glucagon secretion is likely to be primarily driven by indirect paracrine interactions originated from β- and δ-cells. This model also suggests that the role of ambient glucose is to dictate the tone of α-cells, rather than serving as a direct, dose-related stimulus for glucagon secretion. In support of this, stimulation of glucagon secretion by amino acids is greater at low glucose, where inhibitory tone is low, compared with high glucose, where inhibitory tone is high (Fig. 2). Whether glycemic levels dictate the α-cell tone and response to other key regulators of α-cell function (25) such as fatty acids or CNS input is unknown.

글루카곤은 저혈당을 예방하기 위해 존재하는 것뿐인가?

역사적 데이터의 재평가와 글루카곤 생물학에 대한 최근의 이해 진전은 글루카곤의 주요 역할이 저혈당을 방지하는 것인지에 대한 의문을 제기했습니다. 먼저, 혈당과 글루카곤 수치 간의 관계를 고려하는 것이 중요합니다.

공복 상태가 시작되면 글루카곤 수치는

혈당 감소와 동시에 초기 상승하지만,

장시간 공복(>3일) 시 순환하는 글루카곤 수치는

지속적인 저혈당 상태에도 불구하고

점차 식후 수치로 감소합니다(11).

또한,

3일 이상 공복 상태인 저혈당 환자에게 글루카곤을 투여해도

혈당에 의미 있는 변화가 발생하지 않습니다(12),

이는

글리코겐 저장량이 고갈되었기 때문일 가능성이

높습니다.

따라서

저혈당 혈장은 항상 글루카곤 수치 상승과 연관되지 않으며,

저혈당이 α-세포 분비 기능의 주요 유발 요인이 아닐 가능성을 제기합니다.

또한 유전적 차단(13,14) 또는 약리학적 억제(마우스(15), 비인간 영장류(16), 인간(17,18))를 통해

글루카곤 작용을 차단하면 혈당 수치가 감소하지만

저혈당 발생 취약성은 반드시 변화하지 않습니다.

반면,

글루카곤 수치와 특정 아미노산(19) 사이에는

훨씬 더 밀접한 관계가 관찰됩니다.

임상 연구에서는

주로 아르기닌을 α-세포 분비 촉진제로 사용하며,

이는 혈당 수준과 무관하게 순환 글루카곤 수치를 크게 증가시킵니다.

알라닌 주입은

글루카곤 분비를 강력히 증가시킵니다(20),

반면 분지 사슬 아미노산은

글루카곤 분비에 직접적인 영향을 미치지 않습니다(21).

간세포에서의 글루카곤 작용을 감소시키면 고아미노산혈증이 발생하며, 이는 α-세포 과증식과 고글루카곤혈증의 유발 요인입니다(14,16,22,23). 우리는 분리된 쥐와 인간 췌도에서 글루타민, 아르기닌, 알라닌이 글루카곤 분비 농도를 강력히 증가시키는 것으로 확인했습니다(21). 또한 이러한 아미노산의 생리적 농도(0.5–1.0 mmol/L)는 글루카곤 분비를 최대 10배까지 증가시킬 수 있으며, 생리적 범위 내의 글루코스 변화는 글루카곤 분비를 2배만 수정합니다(그림 1).

α-세포가

포도당 농도 변화보다 아미노산에 더 민감하게 반응한다는 이 관찰은

글루카곤 분비에 있어 혈당 농도의 우선성을 의심하게 합니다. 실

제로 포도당이 α-세포에 대한 직접적인 신호로 작용하는지 여부는 명확하지 않습니다. 포도당이 α-세포에 미치는 잠재적 직접적 효과를 β-세포나 δ-세포를 통해 간접적으로 매개되는 효과로부터 분리하는 것은 어렵습니다. 흥미롭게도, 분리된 α-세포는 포도당에 반응하여 글루카곤 분비를 역설적으로 증가시킵니다(24), 이는 포도당이 α-세포에 대한 억제 작용이 간접적임을 시사합니다. 포도당은 β-세포 활성을 증가시키고, β-세포에서 α-세포로 전달되는 직접적인 파라크린 억제를 통해 α-세포 기능을 억제하는 제품(인슐린, 아연, γ-아미노부티르산)의 분비를 증가시킵니다. 同様に, δ 세포의 분비 활동도 소마토스타틴을 통해 글루카곤을 억제합니다. 따라서 포도당이 글루카곤 분비를 조절하는 능력은 주로 β- 및 δ-세포에서 기원한 간접적 파라크린 상호작용에 의해 주도될 가능성이 높습니다. 이 모델은 또한 주변 포도당 농도가 α-세포의 기본 활성 수준을 결정하는 역할을 하며, 글루카곤 분비에 대한 직접적이고 용량 의존적인 자극으로 작용하지 않는다는 것을 시사합니다. 이를 뒷받침하는 증거로, 아미노산에 의한 글루카곤 분비 자극은 억제 톤이 낮은 저혈당 상태에서 고혈당 상태보다 더 강합니다(그림 2). 혈당 수준이 α-세포의 톤과 α-세포 기능의 다른 주요 조절인자(예: 지방산 또는 중추신경계 입력)에 대한 반응을 결정하는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

Figure 1.

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Effects of glucose versus amino acids on glucagon secretion in isolated perifused islets. Glucagon secretion was measured in perifused islets, calculated as the incremental area under the curve, and expressed as fold change relative to the values collected at high glucose (10 mmol/L). Low glucose conditions were at 2.7 mmol/L glucose, while the glucagon responses to both glutamine and arginine were collected under high-glucose conditions (10 mmol/L).

글루코스 대 아미노산이 분리된 주변 순환 췌도에서 글루카곤 분비에 미치는 영향. 글루카곤 분비는 주변 순환 췌도에서 측정되었으며, 곡선 아래 증가 면적으로 계산되어 고혈당 조건(10 mmol/L)에서 수집된 값 대비 상대적 변화율로 표현되었습니다. 저 포도당 조건은 2.7 mmol/L 포도당에서 설정되었으며, 글루타민과 아르기닌에 대한 글루카곤 반응은 고 포도당 조건(10 mmol/L)에서 수집되었습니다.

Figure 2.

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Impact of glucose concentration on amino acid–stimulated glucagon secretion. Glucagon secretion was measured in perifused human islets from donors with T2D and calculated as the incremental area under the curve. The schematic illustrates the hypothesis that high-glucose conditions result in more inhibitory tone on the α-cell through paracrine interactions that originate from either β- or δ-cells, with the net effect of decreased α-cell tone and decrease glucagon secretion in response to the same amino acid stimulus.

포도당 농도가 아미노산 자극에 의한 글루카곤 분비에 미치는 영향.

T2D 환자로부터 채취한 인간 섬유체에서 글루카곤 분비를 측정한 후 곡선 아래 증가량으로 계산했습니다. 도식은 고혈당 조건이 β-세포나 δ-세포에서 기원하는 파라크린 상호작용을 통해 α-세포에 대한 억제적 작용을 증가시켜, 동일한 아미노산 자극에 대한 α-세포의 반응이 감소하고 글루카곤 분비도 감소한다는 가설을 설명합니다.

A second factor that challenges the dogma that glucagon is primarily driven by hypoglycemia is the consistent observations that plasma glucagon levels increase postprandially, coinciding with an increase in glycemia. Postprandial rises in glucagon seen in T2D (26) have been described as pathogenic and a cause of hyperglycemia (27). Yet similar rises in postprandial glucagon are seen in individuals without diabetes (28,29). The amino acid component of a mixed meal is likely a major contributor to postprandial increases in glucagon secretion; however, both healthy individuals and individuals with T2D often display a modest increase immediately following oral glucose alone (30–32). The effect of oral glucose to stimulate glucagon is more pronounced in people with T2D, generally of short duration, and typically followed by a decrease in glucagon levels after 30 min. Furthermore, the mechanisms by which oral glucose stimulates α-cells are unknown but potentially involve enteroendocrine hormones such as GIP (33), a peptide that tends to have higher circulating concentrations among persons with T2D. The importance of postprandial rises in glucagon for metabolic homeostasis has not been extensively tested.

