Re: 만성염증 좌절된 해소 frustrated resolution --＞ Th1 사이토카인 분비 --＞ 자가면역 염증 2016 네이

[문형철]

Abstract |

Dysregulated inflammation is a central pathological process in diverse disease states. Traditionally, therapeutic approaches have sought to modulate the pro- or anti-inflammatory limbs of inflammation, with mixed success. However, insight into the pathways by which inflammation is resolved has highlighted novel opportunities to pharmacologically manipulate these processes — a strategy that might represent a complementary (and perhaps even superior) therapeutic approach. This Review discusses the state of the art in the biology of resolution of inflammation, highlighting the opportunities and challenges for translational research in this field.

초록 | 

조절되지 않은 염증은 

다양한 질환 상태에서 중심적인 병리학적 과정입니다. 

전통적으로 치료적 접근법은 

염증의 프로- 또는 항염증성 측면을 조절하는 것을 목표로 해왔으나,

 그 효과는 혼합적이었다. 

그러나 염증이 해결되는 메커니즘에 대한 이해는 

이러한 과정을 약리학적으로 조작할 수 있는 새로운 기회를 제시했으며, 

이는 보완적(그리고 아마도 더 우수한) 치료 전략이 될 수 있다. 

이 리뷰는 

염증 해결의 생물학 분야 최신 동향을 논의하며, 

이 분야의 번역 연구에 대한 기회와 과제를 강조한다.

The past 20 years have afforded greater clarity about Celsus’ four cardinal signs of inflammation — namely, calor (heat), dolor (pain), rubor (redness) and tumor (swelling) — and how they might be reversed or resolved. Arising from these advances, it has been proposed that some diseases that are associated with chronic inflammation may be underpinned by dysregulated resolution as much as driven by ongoing pro-inflammatory processes, and that therapy based on rectifying these defects will help to guide ongoing inflammation down a pro-resolution pathway. Pro-resolution strategies intrinsically afford greater scope than conventional anti-inflammatory approaches; however, despite our burgeoning understanding of resolution biology, clear limitations remain. Pharmacologically tackling Virchow’s fifth cardinal sign — functio laesa (loss of tissue function) — is challenging. Equally, just as inflammation onset follows many diverse courses, resolution pathways are heterogeneous, with evidence to date suggesting that they are probably tissue- and stimulusspecific. Thus, although central cellular and molecular mediators may be elucidated, whether any one pro-resolution regimen will act as a panacea for multiple disease states is unclear.

지난 20년간 셀루스의 염증의 네 가지 주요 증상

— 즉, 열(calor), 통증(dolor), 발적(rubor), 부종(tumor) —에 대한 이해가 더욱 명확해졌으며,

이 증상들이 어떻게 역전되거나 해소될 수 있는지 밝혀졌습니다.

이러한 진전으로부터,

만성 염증과 관련된 일부 질환은 지속적인 염증 촉진 과정에 의해驱动되는 것만큼이나

염증 해결 과정의 조절 장애에 의해 기인할 수 있으며,

이러한 결함을 교정하는 치료법이

염증을 염증 해결 경로로 유도하는 데 도움을 줄 수 있다는 제안이 제기되었습니다.

해결 촉진 전략은

전통적인 항염증 접근법보다 본질적으로 더 넓은 범위를 제공합니다.

그러나

해결 생물학에 대한 우리의 이해가 급속히 발전하고 있음에도 불구하고

명확한 한계가 남아 있습니다.

Virchow의 다섯 번째 주요 증상인

functio laesa(조직 기능 상실)를 약리학적으로 해결하는 것은 도전적입니다.

마찬가지로,

염증 발병이 다양한 경로를 따르듯이 해결 경로도 이질적이며,

현재까지의 증거는 조직 및 자극 특이적일 가능성이 높음을 시사합니다.

따라서

중앙 세포 및 분자 매개체가 규명되더라도,

단일 해결 촉진 요법이 다양한 질환 상태에 대한

만능 치료법으로 작용할지는 불확실합니다.

In this Review, we provide an update on the field of inflammation and resolution, describing the key cellular players and the factors that regulate their phenotype, fate and clearance. We then describe recent evidence that effective resolution represents a bridge between innate and adaptive immunity. Moreover, we introduce the idea that diseases characterized by chronic inflammation may be associated with ‘frustrated resolution’, whereby the inability to adequately resolve acute inflammation leads to maladaptive immunity. Finally, we highlight efforts to target pro-resolution pathways in diseases involving inflammation, and the models in which such strategies are investigated. We wish to provoke a re­think of how chronic inflammation is addressed therapeutically, arguing that novel pro-resolving agents may be as beneficial as, and perhaps synergistic with or superior to, the administration of anti-inflammatory drugs.

이 리뷰에서는 염증과 해결 분야의 최신 동향을 소개하며, 주

요 세포적 플레이어와 그들의 표현형, 운명, 제거를 조절하는 요인을 설명합니다.

이어

효과적인 해결이 선천적 면역과 적응 면역 사이의 다리 역할을 한다는

최근 증거를 설명합니다.

또한 만성 염증으로 특징지어지는 질환이

'해결 장애'와 연관될 수 있다는 개념을 소개합니다.

이는 급성 염증을

적절히 해결하지 못하는 것이

부적응 면역으로 이어질 수 있음을 의미합니다.

마지막으로

염증이 관련된 질환에서 해결 촉진 경로를 표적으로 하는 노력과

이러한 전략이 탐구되는 모델을 강조합니다.

우리는

만성 염증을 치료적으로 접근하는 방식에 대한 재검토를 촉진하고자 하며,

새로운 해결 촉진제가 항염증제 투여와 마찬가지로 유익할 수 있으며,

심지어 시너지 효과를 내거나 더 우수할 수 있다는 주장을 제기합니다.

Normal and frustrated resolution

Recent evidence indicates that, following normal inflammation and resolution, a third phase known as post-resolution occurs, in which the affected tissue develops adaptive immunity. Here, we briefly describe inflammation, normal resolution and post-resolution, and suggest that, in certain situations, chronic inflammation may represent a case of ‘frustrated resolution’ in which the goal of achieving adaptive immunity is not met.

정상적 및 좌절된 해결

최근 연구 결과에 따르면,

정상적인 염증과 해결 이후 '포스트-해결'이라는 제3의 단계가 발생하며,

이 단계에서 영향을 받은 조직은 적응 면역력을 발달시킵니다.

여기서는

염증, 정상적 해결, 포스트-해결을 간략히 설명하며,

특정 상황에서 만성 염증이 '좌절된 해결'의 사례일 수 있으며,

이 경우 적응 면역력 달성의 목표가 달성되지 않는다는 점을 제안합니다.

Inflammation.

Inflammation is a protective reaction of the microcirculation, initiated after infection and/or injury. Local and systemic inflammatory responses aim to eliminate the inciting stimulus, promote tissue repair and healing and, in the case of infection, establish immune memory such that the host mounts a faster and more specific response on a future encounter. The acute inflammatory response is a complex but highly coordinated sequence of events involving molecular, cellular and physiological alterations. It begins with the production of soluble mediators (including complement, chemokines, cytokines, free radicals, vasoactive amines and eicosanoids (such as prostaglandins)) by resident cells (that is, tissue macrophages, dendritic cells (DCs), lymphocytes, endothelial cells, fibroblasts and mast cells) in the injured or infected tissue. Concomitantly, cell adhesion molecules are upregulated on circulating leukocytes and endothelial cells, promoting the exudation of proteins and influx of granulocytes from the blood.

염증.

염증은

감염 및/또는 손상 후 미세순환계의 보호 반응으로 시작됩니다.

국소적 및 전신적 염증 반응은

유발 자극을 제거하고 조직 수리 및 치유를 촉진하며,

감염의 경우 면역 기억을 확립하여

호스트가 미래의 노출 시 더 빠르고 특이적인 반응을 일으킬 수 있도록 합니다.

급성 염증 반응은

분자적, 세포적, 생리적 변화가 복잡하게 조화되어 진행되는 과정이며,

협응력이 뛰어나습니다.

이는 손상되거나 감염된 조직 내의 거주 세포(즉, 조직 대식세포, 수지상 세포 (DCs),

림프구, 내피 세포, 섬유아세포 및 비만세포)에 의해

용해성 매개체(보체, 케모카인, 사이토킨, 자유 라디칼,

혈관 활성 아민 및 에이코사노이드(예: 프로스타글란딘) 등)가 생성되는 것으로 시작됩니다.

동시에 순환하는 백혈구와 내피 세포 표면에

세포 접착 분자가 증가하여

혈액에서 단백질의 삼출과 과립구의 유입이 촉진됩니다.

This well-characterized phase of the inflammatory response is routinely targeted using drugs such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and pro-inflammatory cytokine-negating biologics (for example, tumour necrosis factor (TNF)-specific antibodies) that inhibit or antagonize the action of these mediators; such drugs currently form the mainstay for the treatment of chronic inflammatory disease. Upon arrival, these leukocytes (typically polymorphonuclear cells (PMNs) in the case of nonspecific inflammation, or eosinophils in response to allergens) primarily function to phagocytose and eliminate tissue debris and microorganisms through distinct intracellular mechanisms (for example, involving superoxide radicals, myeloperoxidase, proteases and lactoferrins) and/or extracellular mechanisms (such as neutrophil extracellular traps). The type of effector cells, number of cells and ability of these effector cells to neutralize the inciting stimuli probably signal the next phase of pro-resolution processes.

이 잘 알려진 염증 반응의 단계는

비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및

염증성 사이토킨 억제 생물학적 제제(예: 종양 괴사 인자(TNF) 특이적 항체)와 같은 약물로

일상적으로 표적화됩니다.

이러한 약물은

이러한 매개체의 작용을 억제하거나 차단하며,

현재 만성 염증성 질환의 주요 치료법으로 사용됩니다.

도착 후, 이러한 백혈구(비특이적 염증의 경우 주로 다형핵 백혈구(PMNs),

알레르겐에 대한 반응의 경우 호산구)는

주로 세포 내 메커니즘(예: 슈퍼옥사이드 라디칼, 마이엘로퍼옥시다제, 프로테아제, 락토페린 등)과/또는

세포 외 메커니즘(예: 중성구 세포 외 트랩)을 통해

조직 잔여물과 미생물을 식균작용으로 제거합니다.

효능 세포의 유형, 세포 수, 그리고

이러한 효능 세포가 유발 자극을 중화하는 능력은

다음 단계의 프로-해결 과정 신호로 작용할 가능성이 있습니다.

Figure 1 | Resolution and adaptive immunity. We have recently shown4 that resolution is not the end of the immune response to infection or injury, but rather that it acts as a bridge between innate and adaptive immunity, thereby adding a third phase after acute inflammation and resolution — namely, post-resolution (part a). Moreover, the idea that acute inflammation drives adaptive immunity also leads to an alternative explanation of the pathogenesis of some diseases that are driven by chronic inflammation (part b). Specifically, diseases driven by ‘inflammation gone wrong’ may arise from incomplete resolution of the initial acute response that, in turn, does not fully engage an appropriate adaptive immune response that would otherwise lead to full resolution. Thus, although many early-phase T helper 1-type cytokines have evolved to drive inflammation, their persistence may paradoxically derail resolution, resulting in impaired antigen clearance and the development of maladaptive immunity. IFN, interferon; IL-6, interleukin-6; PMN, polymorphonuclear cell; TNF, tumour necrosis factor.

그림 1 | 해결과 적응 면역.

우리는 최근4에 감염이나 손상에 대한 면역 반응의 끝이 해결이 아니라, 오히려 선천 면역과 적응 면역 사이의 다리 역할을 하며 급성 염증과 해결 이후 세 번째 단계인 ‘해결 후 단계’(part a)를 추가한다는 것을 보여주었습니다. 또한 급성 염증이 적응 면역을 촉진한다는 개념은 만성 염증에 의해 유발되는 일부 질환의 병리 메커니즘에 대한 대안적 설명을 제공합니다(부분 b). 구체적으로, ‘염증이 잘못된 방향으로 진행된’ 질환은 초기 급성 반응의 불완전한 해결로 인해 적절한 적응 면역 반응이 완전히 활성화되지 않아 완전한 해결이 이루어지지 않는 데서 기인할 수 있습니다. 따라서 초기 단계의 T helper 1형 사이토카인이 염증을 촉진하기 위해 진화했음에도 불구하고, 그들의 지속은 역설적으로 해결을 방해하여 항원 제거 장애와 부적응 면역의 발달로 이어질 수 있습니다.

IFN, 인터페론; IL-6, 인터루킨-6; PMN, 다형핵 세포; TNF, 종양 괴사 인자.

Resolution.

The period between peak inflammatory cell influx and the clearance of these cells from the tissue site and the restoration of functional homeostasis — that is, classically defined resolution — is no longer considered a passive event during which inflammation simply fizzles out1,2 . Instead, a complex, tightly regulated cascade of processes occurs. First, the injurious agents that triggered the inflammatory response are eliminated.

Subsequently, the synthesis of pro-inflammatory mediators is suspended, and any such mediators that remain are catabolized, stopping further leukocyte recruitment and oedema formation. Next, regardless of whether the initial response was PMN- or eosinophil-driven or adaptive to recall antigens (that is, lymphocyte-mediated), immune cells are cleared from the tissue. Inflammatory leukocytes can re­enter systemic circulation, but many influxed PMNs, eosinophils and lymphocytes undergo local apoptosis or necrosis and subsequent efferocytosis by recruited monocyte-derived macrophages (MDMs). Multiple intricate signalling mechanisms and factors control each of these processes and the balance between them, including cell­to­cell receptor binding and humoral mediators, particularly bioactive lipids. Once efferocytosis is complete, macrophages can leave the inflamed site by lymphatic drainage; however, evidence also suggests that a small population may undergo local apoptosis3 .

해결.

조직 부위에서 염증 세포의 정점 유입과

이 세포의 제거, 기능적 균형 회복 사이의 기간 — 즉, 전통적으로 정의된 해결 —은

더 이상 염증이 단순히 소멸되는 수동적 과정으로 간주되지 않습니다1,2.

대신 복잡하고 엄격히 조절되는 과정의 연쇄가 발생합니다.

먼저, 염증 반응을 유발한

손상 인자가 제거됩니다.

이후 염증 유발 매개체의 합성이 중단되며,

남아 있는 매개체는 분해되어 추가 백혈구 모집과 부종 형성이 중단됩니다.

다음으로, 초기 반응이

PMN 또는 호산구 주도형이든,

항원 재인식(즉, 림프구 매개형)에 대한 적응형이든 관계없이

면역 세포가 조직에서 제거됩니다.

염증성 백혈구는

체내 순환계로 재진입할 수 있지만,

많은 유입된 PMN, 호산구 및 림프구는

국소적 아포토시스나 괴사 후 모집된 단핵구 유래 대식세포(MDMs)에 의해

세포장례식을 치릅니다.

이러한 과정과 그 균형을 조절하는 복잡한 신호 전달 메커니즘과 요인에는

세포 간 수용체 결합과 체액성 매개체, 특히 생물학적 활성 지질이 포함됩니다.

세포장례식이 완료되면 대식세포는

림프관 배액으로 염증 부위를 떠날 수 있지만,

일부 소수 집단은 현지 아포토시스3를 겪을 수 있다는 증거도 있습니다.

Figure 2 |Acute inflammation and its resolution. Responses to infection or injury are characterized by the early and sequential release of ‘go signals’ — including pro-inflammatory cytokines and cell adhesion molecules — that collectively facilitate leukocyte migration into tissues. These events are counterbalanced by the concomitant release of ‘stop signals’, which serve to temper the severity of acute inflammation should it become too over-exuberant and cause excessive tissue injury. These signals include interleukin-10 (IL-10), prostaglandin E2 (PGE2) and factors that control the magnitude of Toll-like receptor (TLR) and nuclear factor-κB (NF-κB) signalling. Once the injurious agent is removed, pathways of resolution are activated and include removal of the inciting stimulus and destabilization of pro-inflammatory mRNAs (through expression‎ of steroid receptor co-activator 3 (SRC3), tristetraprolin (TTP) and zinc finger CCCH domain-containing protein 12A (ZC3H12A)). The latter, along with active pro-inflammatory mediator clearance (for example, through chemokine-binding protein D6-mediated scavenging) and leukocyte death followed by efferocytosis, leads to tissue resolution. These pro-resolution events were once thought to result in inflamed tissues reverting back to homeostasis; however, it is likely that they are a prelude to the priming of adaptive immunity and also affect the imprinting of innate immunity.

그림 2 | 급성 염증과 그 해소.

감염이나 손상에 대한 반응은 '가동 신호'의 조기 및 순차적 방출로 특징지어지며, 이는 염증성 사이토킨과 세포 접착 분자 등을 포함해 백혈구의 조직 내 이동을 촉진합니다. 이러한 사건은 '정지 신호'의 동시 방출에 의해 균형을 이룹니다. 이 신호는 급성 염증이 과도하게 활성화되어 과도한 조직 손상을 초래할 경우 염증의 심각성을 완화합니다. 이러한 신호에는 인터루킨-10 (IL-10), 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 및 Toll-like 수용체 (TLR)와 핵인자-κB (NF-κB) 신호전달을 조절하는 인자들이 포함됩니다.

손상 요인이 제거되면 해결 경로가 활성화되며,

이는 자극 요인의 제거와

염증성 mRNA의 불안정화(스테로이드 수용체 공활성인자 3(SRC3), 트리스테트라프로린(TTP) 및

아연 손가락 CCCH 도메인 함유 단백질 12A(ZC3H12A)의 발현을 통해)를 포함합니다.

후자는

활성 염증 매개체의 제거(예: 케모카인 결합 단백질 D6에 의한 scavenging) 및

백혈구 사멸에 이어 세포장례식을 통해 조직 해결로 이어집니다.

이러한 염증 해결 사건은

과거에 염증 조직이 항상성으로 돌아가는 결과로 여겨졌지만, 이

는 적응 면역의 활성화 준비 단계이며 선천 면역의 인プリント에도 영향을 미칠 가능성이 있습니다.

LRRC33, leucine-rich repeat-containing protein 33; SPM, specialized pro-resolution lipid mediator; TGFβ, transforming growth factor-β; TReg cell, regulatory T cell.

Post-resolution.

