Re: 모든 질병의 원인 '만성염증' 2020년 네이처

[문형철]

Nat Med

. Author manuscript; available in PMC: 2020 Apr 10.

Published in final edited form as: Nat Med. 2019 Dec 5;25(12):1822–1832. doi: 10.1038/s41591-019-0675-0

Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span

David Furman 1,2,3,4,*, Judith Campisi 1,5, Eric Verdin 1, Pedro Carrera-Bastos 6, Sasha Targ 4,7, Claudio Franceschi 8,9, Luigi Ferrucci 10, Derek W Gilroy 11, Alessio Fasano 12, Gary W Miller 13, Andrew H Miller 14, Alberto Mantovani 15,16,17, Cornelia M Weyand 18, Nir Barzilai 19, Jorg J Goronzy 20, Thomas A Rando 20,21,22, Rita B Effros 23, Alejandro Lucia 24,25, Nicole Kleinstreuer 26,27, George M Slavich 28

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PMCID: PMC7147972  NIHMSID: NIHMS1578211  PMID: 31806905

The publisher's version of this article is available at Nat Med

Abstract

Although intermittent increases in inflammation are critical for survival during physical injury and infection, recent research has revealed that certain social, environmental and lifestyle factors can promote systemic chronic inflammation (SCI) that can, in turn, lead to several diseases that collectively represent the leading causes of disability and mortality worldwide, such as cardiovascular disease, cancer, diabetes mellitus, chronic kidney disease, non-alcoholic fatty liver disease and autoimmune and neurodegenerative disorders. In the present Perspective we describe the multi-level mechanisms underlying SCI and several risk factors that promote this health-damaging phenotype, including infections, physical inactivity, poor diet, environmental and industrial toxicants and psychological stress. Furthermore, we suggest potential strategies for advancing the early diagnosis, prevention and treatment of SCI.

초록

신체적 손상이나 감염 시

염증의 간헐적인 증가가 생존에 필수적이지만,

최근 연구는 특정 사회적, 환경적 및 생활 방식 요인이

전신 만성 염증(SCI)을 촉진할 수 있음을 밝혀냈습니다.

이 SCI는

심혈관 질환, 암, 당뇨병, 만성 신장 질환, 비알코올성 지방간 질환, 자가면역 및 신경퇴행성 장애 등

전 세계적으로 장애와 사망의 주요 원인을 차지하는 여러 질환으로 이어질 수 있습니다.

본 논고에서는

SCI의 다단계 메커니즘과

이 건강 손상형태를 촉진하는 여러 위험 요인

(감염, 신체 활동 부족, 불균형한 식습관, 환경 및 산업 독소, 심리적 스트레스 등)을

설명합니다.

또한 SCI의 조기 진단, 예방 및 치료를 위한

잠재적 전략을 제안합니다.

---

One of the most important medical discoveries of the past two decades has been that the immune system and inflammatory processes are involved in not just a few select disorders, but a wide variety of mental and physical health problems that dominate present-day morbidity and mortality worldwide1–4. Indeed, chronic inflammatory diseases have been recognized as the most significant cause of death in the world today, with more than 50% of all deaths being attributable to inflammation-related diseases such as ischemic heart disease, stroke, cancer, diabetes mellitus, chronic kidney disease, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and autoimmune and neurodegenerative conditions5. Evidence is emerging that the risk of developing chronic inflammation can be traced back to early development, and its effects are now known to persist throughout the life span to affect adulthood health and risk of mortality6–8. In this Perspective, we describe these effects and out-line some promising avenues for future research and intervention.

지난 20년간 가장 중요한 의학적 발견 중 하나는

면역 체계와 염증 과정이 단순히 몇 가지 특정 질환이 아닌,

현재 전 세계적으로 질병과 사망을 주도하는

다양한 정신적 및 신체적 건강 문제에 관여한다는 점입니다1–4.

실제로 만성 염증성 질환은

현재 세계에서 가장 중요한 사망 원인으로서,

심근경색, 뇌졸중, 암, 당뇨병, 만성 신장 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD),

자가면역 및 신경퇴행성 질환 등 염증 관련 질환으로 인한 사망이

전체 사망의 50% 이상을 차지합니다5.

증거는 만성 염증의 발병 위험이 초기 발달 단계로 거슬러 올라갈 수 있음을 보여주며,

그 영향은 이제 평생에 걸쳐 지속되어

성인기 건강과 사망 위험에 영향을 미친다는 것이 알려져 있습니다6–8.

이 논평에서

우리는 이러한 영향을 설명하고

미래 연구 및 개입을 위한 유망한 방향을 제시합니다.

Inflammation

Inflammation is an evolutionarily conserved process characterized by the activation of immune and non-immune cells that protect the host from bacteria, viruses, toxins and infections by eliminating pathogens and promoting tissue repair and recovery2,9. Depending on the degree and extent of the inflammatory response, including whether it is systemic or local, metabolic and neuroendocrine changes can occur to conserve metabolic energy and allocate more nutrients to the activated immune system9–12. Specific biobehavioral effects of inflammation thus include a constellation of energy-saving behaviors commonly known as “sickness behaviors,” such as sadness, anhedonia, fatigue, reduced libido and food intake, altered sleep and social-behavioral withdrawal, as well as increased blood pressure, insulin resistance and dyslipidemia10,13.These behavioral changes can be critical for survival during times of physical injury and microbial threat14.

A normal inflammatory response is characterized by the temporally restricted upregulation of inflammatory activity that occurs when a threat is present and that resolves once the threat has passed9,13,15. However, the presence of certain social, psychological, environmental and biological factors has been linked to the prevention of resolution of acute inflammation and, in turn, the promotion of a state of low-grade, non-infective (that is, ‘sterile’) systemic chronic inflammation (SCI) that is characterized by the activation of immune components that are often distinct from those engaged during an acute immune response13,16.

Shifts in the inflammatory response from short- to long-lived can cause a breakdown of immune tolerance9,15 and lead to major alterations in all tissues and organs, as well as normal cellular physiology, which can increase the risk for various non-communicable diseases in both young and older individuals1,9–11,15,17–21. SCI can also impair normal immune function, leading to increased susceptibility to infections and tumors and a poor response to vaccines22–25. Furthermore, SCI during pregnancy and childhood can have serious developmental consequences that include elevating the risk of non-communicable diseases over the life span7,8,26,27.

염증

염증은

면역 세포와 비면역 세포의 활성화로 특징지어지는 진화적으로 보존된 과정으로,

병원체를 제거하고 조직 복구 및 회복을 촉진하여

호스트를 세균, 바이러스, 독소 및 감염으로부터 보호합니다2,9.

염증 반응의 정도와 범위(전신성 또는 국소성 여부)에 따라

대사 및 신경내분비 변화가 발생하여

대사 에너지를 보존하고 활성화된 면역 시스템에 더 많은 영양분을 할당할 수 있습니다9–12.

염증의 특정 생물행동학적 효과에는

'질병 행동 sickness behaviors '으로 알려진

에너지 절약 행동의 복합체가 포함됩니다.

예를 들어

우울감, 무쾌감, 피로, 성욕 감소, 식욕 감소, 수면 패턴 변화,

사회적 행동 철수, 혈압 상승, 인슐린 저항성, 이상지질혈증 등이 있습니다10,13.

이러한 행동 변화는

신체적 손상이나 미생물 위협 시 생존에

결정적 역할을 할 수 있습니다14.

Specific biobehavioral effects of inflammation thus include a constellation of energy-saving behaviors commonly known as “sickness behaviors,” such as sadness, anhedonia, fatigue, reduced libido and food intake, altered sleep and social-behavioral withdrawal, as well as increased blood pressure, insulin resistance and dyslipidemia10,13

정상적인 염증 반응은

위협이 존재할 때 일시적으로 염증 활동이 증가하고

위협이 사라지면 해소되는 특징을 갖습니다9,13,15.

그러나

특정 사회적, 심리적, 환경적, 생물학적 요인의 존재는

급성 염증의 해소 방해와,

결과적으로 면역 반응의 급성 단계에서 활성화되는 것과 다른 면역 구성 요소의 활성화로 특징지어지는

저등급, 비감염성(즉, ‘무균성’) 체계적 만성 염증(SCI) 상태의 촉진과 연관되어 있습니다13,16.

염증 반응의 단기에서 장기 지속으로의 전환은

면역 관용의 붕괴를 초래할 수 있으며9,15

모든 조직과 장기, 정상 세포 생리학에 심각한 변화를 일으켜

젊은층과 노인 모두에서 다양한 비전염성 질환의 위험을 증가시킬 수 있습니다1,9–11,15,17–21.

Shifts in the inflammatory response from short- to long-lived can cause a breakdown of immune tolerance9,15 and lead to major alterations in all tissues and organs, as well as normal cellular physiology, which can increase the risk for various non-communicable diseases in both young and older individual

Resolution of inflammation. a new therapeutic frontier.pdf

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이 리뷰 논문(James N. Fullerton과 Derek W. Gilroy, Nature Reviews Drug Discovery, 2016년 8월)은 염증 해소(resolution of inflammation) 생물학의 최신 연구를 종합하며, 전통적인 항염증 치료법에 비해 보완적이거나 우수한 새로운 패러다임으로 제시한다. 저자들은 세포, 분자, 면역학적 메커니즘을 바탕으로 만성 염증 질환의 많은 경우가 급성 염증이 선천 면역과 적응 면역을 연결하지 못하는 "좌절된 해소(frustrated resolution)"에 기인한다고 주장한다. 이 요약은 명확성을 위해 주요 섹션으로 나누어 대학원 수준의 심도 있는 메커니즘 분석을 포함하며, 핵심 개념, 경로, 그리고 임상적 함의를 다룬다.

SCI는

정상적인 면역 기능을 손상시켜 감염 및 종양에 대한 취약성을 증가시키고

백신에 대한 반응이 저하될 수 있습니다22–25.

또한 임신 및 아동기 동안의 SCI는

평생 동안 비전염성 질환 위험을 증가시키는

심각한 발달적 후유증을 초래할 수 있습니다7,8,26,27.

Systemic chronic inflammation and non-communicable disease risk

Although they share some common mechanisms, the acute inflammatory response differs from SCI (Table 1). Most notably, the acute inflammatory response is typically initiated during times of infection via an interaction between pattern recognition receptors expressed on innate immune cells and evolutionarily conserved structures on pathogens, called pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). The acute inflammatory response can also be activated by damage-associated molecular patterns (DAMPs) that are released in response to physical, chemical or metabolic noxious stimuli—that is, ‘sterile’ agents—during cellular stress or damage2. Following infection, production of molecules such as lipoxins, resolvins, maresins and protectins then contribute to the resolution of inflammation28,29.

체계적 만성 염증과 비전염성 질환 위험

일부 공통 메커니즘을 공유하지만,

급성 염증 반응은 SCI와 다릅니다(표 1).

가장 중요한 차이점은

급성 염증 반응이 감염 시 선천성 면역 세포에 발현되는 패턴 인식 수용체와

병원체에 존재하는 진화적으로 보존된 구조물인 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs) 간의

상호작용을 통해 시작된다는 점입니다.

급성 염증 반응은

또한 물리적, 화학적 또는 대사적 유해 자극에 반응하여 방출되는

손상 관련 분자 패턴(DAMPs)에 의해 활성화될 수 있습니다.

즉, ‘무균성’ 요인에 의해

세포 스트레스나 손상 시 활성화됩니다2.

감염 후,

리포신, 레졸빈, 마레신, 프로텍틴과 같은

분자의 생산은 염증의 해결에 기여합니다28,29.

Table 1.

Acute inflammation                                                                          Systemic chronic inflammation

Trigger	PAMPs (infection), DAMPs (cellular stress, trauma)	DAMPs (‘exposome’, metabolic dysfunction, tissue damage)
Duration	Short-term	Persistent, non-resolving
Magnitude	High-grade	Low-grade
Outcome(s)	Healing, trigger removal, tissue repair	Collateral damage
Age-related	No	Yes
Biomarkers	IL-6, TNF-α, IL-1β, CRP	Silent—no canonical standard biomarkers

DAMP, damage-associated molecular pattern; PAMP, pathogen-associated molecular pattern.

In contrast, SCI is typically triggered by DAMPs in the absence of an acute infectious insult or activation of PAMPs30–32. SCI often increases with age30, as indicated by studies showing that older individuals have higher circulating levels of cytokines, chemokines and acute phase proteins, as well as greater expression‎ of genes involved in inflammation1,19,30. Moreover, SCI is low-grade and persistent (as the name suggests) and ultimately causes collateral damage to tissues and organs over time, such as by inducing oxidative stress1,4,9,19.