글루카곤이 주로 저혈당에 의해 유발된다는 통설을 도전하는 두 번째 요소는 식후 혈장 글루카곤 수치가 혈당 상승과 동시에 증가한다는 일관된 관찰 결과입니다. T2D에서 관찰된 식후 글루카곤 상승(26)은 병리적이며 고혈당의 원인으로 설명되었습니다 (27). 그러나 당뇨병이 없는 개인에서도 유사한 식후 글루카곤 증가가 관찰됩니다(28,29). 혼합 식사의 아미노산 성분이 식후 글루카곤 분비 증가의 주요 요인일 가능성이 높지만, 건강한 개인과 T2D 환자는 구강 포도당 단독 투여 후 즉시 경미한 증가를 자주 보입니다(30–32). 경구 포도당이 글루카곤 분비를 자극하는 효과는 T2D 환자에게서 더 두드러지며, 일반적으로 단기간 지속되며, 30분 후 글루카곤 수치가 감소합니다. 또한 경구 포도당이 α-세포를 자극하는 메커니즘은 알려지지 않았지만, T2D 환자에게서 순환 농도가 높은 경향이 있는 GIP(33)와 같은 장내 내분비 호르몬이 관여할 수 있습니다. 식후 글루카곤 상승이 대사 균형 유지에 미치는 중요성은 충분히 검증되지 않았습니다.

α-Cell Hyperplasia: Metabolic Adaptation Versus Pathogenic?

A key question in this revisionary model of α-cell function is as follows: why would metabolism evolve to increase α-cell function in response to metabolic stress and hyperglycemia if the primary actions of glucagon were to enhance endogenous glucose production? The argument has been made that this is a precipitating event that drives metabolic dysfunction (27) rather than an adaptation to help correct it. However, this argument does not align with the recent demonstrations that α-cells are essential for determining β-cell (21,34,35) and glycemic tone (36). Interruption of proglucagon input to β-cells drastically dampens the magnitude of nutrient-stimulated insulin secretion. The insulinotropic properties of glucagon are essential for β-cell function, which establishes a direct and critical relationship between α- and β-cells that is manifested in both mouse (21,34,35) and human (21,36) islets. These new studies raise the possibility that the hyperglucagonemia present in T2D is a compensatory mechanism to enhance β-cell function, but this has yet to be formally tested. However, this hypothesis provides an alternative perspective to position α-cell hyperplasia and increased glucagon secretion observed in T2D as a mechanism to correct, rather than induce, dysregulated homeostasis. This is similar to the well-accepted observation that insulin resistance drives hyperinsulinemia. The α-cell model whereby α-cell function in subjects with diabetes is a compensatory response to metabolic stress that stimulates β-cell function to maintain homeostasis is plausible based on available data. Mice chronically fed a high-fat diet demonstrate increased α-cell mass (37), supporting the hypothesis that α-cell hypertrophy compensates for metabolic stress; whether this occurs in humans is difficult to test. People with T2D consistently demonstrate an elevated α-cell–to–β-cell mass ratio (38), but this may result from decreased β-cell mass rather than an increase in α-cell mass (39). However, it is interesting to note that metabolic stress increases glucagon concentrations, while there is little evidence to support that undernutrition or chronic fasting impacts α-cell function. Finally, in addition to increased α-cell mass and glucagon secretion, metabolic stress also alters α-cell function to produce GLP-1 by increasing the expression‎ of the prohormone convertase (PC)1 isoform (40–42). This enables the processing of proglucagon peptide to generate GLP-1, which is a much more potent insulin secretagogue compared with glucagon (21) (Fig. 3).

α-세포 과증식: 대사적 적응 vs 병리적 변화?

이 α-세포 기능의 재검토 모델에서 핵심 질문은 다음과 같습니다: 글루카곤의 주요 작용이 내인성 포도당 생산을 증가시키는 것이라면, 대사 스트레스와 고혈당에 대응하여 α-세포 기능을 증가시키는 대사적 진화가 왜 발생했을까요? 이것은 대사 장애를 유발하는 촉발 사건(27)이 아니라 이를 교정하기 위한 적응이라는 주장이 제기되었습니다. 그러나 이 주장은 최근 α-세포가 β-세포(21,34,35) 및 혈당 조절(36)을 결정하는 데 필수적이라는 증거와 일치하지 않습니다. β-세포로의 프로글루카곤 공급이 차단되면 영양소 자극에 의한 인슐린 분비량이 급격히 감소합니다. 글루카곤의 인슐린 분비 촉진 작용은 β-세포 기능에 필수적이며, 이는 α-세포와 β-세포 사이의 직접적이고 중요한 관계를 확립합니다. 이 관계는 쥐(21,34,35)와 인간(21,36)의 췌장 소도에서 관찰됩니다. 이러한 새로운 연구는 T2D에서 관찰되는 고글루카곤혈증이 β-세포 기능을 강화하기 위한 보상 메커니즘일 가능성을 제기하지만, 이는 아직 공식적으로 검증되지 않았습니다. 그러나 이 가설은 T2D에서 관찰된 α-세포 과증식과 글루카곤 분비 증가를 조절되지 않은 항상성을 교정하는 메커니즘으로 위치시키는 대안적 관점을 제공합니다. 이는 인슐린 저항성이 고인슐린혈증을 유발한다는 잘 알려진 관찰과 유사합니다. 당뇨병 환자의 α-세포 기능이 대사 스트레스에 대한 보상 반응으로 β-세포 기능을 자극하여 항상성을 유지한다는 α-세포 모델은 기존 데이터에 기반해 타당합니다. 고지방 식이를 장기간 섭취한 쥐에서 α-세포 질량이 증가했다는 보고(37)는 α-세포 비대증이 대사 스트레스를 보상한다는 가설을 지지하지만, 인간에서 이 현상이 발생하는지 확인하기는 어렵습니다. 제2형 당뇨병(T2D) 환자는 일관되게 α-세포 대 β-세포 질량 비율이 증가합니다(38), 하지만 이는 β-세포 질량 감소 때문일 수 있으며 α-세포 질량 증가 때문은 아닙니다(39). 그러나 대사 스트레스가 글루카곤 농도를 증가시킨다는 점은 흥미로운데, 영양 결핍이나 만성 금식이 α-세포 기능에 영향을 미친다는 증거는 거의 없습니다. 마지막으로, α-세포 질량 증가와 글루카곤 분비 외에도 대사 스트레스는 α-세포 기능을 변화시켜 프로호르몬 변환 효소(PC)1 이소형(40–42)의 발현을 증가시켜 GLP-1을 생성합니다. 이는 프로글루카곤 펩타이드의 분해를 촉진하여 글루카곤보다 훨씬 강력한 인슐린 분비 촉진제인 GLP-1을 생성합니다(21) (그림 3).

Figure 3.

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Proglucagon processing and the impact on β-cell function. 

A: Proglucagon is posttranslationally modified by PC enzymes to produce glucagon and GLP-1 (1). α-Cells express high levels of PC2 to produce glucagon, a primary product of proglucagon (2). GLP-1 production by PC1/3 in α-cells is low in healthy states but can be induced by metabolic stress to increase the secretion of islet GLP-1 (3). Glucagon production and PC2 expression‎ in enteroendocrine L-cells are low or absent in healthy states. Interventions such as bariatric surgery or pancreatectomy may induce PC2 expression‎ and subsequent glucagon production in the gut (4). GLP-1 is the primary product of proglucagon in the gut under most conditions. B: α-Cells can use both glucagon and GLP-1 to stimulate insulin secretion in β-cells. In healthy islets, glucagon is the major product that mediates α- to β-cell communication but can do so through both the glucagon receptor (GCGR) and GLP-1R. Metabolic stress and T2D increase proglucagon production and the expression‎ of PC1/3 in α-cells. Under these conditions, both glucagon and GLP-1 mediate α- to β-cell communication predominantly through the GLP-1R. Treatment with a GCGR antagonist substantially increases both glucagon and GLP-1. It is anticipated that α- to β-cell communication is enhanced through GLP-1R activity as long as the antagonist remains engaged with the GCGR.

프로글루카곤 처리 및 β-세포 기능에 미치는 영향.

A: 프로글루카곤은 PC 효소에 의해 번역 후 변형되어 글루카곤과 GLP-1을 생성합니다(1). α-세포는 프로글루카곤의 주요 생성물인 글루카곤을 생성하기 위해 PC2를 고농도로 발현합니다(2). α-세포에서 PC1/3에 의한 GLP-1 생산은 건강한 상태에서는 낮지만 대사 스트레스에 의해 유도되어 췌장 GLP-1 분비를 증가시킬 수 있습니다(3). 장내 내분비 L-세포에서의 글루카곤 생산과 PC2 발현은 건강한 상태에서는 낮거나 없습니다. 비만 수술이나 췌장 절제술과 같은 개입은 장에서 PC2 발현과 후속 글루카곤 생산을 유도할 수 있습니다(4). GLP-1은 대부분의 조건에서 장에서 프로글루카곤의 주요 제품입니다.