Recently, we demonstrated that classical resolution may not be the end of the local immune response; rather, there is a third phase that we termed post-resolution4 . Traditionally, resolution processes were deemed successful if acute inflammation was terminated; however, they may have a hitherto unappreciated role in controlling adaptive immune responses and maintaining tolerance. Specifically, we found that following the resolution of murine innate immune responses to a low dose of Saccharomyces cerevisiae cell wall extract (zymosan; administered intraperitoneally (i.p.)) or ovalbumin-labelled Streptococcus pneumoniae (also i.p.), there was a previously overlooked second influx of leukocytes into tissues that persisted for weeks (FIG. 1a). These cells comprised three separate populations of lymphocyte antigen 6C (LY6C)hi (bone marrow-derived) MDMs, including CD11B+CD49d+CD115+MHC class II+ myeloidderived suppressor cells (MDSCs); F4/80lowMHC class II+CD11c+ DCs; and F480midCD11BhiCD11c− macrophages. In addition, tissue-resident (embryonicderived) macrophages — which disappeared during the acute inflammatory response — re­appeared. These diverse populations of macrophages were observed alongside expansion of lymph node cell populations and increased numbers of memory T and B lymphocytes in the peripheral blood and tissue.

해결 후.

최근 우리는 고전적인 해결이

지역 면역 반응의 끝이 아닐 수 있음을 보여주었습니다.

오히려 우리는

이를 '해결 후 단계'라고 명명한

세 번째 단계가 존재함을 발견했습니다.

전통적으로 해결 과정은

급성 염증이 종료되면 성공적이라고 간주되었지만,

이는 적응 면역 반응을 조절하고 내성을 유지하는 데

이전에 인식되지 않은 역할을 할 수 있습니다.

구체적으로, 쥐의 선천성 면역 반응이 Saccharomyces cerevisiae 세포벽 추출물(zymosan; 복강 내 주사(i.p.)) 또는 ovalbumin으로 표지된 Streptococcus pneumoniae(同样 i.p.)에 대한 해결 후, 조직으로의 두 번째 백혈구 유입이 수주 동안 지속되는 것이 발견되었습니다(그림 1a). 이 세포들은 림프구 항원 6C(LY6C)hi(골수 유래) 대식세포(MDMs)로 구성된 세 가지 별도의 인구로 구성되었습니다. 이 중에는 CD11B+CD49d+CD115+MHC class II+ 골수 유래 억제 세포(MDSCs); F4/80lowMHC class II+CD11c+ DCs; 및 F480midCD11BhiCD11c− 대식세포로 구성되었습니다.

또한 급성 염증 반응 동안 사라졌던

조직 거주성(배아 유래) 대식세포가 재출현했습니다.

이러한 다양한 대식세포 군집은

림프절 세포 군집의 확장 및 말초 혈액과 조직에서

기억 T 및 B 림프구의 수 증가와 함께 관찰되었습니다.

PMNs were not observed in the affected tissues during this phase. Based on our studies and the work of others5–8, we concluded that DCs residing in naive tissues take up antigens and migrate to local lymph nodes to stimulate the initial steps in T cell activation. As inflammation resolves, however, we found that LY6Chi MDMs and/or DCs — either from the resolving site or from peripheral blood — further amplify the adaptive arm of the response, whereas tissueresident macrophages preferentially phagocytose apoptotic PMNs4,9 . These LY6Chi MDMs remain in tissues for months after inflammation has resolved and help to dictate the magnitude and duration of subsequent acute innate inflammatory responses4,10. As these observations were not seen when resolution was disrupted (FIG. 1b), we suggest that local proresolution processes help to bridge innate and adaptive immunity4 (FIGS 1a,2). Thus, during resolution, a tissue microenvironment is created that facilitates interaction between the innate and adaptive arms of the immune system4 . Indeed, examples exist to support this idea: for one, inflammatory adjuvants typically aid vaccine efficacy11. Traditionally, adjuvants were thought to act as a depot from which the antigen was slowly released, enhancing antibody production. Now, however, they are believed primarily to trigger an acute inflammatory reaction, thereby recruiting and activating antigen-presenting cells to capture the antigen. Additionally, adjuvants are believed to possibly help to convert soluble antigens into a particulate form so that they are easily phagocytosed by antigen-presenting cells. The process of bridging innate and adaptive immunity also involves PMNs, a function elaborated in BOX 1.

이 단계에서 영향을 받은 조직에서 PMNs는

관찰되지 않았습니다.

우리 연구와 다른 연구자들의 결과5–8에 따르면,

미성숙 조직에 거주하는 DC는

항원을 흡수하고 현지 림프절로 이동하여 T 세포 활성화의 초기 단계를 자극합니다.

그러나

염증이 해소될 때,

우리는 LY6Chi MDMs 및/또는 DCs — 해소 부위에서든 말초 혈액에서든 —가

적응 면역 반응의 적응적 부분을 더욱 증폭시키는

반면, 조직 거주성 대식세포는 사멸한 PMNs를 선택적으로 식균4,9한다는 것을 발견했습니다.

이러한 LY6Chi MDMs는

염증이 해소된 후 수개월 동안 조직에 남아 이후

급성 선천성 염증 반응의 규모와 지속 시간을 결정하는 데 기여합니다4,10.

이러한 관찰은

해결이 방해될 때(그림 1b) 관찰되지 않았기 때문에,

우리는 국소적 해결 촉진 과정이 선천성과 적응성 면역 사이를 연결하는 역할을 한다고 제안합니다(그림 1a, 2).

따라서

해결 과정에서 조직 미세환경이 형성되어

면역 체계의 선천성과 적응성 분지 간 상호작용을 촉진합니다.

실제로 이 아이디어를 지원하는 예시가 존재합니다.

예를 들어, 염증성 보조제는 일반적으로 백신 효능을 향상시킵니다. 전통적으로 보조제는 항원이 서서히 방출되는 저장고 역할을 하여 항체 생성을 증진시키는 것으로 여겨졌습니다. 그러나 현재는 주로 급성 염증 반응을 유발하여 항원 제시 세포를 모집하고 활성화시켜 항원을 포획하도록 하는 것으로 믿어집니다. 또한 보조제는 용해성 항원을 입자 형태로 전환하여 항원 제시 세포에 의해 쉽게 식균될 수 있도록 돕는 역할도 할 수 있습니다. 선천적 면역과 적응 면역의 연결 과정에는 PMN이 관여하며, 이 기능은 BOX 1에서 자세히 설명됩니다.

Box 1 | The role of polymorphonuclear cells in resolution and adaptive immunity Notwithstanding the undoubted function of polymorphonuclear cells (PMNs) in killing infection, there is a presupposition that PMNs are ‘bad’ in self-resolving inflammation — the context in which pro-apoptotic or pro-efferocytosis drugs have been tested. Previously, we made a link between the classic model of acute inflammatory resolution and the establishment of adaptive immunity. Others have also made important observations that indicate a hitherto unappreciated role for PMNs in this process, including that of ‘lymph-node cell shut-down’. The term lymph-node cell shut-down describes how — unlike in the steady state, when the rate of lymph flow and the output of cells in the efferent lymph is constant — there is a transitory decrease of lymphocytes exiting the efferent lymph within hours of antigen or adjuvant injection154–156. Lymph-node cell shut-down is thought to facilitate the development of adaptive immunity. Lipid mediators including prostaglandin E2 (PGE2) and thromboxane A2 are thought to be the crucial components in this process155,157. A later study showed that, within minutes of infection or vaccination, PMNs from the inflamed tissue transit to regional draining lymph nodes and suppress ensuing CD4+ and B cell responses in a thromboxane-mediated process158. Although it is believed that PMN prostanoids directly inhibit T cell and B cell responses by inhibiting their proliferation, recent studies suggest that PGE2 may, for instance, drive responses of CD4+ T helper 1 immune cells159. In addition, PMNs compete with dendritic cells (DCs) for antigens, limiting antigen availability to DCs; such competition may further compromise the quality of adaptive immune responses. Thus, although we appreciate the established role PMNs have as first-line defenders against pathogens, these cells also play an important part in modulating adaptive immune responses. Whether these effects are beneficial to the host depends on the nature of the inflammatory stimulus — infection or vaccination. However, what is clear is the need to understand the broader role PMNs have during acute inflammation, and the effect that hastening PMN apoptosis may have on the nature and magnitude of the ensuing adaptive immune response. Moreover, the role of PMNs in modulating T cell or B cell responses in chronic inflammation that is driven by maladaptive immunity warrants further investigation. It is for this reason that we need to develop more-reflective models of chronic inflammation in order to establish the overall virtues and limitations associated with hastening PMN apoptosis; the role of granulocytes in chronic, maladaptive immunity may not be the same as in acute inflammation.

BOX 1 | 다형핵 세포(PMNs)의 염증 해소 및 적응 면역에서의 역할 다형핵 세포(PMNs)가 감염을 죽이는 데 확실한 기능을 수행함에도 불구하고, PMNs는 자기 해소 염증(pro-apoptotic 또는 pro-cellular-cellulose 약물과 세포장례식 약물이 테스트된 맥락)에서 ‘나쁜’ 역할을 한다는 전제가 있습니다.

이전 연구에서 우리는 급성 염증 해결의 고전적 모델과 적응 면역의 확립 사이의 연관성을 제시했습니다. 다른 연구자들도 이 과정에서 PMNs의 이전에 인식되지 않았던 역할을 보여주는 중요한 관찰 결과를 제시했으며, 이는 ‘림프절 세포 차단’ 현상을 포함합니다.

림프절 세포 차단이라는 용어는 — 안정 상태에서는 림프 유동 속도와 배출 림프에서의 세포 배출 속도가 일정하지만 — 항원 또는 보조제 주사 후 몇 시간 내에 배출 림프에서 림프구 배출이 일시적으로 감소하는 현상을 설명합니다154–156. 림프절 세포 차단은 적응 면역 발달을 촉진하는 것으로 여겨집니다.

프로스타글란딘 E2(PGE2)와 트롬복산 A2를 포함한 지질 매개체는 이 과정의 핵심 구성 요소로 여겨집니다155,157. 후속 연구에서는 감염이나 백신 접종 후 몇 분 내에 염증 조직에서 유래한 PMN이 지역 배수 림프절로 이동하여 트롬복산 매개 과정을 통해 후속 CD4+ 및 B 세포 반응을 억제한다는 것이 밝혀졌습니다158. PMN 프로스타노이드가 T 세포와 B 세포의 증식을 억제함으로써 직접적으로 T 세포와 B 세포 반응을 억제한다고 믿어지지만, 최근 연구에서는 PGE2가 예를 들어 CD4+ T 헬퍼 1 면역 세포의 반응을 촉진할 수 있음을 제안했습니다159. 또한 PMN은 항원을 둘러싼 경쟁에서 ден드리틱 세포(DC)와 경쟁하여 DC의 항원 가용성을 제한합니다. 이러한 경쟁은 적응 면역 반응의 질을 더욱 저하시킬 수 있습니다. 따라서 PMN이 병원체에 대한 첫 번째 방어선으로서의 확립된 역할을 인정하면서도, 이 세포들은 적응 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 점을 이해해야 합니다. 이러한 효과가 호스트에게 유익한지 여부는 염증 자극의 성격 — 감염 또는 백신 접종 —에 달려 있습니다.

그러나 명확한 것은 급성 염증 동안 PMNs의 더 넓은 역할을 이해하고, PMN 사멸을 촉진하는 것이 이어지는 적응 면역 반응의 성격과 규모에 미치는 영향을 파악하는 필요성입니다. 또한, 부적응 면역에 의해 유발된 만성 염증에서 PMNs가 T 세포 또는 B 세포 반응을 조절하는 역할은 추가 연구가 필요합니다. 이 때문에 우리는 PMN 사멸을 촉진하는 것의 전반적인 장점과 한계를 확립하기 위해 만성 염증에 대한 더 반영적인 모델을 개발해야 합니다. 만성, 부적응성 면역에서의 과립구의 역할은 급성 염증에서의 역할과 동일하지 않을 수 있습니다.

Chronic inflammation and frustrated resolution.

If resolution is a bridge between innate and adaptive immunity, chronic inflammation could be explained as reflecting incomplete resolution of the initial acute response that, in turn, does not fully engage an appropriate adaptive immune response. This idea is supported by evidence that blocking the persistent type I interferon (IFN) response to lymphocytic choriomeningitis virus reduces innate immune activation, restores lymph node architecture and results in enhanced CD4+ T cell-mediated clearance of the virus12,13. It emerges that whereas early, acute production of type 1 IFNs promotes virus clearance, chronic exposure to these IFNs triggers immunosuppression through interleukin­10 (IL­10), programmed cell death ligand 1 (PDL1) and indolamine signalling, and causes T cell apoptosis, collectively impairing the host’s ability to develop specific immunity14,15. Similarly, chronic exposure to TNF attenuates T cell or adaptive immune responses. Repeated injection of TNF in mice dampens T cell responsiveness to recall antigens, whereas chronic antiTNF therapy enhances T cell reactivity16. Thus, whereas many early-­phase T helper 1 (TH1)­type cytokines drive inflammation, their persistence may paradoxically impair resolution, resulting in reduced antigen clearance and the prevention of the development of adaptive immunity or long-term immune memory (FIG. 1b). Conceptually, many diseases driven by chronic inflammation may involve ongoing acute inflammation alongside frustrated attempts to develop adaptive immunity, with the latter ultimately turning maladaptive (FIG. 1).

만성 염증과 해결의 장애.

해결은 선천 면역과 적응 면역 사이의 다리 역할을 한다면,

만성 염증은 초기 급성 반응의 불완전한 해결을 반영하며,

이는 적절한 적응 면역 반응을 완전히 활성화하지 못한다는 점에서 설명될 수 있습니다.

이 아이디어는

림프구 뇌막염 바이러스에 대한 지속적 유형 I 인터페론(IFN) 반응을 차단하면

선천 면역 활성화가 감소하고 림프절 구조가 회복되며

CD4+ T 세포 매개 바이러스 제거가 향상된다는 증거로 뒷받침됩니다12,13.

초기 급성 단계에서 유형 1 IFN의 생산은

바이러스 제거를 촉진하지만,

이러한 IFN에의 만성적 노출은

인터루킨-10(IL-10), 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1(PDL1) 및 인돌아민 신호전달을 통해 면역 억제를 유발하고

T 세포 사멸을 초래하여,

종합적으로 호스트의 특이적 면역 반응 발달 능력을 저해합니다14,15.

同様に,

TNF의 만성적 노출은

T 세포 또는 적응 면역 반응을 약화시킵니다.

쥐에 TNF를 반복적으로 주사하면

회상 항원에 대한 T 세포 반응성이 감소하지만,

만성적 항TNF 치료는 T 세포 반응성을 강화합니다16.

따라서 초기 단계의 T helper 1 (TH1)형 사이토카인은 염증을 촉진하지만,

그들의 지속은 역설적으로 염증 해결을 방해하여

항원 제거 감소와 적응 면역 또는 장기 면역 기억의 발달을 차단할 수 있습니다(그림 1b).

개념적으로,

만성 염증에 의해 유발되는 많은 질환은 지속적인 급성 염증과 적응 면역 발달의 실패가 동반되며,

후자는 결국 비적응적 상태로 전환될 수 있습니다(그림 1).

Anti-inflammation versus pro-resolution

The idea that resolution processes cause not only the termination of inflammation but also assist the shift from innate to adaptive immunity affords additional opportunity to target diseases that involve inflammation or chronic inflammation — specifically, by promoting resolution. It has therefore been particularly important to dissociate the meaning of ‘anti-inflammation’ from that of ‘pro-resolution’ (REFS 1,17), although it should be noted that some evidence that anti-inflammatory therapy decreases macrophage populations in the synovial fluid of individuals with arthritis without inducing apoptosis suggests that the two concepts may not necessarily be mutually exclusive18,19. Many investigators confuse the two concepts by reporting on the use of, for example, prophylactic (that is, pre-initiating stimuli) pharmacological inhibition, targeted inhibition of factors expressed during early inflammatory onset, or the use of mice that overexpress or underexpress genes that are implicated in both inflammation and resolution20–24. Targeting only resolution should involve modifying the course of an already established inflammation-driven disease, in a clinically relevant manner, by harnessing endogenous ‘off switches’ (be they signalling cascades or cellular interactions) that cause inflammation to resolve (FIG. 3). Many effective anti-inflammatory treatment regimens are on the market (including NSAIDs, anti-­cytokine therapies and steroids); however, switching off the underlying disease processes is much more challenging. Hypothetically, diseases that are driven by ongoing inflammation could be treated by activating pro-­resolution pathways that might be pathologically silenced and/or by agonizing functional pro-­resolution pathways. Indeed, combining pro-resolution with anti-inflammatory technology might transpire to be a superior strategy to existing approaches. Hastening resolution was originally feared to lead to incomplete clearance of the original trigger, especially in the context of infections; however, specialized pro-resolution mediators have now been shown not just to promote resolution processes, but also to augment cellular antimicrobial function, for instance by increasing PMN and macrophage bacterial phagocytosis25. Thus, unlike anti-inflammatory approaches, approaches to augment pro-resolution pathways should not increase susceptibility to infection per se.

항염증 versus 해결 촉진

해결 과정이 염증의 종결뿐만 아니라 선천 면역에서 적응 면역으로의 전환을 돕는다는 아이디어는 염증 또는 만성 염증을 동반하는 질환을 표적으로 삼는 추가적인 기회를 제공합니다 — 특히 해결을 촉진함으로써. 따라서 '항염증'과 '해결 촉진'의 의미를 구분하는 것이 특히 중요해졌습니다(참고문헌 1,17). 그러나 관절염 환자의 관절액에서 대식세포 수를 감소시키지만 세포 사멸을 유도하지 않는 항염증 치료의 일부 증거는 두 개념이 반드시 상호 배타적이지 않을 수 있음을 시사합니다18,19. 많은 연구자들은 예를 들어 예방적(즉, 초기 자극 전) 약물 억제, 초기 염증 발현 시 표현되는 인자의 표적 억제, 또는 염증과 해결 모두에 관여하는 유전자를 과발현하거나 저발현하는 마우스를 사용한 연구 결과를 보고함으로써 두 개념을 혼동합니다20–24.

해결만을 표적으로 삼는 것은

이미 확립된 염증 유발 질환의 경과를 임상적으로 의미 있는 방식으로 수정하는 것을 의미하며,

염증을 해결시키는 내인성 ‘오프 스위치’(신호 전달 경로나 세포 간 상호작용)를 활용하는 것입니다(그림 3).

효과적인 항염증 치료법은 이미 시중에 나와 있습니다(NSAIDs, 항사이토킨 치료제, 스테로이드 등); 그러나 근본적인 질환 과정을 차단하는 것은 훨씬 더 어려운 과제입니다. 이론적으로, 지속적인 염증에 의해 유발되는 질환은 병리적으로 억제된 프로-해결 경로를 활성화하거나 기능적인 프로-해결 경로를 자극함으로써 치료될 수 있습니다. 실제로, 프로-해결 기술과 항염증 기술을 결합하는 것이 기존 접근법보다 우월한 전략이 될 수 있습니다. 해결을 촉진하는 것이 원래는 원발성 유발 인자의 불완전한 제거로 이어질 수 있다는 우려가 있었지만, 특히 감염 맥락에서 그렇습니다. 그러나 특수한 프로-해결 매개체는 단순히 해결 과정을 촉진하는 것뿐 아니라 세포의 항균 기능을 강화하는 것으로 밝혀졌습니다. 예를 들어, PMN과 대식세포의 세균 포식 작용을 증가시킵니다25. 따라서 항염증 접근법과 달리, 프로-해결 경로를 강화하는 접근법은 감염에 대한 감수성을 자체적으로 증가시키지 않습니다.

