취약한 암세포가 끈질긴 이유 drug tolerant persister cell, disseminated tumor cell, circ

[문형철]

drug tolerant persister cell

disseminated tumor cell

circulating tumor cell

senescent cell

본래 '지속 세포(Persister)'라는 개념은

1940년대에 박테리아(세균) 연구에서 처음 등장했습니다.

박테리아 집단에 항생제를 투여했을 때,

유전적 변이가 없음에도 죽지 않고 일시적으로 성장을 멈춘 채 살아남는 휴면 세균들이 발견된 것입니다

제프 세틀먼 박사 연구팀은

"암세포도 박테리아처럼 유전적 돌연변이 없이, 약물을 투여했을 때

일시적으로 살아남는 휴면 상태의 세포 집단이 존재하지 않을까?"라는 의문에서

연구를 시작했습니다

주요 연구자 (개념 제시자)

• 제프 세틀먼 (Jeff Settleman) 박사 (교신저자): 당시 하버드 의과대학 산하 매사추세츠 종합병원(MGH) 암센터의 교수이자 연구소장이었으며, 이후 글로벌 제약사(Genentech, Pfizer 등)의 항암제 연구 부문을 이끈 세계적인 종양학자입니다. 암세포가 유전자 돌연변이 없이도 항암제를 견뎌내는 유연성(Plasticity)이 있다는 사실을 간파하고 이 연구를 총괄했습니다. [1, 2]
• 스리나스 샤마 (Sreenath V. Sharma) 박사 (제1저자): 실험을 직접 주도하여 암세포 내에 아주 소수로 존재하는 내성 세포 집단을 분리하고 세포학적 특징을 증명해 냈습니다

최초로 밝혀낸 DTP 세포의 특징

연구팀은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 돌연변이가 있는 폐암 세포주에 표적항암제(이레사 등)를 고농도로 투여하는 실험을 진행했습니다.

그 결과 99.9%의 암세포는 사멸했지만,

약 0.1% 미만의 극소수 암세포군(DTP)이 죽지 않고 살아남는 것을

세계 최초로 관찰했습니다. [1, 2, 3, 4]

이들이 제시한 DTP의 3대 핵심 특징은 다음과 같습니다: [1, 2]

1. 유전적 변이가 없음 (Non-genetic): 항암제를 견뎌낸 암세포들이 기존의 일반적인 암 내성 원인인 '새로운 유전자 돌연변이'를 획득해서 살아남은 것이 아님을 증명했습니다. [1]
2. 후성유전학적 조절 (Chromatin-mediated): DNA 서열 자체는 변하지 않고, DNA를 감싸고 있는 염색질(Chromatin)의 구조적 변화(특히 KDM5A/Jarid1A라는 히스톤 탈메틸화 효소의 작용)를 통해 세포 상태를 바꾸어 일시적으로 독한 약물을 버텨낸다는 것을 밝혔습니다. [1, 2]
3. 가역성 (Reversibility): 가장 놀라운 발견으로, 이 DTP 세포들을 항암제가 없는 환경에서 일정 기간 배양하면 다시 약물에 반응하여 사멸하는 '원래의 민감한 암세포 상태'로 되돌아간다는 점을 확인했습니다. [1, 2]

세틀먼 박사팀의 이 발견 이전까지 학계는

암의 항암제 내성이 오직 '유전자 돌연변이'나 '클론 선택'에 의해서만 일어난다고 믿었습니다. [1]

하지만 DTP 개념이 제시된 이후,

암세포가 환경에 맞춰 자신의 상태를 유연하게 바꾸는

'표형적 가역성(Phenotypic Plasticity)' 연구가 폭발적으로 늘어났습니다.

현재 DTP 세포는

암 환자가 항암 치료를 받은 후 몸속에 미세하게 남아 재발을 일으키는

미세 잔존 질환(Minimal Residual Disease, MRD)의 핵심 원인으로 지목받고 있으며,

전 세계 수많은 연구자가 이 DTP 세포를 표적으로 삼아 암의 완치율을 높이는 복합 항암 요법을 개발하고 있습니다

이 논문은 앞의 2025년 perspective가 인용한 2016년 실험 논문이다.

Ramirez, Altschuler, Wu 등, Nature Communications 7:10690.

한 문장으로 말하면,
같은 세포 하나에서 나온 약제 내성 지속세포라도
약을 오래 맞으면
서로 다른 저항 기전으로 갈라진다는 증명이다.

2010년 Sharma는
EGFR 변이 폐암 세포가 erlotinib을 맞으면 대부분 죽고,
약 0.5%만 거의 증식하지 않는 persister로 남으며,
이 상태는 HDAC 억제로 없앨 수 있고 약을 빼면 되돌릴 수 있다고 했다.

가설은 이 상태가 나중에 진짜 유전 저항으로 가는 대기실이라는 것이었다.
그런데 그 대기실을 통과하면 저항 방법이 하나로 좁혀지는지, 여러 방법이 같이 나올 수 있는지는 아무도 colony 단위로 보지 않았다.

실험은 이렇게 했다
재료는 EGFR에 중독된 폐암 세포주 PC9이다. 미리 존재하던 유전적 다양성을 줄이려고,
세포 하나에서 막 갈라진 클론 PC9-1을 썼다.
단일세포에서 약 20번 분열한 정도다.

이 집단에 erlotinib 2.5 μM을 넣었다.
PC9의 IC50보다 약 100배 높은 치사 용량이다.
대부분 죽고, 초반 6주는 거의 자라지 않는 persister만 남았다.
HDAC 억제제 trichostatin A를 같이 주면 이 내성이 사라졌다.
Sharma의 관찰과 같다.

약 2개월쯤 작은 콜로니가 보이면 하나씩 다른 접시로 옮겼다.
서로 경쟁하지 못하게 하려는 장치다.
처음 약 50개 중 6–8개월 배양을 버틴 17개를 PERC(persister-derived erlotinib-resistant colony)라고 불렀다.
전부 같은 조상 세포, 같은 약, 같은 농도에서 나왔다.

약을 빼도 원래대로 안 돌아왔다
Sharma의 persister는 약 30대 정도 약을 빼면 다시 감수성이 됐다.
이 17개는 40주 넘게 약을 빼도 PC9 수준으로 돌아가지 않았다.
72시간 검사에서 약해 보인 PERC3도 2주 영상으로 보면 약 속에서 순증식했다.
즉 이 콜로니들은 가역적 DTP 단계를 지나 고정된 저항으로 진화한 상태다.
앞 그림의 maintenance에서 reactivation으로 넘어간 세포에 해당한다.

저항 방법은 콜로니마다 달랐다

560개 항암제를 erlotinib과 같이 넣고, 전장 엑손을 읽어 기능과 유전을 맞췄다.
가장 흔한 임상 기전이 그대로 나왔다.
PERC 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9는 EGFR T790M이었다.
1세대 EGFR 억제제 저항의 대표 돌연변이로,
이 콜로니들은 afatinib, dacomitinib, WZ3146 같은 T790M 표적약에 다른 콜로니보다 부분적으로 더 민감했다.

PERC17은 MET 증폭이었다.
PC9 모세포에서는 보고된 적 없는 변화다.
crizotinib, SGX-523에 매우 민감했고, MET siRNA만으로도 PARP 절단, 즉 세포사가 늘었다.
T790M과 MET는 당시 1세대 EGFR 억제제 임상 저항의 절반 이상을 설명하던 두 기전이다.

MAPK 우회도 나왔다. PERC 10, 13, 14는 NRAS Q61K, PERC15는 NRAS E63K, PERC16은 RAF1 증폭이었다. 이들은 MEK 억제제 selumetinib에 더 민감했고, erlotinib과 MEK 억제제를 같이 주면 각각보다 효과가 컸다. EGFR을 막아도 NRAS–RAF–MEK로 신호를 우회한다는 뜻이다.

유전과 약제 감수성이 항상 일치하지는 않았다. PERC9의 PIK3CA E542K는 T790M과 같이 있었지만 AKT 억제제 취약점으로 확인되지 않아 동승 돌연변이로 해석했다. PERC11의 BRAF G466A도 약제 취약점이 아니었다. 반대로 PERC10의 mTOR 억제제 민감성은 뚜렷한 유전 원인을 찾지 못했다. 약제 선별이 “있는 변이”와 “실제로 저항을 끄는 변이”를 가르는 역할을 했다.
전체 경향으로 PERC는 EGFR 억제제뿐 아니라 Aurora 억제제와 세포독성 항암제에도 모세포보다 둔감했다. PERC3은 여러 계열에 넓게 저항, PERC16은 여러 계열에 넓게 민감했다. 하나의 병목에서 나온 세포라도 저항의 폭이 다르다는 뜻이다.

쉽게 보면
같은 집, 같은 태풍이다. 살아남은 사람들이 나중에 제방을 쌓기도 하고, 배를 타기도 하고, 다른 강으로 길을 틀기도 한다.
persister는 태풍을 견딘 사람이지, 제방 설계도를 하나만 가진 사람이 아니다.

약을 오래 맞으면
그 생존 세포 안에서 T790M, MET 증폭, NRAS 돌연변이처럼
임상에서 실제로 보는 저항이 따로따로 생긴다.

그래서 한 군데 생검으로 저항 기전을 하나 찾아 약만 바꾸면, 같은 조상에서 나온 다른 콜로니는 그 약에 안 들을 수 있다. 저자들의 표현은 persister가 저항의 다양성을 제한하지 않고, 오히려 이질적 저항이 나중에 나올 잠복 저장고가 될 수 있다는 것이다.