The clinical consequences of SCI-driven damage can be severe and include increased risk of the metabolic syndrome, which includes the triad of hypertension, hyperglycemia and dyslipidemia33,34; type 2 diabetes33; NAFLD33,35; hypertension1; cardiovascular disease (CVD)18,19; chronic kidney disease19; various types of cancer17; depression21; neurodegenerative and autoimmune diseases4,12,20; osteoporosis11,36 and sarcopenia19 (Fig. 1). Empirical evidence that inflammation plays a role in disease onset or progression is strongest for metabolic syndrome, type 2 diabetes and CVD. Indeed, it has long been known that patients with autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis that are characterized by systemic inflammation have insulin resistance, dyslipidemia and hypertension, and that they have higher rates of metabolic syndrome, type 2 diabetes and CVD (particularly ischemic heart disease and str oke)10,12,37–39. Moreover, the inflammatory biomarker high-sensitivity C-reactive protein (CRP) is a predictor of cardiovascular events in men and women40. In a recent meta-analysis of data from more than 160,000 people across 54 long-term prospective studies, higher levels of circulating CRP were associated with a relative increase in risk for both coronary heart disease and CVD mortality41.

반면,

SCI는 급성 감염성 자극이나 PAMPs의 활성화 없이

DAMPs에 의해 일반적으로 유발됩니다30–32.

SCI는 연령과 함께 증가하는 경향이 있으며30,

이는 노인에서 사이토킨, 케모카인 및 급성기 단백질의 혈중 농도가 높고,

염증 관련 유전자 발현이 더 높다는 연구 결과로 확인되었습니다1,19,30.

또한

SCI는 저등급이고 지속적이며(이름에서 알 수 있듯이)

시간이 지나면서 조직과 장기에 부수적 손상을 초래합니다.

예를 들어 산화 스트레스를 유발함으로써1,4,9,19.

SCI로 인한 손상의 임상적 결과는 심각할 수 있으며,

고혈압, 고혈당, 이상지질혈증의 삼중증을 포함하는 대사증후군의 위험 증가33,34;

제2형 당뇨병33; NAFLD33,35; 고혈압1; 심혈관 질환(CVD)18,19; 만성 신장 질환19;

다양한 유형의 암17; 우울증21; 신경퇴행성 및 자가면역 질환4,12,20;

골다공증11,36 및 사르코페니아19(그림 1).

염증이 질환의 발병 또는 진행에 역할을 한다는 경험적 증거는

대사증후군, 제2형 당뇨병 및 CVD에서 가장 강력합니다.

실제로,

류마티스 관절염과 같은 전신 염증을 특징으로 하는 자가면역 질환 환자는

인슐린 저항성, 이상지질혈증 및 고혈압을 동반하며,

대사증후군, 제2형 당뇨병 및 CVD(특히 허혈성 심장 질환 및 뇌졸중)의 발생률이 더 높다는 것은

오래전부터 알려져 있습니다10,12,37–39.

또한

염증 생물표지자인 고감도 C-반응 단백질(CRP)은

남녀 모두에서 심혈관 사건의 예측 인자로 알려져 있습니다40.

최근 54개의 장기 전향적 연구에서 16만 명 이상의 데이터를 분석한 메타분석에서

순환 CRP 수치가 높을수록

관상동맥 질환 및 CVD 사망 위험이 상대적으로 증가하는 것으로 나타났습니다41.

Fig. 1 |. Causes and consequences of low-grade systemic chronic inflammation.

Several causes of low-grade systemic chronic inflammation (SCI) and their consequences have been identified. As shown on the left, the most common triggers of SCI (in counter-clockwise direction) include chronic infections, physical inactivity, (visceral) obesity, intestinal dysbiosis, diet, social isolation, psychological stress, disturbed sleep and disrupted circadian rhythm, and exposure to xenobiotics such as air pollutants, hazardous waste products, industrial chemicals and tobacco smoking. As shown on the right, the consequences of SCI (in clockwise direction) include metabolic syndrome, type 2 diabetes, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), cardiovascular disease, cancer, depression, autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, sarcopenia, osteoporosis and immunosenescence.

저등급 체계적 만성 염증(SCI)의 여러 원인 및 그 결과물이 확인되었습니다.

왼쪽에 표시된 것처럼 SCI의 가장 흔한 유발 요인(시계 반대 방향)에는 만성 감염, 신체 활동 부족, (내장) 비만, 장내 미생물 불균형, 식습관, 사회적 고립, 심리적 스트레스, 수면 장애 및 생체 리듬 장애, 공기 오염물질, 유해 폐기물, 산업용 화학물질 및 흡연과 같은 외래물질 노출이 포함됩니다.

오른쪽에 표시된 것처럼 SCI의 결과(시계 방향으로)에는 대사증후군, 제2형 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 심혈관 질환, 암, 우울증, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환, 사르코페니아, 골다공증 및 면역 노화가 포함됩니다.

The most compelling evidence for an association between SCI and disease risk comes from randomized controlled trials (RCTs) that have tested drugs or biologics that target specific pro-inflammatory cytokines, such as interleukin (IL)-1β and tumor necrosis factor (TNF)-α. In a recent meta-analysis of eight RCTs that included a total of 260 participants, anti-TNF-α inhibitor therapy was found to significantly reduce insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis and to improve their insulin sensitivity42. The risk for developing Alzheimer’s disease was also significantly lower among patients with rheumatoid arthritis treated with the TNF-α inhibitor etanercept43. In addition, a recent double-blind RCT of the IL-1β inhibitor canakinumab that assessed more than 10,000 adults with a history of myocardial infarction and elevated circulating CRP levels showed that patients treated with canakinumab subcutaneously every 3 months had lower rates of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke and CVD death compared with those treated with a placebo, despite having no change in LDL cholesterol, which is a risk factor for CVD. In this trial, canakinumab-treated patients also exhibited a lower likelihood of unstable angina leading to urgent revascularization44.

Along similar lines, a recent study of more than 160,000 people from North Glasgow found that a combination of the inflammatory markers CRP (>10 mg/L; HR 2.71, P < 0.001), albumin (>35 mg/L; HR 3.68, P < 0.001) and neutrophil count (HR 2.18, P < 0.001) predicted all-cause mortality over 8 years, in addition to mortality due to cancer, cardiovascular and cerebrovascular disease45.

SCI와 질병 위험 간의 연관성을 입증하는 가장 강력한 증거는

특정 프로염증성 사이토카인(예: 인터루킨(IL)-1β 및 종양 괴사 인자(TNF)-α)을 표적으로 하는 약물이나

생물학적 제제를 테스트한 무작위 대조 시험(RCT)에서 비롯됩니다.

최근 8개의 RCT를 메타분석한 연구에서 총 260명의 참가자를 대상으로 한 결과,

TNF-α 억제제 치료가

류마티스 관절염 환자의 인슐린 저항성을 유의미하게 감소시키고

인슐린 감수성을 개선한 것으로 나타났습니다42.

류마티스 관절염 환자에게 TNF-α 억제제 에타너셉트를 투여한 경우

알츠하이머 병 발병 위험도 유의미하게 낮았습니다43.

또한,

최근 10,000명 이상의 심근경색 병력과 혈중 CRP 수치가 높은 성인을 대상으로 한

IL-1β 억제제 카나키누맙의 이중맹검 RCT에서,

3개월마다 피하 주사로 카나키누맙을 투여받은 환자는 위약 투여군에 비해

LDL 콜레스테롤 수치 변화가 없었음에도 불구하고

비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 및 심혈관 질환 사망률이 낮았습니다.

이 연구에서 카나키누맙 투여 환자는

급성 재관류 치료가 필요한 불안정성 협심증 발생 위험도 낮았습니다.44.

유사한 연구에서

북 글래스고 지역 16만 명 이상의 참가자를 대상으로 한 최근 연구에서는

염증 지표인 CRP (>10 mg/L; HR 2.71, P < 0.001),

알부민 (>35 mg/L; HR 3.68, P < 0.001) 및 중성구 수치(HR 2.18, P < 0.001)의 조합이

8년 동안 전체 사망률, 암, 심혈관 및 뇌혈관 질환으로 인한 사망률을 예측했습니다45.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4346265/

서론 전신 염증 반응의 지표인 C-반응 단백질과 알부민(수정된 글래스고 예후 점수를 형성하기 위해 결합됨) 및 중성구, 림프구, 혈소판 수치는 암 환자의 생존 예후와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 본 연구의 목적은 대규모 우연히 수집된 코호트에서 이러한 전신 염증 반응 지표와 전체 사망률, 암 사망률, 심혈관 사망률 및 뇌혈관 사망률 간의 예후적 관계를 조사하는 것입니다. 방법 2000년부터 2008년 사이에 우연히 채취된 혈액 샘플을 가진 환자(n = 160,481)를 대상으로 C-반응성 단백질(>10mg/l), 알부민(>35mg/l), 중성구(>7.5×109/l), 림프구 및 혈소판 수치의 예후적 가치를 분석했습니다. 또한, 고감도 C-반응 단백질 (>3mg/l) 측정 도입 후 채취된 환자(n = 52,091)를 추가로 분석했습니다. 이러한 지표의 조합을 통해 누적 염증 기반 점수를 산출하고 그 효과를 조사했습니다. 결과 전체 환자(n = 160,481)에서 C-반응성 단백질(>10mg/l) (HR 2.71, p<0.001), 알부민(>35mg/l) (HR 3.68, p<0.001) 및 중성구 수치(HR 2.18, p<0.001)가 전체 사망률의 독립적인 예측 인자로 나타났습니다. 이러한 연관성은 고감도 C-반응 단백질 측정 도입 전후(n = 52,091)에 암, 심혈관 및 뇌혈관 사망률에서도 관찰되었습니다. 고감도 C-반응 단백질 (>3mg/l), 알부민 및 중성구 수치의 조합은 전체 사망률(HR 7.37, p<0.001, AUC 0.723), 암(HR 9.32, p<0.001, AUC 0.731), 심혈관(HR 4.03, p<0.001, AUC 0.650) 및 뇌혈관(HR 3.10, p<0.001, AUC 0.623) 사망률을 예측했습니다. 결론 본 연구의 결과는 염증 기반 예후 점수(고감도 C-반응 단백질, 알부민 및 중성구 수를 결합한)가 전체 사망률의 예후 인자임을 보여주었습니다.

Biomarkers for systemic chronic inflammation

Despite evidence linking SCI with disease risk and mortality45, there are presently no standard biomarkers for indicating the presence of health-damaging chronic inflammation. Studies have shown that canonical biomarkers of acute inflammation predict morbidity and mortality in both cross-sectional and longitudinal studies and may thus be used to index age-related SCI46. This approach has notable limitations, though. For example, early work by Roubenoff and colleagues showed that in monocytes from ambulatory individuals, levels of IL-6 and IL-1Ra (but not IL-1β or TNF-α) increased with age47. However, no difference in IL-1 and IL-6 expression‎ has been found between young and older individuals when the health status of older individuals is strictly controlled48,49.

Additionally, a recent study examined levels of 18 endogenous and ex vivo-stimulated inflammatory markers in 41 healthy volunteers of different ages across the life span. Results revealed that unstimulated levels of IL-12p70 in women and CRP in men were associated with older age, whereas no effects were found for IL-1β, IFN-α or TNF-α50. Therefore, evidence exists that greater inflammatory activity is associated with older age, but this is not true of all inflammatory markers, and it is possible that these associations are due at least in part to increases in chronic ailments and frailty that are frequently associated with age rather than to biological aging itself.

To address limitations associated with assessing only a few select inflammatory biomarkers, some researchers have employed a multi-dimensional approach that involves assaying large numbers of inflammatory markers and then combining these markers into more robust indices representing heightened inflammatory activity. In one such study, researchers used principal component analysis to identify pro- and anti-inflammatory markers and an innate immune response that significantly predicted risk for multiple chronic diseases (CVD, kidney disease and diabetes), in addition to mortality51.

체계적 만성 염증의 생물학적 지표

SCI와 질병 위험 및 사망률 간의 연관성을 보여주는 증거가 있음에도 불구하고45,

현재 건강에 해로운 만성 염증의 존재를 나타내는

표준 생물학적 지표는 없습니다.

연구 결과,

급성 염증의 표준 생물학적 지표는

횡단면 및 장기 추적 연구에서 질병 발생률과 사망률을 예측하며,

따라서 연령 관련 SCI를 지표로 사용할 수 있음을 보여주었습니다46.

그러나 이 접근 방식에는 주목할 만한 한계가 있습니다.

예를 들어,

Roubenoff와 동료들의 초기 연구에서는

보행 가능한 개인의 단핵구에서

IL-6 및 IL-1Ra(하지만 IL-1β 또는 TNF-α는 아니) 수치가 연령과 함께 증가한다는 것이 밝혀졌습니다47.