Figure 3 | Anti-inflammation versus pro-resolution strategies. It is important to emphasize the difference between anti-inflammation (part a) and pro-resolution (part b). The former describes the inhibition of factors that drive inflammation, including vasoactive amines, eicosanoids, cytokines, chemokines and cell adhesion molecules. Among the pharmacological tools developed to achieve this clinically are non-steroidal anti-inflammatory drugs and biologicals such as anti-tumour necrosis factor (TNF) therapies. This form of intervention dampens inflammation from the onset, with or without accelerated resolution. By comparison, pro-resolution describes enhancing or promoting the factors essential for removal of the inciting stimulus as well as dampening pro-inflammatory signalling, followed by leukocyte clearance. It is envisioned that pro-resolution therapies will not necessarily affect onset but will accelerate resolution.

그림 3 | 항염증 대 해결 촉진 전략. 항염증(부분 a)과 해결 촉진(부분 b)의 차이를 강조하는 것이 중요합니다. 전자는 염증을 유발하는 요인(혈관활성 아민, 에이코사노이드, 사이토킨, 케모카인, 세포 접착 분자 등)의 억제를 의미합니다. 이 임상적 목표를 달성하기 위해 개발된 약리학적 도구에는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)와 생물학적 제제(예: 항종양괴사인자(TNF) 치료제)가 포함됩니다. 이 형태의 개입은 염증을 초기 단계에서 억제하며, 해결 가속화 여부와 무관합니다. 반면, 해결 촉진은 유발 자극의 제거에 필수적인 요인을 강화하거나 촉진하며, 동시에 염증 신호 전달을 억제하고 백혈구 제거를 촉진하는 과정을 포함합니다. 프로-해결 치료법은 발병에 영향을 주지 않지만 해결을 가속화할 것으로 예상됩니다.

Initiation of resolution

Generally, conventional anti-inflammatory therapies are based upon the inhibition of factors that drive inflammation — that is, they antagonize pro-inflammation signals. Although this has afforded huge success in certain fields (such as in rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease) there remains scope for improvement. Insights into resolution biology have afforded the possibility of: harnessing factors that catabolize pro-inflammatory signalling; inhibiting pathways that break down pro-­resolution mediators; or selectively and potently activating receptors on which pro-resolution mediators act. The processes described below that lead to resolution and the factors that control these processes are not tied to any disease or tissue but recount, in general terms, advances made in resolution biology.

해결의 시작

일반적으로 전통적인 항염증 치료법은 염증을 유발하는 요인을 억제하는 것을 기반으로 합니다. 즉, 염증 촉진 신호를 억제합니다. 이 방법은 특정 분야(예: 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환)에서 큰 성공을 거두었지만 개선의 여지가 남아 있습니다. 해결 생물학에 대한 이해는 다음과 같은 가능성을 열어주었습니다: 염증 신호를 분해하는 인자를 활용하는 것; 해결 촉진 매개체를 분해하는 경로를 억제하는 것; 또는 해결 촉진 매개체가 작용하는 수용체를 선택적으로 강력하게 활성화하는 것. 아래에서 설명되는 해결로 이어지는 과정과 이 과정을 조절하는 인자들은 특정 질환이나 조직에 국한되지 않으며, 해결 생물학 분야에서 이루어진 진전을 일반적인 용어로 설명합니다.

Removal of stimuli.

For resolution to occur effectively, the initiating injurious agents must be eliminated. This is particularly relevant for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus (SLE) that are driven by intractable endogenous antigens26,27. In the case of bacterial infection, the removal of the pathogen is facilitated in part by NADPH oxidasemediated killing by PMNs28. Defects in the assembly of NADPH subunits, as occurs in the immunodeficiency disorder chronic granulomatous disease, demonstrate the importance of antigen clearance for resolution29.

자극의 제거.

해결이 효과적으로 발생하려면 유발하는 손상 요인이 제거되어야 합니다. 이는 류마티스 관절염과 전신성 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 난치성 내인성 항원에 의해 유발되는 자가면역 질환에서 특히 중요합니다. 세균 감염의 경우, 병원체의 제거는 부분적으로 PMN에 의해 매개되는 NADPH 산화효소 매개 살균에 의해 촉진됩니다28. 면역 결핍 질환인 만성 과립구증에서 NADPH 서브유닛의 조립 결함은 항원 제거가 해결에 중요함을 보여줍니다29.

Dampening pro-inflammatory signalling.

Following stimulus removal, it is rational to suggest that the various families of receptors and their signalling pathways that triggered the release of pro-inflammatory mediators must be turned off in order to prevent collateral damage from an ongoing pro-inflammatory state. Sepsis is a good example of when this does not occur: a cytokine storm may be witnessed despite negative bacterial blood cultures, suggesting exaggerated and persistent activation of the innate immune system despite removal of the inciting stimulus. A number of regulatory mechanisms have evolved to keep the signalling factors that drive the innate immune system in check30. For example, the transmembrane molecule leucinerich repeat-containing protein 33 (LRRC33) negatively regulates Toll-like receptor (TLR) signalling and subsequent nuclear factor­κB (NF­κB) activation, thus dampening TLR-driven pro-inflammatory events31. LRRC33 is functionally similar to RP105 (also known as CD180), an endogenous inhibitor of TLR4 signalling. DCs lacking RP105 exhibit increased NF­κB activation and proinflammatory signalling in response to lipopolysaccharide (LPS) challenge32. Separately, the multifunctional deubiquitinase cylindromatosis was recently shown to negatively regulate NF­κB signalling and to be an inducible negative-feedback regulator of bacteria-­induced inflammation33. Additionally, the immune-­suppressive lipid mediator prostaglandin E2 (PGE2)34 inhibits protein expression‎ of TLR4 (REF. 35).

Taken together, mediators such as LRRC33, RP105, cylindromatosis and PGE2 typically ensure that inflammatory signalling is dampened after acute inflammatory responses. Post-transcriptional regulatory mechanisms — such as those that restrict the stability and/or translation of various mRNAs — have also evolved. Many of these mRNAs possess adenine- or uridine-rich elements (AREs) that recruit destabilizing factors and translational silencers to their 3ʹ­untranslated regions (UTRs)36. AREbinding proteins that destabilize these mRNAs include tristetraprolin (TTP), B­related factor 1 (BRF1), BRF2, KH-type splicing regulatory protein (KSRP; also known as FUBP2) and ARE RNA-binding protein 1 (AUF1). TTP interacts with AREs through its zinc finger and destabilizes mRNA transcripts that encode several inflammatory modulators, including granulocyte– macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)37 , CSF25, IL­2 (REF. 38), IL­6 (REF. 39), inducible nitric oxide synthase (iNOS)40, cyclooxygenase 2 (COX2)41, IFNγ42 and TNF43. Transcription of TTP itself is also triggered in a feedback loop by inflammatory-like stimuli including TNF43, LPS44, and IFNγ39 in order to dampen the expression‎ of inflammatory cytokines and promote resolution of inflammation43. By contrast, ARE-binding proteins that inhibit mRNA translation include T cell intracellular antigen 1 (TIA1), TIA1­related protein (TIAR), CUG triplet repeat RNA-binding protein 2 (CUGBP2; also known as CELF2) and fragile X­related protein 1 (FXR1)45,46. Targeted deletion of the gene encoding TIAR enhances the production of pro-inflammatory proteins in LPS-activated macrophages, and mice lacking TIA1 are more susceptible to LPS-induced septic shock than wild-type littermates, owing to an overproduction of TNF47. The factors described here that regulate pro-inflammatory signalling at the mRNA level therefore represent alternative targets for the development of novel drugs to treat diseases driven by ongoing or over-­exuberant inflammation. Steroid receptor co­activator 3 (SRC3; also known as NCOA3) is a component of transcription factor complexes that involve NF­κB, peroxisome proliferatoractivated receptors (PPARs) or the glucocorticoid receptor. Interestingly, SRC3 can either promote or inhibit inflammatory responses by regulating rates of mRNA transcription.

Ncoa3−/− mice are hypersensitive to LPS challenge because they overexpress pro-inflammatory cytokines such as TNF, IL­6 and IL­1β. Specifically, the translation of Tnf and Il1b transcripts is higher in the macrophages of these SRC3­lacking mice than in the macrophages of wildtype controls. In wild-type mouse macrophages, SRC3 binds to TIA1, leading to an increase in the binding of TIA1 to the ARE of Tnf mRNA, inhibiting its translation. Thus, SRC3 and TIA1 cooperatively repress the expression‎ of reporter constructs that bear the TNF 3ʹ­UTR. Together, these findings show that SRC3 functions as both a transcriptional co­activator and a translational corepressor. This is an example of a regulatory protein that is involved in both the initiation and resolution phases of the inflammatory response, thereby representing a possible opportunity to increase or reduce inflammation as clinically appropriate. IFNγ-treated macrophages provide another example of a mechanism of temporally staggered negative-feedback inhibition of cell activation48. IFNγ induces the expression‎ of the acute-phase response protein ceruloplasmin48,49 as well as the assembly of the IFNγactivated inhibitor of translation (GAIT) complex, which binds to the GAIT element. The GAIT element is a 29­nucleotide hairpin found in the 3ʹ­UTRs of ceruloplasmin mRNA, which, in turn, targets components of the translation initiation machinery to inhibit protein synthesis50. As a result, after ceruloplasmin is secreted from IFNγ-activated macrophages to combat infection or injury, its synthesis is turned off. Transcripts encoding several other inflammatory mediators — including CC-chemokine ligand 22 (CCL22), CC-chemokine receptor 3 (CCR3), CCR4 and CCR6 — contain functional GAIT elements51,52, suggesting that the GAIT complex has an important influence on the magnitude and duration of inflammatory reactions.

The transcription factor zinc finger CCCH domaincontaining protein 12A (ZC3H12A) acts downstream of CCL2 and is another immunoregulatory zinc-finger protein that negatively regulates macrophage activation and TNF and iNOS production; it does this by inhibiting NF-κB53. Indeed, production of IL­6 and IL­12β (also known as IL­12 subunit p40), but not of TNF, is increased in TLR-activated ZC3H12A­deficient mouse macrophages owing to increased Il6 and Il12b mRNA stability. In addition, ZC3H12A­deficient mice succumb to a chronic inflammatory condition that is characterized by increased levels of immunoglobulins and autoantibodies, increased lung-infiltrated leukocytes and hyperresponsive T cells and macrophages54. Several microRNAs (miRNAs) have emerged as key regulators of TLR pro-inflammatory signalling pathways. For example, the NF­κB­inducible miRNA miR­146 inhibits translation of mRNA encoding IL­1 receptor-­associated kinase 1 (IRAK1), IRAK2 and TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6)55. As IRAK1 and TRAF6 are required for NF­κB activation, this function of miR­146 leads to a negative regulatory loop56. By corollary, overexpression‎ of miR­146 results in a decrease in levels of various chemokines and cytokines, including CCL5 (REF. 56), IL­6, CXC chemokine ligand 8 (CXCL8)57,58 and IL­1β59, and thereby prevents overinflammation, bringing the system back to homeostasis.

As expected, mir‑146a­knockout mice exhibit loss of immunological tolerance, and their macrophages are hyperresponsive to LPS. Another miRNA, miR­21, is induced in macrophages by NF­κB and MYD88 upon LPS stimulation. miR­21 controls inflammation by downregulating the translation of the pro-inflammatory tumour suppressor programmed cell death 4 (PD4)60, an inhibitor of IL­10 production. As IL­10 blocks NF­κB, miR­21 represents another negative feedback regulator of LPS-driven inflammation with potential in the resolution of inflammation. Elucidating the role of negative feedback regulators of inflammation is an attractive strategy. Indeed, miRNAs are increasingly popular drug targets. Proteins that are considered difficult to modulate pharmacologically can now be targeted through their miRNA gene regulators, enabling the treatment of currently seemingly untractable diseases. Targeting miRNAs requires innovation at the level of drug discovery; this is well described elsewhere (see REF. 61). However, not all miRNAs or ARE-binding proteins dampen pro-inflammatory signalling pathways. For example, miR­155 (REFS 62,63) enhances the expression‎ of TNF in macrophages, and zinc finger CCHC domain-containing protein 11 (ZCCHC11) stabilizes mRNA that encodes IL­6 (REF. 64). Nonetheless, defects in one or more ARE-binding proteins and/or miRNAs could explain the aetiology of some ongoing inflammation-driven diseases, such as sepsis. Although there is more study of anti-inflammatory signalling pathways (such as cyclic AMP, IL­10 and transforming growth factor­β1 (TGFβ1)) than of the negative regulation of pro-inflammatory signalling pathways, the latter nonetheless represents a critically important aspect of biology and medicine. Moreover, this area of research provides an opportunity to pharmacologically manipulate their function to switch off persistent inflammation at its source.

프로염증 신호 전달 억제.

자극 제거 후, 염증 매개체 방출을 유발한 다양한 수용체 가족과 신호 전달 경로를 차단하여 지속적인 염증 상태로 인한 부수적 손상을 방지해야 한다는 것이 합리적입니다. 패혈증은 이 과정이 작동하지 않는 사례로, 세균 혈액 배양 결과가 음성임에도 불구하고 사이토카인 폭풍이 발생할 수 있으며, 이는 자극 요인이 제거되었음에도 선천성 면역 체계의 과도하고 지속적인 활성화가 지속됨을 시사합니다. 선천성 면역계를 조절하는 신호 인자를 억제하기 위해 여러 조절 메커니즘이 진화했습니다30. 예를 들어, 막을 관통하는 분자인 leucinerich repeat-containing protein 33 (LRRC33)은 Toll-like receptor (TLR) 신호전달과 후속 핵인자-κB (NF-κB) 활성화를 억제하여 TLR에 의해 유발되는 염증 반응을 완화합니다31. LRRC33은 TLR4 신호전달의 내인성 억제제인 RP105(CD180으로도 알려져 있음)와 기능적으로 유사합니다. RP105가 결여된 DC는 리포폴리사카라이드(LPS) 자극에 대해 NF-κB 활성화와 염증 신호전달이 증가합니다32. 한편, 다기능성 디유비퀴틴화 효소인 실린드로마토시스(cylindromatosis)는 최근 NF-κB 신호전달을 음성 조절하며 세균 유발 염증의 유도성 음성 피드백 조절자로 작용함이 밝혀졌습니다33. 또한 면역 억제성 지질 매개체인 프로스타글란딘 E2(PGE2)34는 TLR4 단백질 발현을 억제합니다(참조 35).

종합적으로, LRRC33, RP105, cylindromatosis 및 PGE2와 같은 매개체는 급성 염증 반응 후 염증 신호전달이 억제되도록 보장합니다. 전사 후 조절 메커니즘 — 예를 들어 다양한 mRNA의 안정성 및/또는 번역을 제한하는 메커니즘 —도 진화했습니다. 이러한 mRNA의 많은 부분은 3ʹ-미번역 영역(UTR)에 아데닌 또는 우리딘 풍부 요소(ARE)를 포함하며, 이는 불안정화 인자와 번역 억제 인자를 모집합니다³⁶. ARE 결합 단백질 중 이 mRNA를 불안정화시키는 것에는 트리스테트라프로린(TTP), B 관련 인자 1(BRF1), BRF2, KH형 스플라이싱 조절 단백질(KSRP; FUBP2로도 알려져 있음) 및 ARE RNA 결합 단백질 1(AUF1)이 포함됩니다. TTP는 아연 손가락을 통해 ARE와 상호작용하여 여러 염증 조절 인자를암호화하는 mRNA 전사물을 불안정화시킵니다. 이에는 그란룰로사이트-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)37, CSF25, IL-2(REF. 38), IL-6(REF. 39), 유도성 질산산화효소(iNOS)40, 사이클로옥시게나제 2(COX2)41, IFNγ42 및 TNF43과 같은 염증 조절 인자를编码하는 mRNA 전사체를 불안정화시킵니다. TTP 자체의 전사도 TNF43, LPS44, IFNγ39와 같은 염증 유사 자극에 의해 피드백 루프를 통해 활성화되어 염증성 사이토카인의 발현을 억제하고 염증의 해결을 촉진합니다43. 반면, mRNA 번역을 억제하는 ARE 결합 단백질에는 T 세포 내 항원 1 (TIA1), TIA1 관련 단백질 (TIAR), CUG 트리플릿 반복 RNA 결합 단백질 2 (CUGBP2; CELF2로도 알려져 있음) 및 취약 X 관련 단백질 1 (FXR1)45,46이 포함됩니다. TIAR를암호화하는 유전자의 표적 삭제는 LPS 활성화된 대식세포에서 염증성 단백질의 생산을 증가시키며, TIA1이 결핍된 마우스는 야생형 형제자매에 비해 LPS 유발성 패혈성 쇼크에 더 취약합니다. 이는 TNF의 과다 생산 때문으로 추정됩니다. 여기서 설명된 mRNA 수준에서 염증성 신호전달을 조절하는 요인들은 지속적인 또는 과도한 염증에 의해 유발되는 질환을 치료하기 위한 새로운 약물 개발의 대체 표적으로 작용할 수 있습니다. 스테로이드 수용체 코액티베이터 3(SRC3; NCOA3로도 알려져 있음)는 NF-κB, 과산화체 증식 활성화 수용체(PPARs) 또는 글루코코르티코이드 수용체를 포함하는 전사 인자 복합체의 구성 요소입니다. 흥미롭게도 SRC3는 mRNA 전사 속도를 조절함으로써 염증 반응을 촉진하거나 억제할 수 있습니다.