한계도 분명하다.
면역과 장기 환경이 없는 세포주 하나, 콜로니를 격리해 경쟁을 없앤 조건, 수개월–1년에 걸친 배양이다.
환자 종양에서 이 17개 경로가 같은 비율로 생긴다는 증거는 아니다.
다만 “persister를 통과하면 저항이 한 가지로 수렴한다”는 기대는 이 실험에서 깨졌다.
2025년 perspective가 말한 DTP에서 획득 저항으로의 진화, 그리고 한 환자 안 해리 반응의 세포 쪽 근거가 여기 있다.

한 세포에서 시작한 폐암 세포에 erlotinib을 세게 넣으면, 거의 다 죽고 아주 소수만 잠잠히 살아남는다.
이 살아남은 세포를 계속 약 속에 두면, 그중 일부가 다시 자라 저항 콜로니가 된다.
그림 a가 그 과정이다.
좁아진 병목을 통과했다고 저항 방법이 하나로 모이지는 않는다.
콜로니마다 다른 방법으로 약을 피한다.


그림 b는 그 저항 콜로니에서 약을 40주 동안 빼 본 결과다.
원래 세포는 약을 다시 넣으면 바로 죽는다.
저항 콜로니는 약을 오래 빼도 대부분 여전히 잘 죽지 않는다.
약에 잠시 둔감했던 상태가 아니라, 굳어진 저항이라는 뜻이다.


제일 아래까지 내려가 원래대로 돌아온 듯한 PERC3만 이상해 보여서,
그림 c에서 2주 동안 실제로 자라는지 봤다.
원래 세포는 약 속에서 줄다가 바닥에 남는다.
PERC3은 느리지만 계속 늘어난다.
72시간 검사만으로는 느리게 자라는 것을 죽은 것으로 잘못 볼 수 있다.


그래서 이 그림의 쉬운 결론은 이렇다.
약을 견디고 잠복한 세포는 나중에 여러 종류의 저항 세포로 자라고, 그 저항은 약을 빼도 쉽게 사라지지 않는다.

재발의 씨앗은 눈에 보이는 증식 종양이 아니라,

표준치료 후에도 가역적·비유전적 적응으로 살아남는 소수 세포 저장고다.

대량 종양 제거만으로는 지속 관해가 어렵고,

DTP를 표적으로 하는 패러다임 전환이 필요하다.

DTP란 무엇인가

Bigger의 세균 persister 개념을 암으로 옮긴 것으로,

Sharma 등(2010)이 EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC)에서 EGFR 억제제 후 가역적 내성 세포를 기술한 것이 출발점이다.

Sharma 등, Cell 2010(141:69–80)은
약제 내성이 반드시 새 유전자 돌연변이가 아니어도,
세포 집단 안의 소수 세포가 가역적으로 약제 내성 상태에 들어가
집단을 살린다는 것을 보여 준 논문입니다.

Jeff Settleman 실험실 연구로,
이후 drug-tolerant persister(DTP) 개념의 출발점입니다.

무엇을 봤는가
EGFR 돌연변이 폐암 세포주 PC9은 erlotinib 같은 EGFR 티로신키나제억제제(TKI)에 매우 민감합니다.
IC50의 100배가 넘는 농도에서도 며칠 안에 대부분이 죽지만, 9일 뒤에도 살아 있는 세포가 남습니다.
이 세포가 DTP이고, 시작 집단의 약 0.3%입니다.
약 감수성이 100배 이상 떨어져 있습니다.
다른 약제·다른 세포주에서도 비슷한 소수 집단이 나왔습니다.

DTP는
대부분 증식을 멈춘 휴지기 상태입니다.

그중 약 20%는 약이 있는 상태에서도 다시 자라 콜로니를 만들고,
이를 drug-tolerant expanded persisters(DTEP)라고 부릅니다.
DTEP는 약 존재하에서 계속 배양할 수 있습니다.

돌연변이가 아니라 상태다
핵심은 가역성입니다.
약을 빼면 DTEP는 수 대(대략 30회 계대) 안에 원래의 약 감수성으로 돌아옵니다.
단일 세포에서 다시 DTP가 새로 생기기도 합니다.

즉 유전적으로 고정된 저항 클론이 아니라,
집단 안에서 낮은 빈도로 들어갔다 나왔다 하는 표현형입니다.

암세포 집단이
치명적 노출에서 일부를 남기기 위한 동적 생존 전략이라는 해석입니다.

DTP는 암줄기세포 표지 CD133을 거의 전부 발현합니다.
부모 PC9에서는 약 2%만 양성입니다.

다만 저자들은 이것을 고정된 줄기세포라기보다,
스트레스에 일시적으로 들어가는 상태로 봅니다.

기전 두 축

1. IGF-1 수용체 신호. DTP에서 IGF-1R 인산화와 IGFBP3가 올라갑니다. IGF-1R 억제제(AEW541)를 EGFR TKI와 같이 주면 DTP 콜로니가 거의 생기지 않습니다.
2. 염색질 상태. 히스톤 탈메틸효소 KDM5A(RBP2, JARID1A)가 필요합니다. KDM5A는 H3K4 메틸화를 떼어 내는 효소로, 이 상태가 약제 관용을 유지하는 준안정 염색질을 만듭니다. KDM5A를 없애면 cisplatin 뒤 DTEP도 줄고, KDM5A를 일시 발현시키면 EGFR TKI 감수성이 떨어집니다. HDAC 억제제(TSA, SAHA, MS-275, Scriptaid)도 TKI와 병용 시 DTP 출현을 막았습니다. 시험한 다른 8개 약물은 효과가 없었습니다.

IGF-1R 신호가 이 염색질 상태의 상류에 있습니다. 그래서 표적은 ‘이미 내성인 클론을 죽이기’가 아니라, 내성 상태로 들어가는 창을 닫는 쪽에 가깝습니다.

임상적으로 읽는 자리
이 논문은 표적치료 초기에 종양이 줄어든 뒤 남는 미세잔존이 왜 나중에 재발하는지에 대한 비유전적 설명을 제공합니다. 이후 persister 연구에서 HDAC 억제제, IGF-1R·KDM5A 축, 휴지기 세포를 겨냥하는 병용 전략의 근거로 자주 인용됩니다. 한계는 주로 세포주 급성 노출 모델이라는 점입니다. 실제 종양의 미세환경, 면역, 장기 유전적 내성(T790M 등)으로 넘어가는 단계는 이 논문 범위 밖입니다. 가역적 관용은 유전적 내성의 전 단계 저장고로 보는 시각이 이후 연구에서 이어졌습니다.

안정 유전 내성과 달리 약제 중단 시 감수성 집단으로 되돌아올 수 있다.

적응 축은 후성유전 재프로그래밍, 전사 기억, 번역 재구성, 대사 전환, 치료 유도 돌연변이 발생이다.

문제는 이 상태가 암종·약제·용량에 따라 동시에 여러 표현형을 갖는다는 점이다.

유방암에서는 mesenchymal-like와 luminal-like DTP가 공존하고,

BRAF 억제제 흑색종에서도 다중 상태가 공존한다.

유전적으로 같은 세포도

DNA barcoding 후 서로 다른 클론 운명으로 갈라진다.

비슷한 세포 상태와 구분

DTP는

휴면 파종세포(DTC),

암줄기유사세포(CSC),

노화세포,

약제 유도 세포정지와 겹치지만 동일하지 않다.

• DTC는 대개 Ki67 음성, niche 의존적 미세 휴면이다. DTP는 표준치료에 의해 유도되며, 정지와 느린 주기 세포가 섞여 있다. 유방암의 저산소–NR2F1/SOX9 프라이밍과 달리, DTP 프라이밍은 niche 비의존·확률적일 수 있다(삼중음성유방암의 bivalent chromatin, HER2+의 lapatinib, 흑색종의 전사 이질성).
• CSC와는 부분 중첩이다. 대장암 FOLFOX 후 DTP는 MEX3A–YAP1로 WNT가 꺼진 느린 주기 CSC와 닮고, diapause·oncofetal 재프로그래밍을 거친다. RXR 기능 이상이 YAP/AP-1 기억의 관문이다. 삼중음성유방암에서는 FXYD3 양성 fetal-like alveolar progenitor 상태가 보고됐다. 이것이 모든 암의 공통 특징인지는 미정이다.
• 노화와는 가역 정지, 대사 재프로그래밍, 분비 활성을 공유하지만 γH2AX·p16·p21·SASP가 일정하지 않다. EGFR/MEK 억제제 후 NSCLC DTP에는 SASP가 있으나 mTOR 억제 후에는 없다.
• 세포정지와 혼동하면 안 된다. 비치사 용량의 광범위한 증식 억제가 아니라, 치사 노출을 견디는 희귀 생존 상태가 DTP의 조작적 정의다.

DTC는
disseminated tumour cell,
파종종양세포다.

원발 종양에서 떨어져 혈액·림프를 타고 다른 장기에 도착한 뒤,
바로 증식하지 않고 미세하게 잠복하는 세포를 가리킨다.

앞 논문이 DTP와 구분한 대상이 바로 이 세포다.임상에서 말하는 휴면은 세 층이다. 세포 휴면은 단일·소수 DTC가 분열을 멈춘 상태다. 혈관신생 휴면과 면역 매개 휴면은 이미 덩어리가 생긴 뒤 혈관 부족이나 면역 압박으로 크기가 멈추는 상태로, DTC의 미세 휴면과는 다르다. DTC는 대개 Ki67 음성이고, 전이 niche의 대식세포·내피세포 신호에 기대 생존한다. 유방암에서는 원발 종양의 저산소가 NR2F1·SOX9로 일부 세포를 미리 휴면 프로그램에 올려 두고, 전이 부위의 기질세포가 그 상태를 유지한다.