그러나

노인들의 건강 상태를 엄격히 통제했을 때

젊은이와 노인 사이에서 IL-1 및 IL-6 발현에 차이가 없었다는 보고도 있습니다48,49.

또한 최근 연구에서는

생애 주기 전반에 걸친 다양한 연령대의 건강한 자원자 41명을 대상으로

18개의 내인성 및 체외 자극 염증 표지자의 수준을 조사했습니다.

결과는

여성의 IL-12p70과 남성의 CRP의 비자극 수준이 연령과 연관되었지만,

IL-1β, IFN-α 또는 TNF-α에는 효과가 없었다고 나타났습니다50.

따라서

염증 활동이 연령과 연관되어 있다는 증거는 존재하지만,

모든 염증 표지자에 적용되는 것은 아니며,

이러한 연관성은 연령과 관련된 만성 질환 및 허약함의 증가 때문일 가능성이 있습니다.

소수의 선택된 염증 생물표지자만을 평가하는 데 따른 한계를 극복하기 위해 일부 연구자들은

대규모 염증 생물표지자를 측정하고

이를 더 강력한 지표로 결합하여 염증 활동 증가를 나타내는

다차원적 접근법을 채택했습니다.

한 연구에서는 주성분 분석을 통해

염증 촉진 및 억제 생물표지자와 선천성 면역 반응을 식별했으며,

이는 심혈관 질환(CVD), 신장 질환, 당뇨병 및 사망 위험을 유의미하게 예측했습니다51.

More recently, a multi-omics approach has been applied to examine links between SCI and disease risk. The researchers followed 135 adults longitudinally and conducted deep molecular profiling of participants’ whole-blood gene expression‎, termed the transcriptome; immune proteins—for example, cytokines and chemokines—termed the immunome; and cell subset frequencies, such as CD8+ T cell subsets, monocytes, natural killer (NK) cells, B cells and CD4+ T cell subsets. This enabled the researchers to construct a high-dimensional trajectory of immune aging (IMM-AGE) that described individuals’ immune functioning better than their chronological age. This new metric in turn accurately predicted all-cause mortality, establishing its potential future use for identifying at-risk patients in clinical settings52. These types of integrative, multi-level approaches to characterizing SCI are promising, but this work is still in its infancy and much more research is needed to identify best practices for selecting and analyzing SCI-related biomarkers in order to yield the most useful and predictive information for quantifying age-related disease risk.

최근에는

SCI와 질병 위험 간의 연관성을 조사하기 위해

다중 오믹스 접근법이 적용되었습니다.

연구진은 135명의 성인을 장기적으로 추적 조사하고,

참가자의 전혈 유전자 발현(전사체),

면역 단백질(예: 사이토킨 및 케모카인)(면역체),

세포 하위 집합 빈도(예: CD8+ T 세포 하위 집합, 단핵구, 자연살해(NK) 세포, B 세포 및 CD4+ T 세포 하위 집합)에 대한

심층 분자 프로파일링을 수행했습니다.

이 연구를 통해 연구진은

연령보다 개인의 면역 기능을 더 정확히 설명하는 고차원 면역 노화 경로(IMM-AGE)를 구축했습니다.

이 새로운 지표는

모든 원인에 의한 사망률을 정확히 예측했으며,

임상 환경에서 위험군 환자를 식별하는 데 잠재적 활용 가능성을 입증했습니다52.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6686855/

면역 반응은 일반적으로 연령과 함께 감소합니다. 그러나 이 과정의 역학은 개인 수준에서 명확히 규명되지 않아 개인의 면역 연령을 정량화하는 데 장애물이 되었습니다. 본 연구에서는 9년 동안 장기적으로 추적된 135명의 건강한 성인 참가자의 인간 면역 시스템에서 인구 수준과 개인 수준에서의 변화를 포착하기 위해 다중 ‘오믹스’ 기술을 활용했습니다. 세포 빈도의 변화 속도에 대한 높은 개인 간 변이성이 관찰되었으며, 이는 기초 값에 의해 결정되었습니다. 이를 통해 세포 하위 집합이 안정 상태로 수렴하는 과정과 다중 세포 하위 집합이 노년기 면역 균형 상태로 순차적으로 수렴하는 현상이 확인되었습니다. 이러한 데이터는 연령보다 개인의 면역 상태를 더 잘 설명하는 고차원적 면역 노화 경로(IMM-AGE)를 형성합니다. 우리는 IMM-AGE 점수가 Framingham Heart Study에서 잘 확립된 위험 요인을 넘어 전체 사망률을 예측함을 보여주었으며, 이는 임상에서 위험 환자 식별을 위한 잠재적 활용 가능성을 입증했습니다.

이러한 통합적, 다단계 접근 방식은 SCI 특성화에 유망하지만,

이 연구는 아직 초기 단계에 있으며,

SCI 관련 바이오마커를 선택하고 분석하는 최선의 방법을 식별하기 위해

추가 연구가 필요합니다.

이는 연령 관련 질환 위험을 정량화하는 데

가장 유용하고 예측 가능한 정보를 제공하기 위해

필수적입니다.

Sources of systemic chronic inflammation

The SCI state in older individuals is thought to be caused in part by a complex process called cellular senescence, which is characterized by an arrest of cell proliferation and the development of a multifaceted senescence-associated secretory phenotype (SASP)53. A prominent feature of this phenotype is increased secretion of pro-inflammatory cytokines, chemokines and other pro-inflammatory molecules from cells53. Senescent cells expressing this phenotype can in turn promote a multitude of chronic health conditions and diseases, including insulin resistance, CVD, pulmonary arterial hypertension, chronic obstructive pulmonary disorder, emphysema, Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, macular degeneration, osteoarthritis and cancer54,55.

systemic 만성 염증의 원천

노인에서의 SCI 상태는

세포 노화라는 복잡한 과정에 의해 부분적으로 유발된다고 추정됩니다.

이 과정은

세포 증식 중단과 다면적인 노화 관련 분비 형질(SASP)의 발달로

특징지어집니다53.

이 표현형의 주요 특징은

세포에서 염증성 사이토킨, 케모카인 및 기타 염증성 분자의 분비 증가입니다53.

increased secretion of pro-inflammatory cytokines,

chemokines and

other pro-inflammatory molecules from cell

이 표현형을 표현하는 노화 세포는

인슐린 저항성, 심혈관 질환(CVD), 폐동맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐기종,

알츠하이머병 및 파킨슨병, 황반 변성, 골관절염 및 암 등

다양한 만성 건강 상태와 질환을 촉진할 수 있습니다54,55.

How senescent cells acquire the SASP is not fully understood, but existing research points to a combination of both endogenous and non-endogenous social, environmental and lifestyle risk factors. Among the known endogenous causes of this phenotype are DNA damage, dysfunctional telomeres, epigenomic disruption, mitogenic signals and oxidative stress56. The non-endogenous contributors are thought to include chronic infections57, lifestyle-induced obesity58, microbiome dysbiosis59, diet60, social and cultural changes61,62 and environmental and industrial toxicants63. The fact that differences exist in the extent to which older adults exhibit SCI52,64 is thought to be indicative of inter-individual differences in exposure to these and other related pro-inflammatory factors, although studies documenting within-person associations between these risk factors and SCI are limited.

Nevertheless, differences in non-communicable diseases associated with SCI are evident across cultures and countries. Most prominently, SCI-related disease rates have increased dramatically for both older and younger individuals living in industrialized countries who follow a Western lifestyle but are relatively rare among individuals in non-Westernized populations who adhere to diets, lifestyles and ecological niches that more closely resemble those present during most of human evolution65–71. Furthermore, dietary and lifestyle habits, as well as exposure to a variety of different pollutants, can increase oxidative stress, upregulate mitogenic signaling pathways and cause genomic and epigenomic perturbations8,60,62,63 that can induce the SASP. Further evidence for a role of lifestyle in the development of chronic inflammation comes from a study of 210 healthy twins between 8 and 82 years old, which found that non-heritable factors are the strongest contributors to differences in chronic inflammation across individuals72 and that exposure to environmental factors, which have been collectively called the exposome, are the main drivers of SCI. Simply put, the exposome refers to a person’s lifelong exposure to physical, chemical and biological elements, starting from the prenatal period onward73.

노화 세포가 SASP를 획득하는 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만,

기존 연구는 내인성 및 외인성 사회적, 환경적, 생활 방식 위험 요인의 조합을 지적합니다.

이 표현형의 알려진 내인성 원인에는

DNA 손상, 기능 장애를 보이는 텔로미어, 에피게노믹 장애,

증식 신호 및 산화 스트레스가 포함됩니다56.

외인성 요인으로는

만성 감염57, 생활 방식에 의한 비만58, 미생물군집 불균형59, 식이60,

사회적 및 문화적 변화61,62 및 환경적 및 산업적 독소63 등이 포함됩니다.

노인에서 SCI의 발현 정도에 차이가 존재한다는 사실은

이러한 요인 및 기타 관련 염증 유발 요인에 대한 개인 간 노출 차이를 반영한다고 여겨집니다.

그러나

이러한 위험 요인과 SCI 간의 개인 내 연관성을 문서화한 연구는

제한적입니다.

그러나

SCI와 관련된 비전염성 질환의 차이는

문화와 국가 간에 명확히 관찰됩니다.

특히,

서구식 생활 방식을 따르는 산업화 국가의 노인 및 젊은층에서

SCI 관련 질환 발생률이 급격히 증가했지만,

인간 진화의 대부분 기간 동안 존재했던 식습관, 생활 방식 및 생태적 환경과 유사한 조건을 유지하는

비서구화 인구에서는 상대적으로 드뭅니다65–71.

또한 식습관과 생활 방식, 다양한 오염물질 노출은

산화 스트레스를 증가시키고 미토겐 신호 전달 경로를 활성화하며

유전체 및 에피유전체 교란을 유발할 수 있습니다8,60,62,63,

이는 SASP를 유발할 수 있습니다.

생활 방식이 만성 염증 발달에 미치는 역할에 대한 추가 증거는

8세에서 82세 사이의 건강한 쌍둥이 210명을 대상으로 한 연구에서 나왔습니다.

이 연구는

개인 간 만성 염증 차이의 가장 강력한 요인이

유전적 요인이 아닌 비유전적 요인임을 보여주었으며,

환경 요인(집합적으로 '엑스포좀'이라고 불림)이 SCI의 주요 유발 요인임을 밝혔습니다.

exposome

간단히 말해서,

노출은 태아기부터 시작되는

물리적, 화학적, 생물학적 요인에 대한 개인의 평생 노출을 의미합니다73.

https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-pharmtox-010818-021315

노출(exposure)이라는 용어에서 유래한 노출체(exposome)는 유전적 요인이 아닌 건강과 질병의 원인을 오믹스(omics) 규모로 특성화한 개념입니다. 유전체(genome)와 함께 개인의 표현형(phenome)을 정의합니다. 건강에 영향을 미치는 복잡한 환경 요인의 측정은 유전체학(genomics)과 같은 속도로 발전하지 못했으며, 역사적으로 유사한 수준의 해상도를 제공하지 못했습니다. 신흥 기술은 약물, 독소, 오염물질, 영양소, 물리적 및 심리적 스트레스 요인에 대한 오믹스 규모의 상세한 정보를 획득할 수 있게 합니다. 이러한 요인들은 시스템 및 네트워크 수준에서 평가될 수 있으며, 약리학 및 독성학 분야의 진전을 위한 프레임워크를 제공합니다. 엑스포좀 패러다임은 약물 상호작용 분석과 약물 및 독성물질의 부작용 탐지를 개선하고 노출에 대한 생물학적 반응 데이터를 제공할 수 있습니다. 이 포괄적인 모델은 정밀 의학을 위한 개인 수준 데이터, 임상 시험을 위한 그룹 수준 데이터, 공중 보건을 위한 인구 수준 데이터를 제공할 수 있습니다.

Chronic infections.

The effect of lifelong infections caused by cytomegalovirus, Epstein–Barr virus, hepatitis C virus and other infectious agents on SCI and immune dysregulation remains controversial74–78. In terms of aging, chronic infection with cytomegalovirus has been associated with the so-called immune risk phenotype that has been predictive of early mortality in several longitudinal studies79. Furthermore, chronic infection with HIV causes premature aging of the immune system and is associated with early cardiovascular and skeletal changes57, with such effects being attributed in large part to the accumulation of senescent CD8+ T cells that produce increased levels of pro-inflammatory mediators80.