Ncoa3−/− 마우스는 TNF, IL-6 및 IL-1β와 같은 프로염증성 사이토카인을 과발현하기 때문에 LPS 자극에 과민반응을 보입니다. 구체적으로, SRC3 결핍 마우스의 대식세포에서 Tnf 및 Il1b 전사체의 번역 속도가 야생형 대조군 대식세포보다 높습니다. 야생형 마우스 대식세포에서 SRC3는 TIA1과 결합하여 TIA1의 Tnf mRNA ARE 부위 결합을 증가시켜 그 번역을 억제합니다. 따라서 SRC3와 TIA1은 TNF 3ʹ-UTR을 포함하는 보고자 구조물의 발현을 협력적으로 억제합니다. 이러한 결과는 SRC3가 전사 공활성인자이자 번역 억제인자로 기능함을 보여줍니다. 이는 염증 반응의 초기 및 해결 단계 모두에 관여하는 조절 단백질의 예시로, 임상적으로 적절하게 염증을 증가시키거나 감소시키는 가능성을 제시합니다. IFNγ 처리된 대식세포는 세포 활성화의 시간적으로 단계적 음성 피드백 억제 메커니즘의 또 다른 예입니다.48 IFNγ는 급성기 반응 단백질인 세룰로플라스민48,49의 발현을 유도하며, 동시에 IFNγ 활성화 번역 억제 복합체(GAIT)의 조립을 촉진합니다. 이 복합체는 GAIT 요소에 결합합니다. GAIT 요소는 세룰로플라신 mRNA의 3ʹ-UTR에 위치한 29 뉴클레오티드 헤어핀으로, 번역 시작 기계 장치의 구성 요소를 표적화하여 단백질 합성을 억제합니다50. 결과적으로, IFNγ 활성화된 대식세포에서 감염이나 손상을 억제하기 위해 분비된 세룰로플라신의 합성이 차단됩니다. CC-케모카인 리간드 22(CCL22), CC-케모카인 수용체 3(CCR3), CCR4 및 CCR6를 포함한 여러 염증 매개체의 전사체는 기능적인 GAIT 요소를 암호화합니다⁵¹,⁵², 이는 GAIT 복합체가 염증 반응의 강도와 지속 시간에 중요한 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

전사 인자 아연 손가락 CCCH 도메인 함유 단백질 12A(ZC3H12A)는 CCL2 하류에서 작용하며, 대식세포 활성화 및 TNF와 iNOS 생산을 음성 조절하는 또 다른 면역 조절 아연 손가락 단백질입니다. 이는 NF-κB를 억제함으로써 이루어집니다. 실제로, TLR 활성화된 ZC3H12A 결핍 마우스 대식세포에서는 TNF가 아닌 IL-6 및 IL-12β(IL-12 서브유닛 p40으로도 알려져 있음)의 생산이 증가하며, 이는 Il6 및 Il12b mRNA 안정성 증가로 인해 발생합니다. 또한, ZC3H12A 결핍 마우스는 면역글로불린과 자가항체 수치 증가, 폐 침윤 백혈구 증가, 과민성 T 세포 및 대식세포를 특징으로 하는 만성 염증 상태에 빠집니다54. 여러 마이크로RNA(miRNA)가 TLR 염증 신호전달 경로의 핵심 조절자로 부상했습니다. 예를 들어, NF-κB 유도성 miRNA인 miR-146은 IL-1 수용체 연관 키나제 1(IRAK1), IRAK2 및 TNF 수용체 연관 인자 6(TRAF6)를암호화하는 mRNA의 번역을 억제합니다55. IRAK1과 TRAF6는 NF-κB 활성화에 필수적이므로, miR-146의 이 기능은 음성 조절 루프를 유발합니다56. 따라서 miR-146의 과발현은 CCL5(REF. 56), IL-6, CXC 화학키닌 리간드 8(CXCL8)⁵⁷,⁵⁸ 및 IL-1β⁵⁹와 같은 다양한 화학키닌과 사이토카인의 수준을 감소시켜 과염증을 방지하고 시스템을 균형 상태로 되돌립니다.

예상대로, miR-146a 결손 마우스는 면역학적 내성을 상실하며, 그 대식세포는 LPS에 과도하게 반응합니다. 또 다른 miRNA인 miR-21은 LPS 자극 시 NF-κB와 MYD88에 의해 대식세포에서 유도됩니다. miR-21은 염증 촉진성 종양 억제인자 프로그램된 세포 사멸 4(PD4)60의 번역을 억제함으로써 염증을 조절합니다. PD4는 IL-10 생산을 억제하는 인자입니다. IL-10이 NF-κB를 차단하기 때문에, miR-21은 LPS에 의한 염증의 음성 피드백 조절자로서 염증 해결에 잠재적 역할을 합니다. 염증의 음성 피드백 조절자의 역할을 규명하는 것은 매력적인 전략입니다. 실제로 마이크로RNA는 점점 더 인기 있는 약물 표적이 되고 있습니다. 약리학적으로 조절이 어려운 단백질도 그 마이크로RNA 유전자 조절자를 통해 표적화할 수 있어 현재 치료가 어려운 질병의 치료가 가능해졌습니다. 마이크로RNA 표적화는 약물 발견 단계에서 혁신이 필요하며, 이는 다른 문헌에서 잘 설명되어 있습니다(참조 61). 그러나 모든 마이크로RNA나 ARE 결합 단백질이 염증 신호 경로를 억제하는 것은 아닙니다. 예를 들어, miR-155(REFS 62,63)는 대식세포에서 TNF 발현을 증가시키며, 아연 손가락 CCHC 도메인 함유 단백질 11(ZCCHC11)은 IL-6를암호화하는 mRNA를 안정화시킵니다(REF. 64). 그러나 ARE 결합 단백질과/또는 miRNA의 결함은 일부 진행 중인 염증 유발 질환(예: 패혈증)의 병인학을 설명할 수 있습니다. 항염증 신호전달 경로(예: 사이클릭 AMP, IL-10 및 변형 성장 인자-β1 (TGFβ1))에 대한 연구가 염증 촉진 신호전달 경로의 음성 조절에 비해 더 많이 이루어졌지만, 후자는 생물학과 의학에서 극히 중요한 측면을 대표합니다. 또한 이 연구 분야는 약리학적으로 그 기능을 조작하여 염증을 그 원천에서 차단하는 기회를 제공합니다.

Clearance of pro-inflammatory mediators.

Following disposal of the injurious agent and turning off signalling pathways, the levels of cytokines, chemokines, eicosanoids, cell adhesion molecules and other inflammatory mediators must revert back to their pre-inflamed state. One example of a type of pro-inflammatory mediator that is catabolized during resolution is the prostaglandins, which are involved in vasodilation, oedema formation and allodynia (reviewed in detail in REF. 65). Prostaglandins first undergo oxidation of the 15(S)-hydroxyl group by a 15­hydroxyprostaglandin dehydrogenase (which metabolizes E­series prostaglandins, lipoxins, 15­hydroxyeicosatetraenoic acid (15­HETE) and 5,15­diHETE to their corresponding 15­keto compounds). Second, an NADPH- or NADH-dependent Δ13­15­ketoprostaglandin reductase reduces the Δ13 double bond. Further catabolism of prostaglandins, some HETES and lipoxins occurs through the β-oxidation pathway, which is common to fatty acids in general. Specifically, the carboxyl end of the molecule is catabolized to form short-chain metabolites that are excreted in the urine. Some of the eicosanoids are also excreted following glucuronidation. 5­HETE and leukotrienes undergo β-oxidation from the ω-terminus following an initial ω-hydroxylation. Disruption of these pathways is known to contribute to disease states (for example, sepsis), and targeted augmentation may be expected to reverse pathological alterations66. Atypical chemokine receptors such as chemokinebinding protein D6 bind to ligands without initiating classical signalling pathways, thereby acting as a type of scavenging system for pro-inflammatory signals. D6­deficient mice produce an excess of chemokines in response to 12­O­tetradecanoylphorbol­13­acetate (TPA)-induced skin inflammation, resulting in a notable inflammatory pathology with similarities to human psoriasis (for a review see REF. 67).

In addition, the chemokines CCL3 and CCL5 are increased in peritoneal exudates of Ccr5−/− mice during the resolution of acute peritonitis, but in these animals they can be scavenged by apoptotic PMNs transferred from wild-type mice, in a CCR5­dependent manner. In vitro, CCR5 expression‎ on the surface of apoptotic PMNs was reduced by proinflammatory cytokines and increased by pharmacological application of pro-resolution lipid mediators such as lipoxin A4 (REF. 68). Thus, there are endogenous systems that can facilitate the clearance of pro-inflammatory mediators and that, when dysregulated, may lead to chronic inflammation. Conversely, pro-inflammatory catabolic pathways could be harnessed therapeutically to drive ongoing inflammation towards resolution.

프로염증 매개체의 제거.

유해 물질의 제거와 신호 전달 경로의 차단 후, 사이토킨, 케모킨, 에이코사노이드, 세포 접착 분자 및 기타 염증 매개체의 수준은 염증 발생 전 상태로 돌아가야 합니다. 해결 과정에서 분해되는 프로염증 매개체의 한 예로는 프로스타글란딘이 있습니다. 프로스타글란딘은 혈관 확장, 부종 형성 및 알로디니아(REF. 65에서 자세히 검토됨)에 관여합니다. 프로스타글란딘은 먼저 15(S)-하이드록실 그룹이 15-하이드록시프로스타글란딘 데히드로게나아제(E-시리즈 프로스타글란딘, 리포신, 15-하이드록시에이코사테트라엔산(15-HETE) 및 5,15-디HETE를 해당 15-케토 화합물로 대사시키는 효소)에 의해 산화됩니다. 두 번째로, NADPH 또는 NADH에 의존하는 Δ13-15-케토프로스타글란딘 환원효소가 Δ13 이중 결합을 환원합니다. 프로스타글란딘, 일부 HETES 및 리포신의 추가 분해는 지방산에 공통적인 β-산화 경로를 통해 진행됩니다. 구체적으로, 분자의 카르복실 말단은 단쇄 대사물로 분해되어 소변으로 배설됩니다. 일부 에이코사노이드는 글루쿠로니드화 후 배설됩니다. 5-HETE와 류코트리엔은 초기 ω-하이드록실화 후 ω-말단에서 β-산화 과정을 거칩니다. 이 경로의 장애는 질병 상태(예: 패혈증)에 기여하는 것으로 알려져 있으며, 표적 강화는 병리적 변화를 역전시킬 수 있을 것으로 예상됩니다. 비전형적 화학키닌 수용체인 화학키닌 결합 단백질 D6는 리간드와 결합하여 고전적 신호 전달 경로를 활성화하지 않으며, 이는 염증 신호의 청소 시스템 역할을 합니다. D6 결핍 마우스는 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA)로 유발된 피부 염증에 반응하여 케모카인을 과도하게 생성하며, 이는 인간 건선과 유사한 염증 병리를 유발합니다(리뷰 참조: REF. 67).

또한, Ccr5−/− 마우스의 급성 복막염 해소 과정에서 복막 삼출액에서 화학키닌 CCL3 및 CCL5가 증가하지만, 이 동물에서는 야생형 마우스에서 이식된 사멸성 PMN에 의해 CCR5 의존적으로 제거됩니다. 체외 실험에서, 프로아포토틱 PMN 표면의 CCR5 발현은 프로염증성 사이토킨에 의해 감소되고, 리포신 A4와 같은 프로해결성 지질 매개체의 약리학적 투여에 의해 증가되었습니다(REF. 68). 따라서, 프로염증성 매개체의 제거를 촉진하는 내인성 시스템이 존재하며, 이 시스템이 조절 장애를 일으킬 경우 만성 염증으로 이어질 수 있습니다. 반대로, 염증성 분해 경로는 염증을 해결 방향으로 유도하기 위해 치료적으로 활용될 수 있습니다.

Box 2 | Alternative forms of cell death in inflammation Besides apoptosis, there are several alternative forms of cell death that can occur following inflammation, including autophagy, neutrophil extracellular trap (NET)osis and necrosis. Autophagy is the ordered degradation and recycling of unnecessary or dysfunctional intracellular components. Autophagic cell death occurs after nutrient deprivation or growth factor withdrawal, or in response to rapamycin or inflammatory-like stimuli such as Toll-like receptor (TLR) agonists, phorbol myristate acetate (PMA) or reactive oxygen species. It typically occurs without chromatin condensation and is accompanied by cytoplasm vacuolization160. Autophagy provides a mechanism for the elimination of intracellular microorganisms. It also controls inflammation — via regulatory interactions with innate immune signalling pathways — by removing endogenous inflammasome agonists and through various effects on the secretion of different immune mediators161. In addition to autophagy, polymorphonuclear cell (PMN) extracellular traps, or NETs, that are composed of DNA and granule constituents lead to a form of non-apoptotic cell death termed NETosis162. Although NETs are designed to kill bacteria and fungi, they are proposed to worsen inflammation. Consistent with this, PMNs isolated from the synovial fluid or peripheral blood of patients with acute gout — an inflammatory condition associated with the accumulation of uric acid in synovial joints — produce NETs163. Cells may also undergo necrosis in response to signalling through tumour necrosis factor (TNF) family death receptors, pathogen sensors, antigen-specific T cell receptors and genotoxic stress. Necrosis can occur either as a primary event (in which case, it is known as primary necrosis), or secondary to apoptosis, if apoptotic bodies are not immediately cleared (as in the presence of pathogen-encoded caspase inhibitors)164. Necrosis was traditionally viewed as an uncontrolled mode of cell death until it was found that certain types of necrosis are tightly regulated by signal transduction pathways. In particular, the receptor-interacting serine/threonine protein kinase 1 (RIPK1) family member RIPK3 is now considered a key mediator in caspaseindependent cell death164,165, which is now known as necroptosis or programmed necrosis. Some pathogens in monocyte-macrophages, PMNs and eosinophils can disrupt death pathways as a survival strategy, impairing the antimicrobial functions of immune cells166,167. Although necrosis has been traditionally associated with enhanced inflammation and tissue injury and therefore considered to be ‘unwanted’ (REF. 168), it has been suggested that necrotic cell death can inhibit inflammatory reactions169. For example, annexin A1, a glucocorticoid-inducible anti-inflammatory and pro-efferocytotic protein, is externalized on granulocytes during secondary necrosis. Here, it acts as an immune-dampening system, counteracting inflammatory responses when apoptotic cells are not cleared170. The relative virtues of the effects of necrotic cell death in inflammation are beyond the scope of this Review, but these findings muddy the waters in terms of what was once thought to be good cell death (apoptosis) versus bad death (necrosis). Indeed, whereas autophagic-like PMNs have been reported in rheumatoid arthritis, septic shock and cystic fibrosis171,172, a recent study in gout proposed that aggregated NETs promote the resolution of PMN-driven inflammation by degrading cytokines and chemokines and disrupting PMN recruitment and activation173. Thus, as the mode of cell death during resolution may be dependent on tissue-environmental cues, it may also be tissue- and disease-specific.

상자 2 | 염증에서의 세포 사멸의 대체 형태 아포토시스 외에도 염증 후 발생할 수 있는 여러 대체 세포 사멸 형태가 있으며, 이는 자가포식, 중성구 세포외 트랩(NET)osis 및 괴사 등이 포함됩니다. 자가포식은 불필요하거나 기능이 상실된 세포 내 구성 요소의 질서 있는 분해 및 재활용 과정입니다. 자식작용에 의한 세포 사멸은 영양분 결핍이나 성장 인자 제거, 또는 라파마이신이나 Toll-like 수용체(TLR) 작용제, 포르볼 마이리스테이트 아세테이트(PMA)나 활성산소종과 같은 염증 유사 자극에 반응하여 발생합니다. 이는 염색질 응축 없이 발생하며 세포질 빈혈화를 동반합니다160. 자가포식은 세포 내 미생물의 제거 메커니즘을 제공합니다. 또한 선천 면역 신호 전달 경로와의 조절적 상호작용을 통해 내인성 염증체 자극제를 제거하고 다양한 면역 매개체의 분비에 영향을 미쳐 염증을 조절합니다161. 자가포식 외에도 다형핵 세포(PMN)의 세포외 트랩(NETs)은 DNA와 그레인 성분으로 구성되어 비아포토시스 세포 사멸인 NETosis를 유발합니다162. NETs는 세균과 곰팡이를 죽이기 위해 설계되었지만, 염증을 악화시킨다는 제안이 있습니다. 이와 일치하게, 급성 통풍 환자(관절 내 요산 축적과 관련된 염증성 질환)의 관절액 또는 말초 혈액에서 분리된 PMN은 NET을 생성합니다163. 세포는 종양 괴사 인자(TNF) 가족 사멸 수용체, 병원체 감지 수용체, 항원 특이적 T 세포 수용체 및 유전독성 스트레스에 의한 신호 전달에 반응하여 괴사할 수 있습니다. 괴사는 주요 사건으로 발생할 수 있으며(이 경우 주요 괴사라고 함) 또는 아포토시스 후 아포토시스체가 즉시 제거되지 않을 경우(예: 병원체에 의해 암호화된 카스파제 억제제가 존재할 때) 아포토시스 후 발생할 수 있습니다164. 괴사는 전통적으로 세포 사멸의 무질서한 형태로 여겨졌으나, 특정 유형의 괴사가 신호 전달 경로에 의해 엄격히 조절된다는 것이 밝혀지면서 인식이 바뀌었습니다. 특히, 수용체 상호작용 세린/트레오닌 단백질 키나아제 1(RIPK1) 가족의 구성원인 RIPK3는 카스파제 독립적 세포 사멸의 핵심 매개체로 인정받고 있으며, 이는 이제 네크로토시스 또는 프로그램된 괴사로 알려져 있습니다. 단핵구-대식세포, PMN 및 호산구 내 일부 병원체는 생존 전략으로 사멸 경로를 방해하여 면역 세포의 항균 기능을 손상시킬 수 있습니다166,167. 전통적으로 괴사는 염증과 조직 손상을 증가시키며 따라서 ‘원하지 않는’ 것으로 간주되어 왔지만(REF. 168), 괴사적 세포 사멸이 염증 반응을 억제할 수 있다는 제안이 제기되었습니다169. 예를 들어, 글루코코르티코이드에 의해 유도되는 항염증 및 프로-효소세포성 단백질인 안네신 A1은 2차 괴사 과정에서 과립구 표면에 외부화됩니다. 여기서 안네신 A1은 면역 억제 시스템으로 작용하여 아포토시스 세포가 제거되지 않을 때 염증 반응을 억제합니다170. 괴사성 세포 사멸의 염증에 대한 상대적 효과는 이 리뷰의 범위를 넘어섭니다. 그러나 이러한 발견은 과거에 ‘좋은 세포 사멸’(아포토시스)과 ‘나쁜 사멸’(괴사)로 여겨졌던 개념을 혼란스럽게 합니다. 실제로, 자가포식 유사 PMN은 류마티스 관절염, 패혈성 쇼크, 낭포성 섬유증에서 보고되었지만171,172, 최근 통풍 연구에서는 집합된 NET이 사이토킨과 케모카인을 분해하고 PMN 모집 및 활성화를 방해함으로써 PMN 주도 염증을 해소한다는 제안이 제기되었습니다173. 따라서 해결 과정에서의 세포 사멸 방식은 조직-환경 신호에 의존할 수 있으며, 조직 및 질환 특이적일 수 있습니다.

Resolution

Cell death and the clearance of effete leukocytes is an area of resolution biology that has been studied in much detail and, as a consequence, has the potential to provide numerous targets for pro-resolution drug development. Here, we discuss the many fates of cells during resolution, with a focus on the local death of PMNs and their efferocytosis by mononuclear cells.