DTP와의 차이는 유도 조건이다. DTC는 치료 전에도 생길 수 있고 niche 의존적이다. DTP는 표준치료 후에만 정의되며, 완전 정지와 느린 주기 세포가 섞이고, 유방암·흑색종에서는 niche 없이도 확률적 전사 변동으로 생길 수 있다. 면역 회피도 다르다. DTC는 수가 적어 감시를 피하며, MHC-I을 낮춰도 조작 T세포에는 잡힐 수 있다. DTP는 osimertinib 치료 NSCLC에서 CD70을 올려 CD27을 통해 능동적으로 면역을 회피한다.

그래서 5년 이후 재발의 두 저장고를 나눠 볼 수 있다. 치료 전부터 원격 장기에 잠든 DTC, 그리고 치료 때문에 생긴 DTP. 둘 다 최소잔존병변으로 보이지만 각성 신호는 다르다. DTC는 IL-17A, 노화 섬유모세포의 sFRP1, 호중구 NET, 비만 관련 VEGF·FGF 같은 niche 신호가 깨울 수 있다. DTP는 약제가 계속 있는 동안 DTEP를 거쳐 유전 저항으로 진화한다.

이 글은 실험 논문이 아니라 리뷰다.

Malte Mohme, Sabine Riethdorf, Klaus Pantel(함부르크), Nature Reviews Clinical Oncology 2017, 14:155–167.

제목은

순환종양세포와 파종종양세포가 면역 감시를 어떻게 피하고 전이를 만드는지다.

한 줄로 말하면,

종양세포가 원발 종양을 떠나는 순간이 전이의 가장 약한 고리다.

원발 종양 안은 면역이 억제된 보호구역이지만,

혈액과 골수에서는 면역세포와 정면으로 만난다.

여기서 살아남은 세포만 전이가 된다.

CTC와 DTC

CTC는 말초혈액에 떠 있는 종양세포다.

전이를 만드는 중인 세포이고, 수 시간 단위로 혈액에서 사라진다.

DTC는 이미 골수나 림프절에 도착해 자리 잡은 세포다.

대부분 Ki67 음성으로 잠들어 있고, 유방암에서는 수술 후 보조항암으로도 잘 없어지지 않는다.

Braun 등의 골수 미세전이 통합분석, Cristofanilli의 전이 유방암 CTC 연구는 이 세포가 많을수록 예후가 나쁘다는 임상 근거다.

둘은 같은 여정의 다른 정차역이다.

원발 종양에서 떨어져 CTC가 되고, 혈관 밖으로 나가 골수·림프절·원격 장기에 앉으면 DTC가 된다.

일부 CTC는 다시 원발 종양으로 돌아와 종양을 키우기도 한다. 이를 self-seeding이라고 한다.

면역은 세 단계로 작용한다

저자들은 Dunn·Schreiber의 암 면역편집을

이 여정에 붙인다.

제거(elimination)는 NK세포와 T세포가 떨어진 세포를 죽이는 단계다.

평형(equilibrium)은 죽이지는 못하지만 증식도 못하게 눌러 휴면 DTC로 남기는 단계다.

Koebel 2007이 보여 준, 적응면역이 숨은 암을 평형으로 유지하는 상태에 해당한다.

탈출(escape)은 MHC를 낮추거나 관문 분자를 올려 면역을 피하고 다시 자라는 단계다.

그래서

골수 DTC가 수년 뒤 깨어나는 현상은 단순한 세포 노화가 아니라,

면역 평형이 깨진 결과일 수 있다.

혈액 속에서 살아남는 방법

원발 종양의 억제 환경을 잃으면 NK세포가 가장 빠른 위협이다.

간 NK세포는 TRAIL로 전이 감시를 하고, 혈중 백혈구도 TRAIL로 CTC를 죽일 수 있다.

perforin 의존 NK 세포독성은 폐 전이를 줄이고 남은 세포를 휴면으로 보낸다는 모델도 있다.

CTC가 쓰는 회피는 키포인트에 정리된 다섯 갈래다.

• MHC 변화. 미세전이 세포는 MHC-I을 자주 낮춘다. T세포 인식을 피하지만, MHC-I이 없으면 NK세포의 억제 신호가 사라져 NK에는 더 잘 보인다. 그래서 HLA-E처럼 NK 억제 리간드를 남기거나, 혈소판에서 정상 MHC-I을 넘겨받는 우회가 있다.
• NK 리간드 조절. 활성화 리간드인 NKG2D 리간드를 낮추고 억제 수용체 쪽을 맞춘다.
• FAS와 FASL. 자신은 사멸 수용체 FAS를 낮추고, 반대로 FASL을 올려 다가오는 면역세포를 죽인다.
• CD47. “나를 먹지 마” 신호다. 대식세포 SIRPα에 붙어 포식을 막는다.
• PD-L1. T세포 PD-1에 붙어 공격을 끈다. CTC의 PD-L1은 이후 면역관문억제제 시대의 액체생검 표지가 됐다.

세포 혼자는 약하다.

혈소판이 CTC를 둘러싸 TGF-β와 MHC-I을 건네고, 호중구와 클러스터를 만들면 증식·생존·혈관 밖 탈출이 쉬워진다.

호중구는 CD8과 NK를 누르기도 한다.

전이 표적 장기의 염증 사이토카인도 정착을 돕는다.

면역이 항상 적이 아니라, 혈관 탈출과 homing의 조력자가 될 수 있다는 점이 이 리뷰의 두 번째 축이다.

임상적으로 읽으면

영상에서 전이 없음은 파종 없음이 아니다.

골수 DTC와 혈액 CTC는 치료 전에도 있고, 보조항암 뒤에도 남을 수 있다.

앞 논문의 DTP와 구분하면,

DTC는 치료와 무관하게 이미 떠나 면역 평형으로 잠든 세포이고,

DTP는 치료 때문에 생긴 잔존 세포다.

둘 다 재발 저장고지만 면역과의 계약이 다르다.

리뷰의 치료 함의는

파종 직후가 면역이 가장 잘 먹을 수 있는 창이라는 것이다.

다만 이미 탈출 장치를 갖춘 CTC·DTC는 PD-L1, CD47, 혈소판 코팅, NK 리간드 조절로 그 창을 닫는다.

저자들이 남긴 질문은, 휴면과 재발 동안 면역이 CTC·DTC의 분자 구성을 어떻게 골라내는지다.

2017년 시점이라 이후의 단일세포 CTC 면역 프로파일과 CD47·PD-L1 임상시험은 포함하지 않는다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9481657/

Cancer Immunoediting in the Era of Immuno-oncology - PMC

이 글은 실험 논문이 아니라 개념을 다시 정리한 리뷰다.

Matthew M. Gubin, Matthew D. Vesely, Clinical Cancer Research 2022, 28:3917. DOI 10.1158/1078-0432.CCR-21-1804.

핵심은

암 면역편집을

“신항원이 사라지는 현상”으로 좁혀 쓰지 말라는 것이다.

원래 틀

약 20년 전 Dunn, Old, Schreiber가 제안한 면역편집은

면역이 암을 없애기도 하고,

동시에 암의 모습을 깎아 만들기도 한다는 과정이다.

비면역 종양억제가 실패한 뒤 시작되며,

세 단계다.

제거(elimination)는 선천면역과 적응면역이 막 생긴 종양을 없애는 단계다.

고전적 면역감시가 여기에 해당한다.

평형(equilibrium)은

없애지는 못하지만 자라지도 못하게 누르는 단계다.

길 수 있고, 임상적으로는 숨은 잔존·휴면과 맞닿아 있다.

앞 리뷰의 골수 DTC가 면역에 눌려 잠드는 상태가 이 구간에 가깝다.

탈출(escape)은

면역에 깎인 종양이 억제성 미세환경을 만들고 임상 암으로 드러나는 단계다.

저자들은 이 탈출 단계가 논의에서 자주 빠진다고 본다.

이 과정을 거치면 종양은 면역원성이 낮아지고, 면역을 억제하는 환경을 더 잘 만들게 된다.

저자들이 바로잡으려는 오해

면역항암제가 성공한 뒤 “면역편집”이 종종 신항원 소실,

즉 T세포가 항원을 가진 클론만 골라 죽인 결과로만 쓰였다.

논문은 이것이 일부일 뿐이라고 한다.

면역편집은 항원성만 깎지 않는다.

면역원성 전체를 깎는다.

항원성은 종양이 T세포에 보일 표적, 주로 신항원을 가졌는가의 문제다.

면역원성은 그 표적이 실제로 면역반응을 일으키는가다.

여기에는 항원 제시, MHC, 공동자극, 인터페론 반응, 억제세포, 관문분자, 사이토카인 환경이 들어간다.

신항원이 남아 있어도 제시가 안 되거나, 억제 환경이 깔리면 면역원성은 떨어진다.

반대로 신항원이 줄어도 다른 경로로 면역에 보일 수 있다.

그래서 면역편집은 종양세포와 미세환경의 상호작용 전체를 포함한다.

신항원 소실만 추적하면 저항의 다른 축이 가려진다.

면역항암제 시대에 왜 다시 꺼냈나

원래 증거는 면역치료를 하지 않은 전임상 모델에서 나왔다.

면역이 없는 생쥐에서는 종양이 더 면역원성 높게 자라고, 면역이 있는 생쥐를 통과한 종양은 다시 이식해도 잘 거부되지 않았다.