B: α-세포는 글루카곤과 GLP-1을 모두 사용하여 β-세포의 인슐린 분비를 자극할 수 있습니다. 건강한 췌도에서 글루카곤은 α-세포에서 β-세포로의 신호 전달의 주요 매개체이지만, 글루카곤 수용체(GCGR)와 GLP-1R을 통해 모두 작용할 수 있습니다. 대사 스트레스와 제2형 당뇨병(T2D)은 α-세포에서 프로글루카곤 생산과 PC1/3 발현을 증가시킵니다. 이러한 조건 하에서 글루카곤과 GLP-1은 주로 GLP-1R을 통해 α-세포에서 β-세포로의 신호전달을 매개합니다. GCGR 억제제 투여는 글루카곤과 GLP-1의 농도를 크게 증가시킵니다. 억제제가 GCGR과 결합된 상태에서 GLP-1R 활성을 통해 α-β 세포 간 소통이 강화될 것으로 예상됩니다.

How can the perspective that increased α-cell activity is a compensatory response to metabolic stress be reconciled with the data demonstrating that pharmacological or genetic reductions in glucagon action consistently lower glycemia? GRAs lower glycemia in humans with T2D (43) and in preclinical models of hyperglycemia (15). This effect of blocking glucagon activity would argue against the essential contribution of the α-cell toward postprandial glucose metabolism. However, while blocking glucagon activity in hepatocytes reduces endogenous glucose production, it is unclear whether this is the primary mechanism to facilitate glucose lowering in response to GRAs. A universal outcome of inhibiting glucagon action, either globally or specifically in hepatocytes, is α-cell hyperplasia and pharmacological levels of circulating glucagon and GLP-1 (14,22,44,45). Both glucagon and GLP-1 elevate β-cell tone and insulin secretion primarily through the GLP-1 receptor (GLP-1R) (21) (Fig. 3 [discussed in detail below]). Thus, GRAs would be expected to enhance β-cell tone and insulin secretion by substantially increasing activity at the GLP-1R (Fig. 3). Whether this is a mechanism that can account for the glucose-lowering response to GRA therapy has not been formally tested. However, a number of studies have demonstrated that the glucose lowering in response to a GRA or following genetic deletion of the GCGR is severely diminished in the absence of GLP-1R signaling (44,46–48). Moreover, pharmacological or genetic elimination of glucagon action requires some level of endogenous β-cell function in order to lower glycemia (49). Thus, there is evidence that β-cell GLP-1R activity and insulin secretion meaningfully contribute to the metabolic effects following inactivation of the GCGR, suggesting that the mechanism of glucagon lowering in response to GRAs potentially expands beyond reductions in hepatic glucose production.

대사 스트레스에 대한 보상 반응으로 α-세포 활동 증가라는 관점은 약리학적 또는 유전적 방법으로 글루카곤 작용을 감소시킬 때 혈당 수치가 일관되게 감소한다는 데이터와 어떻게 조화될 수 있을까요?

GRAs는 T2D 환자(43) 및 고혈당 전단계 모델(15)에서 혈당을 감소시킵니다. 글루카곤 작용을 차단하는 이 효과는 α-세포가 식후 혈당 대사에서 필수적인 역할을 한다는 주장을 반박합니다. 그러나 간세포에서 글루카곤 활성을 차단하면 내인성 포도당 생산이 감소하지만, 이는 GRAs에 대한 반응으로 혈당을 낮추는 주요 메커니즘인지 명확하지 않습니다. 글루카곤 작용을 전신적으로 또는 간세포에서 특이적으로 억제하는 것은 α-세포 과증식과 순환 글루카곤 및 GLP-1의 약리학적 수준을 유발하는 보편적인 결과입니다(14,22,44,45). 글루카곤과 GLP-1은 주로 GLP-1 수용체(GLP-1R)를 통해 β-세포 활성과 인슐린 분비를 증가시킵니다(21) (그림 3 [아래에서 자세히 논의됨]). 따라서 GRAs는 GLP-1R 활성을 크게 증가시켜 β-세포 활성과 인슐린 분비를 강화할 것으로 예상됩니다(그림 3). 이 메커니즘이 GRA 치료에 대한 혈당 강하 반응을 설명할 수 있는지 공식적으로 검증되지 않았습니다. 그러나 여러 연구에서 GRA 투여나 GCGR 유전자 삭제 후 혈당 강하 효과가 GLP-1R 신호전달이 결여된 경우 심각하게 감소한다는 것이 입증되었습니다(44,46–48). 또한, 약리학적 또는 유전적 방법으로 글루카곤 작용을 제거하려면 혈당을 낮추기 위해 일정 수준의 내인성 β-세포 기능이 필요합니다(49). 따라서 GCGR 비활성화 후 대사 효과에 β-세포 GLP-1R 활성과 인슐린 분비가 의미 있게 기여한다는 증거가 있으며, 이는 GRA에 대한 반응으로 글루카곤 감소 메커니즘이 간 글루코스 생산 감소 beyond을 넘어 확장될 수 있음을 시사합니다.

Promiscuity or Versatility: Glucagon Signaling Through the GLP-1ROne Hormone, Two Receptors

The GCGR shares significant homology with the GLP-1R, particularly in the sequences that encode for the transmembrane and extracellular domains (50). The ligands for these receptors (glucagon and GLP-1) are also highly conserved in sequence. These similarities enable glucagon to engage with the GLP-1R, albeit at ∼10-fold decreased potency compared with GLP-1. GLP-1 also binds to the GCGR but with considerably less affinity than glucagon at GLP-1R, requiring concentrations that are unlikely to be achieved even with pharmacology (21,51,52). These structural similarities also serve as the basis for cross-reactive agonism of oxyntomodulin at the GCGR and the GLP-1R, albeit with substantially reduced affinity compared with the cognate ligands. Recent structural information regarding the binding mode of these α-helical peptides to their cognate class B GPCRs confirm‎s the bipartite activation mechanism. This involves tethering the peptide C-terminal end to the N-terminal extracellular domain of the receptor and the subsequent orientation of the peptide N-terminal domain within the orthosteric activation site formed by the transmembrane helices of the receptor (53,54). These structural findings are congruent with the structure-activity relationship recently demonstrated in medicinal peptide chemistry studies (55). However, these structural studies stop short in addressing the differences in promiscuity observed for glucagon and GLP-1 to their related receptors. Although there is more sequence divergence in the C-terminal portion of the peptides between GLP-1 and glucagon, the amphipathic α-helix is conserved between the two hormones. The hydrophobic face of this helix interacts with the extracellular domain of the receptor, which notably also has a high degree of sequence homology between the two receptors. As the engagement of the peptide α-helix with the hydrophobic pocket of the extracellular domain is the primary step in the two-step activation process, the evolutionary conservation of these structural motifs provides ancillary support to the structural studies in explaining the promiscuous activity of the proglucagon peptides. Although this can explain the structural basis for cross-reactivity to paralogous receptors, these studies do not delineate why there is increased potency of glucagon at GLP-1R relative to GLP-1 at GCGR. The differential orientation of the peptide N-terminus within the activation site is the likely explanation. The orthosteric activation pocket of GLP-1R appears more accommodating of the inverted electrostatic charge at the third amino acid position of the peptides (Glu3 in GLP-1 to Gln3 in glucagon), which is the pivotal N-terminal residue that governs the divergent potency of cross-receptor activation. Interestingly, zebrafish glucagon has Glu3 and the zebrafish GLP-1R has near equal affinity to zebrafish-derived GLP-1 and glucagon, as well as to both human-derived peptides (56). Thus, better understanding of the evolution and function of the zebrafish glucagon–GLP-1 receptor signaling system seems like a fruitful way to approach the structural basis for differential cross-reactive binding of glucagon and GLP-1.