해결

세포 사멸과 노화된 백혈구의 제거는 해결 생물학의 주요 연구 분야로, 상세히 연구되어 왔으며, 결과적으로 해결 촉진 약물 개발의 다양한 표적을 제공할 잠재력을 가지고 있습니다. 여기서는 해결 과정 중 세포의 다양한 운명에 대해 논의하며, 특히 PMN의 국소적 사멸과 단핵구 세포에 의한 세포장례식에 초점을 맞춥니다.

Leukocyte death.

Inflammatory cells can be eliminated in one of three ways: through retro-transendothelial migration back into systemic circulation; through lymphatic drainage (to enable subsequent participation in adaptive immune responses); or through cell death in the inflamed tissue. Local cell death occurs in many ways, including through autophagy, excitotoxicity, pyroptosis, necrosis, necroptosis, neutrophil extracellular trap (NET)osis and caspase-mediated apoptosis69,70 (BOX 2). The predominant mechanism of cell death in a given disease state is not without reason or consequence; instead, it plays an active part in determining the outcome of inflammation. Granulocyte death by apoptosis during resolution has been extensively studied (see below). Key molecules and pathways involved in maintenance of leukocyte survival or apoptotic death include NF­κB, phosphoinositide 3­kinase (PI3K), myeloid leukaemia cell differentiation protein 1 (MCL1) and cAMP. Regulated clearance of apoptotic cells leads to a shut-down of immune cellular activity (in particular, that of efferocytosing macrophages) and the consequent inhibition of inflammatory responses. Therefore, it is considered that granulocyte apoptosis followed by phagocytosis (efferocytosis) is the most ‘desirable’ form of cell death for successful resolution71. Granulocytes survive in the circulation for only a few hours, but various soluble mediators released at sites of inflammation can influence the survival of diverse granulocyte subtypes. For example, PMN longevity is extended by IL­6, IL­8, GM-CSF and bacterial products, whereas eosinophil survival is augmented by cytokines such as IL­3, IL­5 and GM-CSF72. In turn, these survival factors activate several signalling pathways, including the cyclin-dependent-kinase (CDK), NF­κB, PI3K– AKT, cAMP and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways73.

Generally, these signalling pathways lead to enhanced levels of pro-­survival molecules and diminished levels of pro-apoptotic molecules. NF­κB, in particular, alters the expression‎ of many intracellular pro-survival proteins, including B cell lymphoma 2 (BCL­2) family members (such as BCL­XL and X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP)). Therefore, pharmacological inhibition of NF­κB and inhibitor of NF­κB kinase-α (IKKα) influences granulocyte survival and apoptosis and consequently drives inflammatory resolution74. In addition to NF­κB, the intracellular pro-apoptotic protein BCL­2­associated agonist of cell death (BAD) is an important downstream target of PI3K–AKT. AKT phosphorylates BAD, thereby suppressing apoptosis and promoting cell survival75. In myelin oligodendrocyte glycoprotein-induced experimental autoimmune encephalomyelitis (a model of multiple sclerosis), PI3Kγ­deficient mice developed milder clinical disease and had decreased levels of CCL2 and CCL5 in brain tissue compared with wild-type controls, and showed increased leukocyte apoptosis76. Importantly, neither PI3Kγ deficiency nor the PI3K inhibitor AS­605240 affected the magnitude of the acute onset phase of the disease, indicating that in this model, PI3Kγ may have a role in promoting leukocyte survival — preventing resolution and extending inflammation. The role of cAMP in apoptosis is complex: in some cells types it drives programmed cell death, whereas in others it prevents it77. For instance, in vitro cAMP inhibits granulocyte apoptosis and the subsequent recognition and uptake of apoptotic granulocytes by macrophages78,79. However, increasing cAMP function (with the phosphodiesterase 4 inhibitor rolipram, the adenylyl cyclase activator forskolin or the cAMP analogue db­cAMP) in LPS-induced pleurisy 4 hours after LPS challenge dose-dependently prevented PMN accumulation but, in contrast to in vitro studies, promoted PMN apoptosis80. Independent of its effects on phagocytosis of apoptotic cells, rolipram causes a direct, cAMP-dependent switch of M1­like pro-inflammatory macrophages to resemble those found during resolving inflammation81.

Collectively, these findings show that cAMP signalling regulates processes that limit tissue injury, and that modulation of cAMP levels possibly represents a central therapeutic strategy in the control of resolution. However, this will most probably be dependent on context, tissue and stage of inflammation. All MAPK subtypes (namely, extracellular-signalregulated kinase 1 (ERK1) and ERK2, JUN N-terminal kinases (JNKs) and p38 MAPK) play a part in modulating granulocyte apoptosis. However, their respective roles in cell survival are cell-type- and context-specific82. ERK is typically associated with the regulation of activation and survival of various cell types, including granulocytes83. In carrageenan-induced pleurisy, for instance, the ERK1 and ERK2 inhibitor PD98059 hastens resolution of inflammation, with fewer PMNs and macrophages in the pleural cavity and increased PMN apoptosis84. By contrast, the exact role of p38 MAPK in the control of granulocyte survival is controversial; this pathway has been described to have both pro-apoptotic85 and antiapoptotic86 effects. During resolution, the restriction of p38 MAPK activation by MAPK phosphatase 1 controls the pro-inflammatory to anti-inflammatory switch of macrophage polarization during muscle healing87. Further, during the non-phlogistic phagocytosis of apoptotic cells, the p38 MAPK signalling pathway leads to the activation of certain transcription factors that reprogramme the macrophage phenotype from pro-inflammatory to anti-inflammatory, resulting in release of IL­10 (REF. 88). A role for CDK in granulocyte survival and in delaying resolution in experimental animal models was illustrated using the CDK inhibitor roscovitine, which inhibits the ability of CDK7 and CDK9 to phosphorylate RNA polymerase II89. This compound caused apoptosis of GM-CSF-, LPS- or glucocorticoid-stimulated human PMNs90,91.

Additionally, roscovitine and AT7519 (a CDK inhibitor in clinical trials for the treatment of cancers, neurodegenerative diseases, viral infections and glomerulonephritis) dose-dependently induced apoptosis of human eosinophils92. Importantly, in vivo, roscovitine enhanced the resolution of established PMN-dependent inflammation in models such as carrageenan-induced pleurisy, carrageenan-induced arthritis and bleomycin-induced lung injury90. Moreover, in a murine model of ovalbumin-induced allergic pleurisy, AT7519 triggered eosinophil apoptosis and subsequent phagocytic clearance92. These data highlight the importance of phagocytic clearance of inflammatory cells to the resolution process. Overall, targeting death pathways of pathogenic cells that persist at sites of chronic inflammation has its virtues. The effectiveness of this approach will depend on being able to selectively target cells of interest — such as PMNs, eosinophils or TH1­type lymphocytes — and at the right site, while leaving pro-resolving, pro-homeostatic and bystander cells intact.

백혈구 사멸.

염증 세포는 세 가지 방식으로 제거될 수 있습니다: 전내피 이주(retro-transendothelial migration)를 통해 체내 순환으로 돌아가는 것; 림프 배액을 통해(적응 면역 반응에 다시 참여하기 위해); 또는 염증 조직 내에서 세포 사멸을 통해. 국소 세포 사멸은 자가포식, 흥분독성, 피로토시스, 괴사, 네크로토시스, 중성구 세포외 트랩(NET)osis 및 카스파제 매개 아포토시스69,70(BOX 2) 등 다양한 방식으로 발생합니다. 특정 질환 상태에서 세포 사멸의 주요 메커니즘은 무작위적이거나 무의미한 것이 아니라, 염증의 결과물을 결정하는 데 적극적인 역할을 합니다. 해결 단계에서 과립구 세포의 아포토시스 사망은 광범위하게 연구되었습니다(아래 참조). 백혈구 생존 또는 아포토시스 사망 유지에 관여하는 주요 분자 및 경로는 NF-κB, 인산인오시타이드 3-키나제(PI3K), 골수성 백혈병 세포 분화 단백질 1(MCL1) 및 cAMP입니다. 아포토시스 세포의 조절된 제거는 면역 세포 활동(특히 식세포작용을 수행하는 대식세포의 활동)을 중단시키고 염증 반응을 억제합니다. 따라서 그란룰로사이트 아포토시스 후 식세포작용(세포장례식)은 성공적인 해결을 위해 가장 ‘바람직한’ 세포 사멸 형태로 간주됩니다71. 그란룰로사이트는 순환계에서 몇 시간만 생존하지만, 염증 부위에서 방출되는 다양한 용해성 매개체는 다양한 그란룰로사이트 하위 유형의 생존에 영향을 미칩니다. 예를 들어, PMN의 수명은 IL-6, IL-8, GM-CSF 및 세균 제품에 의해 연장되지만, 호산구의 생존은 IL-3, IL-5 및 GM-CSF와 같은 사이토킨에 의해 증강됩니다72. 이러한 생존 인자는 cyclin-dependent-kinase (CDK), NF-κB, PI3K–AKT, cAMP 및 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 경로와 같은 여러 신호 전달 경로를 활성화합니다73.

일반적으로 이러한 신호전달 경로는 프로-생존 분자의 수준을 증가시키고 프로-아포토시스 분자의 수준을 감소시킵니다. 특히 NF-κB는 B 세포 림프종 2(BCL-2) 가족 단백질(예: BCL-XL 및 X-연관 아포토시스 억제 단백질(XIAP))을 포함한 많은 세포 내 프로-생존 단백질의 발현을 조절합니다. 따라서 NF-κB와 NF-κB 키나제-α(IKKα)의 약리학적 억제는 과립구 생존과 아포토시스(apoptosis)에 영향을 미치며, 결과적으로 염증 해결을 촉진합니다74. NF-κB 외에도 세포 내 아포토시스 촉진 단백질인 BCL-2 연관 세포 사멸 자극제(BAD)는 PI3K–AKT의 중요한 하류 표적입니다. AKT는 BAD를 인산화하여 아포토시를 억제하고 세포 생존을 촉진합니다75. 마이엘린 올리고덴드로사이트 글리코프로틴(MOG)에 의해 유발된 실험적 자가면역 뇌척수염(다발성 경화증 모델)에서 PI3Kγ 결핍 마우스는 야생형 대조군에 비해 임상적 질환이 경미했으며 뇌 조직에서 CCL2 및 CCL5 수준이 감소했고 백혈구 아포토시가 증가했습니다76. 중요하게도, PI3Kγ 결핍이나 PI3K 억제제 AS-605240은 질병의 급성 발병 단계의 심각성에 영향을 미치지 않았습니다. 이는 이 모델에서 PI3Kγ가 백혈구 생존을 촉진하여 염증의 해결을 방해하고 염증을 연장하는 역할을 할 수 있음을 시사합니다. cAMP의 세포 사멸에 대한 역할은 복잡합니다: 일부 세포 유형에서는 프로그램된 세포 사멸을 촉진하지만, 다른 세포에서는 이를 억제합니다77. 예를 들어, 체외 실험에서 cAMP는 과립구 세포 사멸을 억제하며, 이후 대식세포에 의한 사멸한 과립구의 인식 및 섭취를 차단합니다78,79. 그러나 LPS 유발성 흉막염에서 LPS 투여 4시간 후 cAMP 기능 증가(포스포디에스테라제 4 억제제 롤리프람, 아데닐릴 사이클레이즈 활성화제 포스콜린 또는 cAMP 유사체 db-cAMP 사용)는 PMN 축적을 용량 의존적으로 억제했지만, 체외 연구와 달리 PMN 아포토시스를 촉진했습니다80. 사멸 세포의 식작용에 대한 영향과 독립적으로, 롤리프람은 cAMP 의존적 전환을 통해 M1형 염증성 대식세포를 해결 단계의 염증에서 관찰되는 대식세포와 유사하게 직접적으로 전환시킵니다.

이러한 결과들은 cAMP 신호전달이 조직 손상을 제한하는 과정을 조절하며, cAMP 수준 조절이 해결 단계 조절의 중심적 치료 전략을 대표할 수 있음을 보여줍니다. 그러나 이는 맥락, 조직 및 염증 단계에 따라 달라질 가능성이 높습니다. 모든 MAPK 하위 유형(즉, 세포외 신호 조절 키나제 1(ERK1) 및 ERK2, JUN N-말단 키나제(JNKs) 및 p38 MAPK)은 과립구 사멸 조절에 역할을 합니다. 그러나 세포 생존에 대한 그들의 역할은 세포 유형 및 맥락에 따라 다릅니다82. ERK는 다양한 세포 유형의 활성화 및 생존 조절과 일반적으로 연관되어 있습니다. 예를 들어, 카라기난 유발성 흉막염에서 ERK1 및 ERK2 억제제 PD98059는 흉막강 내 PMN 및 대식세포 감소와 함께 염증 해결을 가속화하며, PMN 아포토시스 증가를 유발합니다. 반면, p38 MAPK가 그란룰로사이트 생존 조절에 미치는 정확한 역할은 논란의 여지가 있습니다. 이 경로는 프로아포토틱85 및 항아포토틱86 효과를 모두 가질 수 있다고 보고되었습니다. 해결 단계에서 MAPK 인산화효소 1에 의한 p38 MAPK 활성화 억제는 근육 치유 과정에서 대식세포의 염증성에서 항염증성 극성 전환을 조절합니다87. 또한, 비염증성 식작용 과정에서 사멸한 세포의 식작용 시 p38 MAPK 신호전달 경로는 특정 전사 인자의 활성화를 유도하여 대식세포의 표현형을 염증성에서 항염증성으로 재프로그래밍하며, 이는 IL-10의 분비를 유발합니다(REF. 88). CDK가 실험 동물 모델에서 과립구 생존과 해결 지연에 미치는 역할은 CDK 억제제인 로스코비틴을 통해 입증되었습니다. 이 화합물은 CDK7과 CDK9가 RNA 폴리메라제 II를 인산화하는 능력을 억제합니다⁸⁹. 이 화합물은 GM-CSF, LPS 또는 글루코코르티코이드로 자극된 인간 PMN의 아포토시를 유발했습니다⁹⁰,⁹¹.

또한 로스코비틴과 AT7519(암, 신경퇴행성 질환, 바이러스 감염 및 신장염 치료를 위한 임상 시험 중인 CDK 억제제)는 인간 호산구에서 용량 의존적으로 세포 사멸을 유도했습니다(92). 특히, 생체 내 실험에서 로스코비틴은 카라기난 유발성 흉막염, 카라기난 유발성 관절염 및 블레오마이신 유발성 폐 손상 모델에서 PMN 의존성 염증의 해결을 촉진했습니다90. 또한, 오발부민 유발 알레르기성 흉막염 마우스 모델에서 AT7519는 호산구 사멸을 유발하고 이후 식작용을 통한 제거를 촉진했습니다. 이 결과는 염증 세포의 식작용을 통한 제거가 해결 과정에 중요함을 강조합니다. 전체적으로, 만성 염증 부위에서 지속되는 병리적 세포의 사멸 경로를 표적화하는 것은 장점을 가지고 있습니다. 이 접근법의 효과는 관심 세포(예: PMN, 호산구 또는 TH1형 림프구)를 선택적으로 표적화하고 적절한 부위에서 작용하며, 염증 해결 및 항상성 유지에 기여하는 세포와 주변 세포를 손상시키지 않는 능력에 달려 있습니다.

Clearance of dead cells.

Defective clearance of apoptotic bodies has been linked with autoimmunity93 and other chronic inflammatory diseases94; as a result, efferocytosis has been considered a key requirement for inflammatory resolution and for the preservation of immune tolerance71. When a PMN nears the end of its life, it releases chemoattractants such as nucleotides95, lysophosphatidylcholine96 and sphingosine­1­phosphate97 that signal its whereabouts to mononuclear phagocytes. In addition, endothelial monocyte-activating polypeptide II98, ribosomal protein S19 (REF. 99) and thrombospondin 1 (REF. 100) direct mononuclear phagocytes towards apoptotic cells. Interestingly, it has been suggested that apoptotic cells also release resolvin E1 (RvE1), protectin D1 (REF. 101), lactoferrin and annexin A1, which inhibit further recruitment of granulocytes but not of mononuclear phagocytes. This selectivity may contribute towards the predominance of mononuclear cells that mediate resolution and optimal wound healing102. During apoptosis, the dying cell loses expression‎ of repellent ‘don’t­eat­me’ cell-surface molecules such as CD31 (REF. 103) and CD47 (REF. 104) and upregulates expression‎ of various ‘eat­me’ signals, including phospholipids, nucleotides and phosphatidylserine, which undergo externalization105.

The interaction between tissue­-resident macrophages and these eat­me signals105–109 ensures that apoptotic cells are efficiently removed from the tissue before membrane rupture and the release of histotoxic mediators that would perpetuate the inflammatory response. Importantly, uptake of apoptotic cells triggers the conversion of phagocytosing macrophages to an immune-regulatory or pro-resolution phenotype81,110, maintaining immune tolerance both locally and in draining lymphoid organs and limiting potential collateral tissue damage4,111–113. This phenotype is characterized by upregulated expression‎ of co‑inhibitory molecules such as PDL1 and ICOS ligand; the release of the anti-inflammatory cytokines IL­10 and TGFβ; the secretion of PCNA-associated factor, PGE2 and cAMP81,114–116; and the inhibition of the release of pro-inflammatory cytokines including TNF, GM-CSF, IL­1β, IL­12 and IL­18 (REFS 25,59–61). Macrophages that have ingested apoptotic cells also release pro-resolving lipid mediators such as RvE1, protectin D1 and maresins101,117 , contributing to termination of the inflammatory process. There are hypothetical benefits in therapeutically triggering apoptosis to accelerate resolution, but this must be accompanied by robust efferocytosis, as apoptotic cells and their associated auto-antigens potentially underlie disease progression in SLE93. Moreover, as discussed below, efferocytosis is an immunosuppressive process and so opens a window of potential infectious opportunity118. Therefore, a better understanding of the interaction between apoptotic cells and phagocytosis, and of the soluble mediators that modulate this process, will be important in both understanding the pathogenesis of chronic diseases and delineating novel ways of treating them.

사망 세포의 제거.