저자들의 주장은 이 과정이 치료 전 과거에만 있는 사건이 아니라는 점이다.

환자에서 면역관문억제제를 쓰는 동안에도 계속된다.

관문억제제는 제거 단계를 다시 켜는 치료다.

일부는 지속 반응으로 이어지지만, 반응 중에도 면역은 남아 있는 클론을 고르고 억제 환경을 다시 만들 수 있다.

획득 저항은 신항원 상실뿐 아니라,

항원 제시 장애, 인터페론 경로 이상, 배제성 미세환경, 대체 관문처럼 면역원성을 낮추는 여러 편집의 결과일 수 있다.

논문의 목적은

이 이해를 저항 극복의 단서로 쓰는 것이다.

앞 논문들과 이으면

Mohme 리뷰의 CTC·DTC 면역 회피는 탈출 단계의 세포 버전이다.

MHC 저하, PD-L1, CD47, FASL은 항원을 없애지 않고도 면역원성을 낮춘다.

골수 DTC의 장기 잠복은 평형에 가깝고, 재각성은 평형이 탈출로 넘어가는 순간이다.

DTP는 약제 병목을 통과한 잔존세포인데, 면역치료 중에는 같은 병목이 면역 선택으로도 작동할 수 있다.

쉽게 말하면

면역은 체다. 큰 돌은 걸러지지만,

체를 통과한 작은 돌의 모양도 체에 의해 바뀐다.

면역편집은 그 체질이다.

신항원이 빠진 것만 보면, 체는 돌의 크기만 고른 것처럼 오해하게 된다.

이 그림은 면역과 암이 서로 깎으며,

그 결과가 제거·평형·탈출 세 갈래로 갈린다는 면역편집 도식이다.

위쪽 순환 화살표가 편집이고, 아래 세 칸이 그 편집의 끝이다.

왼쪽은 면역, 오른쪽은 암이다.

면역세포가 암을 없애는 동시에 암도 면역을 바꾸므로 화살표가 양방향이다.

범례에서 파란 세포는 작동 T세포, 분홍 세포는 기능이 떨어진 T세포, 초록 화살표는 항종양 반응, 빨간 막대는 종양 촉진·면역억제다.

제거(elimination)에서는 대식세포, 수지상세포, 작동 T세포가 초록 순환으로 맞물린다.

암세포는 죽고, 아래는 정돈된 조직이다.

조직 항상성과 정상화다.

생긴 종양이 임상 암으로 가기 전에 지워진 경우다.

평형(equilibrium)에서는 면역이 둘로 갈라진다.

작동 T세포의 초록 화살표는 남아 암을 누르지만, 종양연관 대식세포와 억제성 수지상세포의 빨간 막대도 있다.

그래서 암은 없어지지 않고, 작은 클론 몇 개만 밖에 남는다.

아래 그림은 정상 조직 위에 얹힌 숨은 악성 세포다.

잠복 또는 안정된 악성, 즉 앞 대화의 DTC·면역 휴면과 같은 칸이다.

자라지도 사라지지도 않는다.

탈출(escape)에서는 작동 T세포가 기능 저하 T세포로 바뀌고, 억제성 골수세포와 억제성 수지상세포가 빨간 순환을 지배한다.

암세포 클론은 여러 색으로 이질적이 되고, 덩어리가 커지며, 아래에서 세포가 떨어져 나간다.

암 성장과 전이다.

면역이 종양을 지운 것이 아니라, 면역을 견디는 클론과 억제 환경을 골라 키운 결과다.

세 칸을 치료에 대응하면, 제거는 면역이 일을 끝낸 상태, 평형은 눌러 둔 잔존병, 탈출은 면역치료 저항과 재발이다. Gubin·Vesely가 말한 대로 탈출은 신항원만 빠진 것이 아니다. 그림에서도 T세포가 고장 나고 억제성 골수·수지상세포가 들어찬 환경 변화가 함께 그려져 있다.

첫 칸은 기초 면역학이다. 배양 접시, 주사기, 유세포분석의 FSC–SSC 점 그림이 있다. 여기서 면역세포를 종류별로 나누고, T세포가 종양을 어떻게 인식하는지 세포 단위로 봤다. 면역편집의 제거·평형·탈출도 이 층에서 나온 개념이다.

둘째 칸은 전임상 모델이다. 생쥐에 종양을 넣고 시간별 크기를 본다. 대조군은 계속 자라고, anti-PD-1 또는 anti-CTLA-4를 준 군은 한때 자란다 줄어든다. 관문억제제가 생쥐에서 종양을 실제로 줄인다는 증거가 이 칸이다. 사람 시험으로 가기 전 관문이다.

셋째 칸은 초기 임상시험이다. 폐와 종양이 그려진 환자, 생존 곡선이다. 대조군은 빨리 떨어지고, 면역관문치료는 계단이 더 길게 남는다.

생쥐의 종양 크기 곡선이 사람에서는 생존 곡선으로 바뀐 단계다. 일부 환자에서 오래 유지되는 반응이 면역항암를 진료 영역으로 올렸다.

넷째 칸은 면역종양학이다. 여러 환자와 병원이다. 한 약의 시험이 아니라, 면역치료를 고르고 부작용을 보고 저항을 다루는 임상 분과가 됐다는 뜻이다.

이 그림은 면역편집의 세 단계가 치료 전에도, 면역치료를 하는 동안에도 같다는 비교다.

위 A는 자연 면역, 아래 B는 면역치료다.

점선은 검출 가능한 암의 크기다.

A. 자연 항종양 면역

제거는 면역감시다.

수지상세포·T세포·대식세포가 초기 암세포를 죽이고, 성장 곡선은 점선 아래로 내려가 거의 바닥에 붙는다.

임상 암으로 보이기 전에 지워진 경우다.

평형은 종양 휴면이다.

곡선이 점선 근처에서 오르내린다.

작동 T세포의 억제와 종양연관 대식세포의 촉진이 같이 있어서, 없어지지도 않고 임상 크기로 고정되지도 않는다.

앞 대화의 DTC·잠복 악성과 같은 구간이다.

탈출은 임상적으로 보이는 암이다.

곡선이 점선을 넘어 계속 오른다.

기능이 떨어진 T세포와 억제성 골수세포가 우세하고, 여러 색의 클론이 커진다.

면역이 고른 결과가 바로 진단되는 암이라는 뜻이다.

B. 면역치료 중의 같은 세 단계

제거는 완전반응·지속 이득이다.

치료는 이미 점선 위로 큰 종양에서 시작한다.

관문억제제로 면역 순환이 다시 켜지면 곡선이 점선 아래로 떨어져 바닥에 머문다.

A의 자연 제거를 치료로 재연한 경우다.

평형은 부분반응·지속 이득이다.

커졌다가 점선 근처에서 출렁이며 안정된다.

면역세포와 억제세포가 공존하고, 종양은 작아지되 사라지지 않는다.

영상 반응이 있어도 잔존 클론이 눌린 채 남는 상태다.

오래 갈 수는 있지만 제거와는 다르다.

탈출은 무반응 또는 지속되지 않는 이득이다.

곡선이 두 갈래다.

Primary resistance는 처음부터 점선 아래로 내려가지 않고 계속 자란다.

치료가 제거 단계로 끌어올리지 못한 경우다.

Secondary resistance는 한번 점선 아래로 줄었다가 다시 올라온다.

일시적 제거 또는 평형 뒤에 면역에 깎인 클론과 억제 환경이 다시 탈출한 경우다.

그림 오른쪽 세포는 기능 저하 T세포, 억제성 수지상·골수세포, 이질적 암세포다.

그림의 핵심은 면역치료가 편집을 끝내지 않는다는 점이다.

자연 경과에서 평형이 탈출로 넘어가듯, 치료 중에도 부분반응이 이차 저항으로 넘어갈 수 있다.

신항원 소실만이 아니라, 아래 칸에 그려진 T세포 기능 저하와 억제세포의 재등장이 그 통과다.

이 그림은

면역이 암을 공격할수록 암이 PD-L1이라는 브레이크를 올리고,

그 브레이크를 항체로 풀면 다시 죽일 수 있다는 도식이다.

왼쪽이 적응면역저항,

오른쪽이 PD-1/PD-L1 치료다.

왼쪽 위는 정상 공격이다.

활성화 T세포가 암세포를 인식하고 IFNγ를 낸다.

이 IFNγ가 암세포에 닿는다.

동시에 T세포 표면에는 PD-1이 있다.

가운데 대식세포 또는 수지상세포는 이 신호를 받아 억제 쪽으로 기울 수 있다.

왼쪽 아래가 저항의 완성이다.

IFNγ를 받은 암세포와 억제성 대식세포·수지상세포가 PD-L1을 올린다.

PD-L1이 T세포의 PD-1에 붙으면, 방금 활성화됐던 T세포가 억제 T세포가 된다.

공격이 공격의 브레이크를 만든 셈이다.

신항원을 없애지 않고도 면역원성을 낮추는 편집이고,

Gubin·Vesely가 신항원 소실만으로 면역편집을 설명하면 안 된다고 한 대표 예다.

오른쪽은 그 접점을 항체로 막는 치료다.

활성화 T세포는 여전히 IFNγ와 TNFα를 낸다.

암세포는 PD-L1을 올리지만, anti-PD-1 또는 anti-PD-L1 항체가 그 결합을 가로막는다.

브레이크가 풀린 T세포는 perforin과 granzyme B를 넣어 암세포를 죽인다.

아래 대식세포의 PD-L1도 같은 항체가 가린다.