무차별성 또는 다목적성: GLP-1R을 통한 글루카곤 신호 전달하나의 호르몬, 두 개의 수용체

GCGR은 GLP-1R과, 특히 막 관통 및 세포외 도메인을 암호화하는 서열에서 상당한 상동성을 보입니다 (50). 이러한 수용체의 리간드 (글루카곤 및 GLP-1)도 서열이 매우 잘 보존되어 있습니다. 이러한 유사성으로 인해 글루카곤은 GLP-1R과 결합할 수 있지만, GLP-1에 비해 약 10배 낮은 효능을 보입니다. GLP-1도 GCGR에 결합하지만, GLP-1R에서의 글루카곤에 비해 결합 친화성이 현저히 낮아 약리학적 방법으로 달성하기 어려운 농도가 필요합니다(21,51,52). 이러한 구조적 유사성은 옥시토모둘린이 GCGR과 GLP-1R에서 교차 반응성 활성을 나타내는 기반이 되지만, 해당 리간드에 비해 친화력이 현저히 낮습니다. 최근 이 α-헬릭스 펩타이드가 해당 클래스 B GPCR에 결합하는 방식에 대한 구조적 정보는 이중 활성화 메커니즘을 확인합니다. 이는 펩타이드의 C-말단 끝이 수용체의 N-말단 세포외 도메인에 결합되고, 이후 펩타이드의 N-말단 도메인이 수용체의 막을 관통하는 헬릭스 의해 형성된 정위 활성화 부위 내에 정렬되는 과정을 포함합니다 (53,54). 이러한 구조적 발견은 의약 펩타이드 화학 연구에서 최근 입증된 구조-활성 관계와 일치합니다(55). 그러나 이러한 구조적 연구는 글루카곤과 GLP-1이 관련 수용체에 대한 광범위성 차이를 설명하는 데는 미흡합니다. GLP-1과 글루카곤 사이의 펩타이드 C-말단 부위에는 더 많은 서열 차이가 있지만, 두 호르몬 사이에서 amphipathic α-헬릭스는 보존되어 있습니다. 이 헬릭스의 친수성 면은 수용체의 세포외 도메인과 상호작용하며, 이 두 수용체 간에 높은 서열 동질성을 보입니다. 펩타이드 α-헬릭스가 세포외 도메인의 친수성 주머니와 결합하는 것은 두 단계 활성화 과정의 첫 번째 단계입니다. 따라서 이러한 구조적 모티프의 진화적 보존은 프로글루카곤 펩타이드의 비특이적 활성을 설명하는 구조적 연구에 추가적인 근거를 제공합니다. 이것은 유사 수용체에 대한 교차 반응성의 구조적 기반을 설명할 수 있지만, GLP-1R에서 글루카곤의 활성이 GLP-1에서 GCGR에 비해 증가하는 이유는 설명하지 않습니다. 펩티드 N-말단의 활성화 부위 내에서의 차등적 방향성이 가장 가능성이 높은 설명입니다. GLP-1R의 정위 활성화 포켓은 펩티드의 세 번째 아미노산 위치(GLP-1의 Glu3에서 글루카곤의 Gln3)에서 역전된 정전기적 전하를 더 잘 수용합니다. 이 위치는 교차 수용체 활성화의 차이를 결정하는 핵심 N-말단 잔기입니다. 흥미롭게도, zebrafish glucagon은 Glu3를 가지고 있으며, zebrafish GLP-1R은 zebrafish 유래 GLP-1과 glucagon에 대해 거의 동일한 친화성을 보이며, 인간 유래 펩타이드(56)에 대해서도 마찬가지입니다. 따라서, zebrafish 글루카곤–GLP-1 수용체 신호전달 시스템의 진화와 기능을 더 잘 이해하는 것은 글루카곤과 GLP-1의 차등 교차 반응성 결합의 구조적 기반을 탐구하는 유망한 접근 방식일 수 있습니다.

Glucagon Activity at the GLP-1R: Physiology or Pharmacology?

While it is clear that glucagon can engage the GLP-1R, it is important to understand whether this has any biological relevance. In vitro activity assays provide some estimation of the concentrations of peptides needed to produce activity at either receptor. For instance, activity assays using the human GCGR produced approximate half-maximal effective concentration (EC50) values of 2,500 nmol/L and 0.3 nmol/L for GLP-1 and glucagon, respectively (57). This indicates that even elevated concentrations of GLP-1 brought about by either GLP-1 pharmacotherapy (∼4–12 nmol/L) (58) or bariatric surgery (100 pmol/L) (59) are likely insufficient to engage the GCGR in vivo. Conversely, activity assays at the GLP-1R produced approximate EC50 values of 0.03 nmol/L and 3 nmol/L for GLP-1 and glucagon, respectively (57). While the value for GLP-1 aligns with plasma concentrations reported by multiple groups (∼5–30 pmol/L), the value for glucagon activity at the GLP-1R is substantially higher than normal plasma concentrations (5–30 pmol/L). However, circulating concentrations of glucagon achieved by pharmacotherapy or bariatric surgery may be sufficient to permit activity at the GLP-1R. Chronic rodent pharmacology experiments in loss-of-function models are required to determine the contribution of GLP-1R cross-reactivity to the therapeutic benefits of glucagon-based pharmacotherapies.

It is also likely that plasma levels of glucagon do not reflect the interstitial concentrations in islets, where α-cell production of glucagon occurs. We, and others, have recently reported that α-cell production of glucagon is essential to maintain β-cell function (21,34,35). Importantly, we demonstrated that the GLP-1R is the primary mediator of glucagon-stimulated insulin secretion and the essential component of α- to β-cell communication (21). One model used to demonstrate this relationship was Gcg−/− islets, which lack the production of all proglucagon-derived peptides (13). Gcg−/− islets produced impaired insulin secretion in response to glucose and amino acids, demonstrating the essential contribution of proglucagon peptides for β-cell function in response to nutrients. However, Gcg−/− islets produced insulin secretion similar to that of control islets when stimulated with glucagon, GLP-1, or GIP (21), showing normal β-cell function following restoration of GPCR ligands. This emphasizes that the impaired glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) seen in Gcg−/− islets is due to impaired α-cell input, rather than defective β-cell per se, and that this defect is ameliorated upon restoration of glucagon. We used this model to titrate glucagon in perifusion experiments as a means of estimating interstitial glucagon concentrations, reasoning that glucagon concentrations that restored GSIS to wild-type (WT) levels would reflect interstitial concentrations of glucagon. The results of these experiments gave estimates of insulinotropic interstitial glucagon concentrations to be ∼0.3–1 nmol/L (Fig. 4)—up to 30-fold higher than circulating concentrations. However, Gcg−/− islets also appeared to have increased sensitivity to glucagon, making this an imperfect estimation, and likely an underestimation. Nonetheless, this value suggests that interstitial glucagon concentrations are likely sufficient to engage the GLP-1R in β-cells, concurrent with our functional data demonstrating that α-cell control of β-cell function is mediated by the GLP-1R (21). Furthermore, given the potential that glucagon is a physiological agonist of the GLP-1R, one must consider the effects of glucagon in other GLP-1R–expressing tissues such as the gut and CNS, particularly in the context of glucagon pharmacology. Specifically, it seems essential to consider glucagon activity at the GLP-1R when eval‎uating coagonists that incorporate glucagon and achieve pharmacological levels for sustained periods of time, or in the context of GRAs, which induce pharmacological levels of circulating native glucagon.

GLP-1R에서의 글루카곤 활성: 생리학인가 약리학인가?

글루카곤이 GLP-1R과 결합할 수 있다는 것은 분명하지만, 이가 생물학적 의미를 갖는지 이해하는 것이 중요합니다. in vitro 활성 분석은 각 수용체에서 활성을 유발하는 펩타이드 농도를 추정하는 데 일부 정보를 제공합니다. 예를 들어, 인간 GCGR을 사용한 활성 분석에서 GLP-1과 글루카곤에 대한 약 반수 효과 농도(EC50) 값은 각각 2,500 nmol/L과 0.3 nmol/L로 추정되었습니다(57). 이는 GLP-1 약물 치료(약 4–12 nmol/L) (58) 또는 비만 수술(100 pmol/L) (59)로 인해 유발된 높은 농도의 GLP-1조차도 체내에서 GCGR을 활성화하기에 충분하지 않을 가능성이 있음을 시사합니다. 반면, GLP-1R에서의 활성 측정 결과 GLP-1과 글루카곤에 대해 각각 약 0.03 nmol/L와 3 nmol/L의 EC50 값이 산출되었습니다(57). GLP-1의 값은 여러 연구 그룹에서 보고된 혈장 농도(약 5–30 pmol/L)와 일치하지만, GLP-1R에서의 글루카곤 활성 값은 정상 혈장 농도(5–30 pmol/L)보다 현저히 높습니다. 그러나 약물 치료나 비만 수술로 달성된 글루카곤의 순환 농도는 GLP-1R에서의 활성을 허용할 수 있을 만큼 충분할 수 있습니다. 기능 상실 모델을 사용한 만성 설치류 약리학 실험이 필요하며, 이는 글루카곤 기반 약물 치료의 치료 효과에 대한 GLP-1R 교차 반응성의 기여도를 결정하기 위해 필요합니다.