Although several studies have reported associations between chronic infections and autoimmune diseases, certain cancers, neurodegenerative diseases and CVD, chronic infections appear to interact synergistically with environmental and genetic factors to influence these health outcomes76,77,81. Indeed, humans coevolved with a variety of viruses, bacteria and other microbes82, and while chronic infections appear to contribute to SCI, they are not likely the primary driver. For instance, populations of hunter-gatherers and other existing non-industrialized societies such as the Shuar hunter-gatherers of the Ecuadorian Amazon83,84, Tsimané forager-horticulturalists of Bolivia68, Hadza hunter-gatherers from Tanzania67, subsistence agriculturalists from rural Ghana85 and traditional horticulturalists of Kitava (Papua New Guinea)86—all of whom are minimally exposed to industrialized environments but highly exposed to a variety of microbes—exhibit very low rates of inflammation-related chronic disease and substantial fluctuations in inflammatory markers that do not increase with age65,67,68,83,86.

만성 감염.

거대 세포 바이러스, 엡스타인 바 바이러스, C형 간염 바이러스 및 기타 감염원에 의한 평생 감염이

SCI 및 면역 조절 장애에 미치는 영향은 여전히 논란의 여지가 있습니다74–78.

노화 측면에서,

사이토메갈로바이러스의 만성 감염은

여러 장기 추적 연구에서 조기 사망을 예측하는

이른바 면역 위험 형질과 연관되어 있습니다79.

또한 HIV의 만성 감염은

면역계의 조기 노화를 유발하며,

심혈관 및 골격 변화와 연관되어 있으며,

이러한 효과는 주로 염증성 매개체 수준을 증가시키는 노화 CD8+ T 세포의 축적에 기인한다고 알려져 있습니다80.

만성 감염과

자가면역 질환, 특정 암, 신경퇴행성 질환 및 심혈관 질환 간의 연관성이

여러 연구에서 보고되었지만,

만성 감염은 환경적 및 유전적 요인과 시너지적으로 상호작용하여

이러한 건강 결과에 영향을 미치는 것으로 보입니다76,77,81.

실제로 인간은

다양한 바이러스, 세균 및 기타 미생물과 함께

공진화해 왔습니다82.

만성 감염은 SCI에 기여할 수 있지만,

주요 원인은 아닐 가능성이 높습니다.

예를 들어, 에콰도르 아마존의 샤우어 사냥꾼-채집인83,84, 볼리비아의 츠마네 채집-원예 농민68, 탄자니아의 하자 사냥꾼-채집인67, 가나 농촌 지역의 생계 농업인85, 파푸아 뉴기니의 키타바 전통 원예 농민86—모두 산업화 환경에 최소한으로 노출되었지만 다양한 미생물에 고도로 노출된 집단—은 염증 관련 만성 질환의 매우 낮은 발생률과 연령에 따라 증가하지 않는 염증 지표의 상당한 변동성을 보여줍니다65,67,68,83,86.

Lifestyle, social and physical environment.

Individuals in the populations mentioned above have relatively short life expectancies on average, which means that some die before showing signs of advanced aging. However, the relative absence of SCI-related health problems in these populations has not been attributed to genetics or to having a shorter life expectancy, but rather to lifestyle factors and the social and physical environments the people inhabit66. Their lifestyles, for example, are characterized by higher levels of physical activity67,71,87, diets composed mainly of fresh or minimally processed food sources66,88,89, and less exposure to environmental pollutants66. In addition, individuals living in these environments generally have circadian rhythms that are more closely synchronized with diurnal fluctuations in sunlight exposure90 and the social stressors they experience are different from those typically present in industrialized environments91.

These social and environmental characteristics are believed to have predominated during most of hominin evolutionary history until industrialization66,82,89. Industrialization conferred many benefits, including social stability; reduced physical trauma; access to modern medical technology; and improved public health measures, such as sanitation, quarantine policies and vaccination, all of which significantly decrease infant mortality rates and increase average life expectancy66. However, more recently, these changes also caused radical shifts in diet and lifestyle, resulting in living circumstances that are very different from the ones that shaped human physiology for most of evolution. This is believed to have created an evolutionary mismatch in humans—characterized by an increasing separation from their ecological niche—and this mismatch, in turn, has been hypothesized to be a major cause of SCI65,66,82,89,92.

생활 방식, 사회적 및 물리적 환경.

위에서 언급된 인구 집단에 속한 개인들은

평균적으로 상대적으로 짧은 수명을 가지고 있어

일부는 노화의 진행된 증상을 보이기 전에 사망합니다.

그러나

이러한 인구 집단에서 SCI 관련 건강 문제의 상대적 부재는

유전적 요인이나 짧은 기대 수명에 기인하지 않으며,

오히려 생활 방식 요인과 사람들이 거주하는 사회적 및 물리적 환경에 기인한다고 여겨집니다66.

예를 들어,

그들의 생활 방식은

높은 신체 활동 수준67,71,87,

주로 신선하거나 최소 가공된 식품으로 구성된 식습관66,88,89,

환경 오염물질에 대한 노출이 적다는 특징을 보입니다66.

또한 이러한 환경에서 생활하는 개인은

일반적으로 일일 태양광 노출의 주기적 변동과 더 밀접하게 동기화된 생체 리듬을 가지고 있으며90,

경험하는 사회적 스트레스 요인은 산업화 환경에서 일반적으로 존재하는 것과 다릅니다91.

이러한 사회적 및 환경적 특성은

산업화 이전 인류 진화 역사 대부분 기간 동안 지배적이었다고 추정됩니다66,82,89.

산업화는

사회적 안정성; 신체적 외상 감소; 현대 의료 기술 접근성; 위생, 격리 정책, 백신 접종 등

공중 보건 조치 개선을 포함해 많은 혜택을 제공했습니다.

이러한 조치들은

영아 사망률을 크게 감소시키고 평균 수명을 연장시켰습니다66.

그러나 최근에는

이러한 변화가 식습관과 생활 방식에 극적인 변화를 초래해,

진화 과정에서 인간 생리학을 형성한 환경과 매우 다른 생활 조건을 창출했습니다.

이는

인간에게 생태적 틈새와의 분리 증가로 특징지어지는 진화적 불일치를 초래했으며,

이 불일치는 SCI의 주요 원인 중 하나로 추정되고 있습니다.65,66,82,89,92.

Physical activity.

Industrialization is thought to have caused a significant overall decrease in physical activity. One study showed that, worldwide, 31% of individuals are considered physically inactive—defined as not meeting the minimum international recommendations for regular physical activity—with levels of inactivity being higher in high-income countries than in low-to-middle-income countries93. In the United States, these numbers are even higher, with approximately 50% of American adults being considered physically inactive94.

Skeletal muscle is an endocrine organ that produces and releases cytokines and other small proteins, called myokines, into the bloodstream. This occurs particularly during muscle contraction and can have the effect of systemically reducing inflammation95. Low physical activity, therefore, has been found to be directly related to increased anabolic resistance96 and levels of CRP and pro-inflammatory cytokine levels in healthy individuals97, as well as in breast cancer survivors98 and patients with type 2 diabetes99. These effects can, in turn, promote several inflammation-related pathophysiologic alterations, including insulin resistance, dyslipidemia, endothelial dysfunction, high blood pressure and loss of muscle mass (sarcopenia)100, that have been found to increase risk for a variety of conditions, including CVD, type 2 diabetes, NAFLD, osteoporosis, various types of cancer, depression, dementia and Alzheimer’s disease, in individuals who are chronically inactive95,100.

신체 활동.

산업화는

신체 활동의 전반적인 감소에 크게 기여한 것으로 추정됩니다.

한 연구에 따르면

전 세계적으로 31%의 사람들이 신체 활동이 부족하다고 분류되며,

이는 정기적인 신체 활동에 대한 최소 국제 기준을 충족하지 못하는 경우를 의미합니다.

신체 활동 부족 수준은

고소득 국가에서 저소득 및 중소득 국가보다 높습니다93.

미국에서는 이 수치가 더 높으며,

미국 성인의 약 50%가 신체 활동이 부족하다고 분류됩니다94.

골격근은

사이토킨과 다른 작은 단백질인 마이오킨을 혈류로 분비하는 내분비 기관입니다.

이는 특히 근육 수축 시 발생하며,

전신적으로 염증을 감소시키는 효과를 가질 수 있습니다95.

따라서 신체 활동 부족은

건강한 개인에서97, 유방암 생존자98 및 제2형 당뇨병 환자99에서 CRP 및 염증성 사이토카인 수치 증가와

직접적으로 관련되어 있습니다.

이러한 효과는 차례로

인슐린 저항성, 지질 이상, 내피 기능 장애, 고혈압 및 근육량 감소(사르코페니아)100과 같은 변화를 촉진할 수 있으며,

이는 만성적으로 신체 활동이 부족한 개인에서

심혈관 질환(CVD), 제2형 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 골다공증, 다양한 유형의 암, 우울증,

치매 및 알츠하이머 병의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다95,100.

Consistent with these effects, there is strong evidence for an association between physical inactivity and increased risk for age-related diseases and mortality. A recent meta-analysis of studies with cohorts from Europe, the United States and the rest of the world that included 1,683,693 participants found that going from physically inactive to achieving the recommended 150 minutes of moderate-intensity aerobic activity per week was associated with lower risk of CVD mortality by 23%, CVD incidence by 17%, and type 2 diabetes incidence by 26% during an average follow-up period of 12.8 years101. Moreover, data from 1.44 million participants across several prospective cohort studies revealed that, as compared to individuals exhibiting high levels of leisure-time physical activity (≥90th percentile), those who were physically inactive (≤10th percentile) had a greater risk (>20%) of developing several cancers, including esophageal adenocarcinoma; liver, lung, kidney, gastric cardia and endometrial cancers; and myeloid leukemia, even after adjusting for multiple major risk factors such as adiposity and smoking status (except for lung cancer)102. Likewise, a meta-analysis of ten studies and 23,345 older adults (70 to 80 years old) who were followed for 3.9–31 years found that individuals meeting the minimum international physical activity recommendations had a 40% lower risk of Alzheimer’s disease as compared to their physically inactive counterparts103.

이러한 효과와 일치하게,

신체 활동 부족과 노화 관련 질환 및 사망 위험 증가 사이의 연관성에 대한

강력한 증거가 존재합니다.

유럽, 미국 및 기타 지역의 코호트 연구를 포함한 최근 메타분석에서

1,683,693명의 참가자를 대상으로 한 연구 결과,

신체 활동이 없는 상태에서 주당 권장량인 150분의 중등도 강도 유산소 활동을 달성한 경우

심혈관 질환 사망 위험이 23% 감소했으며,

심혈관 질환 발생률은 17%,

제2형 당뇨병 발생률은 26% 감소했다는 결과가 나왔습니다.

평균 추적 기간은 12.8년입니다. 101

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5079002/

배경 신체 활동(PA)과 심혈관 질환(CVD) 및 제2형 당뇨병(T2DM) 간의 관계는 주로 PA의 범주형 측정치를 사용하여 추정되어 왔으며, 이로 인해 용량-반응 관계의 형태가 숨겨져 왔습니다. 이 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서, 우리는 처음으로 체중 측정치를 조정하기 전후에 PA와 CVD/T2DM 간의 연관성을 비교하기 위해 단일 연속적 PA 지표를 도출할 수 있었습니다. 방법 및 결과 MEDLINE 및 EMBASE 전자 데이터베이스에서 1981년 1월부터 2014년 3월까지 발표된 모든 연구를 검색했습니다. 총 36개 연구(3,439,874명 참가자 및 179,393건의 사건, 평균 추적 기간 12.3년)가 분석에 포함되었습니다(33개는 CVD 관련, 3개는 T2DM 관련). 비활동 상태에서 권장 신체 활동 수준(주당 150분 중등도 강도 유산소 활동)에 도달한 경우, 심혈관 질환 사망 위험이 23%, 심혈관 질환 발생 위험이 17%, 제2형 당뇨병 발생 위험이 26% 감소했습니다(상대 위험도 [RR], 0.77 [0.71–0.84]), (RR, 0.83 [0.77–0.89]), 및 (RR, 0.74 [0.72–0.77])로 나타났습니다. 결론 단일 연속 지표를 사용하여 신체 활동 수준을 측정함으로써, 심근경색(MI), 뇌졸중, 심부전 및 제2형 당뇨병(T2DM)을 포함한 CVD 발생률과 사망률에 대한 신체 활동의 영향을 비교할 수 있었습니다. 효과 크기는 CVD와 T2DM에서 일반적으로 유사했으며, 건강상의 가장 큰 이득은 신체 활동이 없는 상태에서 소량의 신체 활동으로 전환하는 것과 연관되어 있음을 시사했습니다.

또한,

여러 전향적 코호트 연구에 참여한 144만 명의 참가자 데이터를 분석한 결과,

여가 시간 신체 활동 수준이 높은 그룹(≥90분위수)에 비해 신체 활동이 부족한 그룹(≤10분위수)은

식도 선암; 간암, 폐암, 신장암, 위 cardia 암, 자궁내막암; 및 골수성 백혈병의 발병 위험이 높았으며,

이는 비만과 흡연 상태와 같은 주요 위험 요인을 조정한 후에도 마찬가지였습니다(폐암 제외)102.