한계는 그림에 없다. 이 회로가 다시 켜져도, 항원 제시가 망가지거나 다른 관문·억제세포가 올라오면 앞 그림의 secondary resistance로 넘어간다. PD-1/PD-L1 차단은 적응면역저항의 한 접점을 푸는 치료이지, 면역편집 전체를 멈추는 치료는 아니다.

이 그림은

면역편집이 종양의 면역원성을 두 층에서 깎는다는 도식이다.

왼쪽은 면역이 암을 발견하지 못하게 만드는 길,

오른쪽은 발견해도 죽이지 못하게 만드는 길이다.

아래는 그 결과가 환자 종양에서 네 가지 면역환경으로 보인다는 정리다.

위 순환은 앞에서 본 편집이다.

면역이 암을 고르고, 암이 면역을 바꾼다.

여기서 갈라진 두 상자가 Gubin·Vesely의 핵심이다.

면역편집은 항원을 없애는 것만이 아니다.

면역의 발견을 막기

항원 면역선택은 보이는 항원을 가진 클론이 죽고, 그 항원이 없는 클론만 남는 과정이다. 신항원 소실이 여기 해당한다. 항원 제시 결함은 항원이 세포 안에 있어도 MHC에 올리지 못해 T세포 수용체가 빈 표면만 보는 경우다. 인터페론 경로 소실은 JAK–STAT1이 끊긴 그림이다. IFNγ가 와도 항원 제시와 면역 유전자가 켜지지 않는다. T세포 배제는 항원과 무관하게 T세포가 종양 안으로 들어오지 못하는 상태다. 세포는 종양 가장자리에만 있다.

면역의 살상을 막기

발견은 돼도 죽이지 못하는 쪽이다. T세포에 PD-1H(VISTA), LAG-3, TIM-3 같은 억제 분자가 겹쳐 기능이 떨어진다. 종양연관 대식세포는 B7-H1, 즉 PD-L1을 올려 같은 브레이크를 건다. 분비 억제인자는 암세포와 기질이 내보내는 점으로 그려져 있고, T세포 활성을 주변에서 끈다. 오른쪽 T세포 배제는 발견 칸과 같은 구도다. 종양 안에 억제 환경이 깔리면 T세포는 밖에 머문다.

아래, 네 유형

종양-면역 미세환경은 종양침윤림프구(TIL)와 PD-L1로 네 칸이다.

• I형: TIL 없음, PD-L1 없음. 면역이 없는 종양이다.
• II형: TIL 있음, PD-L1 있음. 적응면역저항이 켜진 종양이고, PD-1/PD-L1 차단이 가장 직접 맞는 칸이다.
• III형: TIL 있음, PD-L1 없음. 면역세포는 들어왔으나 PD-L1 브레이크는 아닌 다른 이유로 살상이 막힌 칸이다.
• IV형: TIL 없음, PD-L1 있음. 면역세포 없이 PD-L1만 있는 칸이다.

Hot은 면역이 들어와 불붙은 종양, cold는 면역이 빠진 종양이다. II형에 가깝면 관문억제제가 브레이크를 풀 대상이 있고, I·IV형처럼 cold면 풀 브레이크보다 먼저 T세포를 들이는 문제가 된다. 그래서 같은 약이라도 이 네 칸에서 반응이 갈라진다.

세 단계: 출현, 기억, 재활성화

출현. 세포사와 지속의 분기점은 아직 불명확하다.

아치사 cytochrome c 방출 후 ATF4–통합스트레스반응(ISR)으로 살아남는 anastasis,

치료 시작 시점의 세포주기 위치(G1 진입 세포의 doxorubicin 내성),

장기간 G1의 높은 ISR·p53이 후보이다.

여러 키나제 억제제(neratinib, dovitinib, dabrafenib, encorafenib, WEE1 억제제)는

off-target으로 GCN2를 활성화해 ISR을 켠다.

외부 신호도 중요하다.

저포도당은 pyrimidine pool 보존과 미토콘드리아 외막 투과 억제로 세포사를 막는다.

글루타민 결핍은 RIOK1 상분리·스트레스 과립으로 PTEN 번역을 억제한다.

기억. 약제 중단 후 감수성으로 돌아와 보여도 흔적이 남는다. MemorySeq에서 EGFR, NGFR, AXL 같은 memory gene은 세대를 거치며 시계처럼 희석된다. 딱딱한 기질은 YAP 핵 국소화로 기계적 기억을 남기고, 잔존 유방암 세포는 당분해·대사체·DNA 메틸화 흔적을 유지한다. 흑색종 barcoding에서는 TGF-β와 PI3K가 기억 전환을 조절하며, PI3K 억제 후 BRAF/MEK 표적이 프라이밍 상태를 깨뜨렸다.

저항으로의 전환. 지속 노출 하에서 EGFR 폐암은 APOBEC3A 돌연변이유발과 GAS6–AXL, MSI-high 대장암은 mismatch repair 억제와 error-prone polymerase에 의존한다. 중간 단계로 drug-tolerant expanded persister(DTEP)가 있다. 약제 하에서 다시 증식하지만 아직 가역적이며, ERK·mTORC1–cyclin D1으로 정지에서 빠져나온다. 이후 ecDNA, chromothripsis, Fanconi anemia 경로의 병적 관여가 안정 저항으로 이어질 수 있다. 다만 과돌연변이는 항상 탈출이 아니다. 대장암에서 cisplatin/temozolomide 후 mismatch repair 불활성화는 neoantigen을 늘려 면역 제거를 유도할 수 있다.

벤치–베드사이드 간극

대부분의 데이터는 2D·오가노이드·면역이 없는 PDX에서 나왔다.

저자들은 세 층을 통합하라고 본다.

미세환경. FGF2, HGF, IGF1, IFNγ가 표적치료 내성을 촉진한다.

Type I IFN은 KDM1B를 통해 줄기·EMT 프로그램을 켤 수 있다.

DTP는 수동적이지 않다.

osimertinib 후 NSCLC는 promoter 탈메틸화로 CD70을 올려 CD27을 통해 면역을 회피하고, TP53 야생형 유방암 잔존세포는 IRF1–PD-L1 또는 p53–CD80 아집단으로 갈라진다.

사멸 세포의 ATP는 P2X4–mTOR로 이웃 세포를 DTP로 밀어 넣는다.

기능 장애 미토콘드리아의 T세포 전달도 후보 기전이다.

장기 거시환경. 해리 반응(같은 환자에서 병변마다 반응이 다름)의 한 설명이다. 췌장암은 폐 전이에서 콜레스테롤 신합성과 7-dehydrocholesterol로 ferroptosis를 막고, 간 전이에서는 LDL 흡수–mTORC1에 의존한다. DTP는 ferroptosis에 특히 취약하므로 장기별 산화 스트레스·지질 환경이 생존을 가를 수 있다.

숙주. 나이(면역노화, 고령 폐의 sFRP1–AXL/MER에 의한 휴면 재활성화), 성별·호르몬(AR의 CD8 억제, ER의 대식세포 편향, XIST 소실과 가소성), 대사·비만(oncogene 제거 후 잔존세포 증가, lipocalin-2/VEGF/FGF에 의한 휴면 각성)이 DTP 프로그램을 바꿀 수 있다. 전임상이 6–8주령 마우스를 쓰는 한 이 층은 빠진다.

저자들이 제안하는 다음 단계

2D를 버리라는 뜻이 아니다. CRISPR 스크린으로 osimertinib 지속의 Hippo/YAP, BET 취약점이 이미 나왔다. 제안은 2D–오가노이드–공배양–숙주 조건 마우스–치료 중 생검·미세잔존병변을 잇고, barcoding lineage tracing, 다중오믹스, 번역 후 변형(PTM), 공간 전사체, AI 통합으로 공통 표지와 암종 특이 표지를 가르자는 것이다. 삼중음성유방암 PDX 통합에서는 AP-1, NFκB, IRF가 persister 공통 네트워크로 제시됐다. 결론은 이 통합이 예측 바이오마커와 DTP 제거 전략으로 이어져야 잔존병을 줄일 수 있다는 것이다.

임상적으로 가져갈 점

영상·표지자 음성이 세포 수준 관해를 의미하지 않는다. DTP는 치료 유도, 가역, 이질적이므로 단일 마커(CD44, ALDH, p16, Ki67)로 정의하기 어렵다. 취약점으로 반복되는 축은 ISR/ATF4, YAP/EMT·기계 기억, 지방산 산화·OXPHOS, ferroptosis(GPX4), BET/HDAC, CD70·PD-L1 같은 면역회피다. 장기 부위, 연령, 성별, 대사 상태에 따라 같은 약제도 잔존 프로그램을 달리 만들 수 있다. 이 글 자체가 새 치료 프로토콜을 제시하지는 않으며, 기전 카탈로그는 Shen 2020 Cell, Russo 2024 Nat Rev Cancer, Pu 2023 Nat Rev Clin Oncol로 넘긴다.

이 표는 다섯 세포 상태를 생물학적으로 같은 세포라고 단정하지 않고, 실험·임상에서 어떻게 조작적으로 가를지 정리한 것이다. 핵심은 DTP만 “치사 용량의 표준치료로 유도된 희귀 생존 아집단”이라는 점이다.