또한 혈장 내 글루카곤 농도는 α-세포에서 글루카곤이 생성되는 섬 내 간질 농도를 반영하지 않을 가능성이 있습니다. 우리 연구팀과 다른 연구팀은 최근 α-세포에서 글루카곤 생성이 β-세포 기능을 유지하는 데 필수적임을 보고했습니다(21,34,35). 중요하게도, 우리는 GLP-1R이 글루카곤 자극성 인슐린 분비의 주요 매개체이며 α-세포에서 β-세포로의 통신에 필수적인 구성 요소임을 입증했습니다(21). 이 관계를 입증하기 위해 사용된 모델 중 하나는 모든 프로글루카곤 유래 펩타이드의 생산이 결여된 Gcg−/− 섬입니다(13). Gcg−/− 췌도 세포는 포도당과 아미노산에 대한 인슐린 분비 장애를 보였으며, 이는 영양소 자극에 대한 β-세포 기능에 프로글루카곤 펩타이드의 필수적 기여를 입증했습니다. 그러나 Gcg−/− 췌도 세포는 글루카곤, GLP-1, 또는 GIP 자극 시 대조군 췌도 세포와 유사한 인슐린 분비를 보였으며(21), GPCR 리간드가 복원된 후 정상적인 β-세포 기능을 나타냈습니다. 이는 Gcg−/− 췌도에서 관찰된 포도당 자극성 인슐린 분비(GSIS) 장애가 β-세포 자체의 결함이 아닌 α-세포 입력 장애에 기인하며, 이 결함이 글루카곤 복원으로 개선된다는 점을 강조합니다. 우리는 이 모델을 이용해 주변 유동 실험에서 글루카곤을 투여량 조절하여 간질 내 글루카곤 농도를 추정하는 방법으로 사용했습니다. 이는 글루카곤 농도가 GSIS를 야생형(WT) 수준으로 회복시키는 농도가 간질 내 글루카곤 농도를 반영할 것이라고 가정했기 때문입니다. 이 실험 결과는 인슐린 분비 촉진성 간질 글루카곤 농도가 약 0.3–1 nmol/L (그림 4)로 추정되었으며, 이는 순환 농도의 최대 30배에 달했습니다. 그러나 Gcg−/− 췌도도 글루카곤에 대한 감수성이 증가한 것으로 나타나 이 추정치는 불완전하며 과소평가일 가능성이 있습니다. 그럼에도 불구하고 이 값은 간질 글루카곤 농도가 β-세포의 GLP-1R 활성화를 유발하기에 충분할 가능성이 있음을 시사하며, 우리 기능적 데이터가 α-세포가 β-세포 기능을 GLP-1R을 통해 조절한다는 것을 보여주는 것과 일치합니다(21). 또한 글루카곤이 GLP-1R의 생리적 작용제일 가능성을 고려할 때, 장과 중추신경계(CNS)와 같은 GLP-1R 발현 조직에서의 글루카곤 효과를 반드시 고려해야 합니다. 특히 글루카곤 약리학 맥락에서 이는 중요합니다. 특히, 글루카곤을 포함하고 약리학적 수준을 장기간 유지하는 코아고니스트를 평가할 때, 또는 순환하는 원시 글루카곤의 약리학적 수준을 유도하는 GRAs(글루카곤 수용체 작용제)의 맥락에서 GLP-1R에서의 글루카곤 활성을 고려하는 것이 필수적입니다.

Figure 4.

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Estimation of islet interstitial glucagon levels. Gcg−/− islets have impaired GSIS that has been attributed to lack of proglucagon input from paracrine interactions with α-cells (16). Titration of glucagon to rescue insulin secretion to WT levels provides an estimation of the interstitial glucagon levels in WT islets. Glucagon concentration at −300 pmol/L rescued insulin secretion, although Gcg−/− islets were more sensitive to glucagon, making this an imprecise and likely underestimation of interstitial glucagon concentrations. G, glucose.

섬간질 글루카곤 농도 추정. Gcg−/− 섬은 α-세포와의 파라크린 상호작용을 통해 프로글루카곤 입력 부족으로 인한 GSIS 장애를 보입니다 (16). 글루카곤을 투여하여 인슐린 분비를 WT 수준으로 회복시키는 것은 WT 섬의 섬간질 글루카곤 농도를 추정하는 방법입니다. −300 pmol/L의 글루카곤 농도는 인슐린 분비를 회복시켰지만, Gcg−/− 췌도 세포는 글루카곤에 더 민감하여 이는 간질 글루카곤 농도의 부정확하고 과소평가된 추정값일 가능성이 있습니다. G, 글루코스.

What Is the Rationale for Chronic Use of Glucagon Analogs to Treat T2D?Glucagon Pharmacotherapies: Antagonize Versus Agonize?

There is a long history of using the glucose-elevating effects of glucagon to treat hypoglycemia in patients with diabetes. Medicinal chemistry strategies to enhance the solubility and rapid onset of action, as well as alternative formulation strategies to support nasal administration (3), have improved the effectiveness of glucagon as an acute therapeutic rescue for patients with low blood glucose, usually as a result of overtreatment with glucose-lowering agents. Pharmacological agents that enhance endogenous glucagon secretion, such as GPR119 agonists (60) and isoform-selective somatostatin receptor antagonists (61), are other seemingly viable research strategies to harness GCGR agonism to treat hypoglycemia, the limiting side effect of diabetes treatment. There is a consensus that α-cell dysfunction in type 1 diabetes (T1D) manifests as impaired glucagon secretion in response to insulin-induced hypoglycemia (62). Consequently, utilization of exogenous glucagon to correct this impairment is generally efficacious in combating hypoglycemia in T1D. Emergency use of glucagon to treat hypoglycemia in T2D is less clear. It is important to consider the mechanism driving the hypoglycemia in T2D in order to predict the effect of glucagon. Among the antihyperglycemic medications available to treat T2D, exogenous insulin and sulfonylureas have the strongest association with hypoglycemia. The interaction between sulfonylureas and glucagon has the potential to be counterintuitive. Sulfonylureas stimulate insulin secretion through direct actions on KATP channels in β-cells to induce depolarization, which renders the β-cell sensitive to GPCR input even at low glucose. Consequently, while incretin activity in β-cells is commonly described as glucose dependent, activation of β-cell activity through direct manipulation of the KATP channel independent from elevated glucose eliminates the glucose dependency of incretins action in β-cells (63). Application of glucagon in this scenario can induce robust insulin secretion (64), since the cAMP generated by GCGR and/or GLP-1R can potentiate the β-cell activity induced by KATP closure, despite the ambient hypoglycemia. As such, it is not always appropriate to utilize glucagon as a counterregulatory hormone to combat hypoglycemia in T2D (65–67).

GCGR agonism continues to be developed and optimized for alleviating life-threatening hypoglycemia in T1D. However, with the rapid rise in the preval‎ence of T2D over the last few decades, a significant amount of effort has been placed in antagonizing glucagon to lower glycemia. GRAs are conceptually well accepted, despite adverse effects to promote liver fat accumulation (68). It has only been recently that strategies that enhance glucagon action for the treatment of T2D have been pursued. Given the dogmatic view that the primary role of glucagon is to raise blood glucose, enhancing glucagon action as a means of lowering glucose was initially met with resistance. However, coagonists incorporating GCGR activity are being developed as antidiabetes and antiobesity medications with promising results for glycemic control and weight loss (69), providing compelling evidence to support an increase in glucagon activity as a therapeutic strategy. Coagonists incorporating glucagon action were originally conceived of as being able to take advantage of glucagon’s ability to increase energy expenditure while buffering the glycemic effects with GLP-1R activity, and inspired by the promiscuity of oxyntomodulin at these two receptors. The tissue location(s) of glucagon action and mechanism(s) of action that potentially enable positive metabolic benefits are incompletely understood, as are the dose-limiting side effects of chronic glucagon action. This has limited the development of these agonists, as the biological and pharmacological properties of glucagon have not been fully appreciated.

T2D 치료를 위해 글루카곤 유사체를 만성적으로 사용하는 근거는 무엇인가?글루카곤 약물 치료: 억제 vs. 활성화?