또한,

70세에서 80세 사이의 23,345명을 3.9년에서 31년간 추적한 10개 연구의 메타분석 결과,

최소 국제 신체 활동 권장 기준을 충족한 사람들은

신체 활동이 부족한 사람들에 비해 알츠하이머 병 발병 위험이 40% 낮았습니다103.

참가자 및 방법 우리는 신체 활동(PA)과 알츠하이머 병(AD)의 발생 사이의 연관성을 보고한 전향적 관찰 코호트 연구의 메타분석을 수행했습니다. 관련 논문은 PubMed, ScienceDirect, Scopus 전자 데이터베이스에서 Alzheimer, Alzheimer disease, Alzheimer’s, Alzheimer’s disease, physical activity, sport, exercise, sedentary, fitness 및 이들의 조합을 키워드로 사용하여 2016년 2월 15일까지 모든 언어로 출판된 논문을 제목과 초록을 통해 식별했습니다. 고려 기준에는 연구 코호트를 PA 수준으로 구분하고 각 PA 수준 그룹의 표본 크기 명시, AD 발병자 수의 정량화, 근무 시간 외(근무 시간만 아닌) PA 평가가 포함되었습니다. 우리는 MOOSE(역학 관찰 연구 메타분석) 지침을 준수했으며, 연구 품질 평가에는 Newcastle-Ottawa 척도를 사용했습니다. 결과 메타분석 I에는 10개의 고품질 연구(23,345명 참가자)가 포함되었습니다. 추적 관찰 기간은 3.9년부터 31년까지였으며, 참가자의 연령은 70세에서 80세 사이였습니다. 신체 활동 수준이 높은 참가자와 낮은 참가자 간의 AD 발병 위험비(OR)는 0.65(95% 신뢰구간, 0.56-0.74; P<.001; 출판 편향 없음 [P=.24]이지만 연구 간 이질성 있음 [I2=31.32%]). 국제 신체 활동 권장 사항 준수 여부를 확인할 수 있는 5개 연구(10,615명 참가자)는 메타분석 II에 포함되었습니다. 활동적인 참가자와 비활동적인 참가자 간의 AD 발병 위험비(OR)는 0.60(95% 신뢰구간, 0.51-0.71; P<.001; 출판 편향 없음 [P=.34] 및 이질성 없음 [I2=5.63%]). 결론 자기보고형 신체 활동 데이터의 한계를 고려해야 하지만, 노인들의 규칙적인 신체 활동은 AD에 대한 일정한 보호 역할을 할 수 있습니다.

Finally, physical inactivity can increase individuals’ risk for various non-communicable diseases because it is linked to obesity100 and, in particular, excessive visceral adipose tissue (VAT), which is a significant trigger of inflammation104–106. VAT is an active endocrine, immunological and metabolic organ composed of various cells (including immune cells, such as resident macrophages) that expands mostly through adipocyte hypertrophy, which can lead to areas of hypoxia and even cell death, resulting in activation of hypoxia-inducible factor-1α, increased production of reactive oxygen species, and release of DAMPs (for example, cell-free DNA). These events can induce the secretion of numerous pro-inflammatory molecules, including adipokines, cytokines (for example, IL-1β, IL-6, TNF-α), and chemokines (especially monocyte chemoattractant protein-1) by adipocytes, endothelial cells and resident adipose tissue immune cells (for example, macrophages)105–108. This in turn leads to the infiltration of various immune cells in the VAT, including monocytes, neutrophils, dendritic cells, B cells, T cells and NK lymphocytes, and a reduction in T regulatory cells, thereby amplifying inflammation, which can eventually become prolonged and systemic in some individuals106–109.

Furthermore, TNF-α and other molecules can cause adipocyte insulin resistance, which increases lipolysis, with the resulting spillover of lipids into other organs, such as the pancreas and liver, where they can contribute to beta-cell dysfunction, hepatic insulin resistance and fatty liver106. Hence, visceral obesity accelerates aging and increases risk for cardiometabolic, neurodegenerative and autoimmune diseases, as well as several types of cancer19,104,106,110–112. These dynamics are known to occur in adults and can promote age-related disease risk, but they first emerge during childhood26. The childhood obesity epidemic might thus be playing a key role in promoting inflammation and age-related disease risk worldwide113.

마지막으로, 신체 활동 부족은

비전염성 질환의 위험을 증가시킬 수 있으며,

이는 비만과 관련이 있으며100

특히 과도한 내장 지방 조직(VAT)과 밀접하게 연관되어 있습니다.

VAT는 염증의 주요 유발 요인 중 하나입니다104–106. VAT는 면역 세포(예: 거주성 대식세포)를 포함한 다양한 세포로 구성된 활성 내분비, 면역학적, 대사적 기관으로, 주로 지방세포 비대(hypertrophy)를 통해 확장되며, 이는 저산소증 지역과 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 이 과정은 저산소증 유도 인자-1α(HIF-1α) 활성화, 활성 산소 종(ROS) 생산 증가, DAMPs(예: 세포 자유 DNA) 방출을 초래합니다. 이러한 사건은 지방세포, 내피세포 및 지방 조직 내 상주 면역 세포(예: 대식세포)에서 아디포카인, 사이토킨(예: IL-1β, IL-6, TNF-α) 및 케모카인(특히 단핵구 화학유인 단백질-1)과 같은 다양한 염증 유발 분자의 분비를 유도합니다105–108. 이것은 VAT에 다양한 면역 세포(단핵구, 중성구, ден드리틱 세포, B 세포, T 세포 및 NK 림프구)의 침투와 T 조절 세포의 감소로 이어지며, 이는 염증을 증폭시켜 일부 개인에서 장기화되고 전신성으로 발전할 수 있습니다106–109.

또한 TNF-α 및 기타 분자는 지방세포의 인슐린 저항성을 유발하여 지방 분해를 증가시키며, 이로 인해 지방이 췌장 및 간과 같은 다른 장기로 유출되어 베타 세포 기능 장애, 간 인슐린 저항성 및 지방간106에 기여할 수 있습니다. 따라서 내장 비만은 노화를 가속화하고 심혈관 대사 질환, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 및 여러 종류의 암 위험을 증가시킵니다19,104,106,110–112. 이러한 역학은 성인에서 발생하며 노화 관련 질환 위험을 촉진하지만, 처음에는 아동기 동안 나타납니다26. 따라서 아동기 비만 유행은 전 세계적으로 염증과 노화 관련 질환 위험을 촉진하는 핵심 역할을 할 수 있습니다113.

Microbiome dysbiosis.

Obesity may also lead to SCI through gut microbiome-mediated mechanisms114. For example, studies conducted in moderately obese Danish individuals without diabetes115 and in severely obese French women116 found changes in gut microbiota composition and microbial gene richness that were correlated with increased fat mass, pro-inflammatory biomarkers and insulin resistance. Furthermore, in older adults, changes in the gut microbiota seem to influence the outcome of multiple inflammatory pathways59.

Obesity, which is strongly linked to changes in the gut microbiome, has also been associated with increased intestinal paracellular permeability and endotoxemia114,117. Moreover, the latter is a suspected cause of inflammation through activation of pattern recognition receptors, such as Toll-like receptors, in immune cells and of inflammation-mediated metabolic conditions such as insulin resistance118. Interestingly, serum concentrations of zonulin, a protein that increases intestinal permeability, appear to be elevated in obese children and adults117,119, and in persons with type 2 diabetes118, NAFLD, coronary heart disease, polycystic ovary syndrome, autoimmune diseases and cancer117. More recently, elevated serum zonulin concentrations have been found to predict inflammation and physical frailty120.

More broadly, it has been hypothesized that a complex balance exists in the intestinal ecosystem that, if disrupted, can compromise its function and integrity and in turn cause low-grade SCI59. It may thus be important to identify possible triggers of dysbiosis and intestinal hyperpermeability, which could potentially include the overuse of antibiotics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and proton-pump inhibitors121,122; lack of microbial exposure induced by excessive hygiene and reduced contact with animals and natural soils, which is a very recent phenomenon in human evolutionary history82,123; and diet123 (see below).

미생물군집 불균형.

비만은

장 미생물군집을 매개로 한 메커니즘을 통해

SCI를 유발할 수 있습니다114.

예를 들어,

당뇨병이 없는 중등도 비만 덴마크인115와 중증 비만 프랑스 여성116을 대상으로 한 연구에서

장 미생물군집 구성과 미생물 유전자 다양성의 변화가

체지방량 증가, 염증성 생체지표, 인슐린 저항성과 연관되었다는 결과가 나왔습니다.

또한

노인에서 장 미생물군집의 변화는

다중 염증 경로의 결과에 영향을 미치는 것으로 보입니다59.

장 미생물군집 변화와 밀접하게 연관된 비만은

장 세포 간 투과성 증가와 내독소혈증과도 연관되어 있습니다114,117.

또한 후자는

면역 세포의 패턴 인식 수용체(예: Toll-like 수용체) 활성화 통해 염증을 유발하고,

염증 매개 대사 질환(예: 인슐린 저항성)과 연관된 것으로 의심됩니다118.

흥미롭게도,

장 투과성을 증가시키는 단백질인 조눌린(zonulin)의 혈청 농도는

비만 어린이와 성인117,119, 제2형 당뇨병118, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD),

관상동맥 질환, 다낭성 난소 증후군,

자가면역 질환 및 암117 환자에게서 높게 나타납니다.

최근에는

혈청 조눌린 농도가

염증과 신체적 허약함을 예측하는 요인으로 확인되었습니다120.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5581307/

서론 장 투과성 증가(“leaky gut”)는 노화 관련 염증과 장 미생물 불균형의 잠재적 요인으로 제안되어 왔습니다. 그러나 노화 과정에서 장 투과성과 염증, 신체적 허약성 간의 관계에 대한 정보는 제한적입니다. 목적 노화 관련 장 투과성이 노화 관련 염증과 허약성과 연관되어 있다는 가설을 조사합니다. 방법 건강한 성인 두 그룹을 대상으로 연구를 진행했습니다: 젊은 그룹(18–30세, n=19)과 노인 그룹(≥70세, n=18). 혈청 내 TNF-α 및 IL-6 농도, 장 누출의 지표인 조눌린, 염증을 유발하는 핵 단백질인 고이동성 그룹 박스 단백질(HMGB1)을 측정했습니다. 혈청 조눌린 및 HMGB1 농도와 발목 굴곡 근육의 강도 및 하루 걸음 수 간의 상관관계를 분석했습니다. 결과 혈청 조눌린 및 HMGB1 농도는 노인 그룹에서 젊은 그룹보다 각각 22% (p = 0.005) 및 16% (p = 0.010) 높았습니다. 혈청 조눌린은 TNF-α 농도(r=0.357, p=0.032) 및 IL6 농도(r=0.345, p=0.043)와 양의 상관관계를 보였습니다. 중요하게도, 조눌린과 HMGB1 모두 골격근 힘과 음의 상관관계를 보였습니다(조눌린: r=−0.332, p=0.048; HMGB1: r=−0.383, p=0.023) 및 습관적 신체 활동(조눌린: r=−0.410, p=0.016; HMGB1: r=−0.483, p=0.004)과 음의 상관관계를 보였습니다. 결론 혈청 조눌린은 전신 염증 및 신체 허약성의 두 가지 주요 지표와 연관되었습니다. 이 결과는 장 누수증이 연령 관련 염증 및 허약성 발달에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

https://www.nature.com/articles/s41598-025-11420-0

더 넓게 보면,

장 생태계에 복잡한 균형이 존재하며,

이 균형이 깨지면 장의 기능과 무결성이 손상되어

저등급 SCI를 유발할 수 있다는 가설이 제기되었습니다.

따라서

장내 미생물 불균형과 장 과민증의 잠재적 유발 요인을 식별하는 것이 중요할 수 있으며,

이는 항생제 과다 사용,

비스테로이드성 항염증제 및 프로톤 펌프 억제제121,122;

과도한 위생으로 인한 미생물 노출 부족과

동물 및 자연 토양과의 접촉 감소(인간 진화 역사상 매우 최근의 현상)82,123;

그리고 식습관123(아래 참조)을 포함할 수 있습니다.

Diet.