구분                 Cytostasis                           DTP                               DTC                                   CSC             Senescence

세포 분율	집단 전체	희귀 아집단	단일·소수	상황 의존 아집단	가변, 종종 대량
증식	정지	느린 주기 또는 정지	정지, Ki67 음성	자가재생	정지
치료 필요	아치사 치료로 유도	치사 치료로 유도	없음	없음	상황 의존
유전 의존	없음	없음	부분	부분	부분
가역성	일시적	약 제거 시 회복	가역	가역	비가역
면역 회피	최소	치료 유도 기전	수가 적어서	줄기성 기전	SASP가 면역 조절
주변분비	최소	있음	있음	있음	SASP에 한정
niche 의존	없음	낮음	높음	높음	중간

세포정지(cytostasis)는 약하거나 짧은 노출로 종양 대부분이 일시적으로 증식을 멈춘 상태다.

BRAF 억제제가 흑색종·대장암에서 넓게 거는 정지가 예다.

살아남은 소수 세포가 아니므로 DTP로 세면 안 된다.

DTP는 치사 용량을 견딘 희귀 아집단이다.

완전 정지와 느린 주기가 섞이고,

유전 변이에 의존하지 않으며, 약을 빼면 감수성 집단으로 돌아온다.

면역 회피는 CD70–CD27처럼 치료 때문에 새로 생기고, 주변분비는 있으나 niche 의존은 낮다.

같은 유전형의 단일세포에서도 반복해서 생긴다.

DTC는 치료와 무관하게 이미 파종된 단일·소수 세포다.

Ki67 음성 정지이고, 전이 niche 의존이 높다.

면역을 피하는 주된 이유는 능동 억제보다 수가 적기 때문이다.

가역적이라 수년 뒤 niche 신호로 깨어날 수 있다.

CSC는 치료 전에도 있는 자가재생 아집단이다.

마커와 분율은 조직마다 다르고, 비대칭 분열·분화로 종양을 다시 만들 수 있다.

줄기성 자체의 면역 회피·niche 의존이 높다.

대장암 FOLFOX 후 DTP가 느린 주기 CSC와 닮을 수는 있지만, 표는 둘을 동일시하지 않는다.

세포노화는 스트레스성 정지인데, 고전 정의상 비가역이고 분율이 클 수 있다.

주변분비는 SASP에 한정된다.

DTP는 정지·대사 변화·분비는 공유하지만 p16, p21, γH2AX, SASP가 일정하지 않아 노화로 단정하지 않는다.

p21 동역학에 따라 노화로 고정되기도, 회복되기도 한다.

임상적으로는 잔존병변을 한 덩어리로 보면 안 된다.

치료 전 원격 잠복은 DTC,

치사 치료 직후 소수 생존은 DTP,

비치사 용량의 광범위 정지는 cytostasis, 재발 시 다시 종양을 만드는 계층은 CSC에 가깝다.

표적도 달라진다.

DTC는 niche 차단,

DTP는 치료 유도 생존 프로그램(ISR, YAP, ferroptosis, CD70),

노화세포는 SASP·senolytic이다.

이 그림은 DTP가 어떻게 생기고, 어떻게 저항으로 굳어지며, 그 과정이 세포 안에서만 결정되지 않는다는 논문의 중심 모델이다. 위(a)는 시간 축, 아래(b)는 그 시간 축을 바꾸는 외부 조건이다.

a. 치료 후 DTP의 세 단계

왼쪽은 치료 전 모집단이다. 치료(주황 화살표)가 들어가면 대부분 죽고, 소수만 최소잔존병변으로 남는다. 오른쪽 끝은 약제를 계속 맞는 동안 이 잔존세포가 안정된 획득 저항 집단으로 커진 상태다. 가운데 검은 화살표가 DTP의 진화이고, 아래 분홍 막대가 세 구간이다.

Emergence(출현)에 적힌 네 가지는 세포가 죽지 않고 persister로 갈라지는 초기 분기점이다.

• Anastasis: 아치사 cytochrome c 방출이나 일시적 caspase 활성화 뒤 세포사를 되돌리는 생존이다. 이때 ATF4가 켜진다.
• G1 arrest: 치료 시작 시점에 새로 G1로 들어간 세포가 doxorubicin 같은 약에 더 잘 버틴다. 긴 G1은 CDK2·p21과 함께 ISR·p53이 높아 스트레스에 미리 준비된 상태다.
• ISR: 통합스트레스반응. eIF2α 인산화와 ATF4가 급속 약제 탈출을 매개한다.
• GCN2: ISR 상류 키나제. dabrafenib, encorafenib, neratinib, dovitinib, WEE1 억제제가 off-target으로 GCN2의 ATP 친화도를 올려 수 시간 내 ISR을 켠다.

Maintenance(유지)는 최소잔존병변 구간이다. 세포는 약을 빼면 감수성 집단으로 돌아오지만, 노출의 기억이 남는다. 그림의 MemorySeq, cell barcoding, fluctuation assay는 그 기억을 재는 방법이다. MemorySeq는 EGFR, NGFR, AXL 같은 희귀 유전 발현 상태가 딸세포로 이어지다가 서서히 희석되는 것을 보여 준다. barcoding과 단일세포 전사를 합치면 TGF-β·PI3K가 이 기억 전환을 조절한다는 것이 나온다. 기계적 기억(딱딱한 기질의 YAP 핵 잔류)과 대사 기억(잔존 유방암의 높은 해당)도 이 구간에 속하지만 그림에는 방법만 표시돼 있다.

Reactivation(재활성화)은 침묵이 깨지며 유전적 저항으로 가는 구간이다.

• APOBECs: EGFR 억제제 후 APOBEC3A가 돌연변이유발을 높인다.
• Error-prone POL: 오류 경향 DNA 중합효소. mismatch repair가 억제되거나 뉴클레오티드 균형이 깨지면 저항 돌연변이가 빨라진다.
• Chromothripsis: 염색체 산산조각 후 재조립. PARP·DNA-PK가 ecDNA를 염색체 끝에 붙이고, Fanconi anemia 경로의 FANCI–FANCD2가 미세핵에서 POLD3 의존 오류 합성을 촉진한다. 그 결과 MYC, BRAF 등 종양유전자가 ecDNA로 증폭된다.

즉 a는 “비유전적 생존 → 기억 유지 → 유전적 고정”의 연속체다. 중간에는 아직 가역적인 증식형 DTEP가 있지만, 이 그림은 그 이름을 따로 쓰지 않고 잔존에서 저항으로 넘어가는 화살표에 포함했다.

b. 세포 자율 기전을 바꾸는 숙주와 환경

가운데 몸통이 세포 자율(cell-autonomous) 프로그램이다. a의 ISR, 기억, APOBEC는 여기서 일어나지만, 좌우 신호가 그 확률과 표현형을 바꾼다.

왼쪽 Host cues는 환자 전신 조건이다.

• Sex dimorphism: 성호르몬과 성염색체가 면역과 가소성을 가른다. 남성은 ICB 반응이 더 강한 경향이 있고, CD8의 AR은 TNF·granzyme B·IFNγ를 누르며, 흑색종에서 ER은 대식세포를 억제형으로 기울인다. XIST 소실은 난소암 줄기성을 높인다.
• Ageing: 고령 폐에서는 γδT17–호중구가 CD8을 억제하고, 섬유모세포 sFRP1이 WNT5A를 낮춰 AXL/MER로 휴면 세포를 다시 증식시킨다. 논문은 6–8주령 마우스가 이 층을 놓친다고 본다.
• Body mass index: 비만은 발생 위험은 높이면서 일부 치료 성적은 좋게 하는 역설이 있다. 유전공학 유방암 모델에서는 oncogene 제거 후 잔존세포가 늘고, lipocalin-2·VEGF·FGF가 휴면 세포의 혈관 침습을 깨운다.

오른쪽은 장기별 거시·미세환경이다. 위 원형 병변은 폐처럼 산소가 높은 niche다. OXPHOS high, PCSK9 high, de novo lipogenesis, high oxidative stress, innervation이 적혀 있다. PCSK9이 높은 췌장암 세포는 폐로 가고, 자체 콜레스테롤 합성의 중간체인 7-dehydrocholesterol로 ferroptosis를 막는다. 고OXPHOS 흑색종도 폐·뇌로 가는 경향이 있다. 신경 지배는 아직 DTP에서 거의 안 다뤄진 층으로, 저자들이 공간 분석에 넣자고 한 항목이다.

아래 병변은 간·지방이 풍부한 niche다. PCSK9 low 세포는 LDL을 흡수해 mTORC1을 켜고 간으로 정착한다. abundant adipocytes는 피하지방의 phosphatidylcholine을 걷어 PI3K–AKT, 지방산 산화, OXPHOS를 올리는 흑색종 모델을 가리킨다. S1P–STAT3 activation은 산화 스트레스를 낮추면 간 친화성이 생기고, ceramide–S1P–STAT3–IL-6 축이 그 방향 전환에 관여한다는 관찰이다.

임상 함의는 같은 약제라도 출현 확률과 잔존 표현형이 장기·성별·나이·대사 상태에 따라 달라진다는 점이다. 폐의 고산소 niche에 남은 DTP는 ferroptosis에 더 취약할 수 있고, 간의 저산소·지질 풍부 niche에 남은 세포는 LDL–mTOR 축에 더 기댈 수 있다. 그래서 저자들은 세포 자율 표적만으로는 해리 반응과 장기별 재발을 설명하지 못한다고 본다.

이 글은 실험 논문이 아니라 리뷰다.

Julio A. Aguirre-Ghiso, Maria Soledad Sosa(마운트시나이), Annual Review of Cancer Biology 2018, 2:377–393. DOI 10.1146/annurev-cancerbio-030617-050446.

한 줄로 말하면,

전이의 씨앗은

진단된 전이 덩어리가 아니라 장기 속에 잠든 파종종양세포이고,

그 잠이 생기는 길은 세 가지라는 것이다.

