케톤대사 식단 CB839, DON 병행하면 암세포 굶기기!!

[문형철]

케톤식은 췌장암(PDAC)의 포도당을 줄여,

종양이 TCA 회로를 돌리기 위해 글루타민에 더 의존하게 만듭니다.

그 의존을

CB-839나 DON으로 막으면

종양이 더 잘 줄어든다는 전임상 논문입니다.

GLS를 직접 막는 방법과, 글루타민 이용을 간접으로 줄이는 방법을 나눠야 합니다.

한약·발효식품 중에 효소 활성 자체를 약만큼 막는 것은 거의 없고,
효소 억제가 확인된 천연물은 소수입니다.

1. 효소를 직접 막는 약 두 계열입니다.
알로스테릭(이합체 계면에 붙어 GLS1/GAC를 잠금) 계열은 BPTES에서 나왔습니다. CB-839(telaglenastat)가 대표이고, 더 선택적인 후보는 IPN60090(IACS-6274, MD Anderson/Ipsen)입니다. 고형암 단독 효과는 약하고, KEAP1/NRF2·STK11 변이, 저산소, BCL2 억제제·면역치료 조합에서 시험 중입니다. Compound 968은 GAC 쪽 알로스테릭 도구 화합물이고 임상약은 아닙니다.
활성부위(글루타민 유사체) 계열은 DON, acivicin, 그리고 DON 전구약 JHU-083·DRP-104(sirpiglenastat)입니다. GLS만이 아니라 핵산·헥소사민 합성까지 막습니다. DRP-104는 종양에서 DON으로 풀리게 설계됐고, KEAP1/NFE2L2 변이 비소세포폐암 2상(NCT07249372) 등이 진행 중입니다.
최신 정리는 Xu 등, J Enzyme Inhib Med Chem 2024(doi: 10.1080/14756366.2023.2290911)와 Wang 등, Biochem Pharmacol 2025;242:117275입니다. 2023년 특허 리뷰(Expert Opin Ther Pat)도 “임상 후보로 남은 것은 IPN60090과 DRP-104 쪽”이라고 정리합니다. 승인된 GLS 억제제는 아직 없습니다.

2. 천연물 중 효소 억제가 측정된 것

포과(Physalis pubescens, 땅꽈리류) withanolide physapubescin K가 가장 분명합니다. 가상탐색 뒤 효소 분석에서 KGA IC50 0.52 μM, Kd 3 μM으로, 그 실험 조건에서는 CB-839(0.97 μM)·BPTES보다 강했습니다. 비경쟁적에 가까운 억제이고, erlotinib 내성 폐암 세포·이종이식에서 항암 활성이 보고됐습니다. Cheng 등, Bioorg Med Chem Lett 2017; Oncotarget 2017(PMC5768343). 한약 처방 용량의 근거는 아닙니다. 순수 화합물 전임상입니다.
황금(Scutellaria baicalensis) 플라본 wogonin 골격에서 만든 LX-191은 GLS1 IC50 15.17 μM입니다. A549 이종이식 10 mg/kg에서 종양 성장 억제 50.3%로, 같은 조건 CB-839 21.6%보다 컸고 STAT3·mTOR도 같이 내렸습니다. Li 등, Future Med Chem 2026(doi: 10.1080/17568919.2026.2642584). wogonin 그 자체가 아니라 유도체입니다.
이 둘 외에는 “한약이 GLS 효소를 약 수준으로 막는다”는 재현된 논문이 드뭅니다.

3. 간접 경로 — GLS 발현·글루타민 유입을 줄임

효소 억제와 다릅니다.

• 커큐민: 암세포에서 GLS 발현을 낮춘다는 특허(WO2023059212)가 있고, GLS 억제제와 병용을 주장합니다. 생체이용률이 낮아 임상 근거는 약합니다.
• 베르베린(황련·황백): c-Myc를 내려 글루타민 수송체 SLC1A5를 줄입니다. GLS 활성 부위 억제는 아닙니다.
• 레스베라트롤: ASCT2/SLC1A5 감소, 글루타민 유입 감소.
• EGCG(녹차): GLS가 아니라 그 다음 효소 GDH를 억제합니다.
• 메트포르민·AMPK 활성: c-Myc–GLS 축을 간접으로 낮추는 세포 실험이 있습니다.
• 수송체 억제제 V-9302: ASCT2를 막아 글루타민이 GLS에 도달하지 못하게 합니다.
• 케톤식: GLS를 막지 않고 의존을 키웁니다. 앞 논문이 이 논리입니다. 발현은 오히려 ASCT2·GLS·GOT1이 올라갑니다.

4. 발효제품

발효 강황, 김치, 콤부차, 유산균이 GLS 효소를 직접 억제한다는 최신 효소 분석 논문은 찾지 못했습니다.
발효는 폴리페놀 생체이용률이나 단쇄지방산·면역을 바꿀 수는 있어도, GLS IC50이 나온 데이터는 없습니다.
“발효제품 = GLS 억제제”로 보기 어렵습니다.