사멸 세포의 제거 결함은 자가면역 질환93 및 기타 만성 염증성 질환94와 연관되어 있으며, 이에 따라 세포장례식은 염증 해소와 면역 관용 유지의 핵심 요건으로 간주되어 왔습니다71. PMN이 수명의 끝 단계에 이르렀을 때, 핵산95, 리소포스파티딜콜린96 및 스핑고신-1-인산97과 같은 화학유인물을 방출하여 단핵구 식세포에게 자신의 위치를 신호합니다. 또한 내피 세포 단핵구 활성화 폴리펩티드 II98, 리보솜 단백질 S19 (REF. 99) 및 트롬보스폰딘 1 (REF. 100)은 단핵구 식세포를 사멸 세포로 유도합니다. 흥미롭게도, 사멸 세포는 그란룰로사이트의 추가 모집을 억제하지만 단핵구 식세포의 모집은 억제하지 않는 레졸빈 E1(RvE1), 프로텍틴 D1(REF. 101), 락토페린 및 안네신 A1을 방출한다는 제안이 있습니다. 이 선택성은 사멸 세포의 해결과 최적의 상처 치유를 매개하는 단핵구 세포의 우세에 기여할 수 있습니다102. 아포토시스 과정에서 죽어가는 세포는 CD31 (REF. 103) 및 CD47 (REF. 104)와 같은 세포 표면 분자의 발현을 상실하고, 인산지질, 뉴클레오티드 및 인산티딜세린과 같은 다양한 ‘eat-me’ 신호의 발현을 증가시킵니다. 이러한 신호는 외부화 과정을 거칩니다105.

조직 거주성 대식세포와 이러한 eat-me 신호105–109 간의 상호작용은 세포막 파열과 염증 반응을 지속시키는 조직 독성 매개체의 방출 전에 아포토시스 세포가 조직에서 효율적으로 제거되도록 보장합니다. 중요하게도, 사멸 세포의 섭취는 대식세포를 면역 조절 또는 염증 해소형으로 전환시켜81,110, 국소적으로 및 배수 림프절에서 면역 관용을 유지하고 잠재적인 부수적 조직 손상을 제한합니다4,111–113. 이 형질은 PDL1 및 ICOS 리간드와 같은 공동 억제 분자의 발현 증가; 항염증성 사이토킨 IL-10 및 TGFβ의 분비; PCNA 관련 인자, PGE2 및 cAMP의 분비; 그리고 TNF, GM-CSF, IL-1β, IL-12 및 IL-18과 같은 염증 촉진성 사이토킨의 분비 억제(REFS 25,59–61)로 특징지어집니다. 사멸한 세포를 섭취한 대식세포는 RvE1, protectin D1 및 maresins101,117과 같은 염증 해소 지질 매개체를 분비하여 염증 과정의 종결에 기여합니다. 치료적으로 사멸을 유발하여 염증 해소 속도를 높이는 것은 잠재적 이점이 있지만, 이는 강력한 세포장례식과 동반되어야 합니다. 사멸한 세포와 관련된 자가항원이 SLE93에서 질병 진행의 기반이 될 수 있기 때문입니다. 또한 아래에서 논의되듯이, 세포장례식은 면역 억제 과정이므로 감염 위험의 창구를 열 수 있습니다118. 따라서 사멸 세포와 식작용 간의 상호작용, 그리고 이 과정을 조절하는 용해성 매개체에 대한 이해는 만성 질환의 병리 메커니즘을 이해하고 새로운 치료법을 개발하는 데 중요할 것입니다.

Macrophage phenotypes during resolution

Early studies on acute inflammation suggested that PMN clearance and the restoration of tissue homeostasis represented the end of successful resolution2,17. However, as described above, we recently reported on a third phase of inflammation, which we called post-resolution, in a murine model of zymosan-induced peritonitis, suggesting that the classic view of resolution needed to be expanded4 . This phase persisted for weeks and involved populations of LY6Chi MDSCs, DCs and macrophages. These monocyte-derived cells amplified the ensuing adaptive immune response and maintained immune tolerance by generating inducible regulatory T cells4 . We4 and others10 also found that LY6Chi MDMs remained in tissues for months after inflammation had resolved, and that these cells had a role in dictating the magnitude and duration of subsequent acute innate inflammatory stimulation (reminiscent of studies of polysensitization). In another study in mice, DCs were found not to return to their steady-state phenotype after resolution of TH2­mediated inflammation; instead, they persistently expressed high levels of co­stimulatory molecules such as CD80, CD86 and intercellular adhesion molecule 1, and the TH2­skewing molecules OX40 ligand and lectins YM1 and YM2. This sustained maturation status of airway DCs facilitated neosensitization for up to at least 1 month after resolution119. These findings emphasize that, once inflammation has resolved, there is a hitherto unappreciated phase of ‘adapted homeostasis’, in which cells of the monocyte–macrophage lineage play a central part in modulating subsequent responses to infection or allergens. 

Therefore, despite experiencing the same inflammatory cues, monocyte or macrophage populations might come to possess diverse phenotypes that are neither M1 (pro-inflammatory) nor M2 (anti-inflammatory), but commensurate with the phase of inflammation. Indeed, this notion probably extends to macrophage populations in tissue niches under different physiological and disease conditions120,121. For instance, during the maximal fibrotic stage of liver fibrosis elicited by carbon tetrachloride, LY6Chi monocytes give rise to MDMs122. These macrophages are a hybrid of the conventional M1and M2­like cell phenotypes, express elevated levels of growth factors and tissue remodelling-related factors needed to clear fibrotic plaques, and exhibit elevated ERK signalling. Interestingly, using liposomes to elevate ERK signalling enhanced anti-fibrotic macrophage phagocytosis in vivo, and pharmacologically elevating the phagocytic nature of anti-fibrotic macrophages using liposomes accelerated the resolution of liver fibrosis. Data from these reports support the idea of macrophage plasticity — that the macrophage phenotypes that either drive or resolve diseases will be tissue-, stimulus- and phase-specific. Indeed, diverse populations of macrophage phenotypes have been reported in various experimental models of renal (that is, single-organ) inflammation (for a review see REF. 123). The precise nature of macrophage phenotypes involved in each disease will depend on which disease mechanism predominates in a given organ. Whereas infection and cell necrosis trigger the generation of pro-inflammatory or M1­like macrophages that exacerbate renal cell damage, apoptotic cells induce anti-inflammatory, immunesuppressive macrophages that promote epithelial and vascular repair. Indeed, vascular and epithelial healing that is insufficient despite abundant growth factor secretion will promote pro-fibrotic ‘M2a’ or ‘wound-healing’ macrophages that accelerate fibrogenesis. In a separate example, inflammatory monocytes recruited to sites of skeletal muscle injury switched into anti-inflammatory macrophages to support myogenesis124 in a manner dependent on AMPKα1 (5ʹ-AMP-activated protein kinase catalytic subunit α1)125, a master regulator of energy homeostasis. Thus, similar to the peritoneum4 , a single organ such as the kidney (or tissue such as skeletal muscle) can generate diverse populations of immune cells depending on disease aetiology. These data indicate that there are many diverse routes to resolution; thus, it is unlikely that one single therapeutic intervention will be a panacea for all chronic inflammatory diseases. Instead, it will be increasingly imperative to focus on a specific pathology, appreciating both the heterogeneity within classical clinical diagnoses and the factors that influence the inflammatory phenotype, to successfully administer targeted pro-resolution therapy.

해결 과정에서의 대식세포 표현형

급성 염증에 대한 초기 연구는 PMN 제거와 조직 항상성의 회복이 성공적인 해결의 끝을 나타낸다고 제안했습니다2,17. 그러나 위에서 설명된 바와 같이, 우리는 최근 쥐 모델에서 지모산으로 유발된 복막염에서 '해결 후 단계'라고 명명한 세 번째 염증 단계를 보고했으며, 이는 전통적인 해결 개념을 확장해야 함을 시사했습니다4. 이 단계는 수 주간 지속되었으며 LY6Chi MDSCs, DCs 및 대식세포로 구성된 세포 집단이 관여했습니다. 이 단핵구 유래 세포들은 후속 적응 면역 반응을 증폭시키고 유도성 조절 T 세포를 생성하여 면역 관용을 유지했습니다4. 우리 연구팀4과 다른 연구자10은 또한 염증이 해결된 후에도 LY6Chi MDMs가 조직에 수개월 동안 남아 있으며, 이 세포들이 후속 급성 선천성 염증 자극의 강도와 지속 기간을 결정하는 데 역할을 한다는 것을 발견했습니다(다중 감작 연구와 유사합니다). 다른 마우스 연구에서 DC는 TH2 매개 염증이 해소된 후 안정 상태 표현형으로 돌아가지 않았으며, 대신 CD80, CD86 및 세포간 접착 분자 1과 같은 공극성 분자, 그리고 TH2 편향 분자인 OX40 리간드와 YM1 및 YM2 렉틴을 지속적으로 고수준으로 발현했습니다. 기도 DC의 이 지속적 성숙 상태는 염증 해소 후 최소 1개월 동안 신감작을 촉진했습니다¹¹⁹. 이러한 결과는 염증이 해소된 후, 단핵구-대식세포 계통의 세포가 감염이나 알레르겐에 대한 후속 반응을 조절하는 데 중심적 역할을 하는 '적응적 항상성'이라는 이전에 인식되지 않은 단계가 존재함을 강조합니다.

따라서 동일한 염증 신호를 경험하더라도 단핵구 또는 대식세포 군집은 M1(염증 촉진형)이나 M2(염증 억제형)가 아닌, 염증 단계에 상응하는 다양한 표현형을 갖게 될 수 있습니다. 실제로 이 개념은 다양한 생리적 및 질병 조건 하에서 조직 미세환경 내 대식세포 군집에도 적용될 가능성이 높습니다120,121. 예를 들어, 탄소 테트라클로라이드에 의해 유발된 간 섬유화의 최대 섬유화 단계에서 LY6Chi 단핵구는 MDM으로 분화합니다122. 이 대식세포는 전통적인 M1과 M2 유사 세포 표현형의 하이브리드이며, 섬유화 플라크 제거에 필요한 성장 인자와 조직 재모델링 관련 인자를 높은 수준으로 발현하며, ERK 신호전달이 활성화됩니다. 흥미롭게도, 리포좀을 사용하여 ERK 신호전달을 증가시키면 체내에서 항섬유화 대식세포의 식작용이 강화되었으며, 리포좀을 통해 항섬유화 대식세포의 식작용 특성을 약리학적으로 증가시키면 간 섬유화 해결이 가속화되었습니다. 이러한 보고서의 데이터는 대식세포의 가소성 — 즉, 질병을 유발하거나 해결하는 대식세포 표현형이 조직, 자극 및 단계에 특이적일 것이라는 — 개념을 지지합니다. 실제로 다양한 실험 모델에서 신장(즉, 단일 장기) 염증에서 다양한 대식세포 표현형이 보고되었습니다(리뷰 참조: REF. 123). 각 질환에서 관여하는 대식세포 표현형의 정확한 특성은 해당 장기에서 우세한 질환 메커니즘에 따라 달라집니다. 감염과 세포 괴사는 신장 세포 손상을 악화시키는 프로염증성 또는 M1형 대식세포의 생성을 유발하지만, 사멸 세포는 상피 및 혈관 복구를 촉진하는 항염증성, 면역억제성 대식세포를 유도합니다. 실제로 성장 인자 분비가 풍부함에도 불구하고 혈관 및 상피 복구가 불충분하면 섬유화 촉진성 ‘M2a’ 또는 ‘상처 치유’ 대식세포가 활성화되어 섬유화 과정을 가속화합니다. 또 다른 예로, 골격근 손상 부위에 모집된 염증성 단핵구는 AMPKα1(5ʹ-AMP 활성화 단백질 키나아제 촉매 서브유닛 α1)125, 에너지 균형의 주요 조절자에 의존하여 근육 생성124을 지원하는 항염증성 대식세포로 전환됩니다. 따라서 복막4와 마찬가지로 신장(또는 골격근과 같은 조직)과 같은 단일 장기에서도 질병의 원인에 따라 다양한 면역 세포 군집이 생성될 수 있습니다. 이러한 데이터는 해결로 이어지는 다양한 경로가 존재함을 보여주며, 따라서 모든 만성 염증성 질환에 대한 만능 치료법이 될 수 있는 단일 치료적 개입은 가능성이 낮습니다. 대신, 전통적인 임상 진단 내의 이질성과 염증 표현형을 영향을 미치는 요인을 모두 고려하여 특정 병리학에 초점을 맞추는 것이 성공적인 표적 염증 해결 치료를 위해 점점 더 중요해질 것입니다.

Targeting pro-resolution pathways

The aspects of the pro-resolution cascade described above can be targeted to alter the inflammatory profile, without compromising immune tolerance. Modulating any of these events — along with supplementation of, or inhibition of the catabolism of, soluble pro-resolution factors to extend their pharmacological half-life — represents a tractable strategy to invoke resolution. TABLE 1 describes most of the currently known mediators, receptors and mechanisms that exert pro-resolution actions. The number, intricacy and applications of human inflammatory models are increasing (BOX 3), but zebrafish and mice (BOX 4) have provided us with the quantifiable resolution indices we use in these models. These indices include the maximum cell number present at the peak of the inflammatory response (Ψmax), the time at which Ψmax occurs (Tmax), and the time at which cell numbers are reduced by 50% of ΨMAX (T50). The resolution interval (Ri ) is the time taken for cells at Ψmax to reach T50 (that is, to be reduced by 50%)126. These metrics allow comparative study of the efficacy of existing and novel pro-resolution therapies. In terms of modulating cell recruitment to sites of infection or injury, and as mentioned above, it is important to differentiate between (anti-inflammatory) factors that only inhibit granulocyte trafficking into tissues (such as metformin127) versus those that that are also pro-resolution.

For instance, lipoxins and resolvins inhibit PMN trafficking and enhance efferocytosis of apoptotic cells without compromising host defence128, and RvD1, RvD5 and protectin D1 accelerate leukocyte-mediated killing of bacteria and enhance antibiotic efficacy25. There are several strategies for enhancing PMN apoptosis in vivo — including CDK inhibition (using roscovitine or AT7519) or inhibition of PI3K, ERK1, ERK2 or NF­κB (using the PGD2 metabolite 15­deoxyΔ12–14PGJ2)129. However, for maximum benefit, this must be accompanied by efferocytosis by macrophages. This can be augmented by melanocortins, glucocorticoids, annexin A1 and its mimetic Ac2­26, as well as lipid mediators130. Recently, Bcl2­overexpressing mice showed impaired PMN apoptosis in a model of pneumococcal meningitis, and this effect was accompanied by high levels of IL­1β and granulocyte-CSF, and reduced levels of anti-inflammatory TGFβ, resulting in persistence and prolonged activity of PMNs and thus more-severe disease131. Inducing PMN apoptosis using the CDK inhibitor roscovitine reduced the associated brain parenchymal tissue and accelerated recovery following pneumococcal meningitis. Although hastened PMN apoptosis and the resultant reprogramming of macrophages towards an immune-modulatory or pro-resolution phenotype may be beneficial, resolving inflammation before the tissue is fully immunologically restored may open a window of ‘infectious opportunity’.

The lung, for instance, is highly susceptible to secondary bacterial infections as a consequence of injury. Apoptotic cells suppress in vitro phagocytosis and killing of bacteria by alveolar macrophages in a PGE2-, PGE2 receptor EP2 subtype (PTGER2)- and cAMP-mediated manner118. Intrapulmonary administration of apoptotic thymocytes impaired lung recruitment of PMNs as well as clearance of Streptococcus pneumo‑ niae, again through a PGE2- and PTGER2­dependent pathway. These results suggest that, in addition to their beneficial homeostatic influence, pro-resolution programmes, at least in the lung, may dampen innate antimicrobial responses, leaving the host susceptible to secondary infection and perhaps necessitating the concomitant use of immune-restorative agents such as PTGER2 antagonists to counteract these effects34. Moreover, the contrast between these findings from different infected sites (meninges and lung) re­emphasizes that the effects of various pro-resolution pathways on tissue integrity, repair and susceptibility to infection are most probably disease- and tissue-specific.

Lipid mediators such as PGJ2 and RvD1 exert multiple levels of control on the inflammatory response, and mimetics based on their mode of action through G protein-coupled receptors (GPCRs) represent a tractable and very effective target for treating ongoing inflammation132. PGJ2 was one of the first COX-derived lipid mediators implicated as eliciting the resolution of innate-immune inflammatory responses133 as well as regulating adaptive-immune inflammatory responses134–136. PGJ2 is an agonist of the GPCR PPARγ; it represses the transcription of mRNAs encoding pro-inflammatory mediators, inhibits protein translation137 and inhibits NF­κB­mediated transcription of pro-inflammatory genes138. PGJ2-mediated translational repression triggers a stress response, resulting in the assembly of stress granules139,140 that reprogramme gene expression‎ to allow cells to survive noxious stimuli. Complementarily, RvD1 upregulates miR­146 to control NF­κB expression‎141. RvD1 also upregulates miR­219 and miR­208a (the latter of which triggers IL­10 expression‎) in exudate cells isolated from the GPCR N­formyl peptide receptor 2 (FPR2; also known as ALX)-overexpressing transgenic mice bearing a zymosaninduced peritonitis. In Fpr2­knockout mice, RvD1 had no effect on leukocyte infiltration, did not regulate miR­208a and had no subsequent effect on IL­10 expression‎142, suggesting that the actions of RvD1 are dependent on FPR2. Targeted, stratified application of either of these agents, either locally or systemically, could therefore potentially help to drive resolution in inflamed tissues.

해결 촉진 경로 표적화

위에서 설명된 해결 촉진 캐스케이드의 측면은 면역 관용을 손상시키지 않으면서 염증 프로파일을 변경하기 위해 표적화될 수 있습니다. 이러한 사건 중 어느 하나를 조절하거나, 용해성 해결 촉진 인자의 보충 또는 그 대사 억제를 통해 약리학적 반감기를 연장하는 것은 해결을 유도하는 실행 가능한 전략을 대표합니다. 표 1은 현재 알려진 대부분의 프로-해결 작용을 미치는 매개체, 수용체 및 메커니즘을 설명합니다. 인간 염증 모델의 수, 복잡성 및 적용 범위는 증가하고 있습니다(상자 3), 하지만 제브라피시와 마우스(상자 4)는 이러한 모델에서 사용하는 정량화 가능한 해결 지표를 제공했습니다. 이 지표에는 염증 반응의 정점 시점의 최대 세포 수(Ψmax), Ψmax가 발생하는 시간(Tmax), 세포 수가 ΨMAX의 50%로 감소하는 시간(T50)이 포함됩니다. 해결 간격(Ri)은 Ψmax에 도달한 세포가 T50에 도달하는 데 걸리는 시간(즉, 50% 감소하는 시간)입니다126. 이러한 지표는 기존 및 새로운 프로-해결 치료법의 효능을 비교 연구하는 데 사용됩니다. 감염 또는 손상 부위로의 세포 모집을 조절하는 측면에서, 위에서 언급된 바와 같이, 조직으로의 과립구 이동을 단순히 억제하는 (항염증성) 인자(예: 메트포르민127)와 해결 촉진 효과도 갖는 인자를 구분하는 것이 중요합니다.