The typical diet that has become widely adopted in many countries over the past 40 years is relatively low in fruits, vegetables and other fiber- and prebiotic-rich foods66,123–125 and high in refined grains124, alcohol126 and ultra-processed foods125, particularly those containing emulsifiers127. These dietary factors can alter the gut microbiota composition and function123,127–130 and are linked to increased intestinal permeability129–131 and epigenetic changes in the immune system129 that ultimately cause low-grade endotoxemia and SCI129–131. The influence of diet on inflammation is not confined to these effects, though. For example, orally absorbed advanced glycation and lipoxidation end-products that are formed during the processing of foods or when foods are cooked at high temperatures and in low-humidity conditions are appetite increasing and are linked to overnutrition and hence obesity and inflammation132. Furthermore, high-glycemic-load foods, such as isolated sugars and refined grains, which are common ingredients in most ultra-processed foods, can cause increased oxidative stress that activates inflammatory genes133.

Other dietary components that are thought to influence inflammation include trans fatty acids134 and dietary salt. For example, salt has been shown to skew macrophages toward a pro-inflammatory phenotype characterized by the increased differentiation of naive CD4+ T cells into T helper (TH)-17 cells, which are highly inflammatory, and decreased expression‎ and anti-inflammatory activity of T regulatory cells135. In addition, high salt intake can cause adverse changes in gut microbiota composition, as exemplified by the reduced Lactobacillus population observed in animals and humans fed high-salt diets135. This specific population is critical for health as it regulates TH17 cells and enhances the integrity of the intestinal epithelial barrier, thus reducing systemic inflammation135. Consistent with the expected health-damaging effects of consuming foods that are high in trans fats and salt, a recent cohort study of 44,551 French adults who were followed for a median of 7.1 years found that a 10% increase in the proportion of ultra-processed food consumption was associated with a 14% greater risk of all-cause mortality136.

식습관.

지난 40년간 많은 국가에서 널리 채택된 일반적인 식습관은

과일, 채소 및 기타 식이섬유와 프리바이오틱스가 풍부한 식품이 상대적으로 적고66,123–125 

정제된 곡물124, 알코올126 및 초가공 식품125(특히 에멀전제 함유 제품127)가 높은 특징을 보입니다.

이러한 식이 요인은

장내 미생물군집의 구성과 기능을 변화시킬 수 있으며123,127–130 

장벽 투과성 증가129–131 및 면역 체계의 에피게노믹 변화129와 연관되어

결국 저등급 엔도톡신혈증과 SCI를 유발합니다129–131.

체계적 염증은 동맥경화성 혈전증에 결정적인 역할을 한다는 것이 제안되어 왔지만, 체계적 염증을 유발하는 요인들은 완전히 규명되지 않았습니다. 그람 음성 세균의 세포막 구성 성분인 리포폴리사카라이드(LPS)는 장내에 존재하며 체내 순환계로 이동하여 비감염성, 저등급 내독소혈증을 유발할 수 있습니다. 장 내 미생물 불균형(장 내 dysbiosis)은 장 장벽 구조의 기능 장애를 통해 저등급 내독소혈증의 주요 결정 요인으로 작용하며, 이는 LPS가 전신 순환계로 이동하는 전제 조건입니다. 실험 연구에서 LPS는 동맥경화성 동맥에서 발견되지만 정상 동맥에서는 발견되지 않았습니다. 동맥경화성 플라크에서 LPS는 염증 상태를 촉진하여 플라크 불안정성과 혈전 형성을 유발할 수 있습니다. 저등급 내독소혈증은 백혈구, 혈소판, 내피 세포 등 다양한 세포 유형에 영향을 미쳐 염증과 혈전 형성을 유발합니다. 저등급 내독소혈증은 심혈관 질환 위험이 있거나 명백한 심혈관 질환을 가진 환자에서 관찰되었으며, 이 경우 저등급 내독소혈증은 동맥경화 부담과 그 임상적 합병증과 연관되었습니다. 이 리뷰에서는 장 내 미생물 불균형과 장 투과성 변화에 초점을 맞춰 저등급 내독소혈증의 발생을 촉진하는 메커니즘을 설명합니다. 또한 저등급 내독소혈증과 동맥경화성 혈전증 사이의 생물학적 연관성을 설명하는 가능한 메커니즘을 논의하며, 저등급 내독소혈증이 심혈관 사건의 위험 요인임을 시사하는 임상 연구를 소개합니다. 마지막으로 장 투과성을 개선하고 궁극적으로 저등급 내독소혈증을 제거하기 위한 잠재적 치료 도구를 탐구합니다.

https://www.mdpi.com/2227-9059/11/12/3269#

식이 요인이 염증에 미치는 영향은

이러한 효과에 국한되지 않습니다.

예를 들어,

식품 가공 과정에서 또는 고온 및 저습도 조건에서 조리될 때 형성되는

구강 흡수성 고급 당화 및 지질 산화 최종 생성물은 식

욕을 증가시키며 과영양과 관련되어 비만과 염증을 유발합니다132.

또한 고혈당 부하 식품(예: 분리된 당분과 정제된 곡물)은

대부분의 초가공 식품에 흔히 포함된 성분으로,

산화 스트레스를 증가시켜 염증 유전자 발현을 활성화합니다133.

염증에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 식이 성분에는

트랜스 지방산134와 식이 소금이 포함됩니다.

예를 들어,

소금은 대식세포를 염증성 표현형으로 유도하여

미분화 CD4+ T 세포의 T helper (TH)-17 세포로의 분화 증가(고도로 염증성)와

T 조절 세포의 발현 및 항염증 활성 감소135를 유발합니다.

또한,

높은 소금 섭취는 장내 미생물군집 구성에 부정적인 변화를 초래할 수 있으며,

이는 고염분 식이를 섭취한 동물과 인간에서 관찰된 Lactobacillus 인구 감소로 예시됩니다135.

이 특정 인구군은 TH17 세포를 조절하고

장 상피 장벽의 무결성을 강화하여

전신 염증을 감소시키는 데 중요합니다135.

트랜스 지방과 소금이 많은 식품 섭취의 건강 손상 효과를 예상대로,

프랑스 성인 44,551명을 중간 7.1년간 추적한 최근 코호트 연구에서

초가공 식품 섭취 비율이 10% 증가할 때마다

전체 사망 위험이 14% 증가했다는 결과가 나왔습니다136.

Several other nutritional factors can also promote inflammation and potentially contribute to the development of SCI. These factors include deficiencies in micronutrients, including zinc137 and magnesium138, which are caused by eating processed or refined foods that are low in vitamins and minerals, and having suboptimal omega-3 levels139, which impacts the resolution phase of inflammation. Longchain omega-3 fatty acids—especially eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid—modulate the expression‎ of genes involved in metabolism and inflammation139. More importantly, they are precursors to molecules such as resolvins, maresins and protectins that are involved in the resolution of inflammation28,29. The main contributors to the growing worldwide incidence of low omega-3 status are a low intake of fish and high intake of vegetable oils that are high in linoleic acid, which displaces omega-3 fatty acids in cell membrane phospholipids140,141. In turn, various RCTs have shown that omega-3 fatty acid supplementation reduces inflammation142–144 and may thus have health-promoting effects141–144.

Evidence linking diet and mortality is robust. For example, an analysis of nationally representative health surveys and diseasespecific mortality statistics from the National Center for Health Statistics in the United States showed that the dietary risk factors associated with the greatest mortality among American adults in 2005 were high dietary trans fatty acids, low dietary omega-3 fatty acids, and high dietary salt145. In addition, a recent systematic analysis of dietary data from 195 different countries identified poor diet as the main risk factor for death in 2017, with excessive sodium intake being responsible for more than half of diet-related deaths146.

기타 영양 요인도

염증을 촉진하고 SCI 발병에 기여할 수 있습니다.

이러한 요인에는 가공 또는 정제된 식품 섭취로 인해

비타민과 미네랄이 부족한 상태에서 발생하는

아연137 및 마그네슘138 결핍, 그리고

염증의 해결 단계에 영향을 미치는 오메가-3 수치 부족139 등이 포함됩니다.

장쇄 오메가-3 지방산—특히 이코사펜타엔산과 도코사헥사엔산—은

대사 및 염증과 관련된 유전자 발현을 조절합니다139.

더 중요한 것은,

이들은 염증 해결에 관여하는 분자인 레졸빈, 마레신, 프로텍틴의 전구체입니다28,29.

전 세계적으로 오메가-3 결핍의 증가하는 주요 원인은 생선 섭취량이 적고 리놀레산이 풍부한 식물성 기름 섭취량이 높은 것입니다. 이는 세포막 인산지질에서 오메가-3 지방산을 대체합니다140,141. 이에 따라 다양한 무작위 대조 시험(RCT)은 오메가-3 지방산 보충이 염증을 감소시킨다는 것을 보여주었으며142–144, 따라서 건강 증진 효과를 가질 수 있음을 시사합니다141–144.

식습관과 사망률 간의 연관성은 강력합니다. 예를 들어, 미국 국립 보건 통계 센터의 전국 대표 건강 조사 및 질병별 사망 통계 분석 결과, 2005년 미국 성인에서 가장 높은 사망률과 연관된 식이 위험 요소는 트랜스 지방산 섭취량 증가, 오메가-3 지방산 섭취량 감소, 소금 섭취량 증가였습니다145. 또한, 195개 국가의 식이 데이터에 대한 최근 체계적 분석은 2017년 사망의 주요 위험 요인으로 불량한 식이를 지목했으며, 과도한 나트륨 섭취가 식이 관련 사망의 절반 이상을 차지했습니다146.

근육검사

논문에서 말하는 것처럼 소금의 과다섭취는 만성염증의 원인이다.

not true!!

Finally, when combined with low physical activity, consuming hyperpalatable processed foods that are high in fat, sugar, salt and flavor additives147 can cause major changes in cell metabolism and lead to the increased production (and defective disposal) of dysfunctional organelles such as mitochondria, as well as to misplaced, misfolded and oxidized endogenous molecules30,60,148. These altered molecules, which increase with age19,30, can be recognized as DAMPs by innate immune cells, which in turn activate the inflammasome machinery, amplify the inflammatory response1,30,60 and contribute to a biological state that has been called “inflammaging,” defined as the “the long-term result of the chronic physiological stimulation of the innate immune system” that occurs in later life30. As proposed, inflammaging involves changes in numerous organ systems, such as the brain, gut, liver, kidney, adipose tissue and muscle19, and it is driven by a variety of molecular-age-related mechanisms that have been called the “Seven Pillars of Aging”55—namely, adaptation to stress, epigenetics, inflammation, macromolecular damage, metabolism, proteostasis and stem cells and regeneration.

마지막으로, 저체중 활동과 결합될 경우 지방, 설탕, 소금 및 향료 첨가물이 높은 초가공 식품의 섭취는 세포 대사 변화에 주요한 변화를 초래할 수 있으며, 미토콘드리아와 같은 기능 장애를 일으키는 세포 소기관의 과도한 생성(및 결함 있는 배출)을 유발할 수 있습니다. 또한 내인성 분자의 위치 이상, 구조 변형 및 산화도 발생할 수 있습니다30,60,148. 이러한 변화된 분자들은 연령과 함께 증가하며19,30, 선천성 면역 세포에 의해 DAMPs로 인식되어 염증체 기계장치를 활성화시키고 염증 반응을 증폭시키며1,30,60, “염증화(inflammaging)”라고 불리는 생물학적 상태에 기여합니다. 이는 “선천성 면역 시스템의 만성적 생리적 자극의 장기적 결과”로 정의되며, 노년기에 발생합니다30.

제안된 바와 같이,

염증성 노화는

뇌, 장, 간, 신장, 지방 조직 및 근육과 같은 수많은 기관 시스템의 변화를 수반하며19,

“노화의 7대 기둥”이라고 불리는 다양한 분자적 노화 관련 메커니즘에 의해 주도됩니다55—즉,

스트레스 적응, 에피게노믹스, 염증, 대분자 손상, 대사, 프로테오스타시스 및 줄기세포와 재생입니다.

stress, epigenetics, inflammation, macromolecular damage, metabolism, proteostasis and stem cells and regeneration.

Social and cultural changes.

In addition to physical inactivity and diet, the industrial revolution and modern era have ushered in changes in social interactions and sleep quality59,91 that can promote SCI149,150 and insulin resistance151, in turn increasing risk for obesity, type 2 diabetes, CVD and all-cause mortality150–154. Moreover, psychological stressors that are persistently present in some contemporary work environments, such as those characterized by high job demand and low control, can cause physiologic changes155 that disrupt the ability for glucocorticoids to effectively down-regulate inflammatory activity due to decreased sensitivity caused by chronic elevation in cortisol, leading in turn to SCI and poor health156.

Another core feature of modern society that has occurred very recently in human evolutionary history is increased exposure to artificial light, especially the blue spectrum, at atypical biologic times157–159. Exposure to blue light, especially after sundown, increases arousal and alertness at night and thus causes circadian rhythm disruption158,159, which in turn promotes inflammation160, and is a risk for multiple inflammation-related diseases157,159. As an example, night-shift work has been found to increase risk for the metabolic syndrome and is suspected of being a causal factor in obesity, type 2 diabetes and CVD, as well as in breast, ovarian, prostate, colorectal and pancreatic cancer157.