실무적으로 구분할 점 직접 억제는 CB-839·IPN60090·DON/DRP-104, 그리고 천연물로는 physapubescin K와 wogonin 유도체 LX-191뿐입니다. 황련·울금·황금·녹차는 글루타민 축의 다른 노드를 건드리며, 사람에서 GLS를 약처럼 차단한다는 근거는 없습니다. GLS를 전신으로 막으면 장 점막·면역세포도 글루타민을 쓰기 때문에, 천연물 고용량을 약 대용으로 쓰는 근거는 이 문헌들에 없습니다.

Hajihassani 등, Cell Reports Medicine, 2026;7(5):102770. DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102770.

교신저자 Jordan M. Winter(Case Western / University Hospitals),

대사 추적에 Joshua D. Rabinowitz(Princeton) 그룹이 참여했습니다.

한 문장으로

췌장암은 포도당이 부족해지면 글루타민으로 미토콘드리아 연료(α-케토글루타르산)를 보충합니다.

케톤식은 그 의존을 키우고, 글루타민 대사를 막는 약을 같이 쓰면 종양 억제가 커집니다.

약 단독으로는 임상에서 효과가 약했던 이유가, “의존을 먼저 키우지 않아서”일 수 있다는 논리입니다.

왜 이 조합인가

췌장암은 미국 암 사망 3위이고, 표준 항암 반응이 나쁩니다.

케톤식만으로는 여러 암에서 효과가 제한적이고,

글루타민 억제제(CB-839/telaglenastat, DON)도 전임상은 좋았지만 임상 단독 효과는 약했습니다.

이 논문은 식이를 약의 감작 조건으로 씁니다.

실험 설계

• 사람 세포 MIA-PaCa2를 면역결핍 누드 마우스 피하에 이식.
• 마우스 췌장암 KPC 세포를 C57BL/6에 피하, 또는 췌장에 정위 이식.
• 대조식은 지방 열량 약 7%, 케톤식은 약 90%.
• 약: DON(글루타민 유사체로 여러 글루타민 이용 효소를 넓게 억제), CB-839(glutaminase 억제제).
• 대사체, RNA-seq, 면역블롯, 13C 추적(글루타민, 포도당, β-hydroxybutyrate, caprylic acid).

결과, 쉽게

1. 케톤식만으로도 종양이 줄었습니다.
피하 MIA-PaCa2 성장이 억제되고, 정위 KPC 모델에서 생존이 늘었습니다(Figure 1). 혈당은 낮아지고 β-hydroxybutyrate는 올랐으며, 이 실험에서는 체중 감소가 크지 않았습니다. 다만 90% 지방 식이는 사람에게 그대로 옮기기 어렵습니다.

2. 종양 대사가 산화 쪽으로 재배선됩니다.
종양에서 TCA 중간체와 β-hydroxybutyrate가 늘고, 글루타민·글루탐산 계열 아미노산과 지방산 프로필이 바뀝니다(Figure 2). 포도당이 줄면 피루브산으로 TCA를 채우기 어려워지고, 글루타민이 α-케토글루타르산으로 들어가 회로를 보충하는 anaplerosis 의존이 커집니다. 지방산과 케톤체 이용도 늘어납니다.

3. 종양은 글루타민 흡수·이용 장치를 올립니다.
글루타민 수송체 ASCT2(SLC1A5) 단백이 증가하고, GLS, GOT1 등 글루타민 이용 유전자가 함께 올라갑니다(Figure 3). 저단백 조건의 간에서는 glutamine synthetase가 변해, 간이 글루타민을 만들어 종양에 공급하는 축도 시사됩니다.

4. 세포 실험에서 추적자로 확인했습니다.
케톤식과 비슷한 배지(저당·케톤체·지방산)에서 [U-13C] 글루타민의 글루탐산, α-케토글루타르산, 아스파르트산 표지가 빨라집니다(Figure 4–5). 포도당만의 문제가 아니라, 글루타민·케톤체·중쇄지방산이 해당·TCA·아미노산 풀에 실제로 들어갑니다.

5. 약과 합치면 상승합니다.
MIA-PaCa2 + DON + 케톤식, KPC + CB-839 + 케톤식에서 종양 부피 억제가 단독보다 컸습니다(Figure 6, 각 n=7). β-hydroxybutyrate는 유지되고 체중 독성은 두드러지지 않았다고 보고합니다. 논문 하이라이트 문장은 “글루타민 억제가 케톤식과 상승해 종양을 줄이되 뚜렷한 독성은 없다”입니다.

같은 연구진의 학회 초록에는 케톤식 종양에서 ROS·지질과산화 증가, 케톤체 이용 효소 BDH1과 항산화 쪽 cytosolic IDH1 변화, IDH1 억제제 ivosidenib + 케톤식에서 ROS 상승과 생존 이득(약 50%)도 나옵니다. 정식 논문의 핵심 주장은 글루타민 억제제 조합입니다.