예를 들어, 리포신과 레졸빈은 호스트 방어 기능을 손상시키지 않으면서 PMN 이동을 억제하고 사멸한 세포의 세포장례식을 촉진합니다128. RvD1, RvD5 및 프로텍틴 D1은 백혈구 매개 세균 살상 속도를 가속화하고 항생제 효능을 향상시킵니다25. PMN 세포 사멸을 체내에서 증진시키는 여러 전략이 존재합니다. 이는 CDK 억제(로스코비틴 또는 AT7519 사용) 또는 PI3K, ERK1, ERK2 또는 NF-κB 억제(PGD2 대사산물 15-데옥시Δ12–14PGJ2 사용)를 포함합니다129. 그러나 최대 효과를 위해 이는 대식세포에 의한 세포장례식과 동반되어야 합니다. 이는 멜라노코르틴, 글루코코르티코이드, 안네신 A1 및 그 모방체 Ac2-26, 그리고 지질 매개체130에 의해 강화될 수 있습니다. 최근 Bcl2 과발현 마우스에서 폐렴구균 뇌막염 모델에서 PMN 세포 사멸이 저하되었으며, 이 효과는 IL-1β 및 그란룰로사이트-CSF의 높은 수준과 항염증성 TGFβ의 감소와 동반되어 PMN의 지속 및 활동 연장, 결과적으로 더 심각한 질환을 초래했습니다131. CDK 억제제 로스코비틴을 사용하여 PMN 세포 사멸을 유도하면 폐렴구균 뇌막염 후 뇌 실질 조직 손상이 감소하고 회복이 가속화되었습니다. PMN 세포 사멸의 가속화와 그 결과로 대식세포가 면역 조절 또는 염증 해소 방향으로 재프로그래밍되는 것은 유익할 수 있지만, 조직이 완전히 면역학적으로 회복되기 전에 염증이 해소되면 '감염 기회'의 창이 열릴 수 있습니다.

폐는 손상으로 인해 이차 세균 감염에 매우 취약합니다. 세포 사멸 세포는 PGE2, PGE2 수용체 EP2 하위형(PTGER2), 및 cAMP 매개 메커니즘을 통해 폐포 대식세포의 세균 식균 및 살균을 억제합니다118. 폐 내 투여된 사멸성 흉선 세포는 PGE2 및 PTGER2 의존적 경로를 통해 폐 내 PMN 모집 및 Streptococcus pneumoniae 제거를 방해했습니다. 이 결과는 프로해결 프로그램이 폐에서 적어도 내인성 항균 반응을 억제하여 호스트를 2차 감염에 취약하게 만들 수 있으며, 이러한 효과를 상쇄하기 위해 PTGER2 억제제와 같은 면역 회복제를 병용 투여할 필요가 있을 수 있음을 시사합니다34. 또한, 감염 부위(뇌막과 폐)에서 얻어진 결과의 대비는 다양한 프로-해결 경로가 조직 무결성, 회복 및 감염 취약성에 미치는 영향이 질병 및 조직 특이적일 가능성이 높음을 재강조합니다.

PGJ2 및 RvD1과 같은 지질 매개체는 염증 반응에 다중 수준의 조절을 행사하며, G 단백질 결합 수용체(GPCR)를 통해 작용하는 그들의 작용 메커니즘을 모방한 유사체는 진행 중인 염증을 치료하는 데 유망하고 효과적인 표적이 됩니다132. PGJ2는 선천성 면역 염증 반응의 해결을 유발하는 것으로 처음 제안된 COX 유래 지질 매개체 중 하나이며, 적응성 면역 염증 반응을 조절하는 역할도 합니다133–136. PGJ2는 GPCR PPARγ의 작용제로, 염증 매개체 발현을암호화하는 mRNA의 전사를 억제하며, 단백질 번역을 억제137하고 NF-κB 매개 염증 유전자 전사를 억제138합니다. PGJ2에 의한 번역 억제는 스트레스 반응을 유발하여 스트레스 그란울의 조립139,140을 촉진하며, 이는 유전자 발현을 재프로그래밍하여 세포가 유해 자극에 생존할 수 있도록 합니다. 보완적으로, RvD1은 miR-146을 상향 조절하여 NF-κB 발현을 조절합니다141. RvD1은 GPCR N-포르밀 펩티드 수용체 2(FPR2; ALX로도 알려져 있음) 과발현 트랜스제닉 마우스에서 지모산으로 유발된 복막염에서 분리된 삼출액 세포에서 miR-219와 miR-208a(후자는 IL-10 발현을 유발함)를 상향 조절합니다. Fpr2 결손 마우스에서 RvD1은 백혈구 침윤에 영향을 미치지 않았으며, miR-208a를 조절하지 않았고 IL-10 발현에 후속 영향을 미치지 않았습니다142. 이는 RvD1의 작용이 FPR2에 의존적임을 시사합니다. 따라서 이 중 하나를 표적화하고 계층적으로 국소적으로 또는 전신적으로 적용하는 것은 염증 조직의 해결을 촉진하는 데 잠재적으로 도움이 될 수 있습니다.

Box 3 | Challenges with translation into humans Animal models of inflammation and resolution (BOX 4) have generated invaluable information on cell trafficking and cell clearance, as well as the receptors and soluble mediators that control these processes; however, their relevance to human physiology and pathology has been questioned. The disparity between rodent and human experimental medicine was exemplified by a recent report showing that although acute inflammatory stimuli such as trauma, burns and endotoxin result in highly stereotyped genomic responses in humans, the equivalent responses in mouse models were not comparable174. Although controversial175,176, Seok et al.174 called for “higher priority for translational medical research to focus on the more complex human conditions rather than relying on mouse models to study human inflammatory diseases”. This is not without difficulty. Studying fundamental resolution biology in the clinical population is challenging, being complicated by demographic variables, polypharmacy, sample timing with regard to disease stage, and other factors. Further, there are inevitably complex interactions between concomitant pathologies and resolution pathways, as exemplified in atherosclerosis and hyperglycaemia. Atherosclerosis is initiated by shear stress and the deposition of cholesterol-rich lipoproteins in the artery wall, and results in the entry of inflammatory leukocytes into lesions. This process, if left unchecked, impedes resolution and enables disease progress to endothelial dysfunction, vascular smooth muscle proliferation and associated clinical sequelae177. Reducing plasma low-density lipoprotein cholesterol levels using rosuvastatin or atorvastatin can promote regression of atherosclerotic lesions in humans178. In other words, removing the inciting stimulus is sufficient to help resolve this multifactorial chronic inflammatory disease. However, this statin-mediated effect is either obscured or negated in individuals with type 1 or type 2 diabetes. In murine models, hyperglycaemia is associated with increased numbers of circulating monocytes — especially inflammatory LY6C+ monocytes179 — and polymorphonuclear cells (PMNs)180, which leads to their increased, proportional entry into plaques and consequent accelerated lesion progression. This seems to be replicated clinically: compared with individuals who have atherosclerosis alone, individuals with atherosclerosis and diabetes show impaired regression in response to cholesterolreducing therapies181, emphasizing the challenge of attempting to pharmacologically resolve clinical disease. Perhaps the optimal pragmatic course for demonstrating the potential of pro-resolution strategies would be a combination of studies on healthy humans and rodents. To this end, several human models to explore innate immunity and inflammation are now available. Skin represents a reproducible and clinically-relevant window into the human immune system, and there are several methods to elicit local inflammation — including exposure to cantharidin182–185, which causes acantholysis. This sterile tissue-injury model is driven by damage-associated molecular pattern molecules (DAMPs) such as purines, S100 proteins and nucleic acids. The elicited inflammatory response is characterized by rapid PMN infiltration followed by recruitment of macrophages and a smaller proportion of lymphocytes. Although responsive to many traditional anti-inflammatory drugs, the utility of this model is limited in temporal duration (<72 hours) by blister stability. Other models include intradermal injection of endotoxin186 or lung inhalation of endotoxin187. Both of these trigger a robust innate immune response that spontaneously resolves and may better facilitate exploration of post-resolution processes, offering a more ‘physiological’ system. Akbar and colleagues have additionally characterized the adaptive immune responses to recall antigens — including tuberculin purified protein, which was administered by intradermal injection and subsequent suction blister — as a means of understanding immunosenescence in aged human volunteers188,189. Demonstration of the similarities of the fundamental biological processes that underlie resolution in these human models with those observed in animal studies to date will hopefully provide reassurance of their validity. Further development and appropriate selection of human inflammatory models, along with acquisition of dedicated clinical samples, will, however, be crucial in translating current theory to future therapy

상자 3 | 인간으로의 전환 과제 염증 및 해결 동물 모델(상자 4)은 세포 이동, 세포 제거, 이러한 과정을 조절하는 수용체 및 용해성 매개체에 대한 귀중한 정보를 제공했지만, 인간 생리학 및 병리학과의 관련성은 의문시되어 왔습니다. 쥐와 인간 실험 의학 간의 차이는 최근 보고서에 잘 보여집니다. 외상, 화상, 내독소와 같은 급성 염증 자극은 인간에서 매우 일정한 유전적 반응을 유발하지만, 쥐 모델에서의 유사한 반응은 비교할 수 없었습니다174. 논쟁의 여지가 있지만175,176, Seok 등174은 “인간 염증 질환 연구에 마우스 모델에 의존하는 대신 더 복잡한 인간 질환에 초점을 맞춘 번역 의학 연구에 더 높은 우선순위를 부여해야 한다”고 주장했습니다. 이는 쉽지 않은 과제입니다. 임상 인구에서 기본적인 해결 생물학을 연구하는 것은 인구 통계학적 변수, 다약제 복용, 질병 단계에 따른 샘플 채취 시점, 기타 요인 등으로 인해 복잡합니다. 또한 동시 발생 질환과 해결 경로 간의 복잡한 상호작용은 동맥경화증과 고혈당증에서 잘 보여집니다. 동맥경화증은 혈관 벽에 콜레스테롤이 풍부한 지단백질의 침착으로 인한 전단 응력으로 시작되며, 이는 염증성 백혈구의 병변 침투로 이어집니다. 이 과정이 방치되면 해결이 방해되어 내피 기능 장애, 혈관 평활근 세포 증식 및 관련 임상 합병증으로 진행됩니다177. 로수바스타틴이나 아토바스타틴을 사용하여 혈장 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치를 감소시키면 인간에서 동맥경화 병변의 퇴행을 촉진할 수 있습니다178. 즉, 유발 요인을 제거하는 것만으로도 이 다인자성 만성 염증성 질환의 해결을 돕는 데 충분합니다. 그러나 이 스타틴 매개 효과는 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에게서는 숨겨지거나 소멸됩니다. 쥐 모델에서 고혈당은 순환하는 단핵구 수의 증가 — 특히 염증성 LY6C+ 단핵구179 — 및 다형핵 세포(PMNs)180와 연관되며, 이는 이들의 플라크로의 증가된 비례적 침투와 결과적으로 병변 진행 가속화를 초래합니다. 이 현상은 임상적으로도 재현됩니다: 동맥경화증만 있는 개인에 비해 동맥경화증과 당뇨병을 동반한 개인은 콜레스테롤 감소 치료에 대한 퇴행 반응이 저하됩니다181, 이는 약물적 방법으로 임상 질환을 해결하려는 도전 과제를 강조합니다. 프로-해결 전략의 잠재력을 입증하기 위한 최적의 실용적 접근 방식은 건강한 인간과 설치류를 대상으로 한 연구의 조합일 수 있습니다. 이를 위해 선천 면역과 염증을 탐구하기 위한 여러 인간 모델이 현재 이용 가능합니다. 피부는 인간 면역 시스템의 재현 가능하고 임상적으로 관련성이 높은 창구이며, 국소 염증을 유발하는 여러 방법이 존재합니다. 예를 들어, 아칸톨리시스(acantholysis)를 유발하는 칸타리딘(cantharidin) 노출182–185 등이 있습니다. 이 무균 조직 손상 모델은 푸린(purines), S100 단백질 및 핵산과 같은 손상 관련 분자 패턴 분자(DAMPs)에 의해驱动됩니다. 유발된 염증 반응은 급속한 PMN 침윤에 이어 대식세포와 소수의 림프구의 모집으로 특징지어집니다. 전통적인 항염증제에 반응하지만, 수포 안정성으로 인해 시간적 지속 기간(<72시간)이 제한적입니다. 다른 모델로는 내피독소186의 피내 주사 또는 내피독소187의 폐 흡입이 있습니다. 이 두 모델은 모두 강력한 선천성 면역 반응을 유발하며, 이는 자연적으로 해소되며 해소 후 과정의 탐구를 더 잘 지원할 수 있어 더 '생리학적'인 시스템을 제공합니다. Akbar와 동료들은 피부 내 주사 후 흡입 물집을 통해 투여된 결핵 정제 단백질과 같은 재활성 항원에 대한 적응 면역 반응을 특성화하여 노화 인간 자원에서의 면역 노화 이해를 위한 수단으로 활용했습니다188,189. 인간 모델에서 관찰된 해결 과정의 근본적인 생물학적 과정이 기존 동물 연구에서 관찰된 것과 유사함을 입증하는 것은 그 유효성에 대한 신뢰를 제공할 것입니다. 그러나 현재 이론을 미래 치료로 전환하기 위해서는 인간 염증 모델의 추가 개발 및 적절한 선택, 전용 임상 샘플의 확보가 필수적입니다.

It must be emphasized that the targets discussed above are involved in pathways pertinent to acute, self-resolving inflammation. Whereas it is relatively easy to make already-resolving experimental inflammation resolve even faster, it is far more challenging, though more clinically relevant, to achieve this in diseases of different aetiology, chronicity and complexity. Granulomatous experimental autoimmune thyroiditis (G­EAT) is a T cell-mediated autoimmune disease that can be induced in genetically susceptible strains of mice by immunization with mouse thyroglobulin and adjuvant143. It is characterized by proliferation of thyroid epithelial cells, granuloma formation and infiltration of T lymphocytes, macrophages, multinucleated giant cells and PMNs. Neutralizing the endogenous proapoptotic molecule TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in this model has little effect on the development of the lesion, but markedly inhibits lesion resolution144,145. In mice that received a TRAIL-specific antibody, the inhibition of resolution correlated with the expression‎ of TRAIL and of the anti-apoptotic molecules FLICE-like inhibitory protein (FLIP) and BCL­XL on thyroid inflammatory cells. These results suggest that endogenous TRAIL is not required for G­EAT initiation and development but is crucial for G­EAT resolution. Furthermore, TRAIL accelerated PMN apoptosis and resolution in LPS-mediated acute lung injury and in zymosan-induced peritonitis146. Therefore, TRAIL may promote resolution of chronic inflammatory disease processes, at least in part through altering the expression‎ pattern of pro- and anti-apoptotic molecules of both tissue stromal and inflammatory cells. The example of TRAIL emphasizes that the resolution of complex chronic diseases (as well as of acute inflammation) is therapeutically achievable.

Whereas the targets discussed here and elsewhere were empirically found to promote resolution, there are other drugs that exert striking anti-inflammatory as well as pro-resolution effects. Specifically, hydrogen sulfide (H2S) has the anti-inflammatory effects of inhibiting granulocyte adhesion to, and transmigration across, the microvascular endothelium and inhibiting myeloperoxidase activity; moreover, it also helps to resolve inflammation by promoting the apoptosis of PMNs, the uptake of bacteria by phagocytes and the acquisition of an M2­like phenotype by macrophages147 , as well as by promoting tissue repair and restoration of tissue function148. Some of the pro-resolution properties of H2S arise from its ability to selectively induce the expression‎ and activity of inducible COX, which produces pro-resolution lipid mediators. Inhibition of H2S synthesis in the gut leads to reduced COX expression‎, an increase in mucosal inflammation and impaired healing of experimentally damaged tissue — effects that may be rescued by H2S donors. As a consequence, several groups began to try to develop novel therapeutics that release H2S149. ATB­429 from Antibe Therapeutics is a derivative of the anti-inflammatory drug mesalamine that releases H2S. ATB­429 exhibits markedly enhanced anti-inflammatory, pro-resolution and pro-healing effects in rodent models of colitis compared with mesalamine, and the H2S-releasing NSAID ATB­346 (which is in Phase I for osteoarthritis) accelerates gastrointestinal wound repair (in stark contrast to its parental compound, naproxen, which causes gastrointestinal lesions)149. Such agents clearly demonstrate the potential of the incipient class of pro-resolving therapies.

위에서 논의된 표적은 급성, 자체 해결성 염증과 관련된 경로에 관여한다는 점을 강조해야 합니다. 이미 해결 중인 실험적 염증을 더 빠르게 해결시키는 것은 상대적으로 쉽지만, 다른 병인, 만성성 및 복잡성을 가진 질환에서 이를 달성하는 것은 훨씬 더 도전적이지만 임상적으로 더 관련성이 높습니다. 그란룰로마성 실험적 자가면역 갑상선염(G-EAT)은 유전적으로 취약한 마우스 품종에 마우스 티로글로불린과 보조제143로 면역화하여 유도할 수 있는 T 세포 매개 자가면역 질환입니다. 이 질환은 갑상선 상피 세포의 증식, 육아종 형성 및 T 림프구, 대식세포, 다핵 거대 세포, PMN의 침윤으로 특징지어집니다. 이 모델에서 내인성 프로아포토시스 분자 TNF 관련 아포토시스 유도 리간드(TRAIL)를 중화시키면 병변의 발달에는 거의 영향을 미치지 않지만, 병변의 해결을 현저히 억제합니다144,145. TRAIL 특이적 항체를 투여받은 쥐에서 병변 해결 억제는 갑상선 염증 세포에서의 TRAIL 및 항아포토시스 분자 FLICE 유사 억제 단백질(FLIP)과 BCL-XL의 발현과 관련이 있었습니다. 이 결과는 내인성 TRAIL이 G-EAT의 발병 및 발달에는 필수적이지 않지만 병변 해결에는 필수적임을 시사합니다. 또한 TRAIL은 LPS 매개 급성 폐 손상 및 zymosan 유발 복막염에서 PMN 세포의 아포토시스 및 해결을 가속화했습니다146. 따라서 TRAIL은 조직 간질 세포와 염증 세포의 프로- 및 항아포토시스 분자 발현 패턴을 변화시켜 만성 염증 질환 과정의 해결을 촉진할 수 있습니다. TRAIL의 사례는 복잡한 만성 질환(급성 염증과 마찬가지로)의 해결이 치료적으로 달성 가능함을 강조합니다.