임상 출발점은 단순하다.

원발 종양을 떼고 수년, 때로는 수십 년 뒤에 전이가 나온다.

떨어진 세포가 도착 즉시 자랄 수 있었다면 이 간격이 설명되지 않는다.

파종종양세포(DTC)는 바로 성장 능력이 없고, 휴면으로 버틸 수 있다.

앞 대화의 골수 DTC, 면역편집의 평형이 바로 이 간격이다.

저자들은 휴면이 생기는 시나리오를 셋으로 나눈다.

첫째, 도착한 장기가 휴면을 명령한다.

세포 자체가 잠들 운명이 아니라, 골수·폐·간 niche의 신호가 정지를 건다.

이 그룹의 대표 축은 스트레스 키나제 p38이 높고 성장 신호 ERK가 낮은 비율이다.

골수의 TGF-β2는 TGF-β 수용체 III를 거쳐 p38을 켜 휴면을 유도하고, 폐처럼 이 신호가 약한 곳에서는 같은 세포가 더 잘 자란다.

조골세포의 GAS6, BMP, 혈전반응단백질-1 같은 niche 인자도 정지를 유지한다.

반대로 콜라겐 I이 많은 섬유화 환경은 잠든 세포를 깨운다.

휴면은 세포 안 스위치이자 장소의 명령이다.

둘째, 원발 종양이 휴면 서명을 미리 새겨 둔다.

저산소, 특정 신호에 노출된 세포는 NR2F1, SOX9 같은 전사 프로그램을 갖고 떠나고, 도착 장기가 휴면 신호를 줄 때 그 서명이 드러난다.

앞 논문에서 유방암 저산소가 NR2F1·SOX9로 휴면을 미리 건다는 이야기가 이 칸이다.

서명은 출발지에 생기고, 실행은 도착지에서 된다.

셋째, 일찍 떠난 세포일수록 잠들 수 있다.

완전히 악성으로 변하기 전, 정상세포에 가까운 시점에 파종된 세포는 조직의 항상성 신호를 아직 알아듣는다.

그래서 성체 줄기세포처럼 정지할 수 있다.

늦게 떠난, 이미 성장 중독이 된 세포는 그 명령을 무시하고 바로 자란다.

키워드의 early dissemination, adult stem cell, diapause가 이 시나리오다.

발생 과정의 휴지와 닮은 후성유전 정지로 본다.

세 길은 배타적이지 않다.

일찍 떠나고, 서명을 새긴 채, 골수 신호에 반응하면 오래 잠든다.

늦게 떠나 성장 프로그램만 가진 세포가 섬유화된 폐에 앉으면 바로 전이로 자랄 수 있다.

치료 함의는 두 층이다.

전이가 보이기 전에는 잠든 DTC를 깨우지 않거나, 깨우기 직전에 없애는 쪽이 목표다.

휴면을 깨는 섬유화·염증 신호를 막는 예방과, 잠든 세포의 생존 축을 치는 제거가 다르다.

이미 4기라면 자라는 DTC만 때리면 잠든 저장고가 남는다.

그래서 증식 DTC와 휴면 DTC를 같이 겨냥해야 성적이 나아질 수 있다고 본다.

앞 논문들과 구분하면 이렇다.

이 리뷰의 DTC 휴면은 치료 전부터 있고 niche 의존이 높다.

DTP는 치사 치료 뒤에 생긴 희귀 생존세포이고 niche 의존이 낮다.

면역편집의 평형은 이 휴면을 면역이 누르는 버전이다.

노화는 비가역 정지와 SASP가 핵심이지만, 이 휴면은 가역적이라 수년 뒤 깨어날 수 있다.

같은 “안 보이는 잔존”이라도 잠든 이유와 깨우는 신호가 다르다.

이 그림은 방금 설명한 세 시나리오를 세포 색으로 그린 것이다.

초록은 휴면 DTC, 회색은 증식 DTC다.

공통 결말은 인산화 ERK가 낮고 인산화 p38이 낮은, 후성유전으로 휴면이 새겨진 치료 저항 세포다.

다만 그 상태에 이르는 출발점이 다르다.

전이는 종양에서 떨어진 세포가 다른 장기에 도착한 뒤, 바로 덩어리로 자라지 않고 잠들 수 있어서 늦게 나온다.
그림은 그 잠이 생기는 길을 세 가지로 그린다.
초록 세포는 잠든 세포, 회색 세포는 계속 자라는 세포다.

첫 번째 길은 도착한 곳의 명령이다.
골수 같은 장기가 TGFβ2, GAS6 같은 신호를 주면 일부 세포가 잠든다.
신호를 안 듣는 세포는 그대로 자란다.
그래서 같은 장기 안에도 잠든 세포와 자라는 세포가 같이 있다.

두 번째 길은 떠나기 전에 이미 잠잘 준비를 하는 것이다.
원발 종양의 산소가 부족한 구역에서 나온 세포는 NR2F1 같은 휴면 표지를 달고 떠난다.
도착해서 같은 장기 신호를 만나면 거의 모두 잠든다.
준비 없이 떠난 세포보다 잠들기 쉽다.

세 번째 길은 너무 일찍 떠나는 것이다.
아직 작은 초기 병변의 세포는 정상세포와 비슷해서, 조직이 “자라지 마”라고 하면 알아듣고 잠든다.
완전히 악성으로 변한 뒤 떠난 세포는 그 말을 무시하고 바로 자랄 수 있다.

세 길의 끝은 비슷하다.
잠든 세포는 잘 안 자라고, 지금 쓰는 증식 위주 치료에 잘 안 죽을 수 있다.
자라는 회색 세포만 없애면 초록 세포가 저장고로 남는다.
수년 뒤 그 잠이 깨면 늦게 전이가 된다.

a. 시나리오 1, 도착 장기가 명령

이미 도착한 세포가 장기 신호를 받는다. TGFβ2, GAS6, BMP4/7, 레티노산(RA), LIF다. 이 신호를 알아듣는 세포는 초록 휴면 DTC가 되고, 치료에 저항하며 휴면 프로그램이 후성유전으로 고정된다. 신호를 무시하거나 성장 쪽으로 기우는 회색 세포는 증식 DTC로 남고, 그림에서는 치료 감수성으로 표시된다. 같은 장기 안에서도 잠든 세포와 자라는 세포가 공존한다.

b. 시나리오 2, 원발 종양이 미리 새김

원발 종양은 위쪽 정상산소 구역과 아래쪽 저산소 구역으로 나뉜다. 정상산소 구역에서 떠난 빨간 세포는 postnormoxic DTC다. 저산소 구역의 세포는 HIF1α를 거쳐 떠나며, posthypoxic DTC가 된다. 이 세포에는 휴면 서명이 이미 있다. NR2F1, DEC2, p27, GLUT1, H3K27me3, MIG6가 켜지고, pRb와 E6/E7은 꺼져 있다. NR2F1·DEC2·p27은 정지 프로그램, H3K27me3는 그 프로그램을 염색질에 누르는 표지, GLUT1은 저산소 대사의 흔적이다.

c. 서명이 도착지에서 실행됨

b에서 떠난 저산소 기원 세포가 혈관을 지나 같은 장기 신호, TGFβ2·GAS6·BMP4/7·RA·LIF를 만난다. 이번에는 초록 세포만 남는다. 미리 새긴 서명 때문에 휴면으로 가는 비율이 a보다 높다. 끝은 같다. 치료에 저항하고, ERK/p38 인산화가 낮은 휴면 프로그램이다. 서명은 출발지, 실행은 도착지다.

d. 시나리오 3, 이른 파종

왼쪽은 아직 작은 초기 병변이다. 완전 악성 종양이 아니다. HER2가 켜진 세포에서 p38α/β와 E-cadherin이 꺼지고, Wnt·프로게스테론 수용체·RANKL이 β-catenin과 EMT 유사 프로그램을 켠다. 그래서 세포가 일찍 떨어져 나간다. 도착 장기의 신호는 물음표로 TGFβ, Wnt가 적혀 있다. 자리 잡은 초기 DTC는 휴면이고, 인산화 ERK·p38이 낮고, E-cadherin과 pRb가 낮으며, HER2는 남고 TWIST는 높다. 치료 저항인지는 물음표다. 정상세포에 가까워 조직 신호를 알아듣고 잠들 수 있지만, 각성 뒤의 약제 반응은 이 그림에서 확정하지 않는다.

그림 전체를 읽으면 초록 휴면은 한 경로의 산물이 아니다. 장기가 명령해도, 저산소가 미리 새겨도, 초기 병변에서 일찍 떠나도 같은 정지 상태로 모인다. 회색 증식 DTC만 치료하면 초록 저장고가 남는다.

이 글은 실험 논문이 아니라 리뷰다.

Manuel Colucci, Andrea Alimonti 등(Bellinzona 종양연구소), Cancer Cell 2025, 43:1204–1226. 온라인 공개 2025년 6월 12일, DOI 10.1016/j.ccell.2025.05.015.

한 줄로 말하면,

세포노화는 암을 막기도 하고 키우기도 한다.

차이는 노화세포가 잠잠히 정지해 있는지, 분비물로 주변을 흔드는지에 있다.

세포노화는 손상·스트레스 뒤 세포주기가 안정적으로 멈추는 상태다.

손상된 세포가 계속 분열하지 못하게 하는 보호장치이고, 조직 항상성과 종양 억제에 필요하다.

문제는 이 세포가 없어지지 않고 쌓인다는 점이다.