사회적 및 문화적 변화.

신체 활동 부족과 식습관 외에도

산업 혁명과 현대 시대는 사회적 상호작용과 수면 품질의 변화를 가져왔으며59,91

이는 SCI149,150 및 인슐린 저항성151을 촉진하여

비만, 제2형 당뇨병, 심혈관 질환 및 모든 원인에 의한 사망 위험을 증가시킵니다150–154.

또한 일부 현대적 작업 환경에서 지속적으로 존재하는

심리적 스트레스 요인,

예를 들어 높은 업무 요구와 낮은 통제권으로 특징지어지는 환경은 생리적 변화를 초래할 수 있습니다155.

이는 코르티솔의 만성적 상승으로 인한 감수성 저하로 인해

글루코코르티코이드가 염증 활동을 효과적으로 억제하는 능력을 방해하여

SCI와 건강 악화로 이어집니다156.

인간 진화 역사상 매우 최근에 발생한 현대 사회의 또 다른 핵심 특징은 생

물학적 시간대에 맞지 않는 시기에

인공 빛, 특히 청색 스펙트럼에의 노출 증가입니다157–159.

청색광 노출, 특히 일몰 후 노출은

밤에 각성 및 경계 상태를 증가시켜 생체 리듬 장애를 유발합니다158,159,

이는 다시 염증을 촉진하며160,

염증 관련 질환의 위험 요인이 됩니다157,159.

예를 들어,

야간 근무는 대사 증후군의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며,

비만, 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환(CVD), 유방암, 난소암, 전립선암, 대장암 및 췌장암의

원인 요인으로 의심되고 있습니다157.

Environmental and industrial toxicants.

The rapid rise in urbanization over the past 200 years8 brought with it an unprecedented increase in humans’ exposure to various xenobiotics, including air pollutants, hazardous waste products and industrial chemicals that promote SCI8,161. Each year, an estimated 2,000 new chemicals are introduced into items that individuals use or ingest daily, including foods, personal care products, prescription drugs, household cleaners and lawn care products (see https://ntp.niehs.nih.gov). The concomitant increase in the estimated contribution of environmental chemicals to human disease burden162 has prompted a shift toward data generation using high-throughput screening to investigate the effect of industrial toxicants on cellular pathways, which has been supported by initiatives like the US Federal Tox21 Program, and toward the adoption of translational systems-toxicology approaches for integrating diverse data streams to better understand how chemicals affect human health and disease outcomes163. The Tox21 Program has tested more than 9,000 chemicals using more than 1,600 assays and has demonstrated that numerous chemicals to which people are commonly exposed greatly alter molecular signaling pathways that underlie inflammation and inflammation-related disease risk164. These chemicals include phthalates, per- and polyfluoroalkyl substances, bisphenols, polycyclic aromatic hydrocarbons and flame retardants165.

These compounds and others promote inflammatory activity via multiple mechanisms. For example, they can be cytotoxic8,162, cause oxidative stress or act as endocrine disruptors, starting in utero8. These chemicals are thus suspected of playing a causal role in hormone-dependent cancers, metabolic syndrome, type 2 diabetes, hypertension, CVD, allergy and asthma, and autoimmune and neurodegenerative diseases8,162,166. Tobacco smoking, which remains a worldwide health problem, is yet another source of xenobiotics that has been associated with a variety of inflammation-related diseases167.

환경 및 산업 독소.

지난 200년간 도시화의 급속한 확산8은

인간이 공기 오염물질, 유해 폐기물, 산업 화학물질 등

다양한 외래물질에 노출되는 수준을 전례 없이 증가시켰으며,

이는 SCI를 촉진합니다8,161.

매년 약 2,000종의 새로운 화학물질이

식품, 개인 위생 제품, 처방약, 가정용 세제, 잔디 관리 제품 등

개인이 매일 사용하거나 섭취하는 제품에 도입되고 있습니다(자세한 내용은 https://ntp.niehs.nih.gov 참조).

환경 화학물질이 인간 질병 부담에 기여하는 것으로 추정되는 비율의 동시적 증가162는

산업 독성물질이 세포 경로에 미치는 영향을 조사하기 위해

고효율 스크리닝을 활용한 데이터 생성으로의 전환을 촉진했으며,

이는 미국 연방 Tox21 프로그램과 같은 이니셔티브에 의해 지원되었습니다.

또한 다양한 데이터 스트림을 통합하여 화학물질이 인간 건강과 질병 결과에 미치는 영향을 더 잘 이해하기 위해 번역적 시스템 독성학 접근법의 채택으로의 전환도 이루어졌습니다163. Tox21 프로그램은 1,600개 이상의 분석법을 사용하여 9,000개 이상의 화학 물질을 테스트했으며, 사람들이 일상적으로 노출되는 수많은 화학 물질이 염증 및 염증 관련 질환 위험을 유발하는 분자 신호 전달 경로를 크게 변화시킨다는 것을 입증했습니다164. 이러한 화학 물질에는 프탈레이트, 퍼- 및 폴리플루오로알킬 물질, 비스페놀, 다환 방향족 탄화수소 및 난연제가 포함됩니다165.

이 화합물과 기타 물질은 다양한 메커니즘을 통해 염증 활동을 촉진합니다.

예를 들어, 이들은 세포 독성8,162를 유발하거나 산화 스트레스를 일으키거나 내분비 교란 물질로 작용하여 태아기부터 영향을 미칠 수 있습니다8. 이러한 화학물질은 따라서 호르몬 의존성 암, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 고혈압, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 자가면역 및 신경퇴행성 질환에 대한 원인적 역할을 할 것으로 의심됩니다8,162,166. 전 세계적인 건강 문제로 남아 있는 담배 흡연은 염증 관련 질환과 연관된 또 다른 외인성 물질의 원천입니다167.

Developmental origins of systemic chronic inflammation

The origins of SCI can also be viewed from a developmental perspective. For example, it is well established that childhood circumstances significantly impact metabolic and immune responses later in life, which in turn promote SCI in adulthood8,26,27,168,169. Childhood obesity, for instance, is strongly associated with major changes in adipose tissue and metabolic dysfunction that cause metabolism-related-SCI, or so-called metainflammation26. Because obese children often become obese adolescents and adults26, the risk of developing a pro-inflammatory phenotype also frequently persists into adulthood among individuals who were obese as children.

Another example of SCI being influenced by early life circumstances comes from epidemiologic studies showing that greater microbial exposure in infancy is associated with reduced risk of chronic inflammation in adulthood8,168, as predicted by the hygiene, or ‘old friends’, hypothesis82. Additionally, there is evidence that exposure to psychological stress early in life—for example, in the form of abuse, neglect, maltreatment, bullying or living in a low socioeconomic environment—can heighten neural responses to threat that can upregulate inflammatory activity170, alter immuno-competence and lead to SCI throughout the lifecycle27,169.

Further back in the developmental trajectory are data showing that the immune system is programmed during the prenatal period171 and is affected by epigenetic changes induced by maternal environmental exposures (for example, infectious agents, diet, psychological stress and xenobiotics) during intrauterine life and even before conception, when paternal factors may also have an epigenetic effect26,128,171. Together, these effects create the potential for the intergenerational transmission of risk for SCI. In this model (Fig. 2), SCI and disease risk are hypothesized to be perpetuated transgenerationally. In short, maternal inflammation during pregnancy172,173 is believed to pass an inflammatory ‘code’ through epigenetic modifications to the offspring, who will exhibit elevated risk for SCI in childhood and adulthood and therefore be more likely to suffer from a wide variety of inflammation-related health problems, including obesity7, CVD7, cancer174 and neurological illness175, among others, only to again pass this risk on to their own offspring.

체계적 만성 염증의 발달적 기원

SCI의 기원은 발달적 관점에서도 살펴볼 수 있습니다. 예를 들어, 아동기의 환경이 성인기의 대사 및 면역 반응에 크게 영향을 미치며, 이는 다시 성인기 SCI를 촉진한다는 것이 잘 알려져 있습니다8,26,27,168,169. 아동기 비만은 지방 조직의 주요 변화와 대사 장애를 유발하여 대사 관련 SCI, 즉 소위 메타염증을 초래하는 것으로 강하게 연관되어 있습니다26. 비만 아동은 종종 비만 청소년 및 성인으로 성장하기 때문에26, 아동기 비만 경험이 있는 개인은 성인기에도 염증 촉진형 표현형의 위험이 자주 지속됩니다.

SCI가 초기 생활 환경에 의해 영향을 받는 또 다른 예는 역학 연구에서 영아기 미생물 노출이 성인기 만성 염증 위험 감소와 연관되어 있다는 결과입니다8,168, 이는 위생 가설 또는 ‘옛 친구’ 가설에 의해 예측되었습니다82. 또한, 생애 초기 심리적 스트레스 노출—예를 들어 학대, 방임, 학대, 괴롭힘 또는 저소득 환경에서 생활하는 것—은 위협에 대한 신경 반응을 강화해 염증 활동을 증가시킬 수 있으며170, 면역 기능을 변화시키고 생애 주기 전반에 걸쳐 SCI를 유발할 수 있습니다27,169.

발달 과정의 더 초기 단계에서는 면역 체계가 태아기 동안 프로그래밍되며171, 모체의 환경적 노출(예: 감염성 병원체, 식이, 심리적 스트레스, 외래물질)에 의해 유발된 에피게노믹 변화에 영향을 받으며, 심지어 임신 전 단계에서도 아버지의 요인이 에피게노믹 효과를 미칠 수 있다는 데이터가 있습니다26,128,171. 이러한 효과들은 SCI 위험의 세대 간 전파 가능성을 창출합니다. 이 모델(Fig. 2)에서 SCI와 질병 위험은 세대 간에 지속될 것으로 가정됩니다. 요약하면, 임신 중 모체의 염증172,173은 에피제네틱 변형을 통해 자손에게 염증 '코드'를 전달하며, 이는 아동기와 성인기에서 SCI 위험이 증가하고, 비만7, 심혈관 질환7, 암174, 신경계 질환175 등 염증 관련 건강 문제에 더 취약해지며, 결국 이 위험을 자신의 자손에게 다시 전달하게 됩니다.

Fig. 2 |. The maternal exposome and low-grade systemic chronic inflammation.

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Maternal lifestyle and environmental exposures—collectively referred to as the exposome—include diet, physical activity, psychological stress and exposure to various xenobiotics, such as pollutants and smoking during intrauterine life. These factors in turn can influence the programming of the immune system of the offspring, potentially leading to a more pro-inflammatory phenotype later in life. Relevant factors, including environmental factors such as poor access to healthy food, housing insecurity, psychological stress and polluted air, lead to a mother giving birth to a fetus with epigenetic marks that increase the child’s risk for obesity, low-grade SCI and its associated consequences in adolescence and adulthood.

모체의 생활 방식과 환경적 노출(집합적으로 노출체라고 함)에는 식습관, 신체 활동, 심리적 스트레스, 오염물질 및 흡연 등 자궁 내 생활 기간 동안의 다양한 외래물질 노출이 포함됩니다. 이러한 요인은 후손의 면역 체계 프로그래밍에 영향을 미쳐 생애 후반에 염증성 경향을 보이는 형질로 이어질 수 있습니다.

환경적 요인(건강한 식품 접근성 부족, 주거 불안정, 심리적 스트레스, 오염된 공기 등)은

모체가 유전적 표지(epigenetic marks)를 가진 태아를 출산하게 하여,

이 아이가 청소년기와 성인기에서 비만, 저등급 SCI 및 관련 합병증 위험이 증가하게 됩니다.

Chronic inflammation and the immune response to acute challenges

Despite the observation that SCI generally increases with age, a majority of older adults experience a down-regulation of components of the immune response that leads to an increased susceptibility to viral infections and weakened responses to vaccines. This apparent paradox (Fig. 3) can be explained by several mechanisms.

만성 염증과 급성 자극에 대한 면역 반응

SCI가 일반적으로 연령과 함께 증가한다는 관찰에도 불구하고,

대부분의 노인들은 면역 반응의 구성 요소가 감소하여 바이러스 감염에 대한 취약성이 증가하고

백신에 대한 반응이 약화됩니다.

이 apparent paradox (Fig. 3)는 여러 메커니즘으로 설명될 수 있습니다.

Fig. 3 |. Inflammatory model of immunosenescence and chronic disease.