당뇨병 환자의 저혈당 치료를 위해 글루카곤의 혈당 상승 효과를 활용하는 역사는 오래되었습니다. 용해도와 작용 발현 속도를 향상시키는 의약 화학 전략, 그리고 비강 투여를 지원하는 대체 제형 전략(3)은 글루카곤을 저혈당 환자의 급성 치료제로서의 효과를 개선했습니다. 이는 일반적으로 혈당 강하제 과다 투여로 인한 저혈당 상태에서 효과적입니다. 내인성 글루카곤 분비를 촉진하는 약리학적 제제, 예를 들어 GPR119 작용제(60)와 이소형 선택적 소마토스타틴 수용체 길항제(61)는 당뇨병 치료의 제한적 부작용인 저혈당증을 치료하기 위해 GCGR 작용을 활용하는 다른 유망한 연구 전략으로 제시되고 있습니다. 1형 당뇨병(T1D)에서 α-세포 기능 장애는 인슐린 유발 저혈당에 대한 글루카곤 분비 장애로 나타난다는 데 공감대가 형성되어 있습니다(62). 따라서 이 장애를 교정하기 위해 외인성 글루카곤을 사용하는 것은 T1D에서 저혈당을 치료하는 데 일반적으로 효과적입니다. T2D에서 저혈당을 치료하기 위한 글루카곤의 응급 사용은 덜 명확합니다. T2D에서 저혈당의 기전을 이해하는 것은 글루카곤의 효과를 예측하는 데 중요합니다. T2D 치료에 사용되는 항고혈당제 중 외인성 인슐린과 설포닐우레아는 저혈당과 가장 강한 연관성을 보입니다. 설포닐우레아와 글루카곤의 상호작용은 직관적이지 않을 수 있습니다. 설포닐우레아는 β-세포의 KATP 채널에 직접 작용하여 탈분극을 유도함으로써 인슐린 분비를 자극합니다. 이로 인해 β-세포는 저혈당 상태에서도 GPCR 입력에 민감해집니다. 따라서 β-세포에서의 인크레틴 활성은 일반적으로 혈당 의존적이라고 설명되지만, 혈당 상승과 무관하게 KATP 채널을 직접 조작하여 β-세포 활성을 활성화하면 인크레틴의 혈당 의존성이 사라집니다 (63). 이 상황에서 글루카곤을 투여하면 강력한 인슐린 분비가 유도됩니다(64). 이는 GCGR 및/또는 GLP-1R에 의해 생성된 cAMP가 주변 저혈당 상태에서도 KATP 채널 폐쇄에 의해 유발된 β-세포 활성을 증강시키기 때문입니다. 따라서 T2D에서 저혈당을 억제하기 위한 반조절 호르몬으로 글루카곤을 사용하는 것은 항상 적절하지 않습니다(65–67).

GCGR 작용제는 T1D에서 생명을 위협하는 저혈당을 완화하기 위해 지속적으로 개발 및 최적화되고 있습니다. 그러나 최근 수십 년간 T2D의 유병률이 급격히 증가함에 따라, 혈당을 낮추기 위해 글루카곤을 억제하는 전략에 상당한 노력이 기울여져 왔습니다. GRAs는 간 지방 축적 촉진이라는 부작용에도 불구하고 개념적으로 널리 수용되고 있습니다(68). T2D 치료를 위해 글루카곤 작용을 강화하는 전략은 최근에야 추구되기 시작했습니다. 글루카곤의 주요 역할이 혈당을 상승시키는 것이라는 전통적인 관점 때문에, 글루카곤 작용을 강화하여 혈당을 낮추는 방법은 초기에는 저항을 받았습니다. 그러나 GCGR 활성을 포함하는 코아고니스트는 혈당 조절과 체중 감량에 유망한 결과를 보여주는 항당뇨병 및 항비만 약물로 개발되고 있으며(69), 이는 글루카곤 활성 증가를 치료 전략으로 채택하는 것을 지지하는 강력한 증거를 제공합니다. 글루카곤 작용을 포함하는 코아고니스트는 글루카곤의 에너지 소비 증가 능력을 활용하면서 GLP-1R 활성을 통해 혈당 효과를 완화할 수 있다는 개념에서 출발했으며, 옥시토모둘린이 이 두 수용체에서 보이는 비특이적 활성에 영감을 받았습니다. 글루카곤의 작용 부위와 작용 메커니즘, 그리고 긍정적인 대사 효과를 가능하게 하는 요인들은 완전히 이해되지 않았으며, 만성 글루카곤 작용의 용량 제한적 부작용도 명확하지 않습니다. 이는 글루카곤의 생물학적 및 약리학적 특성이 충분히 이해되지 않아 이러한 작용제 개발을 제한해 왔습니다.

Metabolic Benefits of Pharmacological Glucagon Agonism

It is becoming increasingly clear that glucagon can engage a number of physiological processes that support compounds that increase GCGR activity as a viable therapeutic approach for T2D. As discussed above, glucagon stimulates insulin secretion in β-cells through activity at both the GCGR and GLP-1R, with the balance leaning toward GLP-1R activity in mice and the balance potentially more even in humans (21). Interestingly, coinfusion of both glucagon and GLP-1 provides a synergistic effect on insulin secretion in humans (70). Whether this reflects synergistic activity at the level of a single β-cell, which could be governed by broadening intracellular signaling cascades (71), or a greater enhancement of β-cell activity through recruitment and activation of more β-cells is unknown. However, the ability of glucagon to potently stimulate insulin secretion through actions that compliment incretin peptide activity provides support for enhancing glucagon action as a diabetes therapy. A similar synergistic effect of glucagon and GLP-1 is seen for reductions in food intake in humans (70). While it is clear that various regions of the brain express the GLP-1R and engage anorectic signaling pathways (72), it is less clear whether any regions of the brain express GCGR. Central administration of glucagon to rodents inhibits food intake (73) and suppresses hepatic glucose production (74). Studies that demonstrate glucagon action in the hindbrain suggest that glucagon can bind receptors in the brain but do not rule out the possibility that these receptors are the GLP-1R. The anorectic effects of oxyntomodulin (a GCGR/GLP-1R agonist) remain intact in Gcgr−/− mice but are not present in Glp1r−/− mice (75), supporting the notion that GLP-1R mediates the ability for glucagon to reduce food intake. However, studies with long-acting glucagon monoagonists are required to clarify the permissive role of GLP-1R on the anorectic effects of glucagon therapy. Understanding how synergy can be achieved between two ligands on a single receptor would help unravel the mechanism by which glucagon inhibits food intake. Still, the ability of GLP-1/glucagon coagonists to stimulate insulin secretion and inhibit food intake has largely been attributed to the GLP-1 activity of these agents. Reconsideration of the role of glucagon in these events is necessary, especially given the exciting preliminary findings suggesting that synergistic actions can be seen between the two peptides.

Glucagon also stimulates an increase in energy expenditure in rodents and humans, providing rationale for the use of glucagon for weight loss. Where and how glucagon induces energy expenditure is unclear, particularly whether increased energy expenditure is due to direct cellular actions or indirect endocrine actions. Intracerebroventricular infusion increases energy expenditure (76), suggesting brain-mediated actions. Increased thermogenesis in brown adipose tissue has been proposed to occur through both direct actions via a GCGR in brown adipocytes and through indirect actions mediated by hepatocyte GCGR activity, farnesoid X receptor (77), and the induction of FGF21 (78). A direct action of glucagon on brown adipocytes was recently ruled out in rodents (79), which supports evidence that glucagon can increase energy expenditure independent of brown adipose activity in humans (80). The GCGR is also expressed in white adipocytes; however, their role in mediating the thermogenic effects of glucagon action is unknown, but lipolytic effects are likely involved. Glucagon action promotes futile macronutrient substrate cycling in target tissues (81), which in theory can drive nonthermogenic energy expenditure. Thus, understanding the mechanism driving these observations is essential to fully leverage this biology as a weight loss strategy. Finally, glucagon has well-documented actions for lipid metabolism (25,82), providing additional benefit for targeting hepatic steatosis. Interestingly, the ability for glucagon to promote lipid catabolism over storage may intersect with the actions of glucagon to drive ketogenesis (83).

In rodents, acute glucagon action induces immediate yet transient hyperglycemia, which is followed by improved insulin-mediated glucose disposal (45). Acute glucagon action enhances whole-body insulin sensitivity independent from its insulin secretory effect, as well as independent from prior hyperglycemia and hepatic glycogenolysis in these experimental settings. Further, the improved insulin sensitivity was independent of GLP-1R and FGF21, but action through other receptors or other endocrine signals cannot be dismissed. Although paradoxical at first glance, it seems rational that since glucagon levels are elevated in a fasted state, which is a state of heightened insulin sensitivity, that glucagon is well positioned according to its physiological regulation to contribute to discrete aspects of insulin action as opposed to being an all-encompassing counterregulatory hormone to insulin. Thus, glucagon action improves glucose tolerance by amplifying insulin action in addition to the intraislet paracrine effects to enhance insulin sensitivity.