나이 들수록 쌓인 노화세포는 면역 기능 이상과 암을 포함한 노화 질환과 연결된다.

암에서는 이 양면이 더 뚜렷하다.

악성으로 갈 세포의 증식을 멈춰 종양 발생을 억제할 수 있다.

동시에 노화연관분비표현형(SASP)으로 종양 진행을 도울 수 있다.

SASP는 고전적 사이토카인·인터루킨에 그치지 않고, 노화세포가 내보내는 더 넓은 분비 프로그램이다.

결과가 좋은지 나쁜지는

노화세포, SASP, 종양·기질·면역이 어떻게 맞물리는지에 달렸다.

암에서 노화가 생기는 경로는 키워드에 정리된 대로 여러 개다. 종양유전자 유발 노화(OIS)는 과도한 증식 신호가 켜진 전암 단계에서 장벽이 된다. PTEN 소실 유발 노화(PICS)는 Alimonti 그룹이 전립선암에서 정리해 온 축이다. 치료 유발 노화(TIS)는 항암제·방사선이 DNA 손상 등으로 종양세포와 정상 조직에 노화를 거는 것이다. 정지는 약효처럼 보이지만, 살아남은 노화세포의 SASP는 재발, 치료 부작용, 면역 재편과 연결될 수 있다.

앞 논문의 표와 맞추면 구분이 분명해진다. 그 표에서 노화는 정지, 종종 큰 분율, 상황 의존적 유도, 비가역, 주변분비가 SASP에 한정, niche 의존은 중간이었다. DTP는 치사 치료로 생긴 희귀 아집단이고, 약을 빼면 돌아올 수 있으며, p16·p21·γH2AX·SASP가 일정하지 않다. 이 리뷰의 노화는 그 표의 오른쪽 칸, 즉 안정 정지와 SASP를 가진 상태다. 치료 후 잔존세포를 전부 노화로 부르면 DTP와 섞인다.

치료 전략도 한 방향이 아니다. 노화를 유도하는 pro-senescence, 노화세포를 죽이는 senolytic, SASP만 누르고 정지는 남기는 senomorphic·SASP 조절이 같이 논의된다. 초기 장벽이 필요할 때는 노화를 걸고, 이미 쌓여 주변을 망가뜨릴 때는 없애거나 분비를 잠재우는 식이다. 검출이 어려운 이유 때문에 노화 표지 판정과 특성화에 AI를 쓰는 접근도 다룬다.

임상적으로는 “세포가 멈췄다”를 성공으로 보면 안 된다. 멈춘 세포가 무엇을 분비하고, 면역이 그 세포를 치우는지, 기질이 그 분비로 재각성·침습 쪽으로 기우는지가 결과를 가른다. 리뷰는 이 맥락 의존성을 전제로, 노화세포를 만들 것인지 없앨 것인지를 상황별로 나누자는 정리다.

이 그림은

노화세포 하나가 좋은지 나쁜지가 아니라,

어느 세포가 노화했는지와 그 분비물이 무엇을 부르는지에 따라 결과가 갈린다는 도식이다.

가운데 노화 암세포가 초록·빨간 점을 내보내면,

왼쪽·위는 종양 억제, 오른쪽·아래는 종양 촉진으로 읽는다.

A. 종양세포 노화, 항종양

치료유발노화의 SASP가 이로운 경우다. 예로 든 조합은 abemaciclib, palbociclib–trametinib, docetaxel–adapalene이다. 분비 인자로 Isg15, Igfbp3, Lif, Il12, Il15가 적혀 있다. 이 인자는 두 길로 간다. 하나는 주변 암세포에 노화를 퍼뜨리는 paracrine senescence다. 다른 하나는 TNFα를 통한 세포사멸이다. 아래쪽에서는 CD8 T세포, NK세포, 대식세포가 노화 암세포를 치운다. 여기서 노화는 정지이자 면역에 보이는 표지다.

B. 종양세포 노화, 종양 촉진

같은 치료유발노화라도 SASP가 해로울 수 있다. 예는 cisplatin, docetaxel, doxorubicin이다. 분비물은 혈관신생을 부르고, CDH2, VIM, FN1, SNAI1, TWIST1로 표시된 침습·EMT 쪽 세포를 늘린다. 동시에 미토콘드리아 DNA가 나오고 MDSC가 동원되며, CD8 T세포와 NK세포에는 금지가 그려져 있다. 정지는 걸렸지만 면역은 꺼지고 혈관과 침습은 켜진 상태다. A와 B의 차이는 노화 그 자체가 아니라 SASP의 구성과 약제다.

C. 기질세포 노화

SenCAF, 노화 암연관섬유모세포다. 세포외기질을 쌓고 종양 미세환경을 저산소로 만든다. ROS, CXCL1, RANKL, TGFβ, IL-6, IL-8, FGF2를 낸다. IL-6·IL-8·FGF2는 암세포 증식을 높이고, 다른 축은 NK와 CD8을 막아 항종양 면역을 낮춘다. 종양세포가 아니라 기질이 노화해도 암은 이득을 본다.

D. 면역세포 노화

T세포는 탈진과 노화가 따로 그려져 있다. 탈진은 PD-1, CTLA-4, LAG-3이다. 노화는 CD57, CD45RA, KLRG1, p21, p16이다. 둘 다 면역 회피로 이어지지만 관문은 다르다. 대식세포 노화는 FCRL2, CD209G, CD209F, CD163과 함께 면역억제·종양 촉진으로 표시된다. PMN-MDSC 노화는 TREM2와 IL-6/STAT3를 거쳐 같은 방향으로 간다. 암을 없애야 할 세포가 노화하면 감시 자체가 약해진다.

E. 내피세포 노화

VEGF와 VCAM1이 내피 노화를 부른다. 노화 내피는 CXCL11을 내고, 세포연접이 느슨해져 혈관 투과성이 올라간다. 그 끝은 전이 증가다. 앞 대화의 DTC가 혈관을 빠져나가는 단계와 맞닿는 칸이다.

그림 전체의 결론은 노화를 한 치료로 밀면 안 된다는 점이다.

CDK 억제제 계열의 SASP는 면역 제거와 주변 노화로 기울 수 있고,

일부 세포독성 항암의 SASP는 혈관신생·EMT·MDSC로 기울 수 있다.

기질·면역·내피가 노화하면 대개 종양 쪽으로 기운다.

그래서

노화를 유도할 때와 노화세포를 없애거나 분비만 잠재울 때를 세포 종류별로 나눠야 한다.

이 그림은

노화세포를 어떻게 찾아낼 것인가를 기초연구에서 클리닉까지 정리한 도식이다.

앞 그림이 노화의 양면이었다면,

이 그림은 그 세포를 형태와 유전자로 가려 내는 도구다.

p16 한 가지로는 노화를 확정할 수 없기 때문에 나온 우회다.

A. 전체 흐름

왼쪽 기초연구는 SIT, SENCAN이다.

가운데 중개연구는 SenMayo, SenNet, 그리고 약물 스크리닝이다.

오른쪽 클리닉은 아직 물음표가 붙은 AI 병리다.

노화 유전자 서명을 만들고, 조직·단일세포에 적용한 뒤, 약을 거르고, 마지막에 환자 조직 판독으로 가자는 파이프라인이다.

B. 모양으로 찾기

Deep-SeSMo는 세포 형태만으로 노화세포를 가린다. SA-β-Gal 평가는 CellProfiler로 154개 형태 특징을 뽑고, 랜덤 포레스트로 염색 점수를 안정적으로 매긴다. 사람은 파란 염색의 진하기를 눈으로 보지만, 여기서는 형태 특징이 그 점수를 대신한다.

Cascade R-CNN은 형태를 p16, p21, SASP 같은 알려진 표지와 연결한다. 세포가 커지고 납작해지는 모습이 실제 노화 표지와 같이 가는지 보는 딥러닝이다. SAMP는 계층 군집으로 노화세포와 증식세포를 배양과 생체 안에서 가른다. 오른쪽 patient stratification은 노화 연관 형태를 학습해 침습 유방암 위험을 나누는 모델이다. 형태가 예후 층화까지 올라간 예다.

C. 유전자로 찾기

SenPred는 단일세포 RNA 서열의 기계학습 도구다. 진피 섬유모세포의 노화를 잡고, 그 상태로 종양 진행을 읽는 데 쓴다. 앞 그림의 SenCAF와 맞닿는 도구다.

SIT, SENCAN, SenMayo, SenNet은 노화세포의 이질성을 특성화하는 프로그램이다. 노화가 한 유전자 세트가 아니라는 점을 데이터로 나누고, 취약점을 찾아 치료 개발에 연결한다. SenMayo는 노화 유전자 서명, SenNet은 인체 노화세포 지도 쪽에 가깝다.

DNAmSen은 DNA 메틸화 예측기다. 88개 CpG로 여러 조직에서 나이와 노화를 추적하고, 암이 있는 조직도 포함한다. 노화를 유발한 자극이 달라도 메틸화 흔적으로 따라간다는 뜻이다. 오른쪽 원통의 Me3는 그 후성유전 표지를 가리킨다.

그림의 한계는 A의 물음표다. 형태 분류기와 유전자 서명은 연구용으로 쌓였지만, 환자 조직에서 노화세포를 병리 등급처럼 읽어 치료 선택에 쓰는 단계는 아직 제안이다. 앞 그림의 이로운 SASP와 해로운 SASP를 이 도구들이 구분해 주지 못하면, 노화 점수만으로는 senolytic을 줄지 pro-senescence를 줄지 결정하기 어렵다.