여기서 논의된 표적은 경험적으로 해결을 촉진하는 것으로 확인되었지만, 다른 약물들도 강력한 항염증 및 해결 촉진 효과를 발휘합니다. 특히 수소 황화물(H2S)은 미세혈관 내피 세포에 대한 과립구 부착 및 투과를 억제하고 마이엘로퍼옥시다제 활성을 억제하는 항염증 효과를 갖습니다; 또한 PMN의 아포토시스 촉진, 식세포에 의한 세균 섭취, 대식세포의 M2형 표현형 획득147, 조직 복구 및 조직 기능 회복 촉진148을 통해 염증 해결을 돕습니다. H2S의 일부 해결 촉진 특성은 유도성 COX의 발현과 활성을 선택적으로 유도하는 능력에서 비롯됩니다. 장 내 H2S 합성의 억제는 COX 발현 감소, 점막 염증 증가, 실험적으로 손상된 조직의 치유 장애를 초래하며, 이러한 효과는 H2S 공급체에 의해 회복될 수 있습니다. 이에 따라 여러 연구 그룹은 H2S를 방출하는 새로운 치료제를 개발하기 시작했습니다149. Antibe Therapeutics의 ATB-429는 항염증제 메사라민(mesalamine)의 유도체로 H2S를 방출합니다. ATB-429는 쥐의 대장염 모델에서 메사라민에 비해 현저히 강화된 항염증, 해결 촉진 및 치유 촉진 효과를 나타내며, H2S 방출 NSAID인 ATB-346(골관절염 치료제로 1상 임상시험 중)은 위장관 상처 치유를 가속화합니다(반면 모화합물인 나프로켄은 위장관 손상을 유발합니다)149. 이러한 약물은 초기 단계에 있는 해결 촉진 치료제의 잠재력을 명확히 보여줍니다.

Future strategies to target resolution

Many advances have been made in understanding resolution and its constituent processes; now, we must learn how to control these processes with convincing efficacy. For example, a range of factors have a role in inflammatory resolution, including lipids (such as lipoxins, resolvins, protectins, maresins and PGD2 or cyclopentenone prostaglandins), proteins (such as annexin A1 and secretory leukocyte protease inhibitor), proteins (such as annexin-, melanocortin- and chemerinderived peptides), gaseous mediators (such as H2S and carbon monoxide (CO)), purines (such as adenosine) as well as the vagal nerve release of acetylcholine into the affected tissue. Nevertheless, the question of where, when and how to therapeutically employ or manipulate these moieties still remains. Existing anti-inflammatories also possess pro-resolution properties: low-dose aspirin triggers the production of epimeric forms of lipoxins (15­epilipoxin A4 and 15­epi-lipoxin B4) and glucocorticoids enhance efferocytosis. However, such drugs have unwanted side effects. Nevertheless, it is now clear that a better understanding of their pharmacological mechanisms of pro-resolving action may be able to obviate these. For example, recent insights into melanocortin receptors have reinvigorated interest in the use of adrenocorticotophic hormone (ACTH) as a drug. ACTH not only induces cortisol production but also exerts antiinflammatory actions by: targeting melanocortin receptors present on immune cells; inhibiting granulocyte trafficking; suppressing cytokine synthesis; and driving macrophages towards an M2­like phenotype150. These findings suggest that new ACTH-like melanocortin receptor-targeting drugs devoid of steroidogenic actions could possess potent pro-resolution effects150. Equally, forms of lipoxins that are endogenously produced following exposure to aspirin (known as aspirintriggered lipoxins (ATLs)), or long-lived mimetics of these, may afford similar benefits to aspirin without the gastrointestinal and haemorrhagic sequelae.

Theoretically, pro-resolution therapies may be superior to standard anti-inflammatories, in that, as well as suppressing the first four cardinal signs of inflammation, they may also affect tissue healing and function. Early evidence comes from murine studies of inflammation-induced bone loss. Pro-inflammatory cytokines such as TNF and IL­1 promote pathologic osteoclast resorption of bone and suppress the ability of osteoblasts to counteract bone erosion; however, during the resolution phase of the mouse K/BxN serum-induced inflammatory arthritis model, bone resorption ceased and appositional osteoblast-mediated bone formation was induced151. Remarkably, this resulted in repair of eroded bone — probably as a result of downregulation of the WNT antagonists secreted frizzled-related protein 1 (sFRP1) and sFRP2, and concomitant induction of the anabolic and pro-matrix mineralization factors WNT10. Finally, and potentially most importantly, the translation of pro-resolution strategies to humans is underway. The findings that membrane anti-­inflammatory GPCRs including chemokine-like receptor 1 (CMKLR1; also known as ChemR23), GPR32 and FPR2 transduce the pro-resolving effects of chemerin peptides RvE1 and RvD1 (and that RvD2 exerts its effects through GPR18 (REF. 152)) not only are novel and exciting developments in receptor biology, but also may represent an important opportunity for pro-resolution drug discovery. A better understanding of these receptors, especially in chronic inflammatory settings, could guide novel drug discovery programmes aimed at using the fundamental actions of these effectors of resolution. This process has already started with a stable isopropyl ester analogue of RvE1, RX­10045 (Auven Therapeutics/Resolvyx Pharmaceuticals), which is being tested for its ability to resolve dry eye  inflammation153.

해결을 표적으로 하는 미래 전략

해결과 그 구성 과정에 대한 이해는 크게 진전되었으며, 이제 우리는 이러한 과정을 확신할 수 있는 효능으로 조절하는 방법을 배워야 합니다. 예를 들어, 염증 해결에 역할을 하는 다양한 요소가 있습니다. 지방질(리포신, 레졸빈, 프로텍틴, 마레신, PGD2 또는 사이클로펜텐론 프로스타글란딘), 단백질(아넥신 A1, 분비형 백혈구 프로테아제 억제제), 단백질(아넥신-, 멜라노코르틴-, 케메린 유래 펩타이드), 가스 매개체 (예: H2S 및 일산화탄소(CO)), 푸린(예: 아데노신)뿐만 아니라 미주 신경에 의한 아세틸콜린의 영향을 받는 조직으로의 방출 등이 포함됩니다. 그럼에도 불구하고, 이러한 물질들을 치료적으로 활용하거나 조작하기 위해 어디서, 언제, 어떻게 적용해야 하는지에 대한 질문은 여전히 남아 있습니다. 기존의 항염증제들도 프로-해결 특성을 가지고 있습니다: 저용량 아스피린은 리포신(15-에피리포신 A4 및 15-에피-리포신 B4)의 에피머 형태 생성을 촉진하며, 글루코코르티코이드는 세포장례식(efferocytosis)을 강화합니다. 그러나 이러한 약물은 원치 않는 부작용을 동반합니다. 그러나 이제 이러한 약물의 프로-해결 작용의 약리학적 메커니즘을 더 잘 이해하면 이러한 부작용을 회피할 수 있을 가능성이 명확해졌습니다. 예를 들어, 멜라노코르틴 수용체에 대한 최근 연구는 부신피질자극호르몬(ACTH)을 약물로 활용하는 데 대한 관심을 재점화시켰습니다. ACTH는 코르티솔 생산을 유도할 뿐만 아니라 다음과 같은 방식으로 항염증 작용을 발휘합니다: 면역 세포에 존재하는 멜라노코르틴 수용체를 표적화; 과립구 이동 억제; 사이토킨 합성 억제; 대식세포를 M2형으로 유도150. 이러한 결과는 스테로이드 생성 작용이 없는 새로운 ACTH 유사 멜라노코르틴 수용체 표적 약물이 강력한 프로-해결 효과를 가질 수 있음을 시사합니다150. 또한, 아스피린 노출 후 체내에서 생성되는 리포신(aspirin-triggered lipoxins, ATLs)이나 이들의 장수형 모방체는 위장관 및 출혈 합병증 없이 아스피린과 유사한 혜택을 제공할 수 있습니다.

이론적으로, 프로-해결 치료법은 표준 항염증제보다 우수할 수 있습니다. 이는 염증의 첫 네 가지 주요 증상을 억제하는 것 외에도 조직 치유 및 기능에 영향을 미칠 수 있기 때문입니다. 초기 증거는 염증으로 인한 골 손실을 연구한 쥐 실험에서 나왔습니다. TNF 및 IL-1과 같은 프로-염증성 사이토카인은 병리적 골용해세포의 골 흡수 촉진과 골형성세포의 골 흡수 억제를 유발하지만, 쥐 K/BxN 혈청 유발 염증성 관절염 모델의 해결 단계에서 골 흡수가 중단되고 골형성세포에 의한 골 형성이 유도되었습니다151. 놀랍게도 이는 침식된 뼈의 복구로 이어졌으며, 이는 아마도 WNT 억제제인 분비형 frizzled 관련 단백질 1(sFRP1)과 sFRP2의 발현 감소와 동시에 WNT10과 같은 골 형성 및 매트릭스 광물화 촉진 인자의 유도 때문일 것입니다. 마지막으로, 그리고 아마도 가장 중요하게는, 인간으로의 프로-해결 전략의 적용이 진행 중입니다. 막 항염증성 GPCR인 화학키닌 유사 수용체 1(CMKLR1; ChemR23으로도 알려져 있음), GPR32 및 FPR2가 chemerin 펩타이드 RvE1 및 RvD1의 pro-resolving 효과를 전달한다는 사실(그리고 RvD2는 GPR18을 통해 효과를 발휘한다는 점(REF. 152))은 수용체 생물학 분야에서 새로운 발견이자 흥미로운 발전일 뿐만 아니라, pro-resolution 약물 개발에 중요한 기회를 제공할 수 있습니다. 이러한 수용체에 대한 더 깊은 이해, 특히 만성 염증 환경에서의 연구는 이러한 해결 효과의 근본적 작용을 활용하는 새로운 약물 개발 프로그램을 안내할 수 있습니다. 이 과정은 이미 RvE1의 안정화된 이소프로필 에스터 유사체인 RX-10045(Auven Therapeutics/Resolvyx Pharmaceuticals)가 건성안 염증 해결 능력을 평가하기 위한 시험 단계에 들어섰습니다(REF. 153).

Box 4 | Murine and zebrafish models In mice, the effects of putative anti-inflammatory and pro-resolution drugs can be traced over time using the ‘industrial standard’ oxazolone ear-swelling (type IV hypersensitivity) and carrageenan-induced paw-swelling models. These models also enable each animal to serve as its own control, meaning smaller numbers of mice need be used — particularly useful when using precious transgenic mice or in quick proof-of-principle investigations. Whereas the readouts of these models centre on oedema formation, they may be complemented with peritonitis and pleuritis models that use sterile stimuli such as zymosan, which enable greater insight into leukocyte dynamics and access to inflammatory exudates that contain soluble mediators. It is important to bear in mind idiosyncratic features of individual models of different diseases in different species, genetic manipulations, and organs or tissues. For example, it is ill-advised to use transgenic mice with the air-pouch model, owing to the possibility that the intra-pouch fibro-vascular lining that is needed to enumerate the inflammatory response may be dependent on expression‎ of the gene of interest during development, although this concern can be mitigated by using conditional knockouts. Originally, termination of polymorphonuclear cell (PMN) influx, efferocytosis and cytokine clearance were considered adequate metrics of resolution; however, these quickly became insufficient17,190. Quantitative indices such as Ψmax (the maximal number of PMNs present during the inflammatory response), Tmax (the time at which Ψmax occurs) and the resolution interval (Ri ) from Tmax to T50 (when PMN numbers reach half Ψmax) 126 became useful when quantifying the effects of pharmacological intervention or genetic manipulation on resolution. In turn, a new, more robust set of criteria will probably be required to assess the changes in the ability of resolution processes to bridge the gap between acute inflammation and adaptive immunity. Zebrafish can also be used in inexpensive high-throughput screening of pro-resolution drugs. For example, tail fins can be surgically transected to cause a reproducible and robust inflammatory response that can be assessed by PMN counts or through fluorescence imaging of PMNs over time. In one study, injured zebrafish larvae with green fluorescent protein (GFP)-labelled PMNs were exposed to compounds from 4 hours post-injury (a time point when high numbers of PMNs have been recruited to the wound site) to 12 hours post-injury (when inflammation resolution was only partially complete in controls)191. Tanshinone IIA, which is derived from a Chinese medicinal herb, potently induced inflammation resolution by inducing PMN apoptosis and promoting reverse migration of PMNs. Tanshinone IIA also blocked pro-inflammatory signals in the zebrafish, and its effects were conserved in human PMNs, supporting the translational potential of this drug and this screening strategy

상자 4 | 마우스와 제브라피시 모델 마우스에서는 잠재적 항염증 및 해결 촉진 약물의 효과를 시간 경과에 따라 추적하기 위해 '산업 표준'인 옥사졸론 귀 부종(제4형 과민반응) 및 카라기난 유발 발 부종 모델을 사용할 수 있습니다. 이 모델은 각 동물이 자체 대조군으로 기능할 수 있어, 특히 귀중한 전유전자 쥐를 사용하거나 빠른 원리 검증 연구 시 더 적은 수의 쥐를 사용할 수 있습니다. 이 모델의 주요 지표는 부종 형성에 초점을 맞추지만, 지모산과 같은 무균 자극물을 사용하는 복막염 및 흉막염 모델과 결합하면 백혈구 동역학에 대한 더 깊은 이해와 염증성 삼출물 내 용해성 매개체 접근이 가능합니다. 다양한 종의 질병 모델, 유전적 조작, 장기 또는 조직별 특이적 특성을 고려하는 것이 중요합니다. 예를 들어, 공기 주머니 모델에 유전자 변형 마우스를 사용하는 것은 권장되지 않습니다. 이는 염증 반응을 측정하기 위해 필요한 주머니 내 섬유혈관 내막이 관심 유전자의 발현에 의존할 수 있기 때문입니다. 그러나 조건부 노크아웃을 사용하면 이 문제를 완화할 수 있습니다. 초기에는 다형핵 세포(PMN) 유입의 종료, 세포장례식, 사이토킨 제거가 해결의 적절한 지표로 간주되었지만, 이는 곧 불충분해졌습니다17,190. 약리학적 개입이나 유전적 조작이 해결 과정에 미치는 영향을 정량화하기 위해 Ψmax(염증 반응 중 PMN의 최대 수), Tmax(Ψmax가 발생하는 시간), Tmax에서 T50(PMN 수가 Ψmax의 절반에 도달하는 시간) 사이의 해결 간격(Ri)과 같은 정량적 지표가 유용해졌습니다126. 반면, 급성 염증과 적응 면역 사이의 간극을 메우는 해결 과정의 능력 변화를 평가하기 위해 새로운, 더 견고한 기준 세트가 필요할 것입니다. 제브라피시는 프로-해결 약물의 저비용 고효율 스크리닝에도 활용될 수 있습니다. 예를 들어, 꼬리 지느러미를 수술적으로 절제하여 재현 가능하고 견고한 염증 반응을 유발할 수 있으며, 이는 PMN 수 또는 시간 경과에 따른 PMN의 형광 이미징을 통해 평가될 수 있습니다. 한 연구에서, 녹색 형광 단백질(GFP)로 표지된 PMN을 가진 부상당한 제브라피시 유충은 부상 후 4시간(상처 부위에 PMN이 대량으로 모집된 시점)부터 부상 후 12시간(대조군에서 염증 해결이 부분적으로만 완료된 시점)까지 화합물에 노출되었습니다. 중국 전통 약초에서 유래한 탄신온 IIA는 PMN 사멸을 유도하고 PMN의 역이동을 촉진함으로써 염증 해소 효과를 강력히 나타냈습니다. 탄신온 IIA는 제브라피시에서 염증 촉진 신호를 차단했으며, 그 효과는 인간 PMN에서도 유지되어 이 약물과 스크리닝 전략의 번역 가능성을 뒷받침했습니다.

Conclusion and future directions

The development and application of pro-resolution therapeutic strategies to treat chronic inflammatory pathology may come to revolutionize the management of some of the oldest and most preval‎ent human ailments. By approaching such diverse disease states from the opposite perspective — asking not how to suppress the initiation and propagation of inflammation, but how to augment clearance of the triggering stimuli and resolve the host’s response to it — we will hopefully gain new insights into both the origin of chronic inflammation and pharmaceutical means of addressing it. This Review has described compelling evidence that modification of the pathways that initiate pro-resolution processes (removal of the stimuli, dampening of proinflammatory signalling and enhanced mediator catabolism) and these key events themselves — the apoptosis of infiltrating inflammatory leukocytes, the clearance of these cells, and associated alterations in macrophage phenotype — can improve the outcome of disease in animal models. Although the medicinal means of directing and orchestrating these fundamental processes are currently in their infancy, the potential reward from harnessing pro-resolution pathways is too great to ignore. Various promising strategies have been elucidated; nevertheless, there is a pressing need to develop appropriate human models of resolution in which their efficacy can be validated. Given the heterogeneity of inflammatory disease and the challenges posed by co­morbidity, polypharmacy and demographic variance in the clinical population, it is implausible that one ‘pro-resolution drug’ will be a panacea. Instead, the thoughtful development of a stratified approach in targeted patient groups, accounting for tissue-site differences in resolution pathways and disease-specific factors, is most likely to bear fruit.

결론 및 향후 방향

만성 염증성 질환을 치료하기 위한 염증 해결 촉진 치료 전략의 개발과 적용은 일부 가장 오래되고 널리 퍼진 인간 질환의 관리 방식을 혁신할 수 있습니다. 다양한 질환 상태를 반대 방향에서 접근함으로써 — 염증의 발현과 확산을 억제하는 방법이 아닌, 유발 자극의 제거를 촉진하고 호스트의 반응을 해결하는 방법을 탐구함으로써 — 우리는 만성 염증의 기원과 이를 해결하기 위한 약물적 수단에 대한 새로운 통찰을 얻을 수 있을 것입니다. 이 리뷰는 염증 해결 과정을 시작하는 경로(자극 제거, 염증 신호 전달 억제, 매개체 분해 촉진)와 이러한 핵심 사건 자체 — 침윤된 염증성 백혈구의 사멸, 이러한 세포의 제거, 대식세포의 표현형 변화 —를 조절함으로써 동물 모델에서 질환의 예후를 개선할 수 있다는 설득력 있는 증거를 제시했습니다. 현재 이러한 근본적 과정을 유도하고 조율하는 약물적 수단은 초기 단계에 머물러 있지만, 프로-해결 경로를 활용하는 잠재적 혜택은 무시할 수 없습니다. 다양한 유망한 전략이 제시되었지만, 그 효능을 검증할 수 있는 적절한 인간 해상 모델을 개발하는 것이 시급합니다. 염증성 질환의 이질성, 동반 질환, 다약제 복용, 인구 통계학적 차이로 인한 임상적 도전 과제 고려 시, 단일 '해결 촉진 약물'이 만병통치약이 될 가능성은 낮습니다. 대신, 조직 부위별 해결 경로의 차이 및 질환 특이적 요인을 고려한 표적 환자 집단에 대한 계층화된 접근 방식의 신중한 개발이 가장 유망한 결과를 가져올 것입니다.