약리학적 글루카곤 작용제의 대사적 이점

글루카곤이 GCGR 활성을 증가시키는 화합물의 치료적 접근법으로 유효성을 입증하기 위해 다양한 생리적 과정을 활성화한다는 것이 점점 명확해지고 있습니다. 위에서 논의된 바와 같이, 글루카곤은 GCGR과 GLP-1R 모두에서 활성을 통해 β-세포의 인슐린 분비를 자극하며, 쥐에서는 GLP-1R 활성이 우세하지만 인간에서는 균형이 더 균형 잡힐 수 있습니다 (21). 흥미롭게도, 인간에서 글루카곤과 GLP-1의 동시 투여는 인슐린 분비에 시너지 효과를 제공합니다 (70). 이것이 단일 β-세포 수준에서의 시너지적 활동(세포 내 신호 전달 경로의 확장(71)에 의해 조절될 수 있음)을 반영하는지, 아니면 더 많은 β-세포의 모집 및 활성화로 인한 β-세포 활동의 더 큰 증강을 의미하는지는 알려지지 않았습니다. 그러나 글루카곤이 인크레틴 펩타이드 활성을 보완하는 작용을 통해 인슐린 분비를 강력히 자극하는 능력은 글루카곤 작용을 당뇨병 치료제로 강화하는 데 근거를 제공합니다. 글루카곤과 GLP-1의 유사한 시너지 효과는 인간에서 식이 섭취 감소에서도 관찰됩니다(70). 뇌의 다양한 부위가 GLP-1R을 발현하고 식욕 억제 신호 전달 경로를 활성화한다는 것은 명확하지만(72), 뇌의 어느 부위가 GCGR을 발현하는지는 명확하지 않습니다. 쥐에 대한 글루카곤의 중추 신경계 투여는 식이 섭취를 억제합니다(73) 및 간 글루코스 생성을 억제합니다(74). 뇌간에서 글루카곤의 작용을 보여주는 연구는 글루카곤이 뇌의 수용체에 결합할 수 있음을 시사하지만, 이러한 수용체가 GLP-1R일 가능성을 배제하지 않습니다. GCGR/GLP-1R 작용제인 옥신토모둘린의 식욕 억제 효과는 Gcgr−/− 마우스에서는 유지되지만 Glp1r−/− 마우스에서는 관찰되지 않습니다(75), 이는 GLP-1R이 글루카곤의 식욕 억제 효과를 매개한다는 가설을 지지합니다. 그러나 글루카곤 단일 작용제의 장기 작용을 평가한 연구가 필요하며, 이는 글루카곤 치료의 식욕 억제 효과에 대한 GLP-1R의 허용적 역할을 명확히 할 것입니다. 두 리간드가 단일 수용체에서 시너지를 달성하는 메커니즘을 이해하는 것은 글루카곤이 식욕을 억제하는 메커니즘을 규명하는 데 도움이 될 것입니다. 그러나 GLP-1/글루카곤 코아고니스트가 인슐린 분비를 자극하고 식이 섭취를 억제하는 능력은 주로 이러한 약물의 GLP-1 활성에 기인한다고 여겨져 왔습니다. 특히 두 펩타이드 사이의 시너지 작용이 관찰될 수 있다는 흥미로운 초기 결과 고려 시, 글루카곤의 역할에 대한 재검토가 필요합니다.

글루카곤은 쥐와 인간에서 에너지 소비 증가를 자극하며, 이는 글루카곤을 체중 감소를 위한 치료제로 사용하는 근거를 제공합니다. 글루카곤이 에너지 소비를 유도하는 장소와 메커니즘은 명확하지 않으며, 특히 증가된 에너지 소비가 직접적인 세포 작용인지 간접적인 내분비 작용인지 여부가 불분명합니다. 뇌실 내 주입은 에너지 소비를 증가시킵니다 (76), 이는 뇌 매개 작용을 시사합니다. 갈색 지방 조직에서의 열생성 증가가 갈색 지방 세포의 GCGR을 통한 직접적 작용과 간세포 GCGR 활성, 파르네소이드 X 수용체 (77), 및 FGF21 유도 (78). 최근 설치류에서 글루카곤의 갈색 지방 세포에 대한 직접적 작용이 배제되었습니다(79), 이는 인간에서 글루카곤이 갈색 지방 조직 활동과 독립적으로 에너지 소비를 증가시킬 수 있다는 증거를 지지합니다(80). GCGR은 백색 지방 세포에서도 발현되지만, 글루카곤 작용의 열생성 효과를 매개하는 역할은 알려지지 않았으며, 지방 분해 효과가 관여할 가능성이 있습니다. 글루카곤 작용은 표적 조직에서 무의미한 대량 영양소 기질 순환을 촉진합니다(81), 이는 이론적으로 비열생성 에너지 소비를 유발할 수 있습니다. 따라서 이러한 관찰을 설명하는 메커니즘을 이해하는 것은 이 생물학을 체중 감량 전략으로 완전히 활용하기 위해 필수적입니다. 마지막으로, 글루카곤은 지질 대사(25,82)에 대한 잘 알려진 작용을 가지고 있어 간 지방증 표적화에 추가적인 이점을 제공합니다. 흥미롭게도, 글루카곤이 저장보다 지질 분해를 촉진하는 능력은 글루카곤이 케토제네시스를 촉진하는 작용과 교차할 수 있습니다(83).

쥐에서 급성 글루카곤 작용은 즉각적이지만 일시적인 고혈당을 유발하며, 이는 인슐린 매개 포도당 대사 개선을 동반합니다(45). 급성 글루카곤 작용은 인슐린 분비 효과와 무관하게 전신 인슐린 감수성을 향상시키며, 실험 조건에서 이전 고혈당이나 간 글리코겐 분해와도 무관합니다. 또한 개선된 인슐린 감수성은 GLP-1R과 FGF21과 무관했지만, 다른 수용체나 내분비 신호를 통한 작용 가능성은 배제할 수 없습니다. 첫눈에 역설적으로 보일 수 있지만, 글루카곤 수치가 인슐린 감수성이 높은 공복 상태에서 상승한다는 점을 고려할 때, 글루카곤은 인슐린의 모든 작용을 억제하는 포괄적인 반조절 호르몬이 아닌, 인슐린 작용의 특정 측면에 기여하도록 생리적 조절에 따라 적절히 위치해 있다는 것이 합리적입니다. 따라서 글루카곤 작용은 인슐린 감수성을 향상시키는 내장 내 파라크린 효과를 통해 인슐린 작용을 증강함으로써 포도당 내성을 개선합니다.

How Much Glucagon Is Too Much?

Perhaps the most important design aspect for GLP-1 and glucagon coagonists has been the optimum amount of glucagon activity relative to GLP-1. This has mostly hinged on balancing the additional body weight–lowering efficacy driven by glucagon, which appears to have a steep dose response based on preclinical studies, versus the potential hyperglycemic liability of glucagon. Based on this seemingly narrow therapeutic window despite the ability of concurrent GLP-1 activity to partially mitigate the hyperglycemic effects of glucagon action, it appears that pharmaceutical companies have been particularly cautious in the amount of relative GCGR activity engineered into the clinical assets. Notably, the three GLP-1/glucagon coagonists that have advanced to later-stage clinical testing and on which clinical reports have been published all favored GLP-1R potency over GCGR potency. The general consensus on the potency ratio of those compounds (LY2944876, MEDI0382, and SAR425899) is that they are imbalanced in respective potencies where the potency at GLP-1R is universally greater than potency at GCGR (84,85). However, it is important to note that the determinants of potency ratio can vary depending on the assay type and calculation algorithms. Nonetheless, the clinical results from all of these coagonists showed body weight loss and lowering of glycosylated hemoglobin in patients with T2D. However, none of the studies had as an active comparator an appropriately matched GLP-1R monoagonist, and the effect sizes did not necessarily suggest superiority to what can be achieved by GLP-1 analogs (85,86). In order to achieve optimal outcome efficacy for both glucose control and weight loss, these compounds may require further adjustment of the GLP-1R-to-GCGR ratio. The molecular design of optimum coagonists could actually incorporate more aggressive GCGR agonism relative to GLP-1R in order to achieve additional body weight-lowering efficacy without compromising glycemic efficacy. Although the ancillary actions of glucagon discussed above suggest that glucagon has less deleterious effects on glycemia than initially contrived, the hyperglycemic liability is still a practical concern. Thus, to be more aggressive with the relative GCGR activity in these multifunctional agonists, and thus permit greater therapeutic efficacy, additional activities independent from GLP-1R action may be required to further buffer from the hyperglycemic propensity. We have shown that activity at the glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) can be recruited to provide a second mechanism that mitigates the hyperglycemic effects of fully potent GCGR agonism. This triple combination, particularly the high GCGR potency that is in balance with potencies at GLP-1R and GIPR, as well as the additional GIPR-mediated effects on systemic metabolism, results in unprecedented body weight loss not before reported in preclinical pharmacology studies, which rival the efficacy of bariatric surgeries (57). As hyperglycemia has been the predominant adverse effect of concern, secondary liabilities of chronic GCGR agonism have been understudied and will require special attention in additional clinical trials.