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This proposed model associates elevated baseline phosphorylated signaling proteins (for example, phosphorylated STAT (pSTAT) levels) with cellular unresponsiveness and chronically elevated inflammatory activity. The model involves an elevation of baseline pSTAT levels and its association with hallmark phenomenon of immunosenescence, an increased pro-inflammatory environment, unresponsive cells and a clinical impact on immune response. (Adapted with permission from ref.22, Elsevier.)

이 모델은 기초 수준에서 증가한 인산화 신호전달 단백질(예: 인산화 STAT (pSTAT) 수준)과 세포 반응성 저하, 만성적으로 증가한 염증 활성을 연관시킵니다. 이 모델은 기초 pSTAT 수준 증가와 면역 노화의 특징적인 현상(증가한 염증 환경, 반응성 저하 세포) 및 면역 반응에 대한 임상적 영향 간의 연관성을 포함합니다. (참고문헌 22, Elsevier의 허가를 받아 수정함.)

Specifically, elevated SCI can lead to a basal low-grade constitutive activation of various signaling pathways, such as the Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK–STAT) system in leukocytes, which results in a weakened acute response to multiple stimuli in immune cells from older adults with chronic inflammation due to reduced fold-increase in the levels of phosphorylation of these proteins after cell stimulation22. Elevated SCI has also been shown to predict hyporesponsiveness to the hepatitis B vaccine in humans24. Additionally, there is evidence that certain inflammatory biomarkers, such as CRP, are inversely correlated with older adults’ response to other vaccines, such as the herpes zoster vaccine23. Interestingly, this also seems to be true for younger individuals. Among adolescents, for example, those who respond well to typhoid vaccination have been found to exhibit lower concentrations of CRP than non-responders in adulthood25. In sum, this research helps to explain the pro-inflammatory/antiviral skewing that occurs as individuals age. This work also suggests that exposure to an inflammatory environment early in life is an important determinant of multiple aspects of an individual’s immuno-phenotype in adulthood.

구체적으로,

SCI의 상승은

백혈구에서 Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK–STAT) 시스템과 같은

다양한 신호전달 경로의 기초적 저등급 지속적 활성화로 이어질 수 있습니다.

이는 만성 염증을 가진 노인에서

면역 세포의 다중 자극에 대한 급성 반응이 약화되는 원인이 됩니다.

이는 세포 자극 후 이러한 단백질의 인산화 수준 증가율이 감소하기 때문입니다22.

높은 SCI는

인간에서 B형 간염 백신에 대한 저반응성을 예측하는 것으로도 밝혀졌습니다24.

또한 CRP와 같은 특정 염증 생물표지자가

노인들의 다른 백신(예: 대상포진 백신)에 대한 반응과 역상관 관계에 있다는 증거도 있습니다23.

흥미롭게도

이는 젊은 개인에게도 적용되는 것으로 보입니다.

예를 들어,

청소년기 티푸스 백신에 잘 반응한 사람들은 성인기 CRP 농도가 비반응자보다 낮다는 것이 발견되었습니다25. 요약하자면, 이 연구는 개인이 노화함에 따라 발생하는 염증성/항바이러스성 편향을 설명하는 데 도움을 줍니다. 이 연구는 또한 생애 초기 염증 환경에의 노출이 성인기의 개인별 면역형질의 다양한 측면을 결정하는 중요한 요인임을 시사합니다.

Future directions

Considered together, this body of research provides converging evidence that SCI is associated with increased risk for developing a variety of chronic diseases that dominate present-day morbidity and mortality worldwide and that cause enormous amounts of human suffering. At the same time, there are several key avenues that could be pursued to help strengthen this work and translate this research into effective strategies for improving human health.

First, there is a clear need for additional studies that collect data on multiple factors affecting SCI to form a more comprehensive picture of how exposures and experiences identified at different levels of analysis combine to affect SCI and inflammation-related disease risk. Second, the field sorely needs robust integrative biomarkers of SCI that go beyond combining a few canonical biomarkers of acute inflammation. Existing biomarkers, which have primarily included CRP, IL-1β, IL-6 and TNF-α, have been useful for demonstrating that inflammatory activity is related to disease and mortality risk, but these markers provide only limited mechanistic information (given the enormous complexity of the inflammatory response) and they do not address anti-inflammatory regulatory pathways that may also be relevant for influencing inflammation-related disease risk. Future research should thus focus on additional biomarkers that have been found to have substantial variability across individuals, such as CD8+ T cell subsets, monocytes, NK cells, B cells and CD4+ T cell subsets176. This work should also include molecular, transcriptional and proteomic markers of SCI, which have only been examined in limited ways to date177. Constructing biomarkers that integrate information from a variety of different data sources and levels of analysis to represent inflammatory activity and immune regulation and dysregulation would be particularly useful, as would applying multi-omics approaches, computational modeling and artificial intelligence to study how SCI-related mechanisms both change and predict changes in clinical status within individuals over the life span178.

Third, given the difficulty associated with experimentally manipulating factors such as diet, sleep and stress levels that affect inflammation, a majority of studies conducted thus far have collected inflammatory biomarker data under basal conditions in which the immune system is not challenged. This is a sensible starting place, but such research does not provide any information regarding biological reactivity or recovery (for example, from infection or psychological or physiological stress), which may ultimately be most useful for understanding individual differences in inflammation-related disease risk3,179. Finally, although many of the SCI-promoting factors that we have described herein are at least partly modifiable—including physical inactivity, poor diet, night-time blue light exposure, tobacco smoking, environmental and industrial toxicants exposure and psychological stress—the number of studies that have successfully targeted these risk factors and shown corresponding reductions in SCI levels is limited. This has occurred despite the fact that the association between inflammation and chronic disease is now widely recognized and that healthcare systems are buckling due to the enormous cost of treating a worldwide population that is heavily burdened by SCI-related chronic health problems. Therefore, the time to start seriously studying how to prevent and treat SCI-related disease risk in both children and adults is now.

In conclusion, we have a long way to go before we fully understand the role that SCI plays in disease risk, biological aging and mortality. For example, no study to date has assessed the entire human exposome over the entire developmental trajectory, starting in utero (for example, by measuring maternal exposures, type of delivery and early-life nutrition) and continuing into adulthood (for example, by assessing social and cultural processes, xenobiotic exposures, individual lifestyle habits, lifelong antibiotic use, vaccinations, infectious diseases and social-psychological stressors). Moreover, only a few studies have investigated how modifying SCI-related processes may benefit human health or longevity. As a result, although SCI is a highly modifiable process in principle, additional research, initiative and investment are needed before we fully realize the potential benefits associated with targeting inflammation to improve human health.

미래 방향

이 연구 결과들은 SCI가 전 세계적으로 현재의 질병 부담과 사망률을 주도하는 다양한 만성 질환의 발병 위험 증가와 연관되어 있으며, 이는 엄청난 인간 고통을 초래한다는 점을 보여줍니다. 동시에, 이 연구를 강화하고 인간 건강 개선을 위한 효과적인 전략으로 전환하기 위해 탐구할 수 있는 몇 가지 핵심 방향이 있습니다.

첫째,

SCI에 영향을 미치는 다양한 요인을 수집하는 추가 연구가 필요하며,

이는 분석 수준에서 식별된 노출과 경험이 어떻게 결합되어

SCI 및 염증 관련 질환 위험에 영향을 미치는지

더 포괄적인 그림을 그리기 위해 필요합니다.

둘째,

급성 염증의 몇 가지 표준 바이오마커를 결합하는 것을 넘어

SCI를 반영하는 강력한 통합 바이오마커가 절실히 필요합니다.

기존 바이오마커는

주로 CRP, IL-1β, IL-6 및 TNF-α를 포함하며,

염증 활동이 질환 및 사망 위험과 관련이 있음을 보여주는 데 유용했지만,

이러한 지표는 염증 반응의 엄청난 복잡성 고려 시 메커니즘적 정보를 제한적으로 제공하며,

염증 관련 질환 위험에 영향을 미칠 수 있는 항염증 조절 경로를 다루지 않습니다.

따라서 미래 연구는

개인 간 변이가 큰 추가 바이오마커,

예를 들어 CD8+ T 세포 하위 집합, 단핵구, NK 세포, B 세포 및 CD4+ T 세포 하위 집합176 등에 초점을 맞춰야 합니다.

이 연구는 또한 현재까지 제한적으로만 조사된

SCI의 분자적, 전사적, 단백질체학적 바이오마커를 포함해야 합니다177.

다양한 데이터 소스와 분석 수준에서 얻은 정보를 통합하여

염증 활동 및 면역 조절과 이상을 대표하는

바이오마커를 구축하는 것은 특히 유용할 것입니다.

또한 SCI 관련 메커니즘이

개인의 생애 주기 동안 임상 상태의 변화와 예측에 어떻게 변화하는지 연구하기 위해

다중 오믹스 접근법, 계산 모델링 및 인공 지능을 적용하는 것도 중요합니다178.

셋째,

식이, 수면, 스트레스 수준 등 염증에 영향을 미치는 요인을

실험적으로 조작하는 어려움으로 인해,

지금까지 수행된 대부분의 연구는 면역 체계가 도전받지 않은 기초 상태에서

염증 바이오마커 데이터를 수집했습니다.

이는 합리적인 출발점이지만,

이러한 연구는 감염이나 심리적·생리적 스트레스로부터의 회복과 같은

생물학적 반응성이나 회복에 대한 정보를 제공하지 않습니다.

이는 궁극적으로

염증 관련 질환 위험의 개인 차이를 이해하는 데

가장 유용할 수 있습니다3,179.

마지막으로,

우리가 여기서 설명한 SCI 촉진 요인 중 많은 부분은

적어도 부분적으로 조절 가능하지만

(예: 신체 활동 부족, 불균형한 식습관, 야간 블루라이트 노출, 흡연, 환경 및 산업 독소 노출, 심리적 스트레스),

이러한 위험 요인을 표적으로 삼아 SCI 수준 감소 효과를 입증한 연구는 제한적입니다.

이는 염증과 만성 질환 간의 연관성이 널리 인정되고 있으며,

SCI 관련 만성 건강 문제로 인해 전 세계 인구가 심각한 부담을 겪고 있는 상황에서

의료 시스템이 과부하 상태에 처해 있음에도 불구하고 발생한 현상입니다.

따라서

어린이와 성인 모두에서 SCI 관련 질환 위험을 예방하고 치료하는 방법을

심각하게 연구하기 시작해야 할 시점이 되었습니다.

결론적으로,

SCI가 질병 위험, 생물학적 노화 및 사망률에 미치는 역할을 완전히 이해하기까지는

아직 갈 길이 멉니다.

예를 들어,

현재까지 태아기(예: 모체 노출, 분만 유형, 초기 영양 상태 측정)부터

성인기까지(예: 사회적·문화적 과정, 외래물질 노출, 개인의 생활 습관,

평생 항생제 사용, 예방접종, 감염성 질환, 사회적·심리적 스트레스 요인 평가)에 이르는

전체 발달 과정 동안 인간의 전체 노출 환경(exposome)을 평가한 연구는 없습니다.

또한,

SCI 관련 과정을 수정하는 것이

인간 건강이나 수명에 어떤 이점을 가져올 수 있는지 조사한 연구는 극히 드뭅니다.

따라서,

SCI는 원칙적으로 매우 수정 가능한 과정이지만,

염증을 표적으로 삼아 인간 건강을 개선하는 데 따른 잠재적 혜택을 완전히 실현하기 위해서는

추가적인 연구, 노력 및 투자가 필요합니다.

Acknowledgements

This work was made possible by support from the National Institutes of Health (NIH) and the Buck Institute for Research on Aging to D.F., the National Institute on Aging, Glenn and SENS Foundations, and the Buck Institute for Research on Aging to J.C.; the Ministry of Education and Science of the Russian Federation Agreement (074-02-2018-330) and Horizon 2020 Framework Programme (634821, PROPAG-AGING) and JPco-fuND (ADAGE) to C.F.; the Intramural Research Program of the National Institute of Aging, NIH to L.F.; the MRC (UK) and Wellcome Trust to D.W.G.; NIH grant (R01 DK104344) to A.F.; the European Research Commission (PHII-669415), Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (Projects IG 19014, 5×1000 9962 and 21147), Fondazione Cariplo, and Italian Ministry of Health to A.M.; NIH grant (P01 AG036695) to T.A.R.; the National Institute on Aging and UCLA AIDS Institute to R.B.E.; the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness and Fondos FEDER (PI15/00558 and PI18/00139) to A.L.; and a Society in Science-Branco Weiss Fellowship, NARSAD Young Investigator Grant 23958 from the Brain & Behavior Research Foundation and NIH grant (K08 MH103443) to G.M.S. This work represents the opinion of the authors and does not reflect official NIH policy.

Footnotes

Peer review information Hannah Stower was the primary editor on this article and managed its editorial process and peer review in collaboration with the rest of the editorial team.

Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

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