기전을 그림으로

정상 식사에서는 췌장암이 포도당(해당·Warburg)과 글루타민을 같이 씁니다. 케톤식에서는 포도당이 줄고 지방·케톤체가 늘어 미토콘드리아 TCA가 더 돌아가며, 부족한 탄소를 글루타민 anaplerosis로 메웁니다. 이때 GLS나 DON으로 글루타민 길을 막으면 TCA, 아스파르트산(핵산), 글루타티온(ROS 방어)이 동시에 흔들립니다. 그래서 “식이로 약점을 만든 뒤 약을 친다”는 설계입니다.

담도암(CCA)이 gemcitabine에 내성이 생기면 중성아미노산 수송체 LAT2가 올라 글루타민 대사가 커지고

, 커큐민이 이 축을 눌러 gemcitabine 효과를 되살린다는 전임상 논문입니다.

Thongpon 등, Scientific Reports 2024;14:16059. doi: 10.1038/s41598-024-66945-7. 태국 Khon Kaen 그룹(간흡충 관련 담도암이 많은 지역)입니다.

한 문장

Gemcitabine 내성 담도암은 LAT2(SLC7A8)로 글루타민을 더 들이고 GLS·glutamine synthetase도 따라 올라갑니다. 커큐민은 LAT2를 낮추고, gemcitabine과 합치면 세포사멸과 종양 억제가 커집니다.

배경

담도암은 늦게 발견되는 경우가 많고, 표준약 gemcitabine에 곧 내성이 생깁니다. 태국 동북부는 간흡충(Opisthorchis viverrini) 때문에 발생률이 높습니다. LAT2는 글루타민을 포함한 중성아미노산을 들이는 수송체입니다. 췌장암에서는 gemcitabine 내성 세포에서 LAT2가 올라 mTOR·해당을 키운다는 선행 연구가 있었고, 담도암에서는 이 논문이 그 축을 봤습니다.

실험

태국 환자 유래 담도암 세포 KKU-055, KKU-100, KKU-213B와, KKU-213B를 gemcitabine에 반복 노출해 만든 내성주 KKU-213BGemR를 썼습니다. 40주기 후 IC50은 부모주 25 nM에서 140 nM으로 약 5.5배, 60주기 후 667 nM으로 약 26배 올랐습니다. STR 프로파일은 같아 다른 세포가 섞인 것은 아닙니다. 동물은 gemcitabine 내성 이종이식 마우스와, 간흡충 관련 정위 담도암 햄스터입니다.

결과

커큐민(0–35 μM)은 부모주와 내성주 모두에서 용량·시간 의존적으로 증식과 콜로니 형성을 줄였습니다. Gemcitabine은 내성주에서 거의 듣지 않았습니다.

내성주에서 10 μM 커큐민 + 500 nM gemcitabine이 억제율 약 67%, HSA synergy score 15였습니다. 이 논문 기준에서 10 초과가 상승, −10~10이 상가입니다. 5 μM 조합은 상가에 가깝습니다. 조합은 apoptosis를 늘리고 S기와 G2/M에 세포를 쌓았습니다.

SLC7A8를 knockdown하면 GLS와 glutamine synthetase 단백이 줄고, 증식이 줄며 gemcitabine에 다시 민감해졌습니다. 내성주는 LAT2가 부모주보다 높았고, 커큐민+gemcitabine은 LAT2·GLS·GS를 같이 낮췄습니다. 즉 커큐민의 직접 표적은 GLS 효소가 아니라 그 앞단 수송체 LAT2이고, GLS는 따라 내려갑니다.

내성 이종이식 마우스에서 조합은 종양 크기, 성장 속도, LAT2 발현을 단독보다 줄였습니다. 햄스터 정위 모델에서도 진행이 억제됐다고 보고합니다. 용량·독성의 상세 수치는 본문 그림에 있고, 초록은 “유의하게 줄었다” 수준입니다.

읽을 때

기전은 “LAT2 유입 → 글루타민 → GLS/GS → 핵산·에너지 → gemcitabine 내성”이고, 커큐민이 LAT2를 눌러 이 고리를 일부 끊는다는 그림입니다. GLS 억제제와 달리 효소 활성 부위를 막는 데이터는 없습니다.

한계는 분명합니다. 세포 농도는 5–10 μM이라 경구 커큐민의 혈중 농도와 거리가 있습니다. 생체이용률이 낮아 이 농도가 사람 담도 종양에 도달한다는 보장은 없습니다. 햄스터 모델은 태국형 간흡충 담도암에 가깝고, 서구형 담도암·임상 생존 이득은 없습니다. 병용은 실험실 약 농도의 gemcitabine과 순수 커큐민이지, 강황 식품 용량이 아닙니다.