글루카곤의 적정량은 얼마나 될까요?

GLP-1과 글루카곤 코아고니스트의 가장 중요한 설계 요소는 GLP-1에 대한 글루카곤 활성의 최적 비율입니다. 이는 주로 글루카곤에 의해 유발되는 추가적인 체중 감소 효과(전임상 연구에서 급격한 용량 반응을 보임)와 글루카곤의 잠재적 고혈당 위험 사이의 균형을 맞추는 데 달려 있습니다. GLP-1 활성이 글루카곤의 고혈당 효과를 부분적으로 완화할 수 있음에도 불구하고, 이처럼 좁은 치료 범위에 따라 제약사들은 임상 자산에 설계된 상대적 GCGR 활성량을 특히 신중하게 조정해 왔습니다. 특히, 후기 임상 시험 단계에 진출하고 임상 보고서가 발표된 세 가지 GLP-1/글루카곤 코아고니스트는 모두 GLP-1R 활성도를 GCGR 활성도보다 우세하게 설계되었습니다. 이 화합물들(LY2944876, MEDI0382, SAR425899)의 효능 비율에 대한 일반적인 합의는 각각의 효능이 불균형하며, GLP-1R에서의 효능이 GCGR에서의 효능보다 보편적으로 더 높다는 점입니다(84,85). 그러나 효능 비율의 결정 요인은 분석 방법과 계산 알고리즘에 따라 달라질 수 있다는 점을 주의해야 합니다. 그럼에도 불구하고, 모든 이러한 코아고니스트의 임상 결과는 T2D 환자에게서 체중 감소와 당화 헤모글로빈 감소 효과를 보여주었습니다. 그러나 어떤 연구에서도 적절히 매칭된 GLP-1R 단일 작용제를 활성 대조군으로 사용하지 않았으며, 효과 크기는 GLP-1 유사체로 달성 가능한 수준보다 우월함을 반드시 시사하지 않았습니다(85,86). 혈당 조절과 체중 감량 모두에서 최적의 효능을 달성하기 위해 이러한 화합물은 GLP-1R 대 GCGR 비율을 추가로 조정할 필요가 있을 수 있습니다. 최적의 코아고니스트 분자 설계는 GLP-1R에 비해 더 강력한 GCGR 작용을 포함하여 혈당 조절 효과를 저해하지 않으면서 추가적인 체중 감소 효과를 달성할 수 있습니다. 위에서 논의된 글루카곤의 부가적 작용은 글루카곤이 초기 예상보다 혈당에 덜 유해한 영향을 미칠 수 있음을 시사하지만, 고혈당 위험은 여전히 실용적 문제입니다. 따라서 이러한 다기능 작용제에서 상대적 GCGR 활성을 더 공격적으로 조정하여 치료 효과를 극대화하려면, GLP-1R 작용과 독립적인 추가 활성이 필요할 수 있습니다. 우리는 글루코스 의존성 인슐린 분비 폴리펩티드 수용체(GIPR)에서의 활성을 동원하여 완전한 GCGR 작용의 고혈당 효과를 완화하는 두 번째 메커니즘을 제공할 수 있음을 보여주었습니다. 이 삼중 조합, 특히 GLP-1R 및 GIPR에서의 활성도와 균형을 이룬 높은 GCGR 활성, 그리고 GIPR 매개 시스템 대사 효과는 전임상 약리학 연구에서 보고된 바 없는 전례 없는 체중 감소를 초래하며, 이는 비만 수술의 효능과 맞먹는 수준입니다(57). 고혈당이 주요 부작용으로 우려되어 왔기 때문에, 만성 GCGR 작용제의 이차적 부작용은 충분히 연구되지 않았으며 추가 임상 시험에서 특별한 주의가 필요합니다.

Summary and Future Directions

The discovery of glucagon was largely framed by the context that glucagon was a contaminant interfering with the purification of insulin from pancreatic tissue. The observation that this contaminant induced hyperglycemia promptly led to the idea that glucagon was the “anti-insulin,” a hormone that prevented hypoglycemia by buffering the actions of insulin. The evolution of this concept was extended to place glucagon in the center of the pathogenesis of diabetes, and it is been proposed that dysregulated α-cell function and hyperglucagonemia are essential contributors to hyperglycemia. Here, we propose a broader physiologic context for glucagon that may extend to the treatment of diabetes. This model incorporates new consideration of the secretion of glucagon, its insulinotropic actions, and activation of the GLP-1R and effectiveness in combination with GLP-1 as a therapy for T2D (69). This model extends the physiologic role of glucagon beyond the fasting and hypoglycemic states to a set of actions in prandial metabolism that may be useful for correcting hyperglycemia. While there are certainly many details to resolve, and an element of divergent or opposing metabolic effects of glucagon that are context specific, a thorough understanding of the physiological and pharmacological actions of glucagon has considerable potential in the development of therapeutic interventions. To accomplish this, the role of glucagon must expand beyond the current vantage of an “anti-insulin” hormone invoked by fasting and hypoglycemia.

요약 및 미래 방향

글루카곤의 발견은 주로 글루카곤이 췌장 조직에서 인슐린 정제 과정에서 방해하는 오염물질로 인식된 맥락에서 이루어졌습니다. 이 오염물질이 고혈당을 유발한다는 관찰은 글루카곤이 인슐린의 작용을 완화하여 저혈당을 방지하는 ‘반인슐린’ 호르몬이라는 아이디어로 이어졌습니다. 이 개념의 진화는 글루카곤을 당뇨병 병리의 중심에 위치시켰으며, α-세포 기능 장애와 고글루카곤혈증이 고혈당의 필수적 요인이라는 제안이 제기되었습니다. 여기서 우리는 당뇨병 치료에 적용될 수 있는 글루카곤의 더 넓은 생리학적 맥락을 제안합니다. 이 모델은 글루카곤 분비, 인슐린 분비 촉진 작용, GLP-1 수용체 활성화, 그리고 GLP-1과의 조합으로 제2형 당뇨병(T2D) 치료법으로서의 효과성을 새롭게 고려합니다(69). 이 모델은 글루카곤의 생리적 역할을 공복 및 저혈당 상태를 넘어 식사 후 대사 과정에서의 작용으로 확장하여 고혈당 교정에 유용할 수 있습니다. 물론 해결해야 할 많은 세부 사항이 있으며, 글루카곤의 대사 효과는 맥락에 따라 상반되거나 반대되는 요소가 존재합니다. 그러나 글루카곤의 생리적 및 약리학적 작용에 대한 철저한 이해는 치료적 개입 개발에 상당한 잠재력을 가지고 있습니다. 이를 위해 글루카곤의 역할은 현재의 '공복 및 저혈당에 의해 활성화되는 항인슐린 호르몬'이라는 관점을 넘어 확장되어야 합니다.

Article Information

Funding. M.E.C. receives funding from the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health (F32-DK116542). J.E.C. receives funding from the American Diabetes Association (1-18-JDF-017) and is a Borden Scholar.

Duality of Interest. B.F. is an employee of Novo Nordisk. No other potential conflicts of interest relevant to this article were reported.

Author Contributions. M.E.C. conducted the experiments. M.E.C. and J.E.C. analyzed data. All authors contributed to writing and editing of the manuscript. J.E.C. is the guarantor of this work and, as such, had full access to all the data in the study and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis.

Prior Presentation. Parts of this work were presented at the 79th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Francisco, CA, 7–11 June 2019.

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