cancer initiation에 관한 이야기 gut dysbiosis and cancer !!

[문형철]

https://cafe.daum.net/panicbird/RnFZ/496

Cancer Initiating cell, Precancerous cell, Cancer cell 개념정리!!

암개시, 전암, 암세포... 개념과 연결지어 설명해야!!

NK cell

cancer immunity cycle

minority MOMP

insulin resistance

stress response

Gut dysbiosis와 cancer!!

“The Microbiome and Cancer: A Translational Science Review” (Estefania Fernandez, Jennifer A. Wargo, Beth A. Helmink, JAMA 2025, Vol. 333, No. 24, pp. 2188–2196)는

마이크로바이옴이

암의 발생·진행·치료 반응에 미치는 영향을 번역 과학 관점에서 정리한 최신 리뷰입니다.

핵심 요약

중요성
위장관과 다른 해부학적 위치의 미생물이

암과 같은 질병의 발생과 진행에 영향을 미친다는 증거가 증가하고 있습니다.

관찰
임상 및 전임상 증거에 따르면, 위장관과 호흡기 등 다른 위치의 미생물은 다음을 영향을 줄 수 있습니다:

• 발암(carcinogenesis)
• 전이 형성
• 암 치료 반응
• 치료 관련 부작용

종양 내에 존재하는 미생물도 치료 반응에 영향을 줄 수 있으며,

이 미생물을 감소·제거하는 치료가 암 환자 결과를 개선할 수 있습니다.

장내 미생물을 조절하는 방법(분변 미생물 이식, 고섬유 식이 등)이

소규모 연구에서 암 면역치료 환자 결과를 개선했습니다.

반대로,

면역 체크포인트 억제제나 CAR-T 치료 전

광범위 항생제 사용으로 장내 미생물이 교란되면

전체 생존율이 낮아지고 부작용이 증가하는 것과 연관되었습니다.

결론 및 관련성

장과 다른 위치의 미생물은

암의 발생·진행에 영향을 주고, 암 치료 반응과 부작용에도 영향을 줄 수 있습니다.

장과 다른 위치의 미생물을 표적으로 하는 미래 치료가

암 환자 결과를 개선할 가능성이 있습니다.

주요 포인트

• 마이크로바이옴은 박테리아, 바이러스, 진균, 고세균 등으로 구성됩니다.
• 장내 미생물뿐 아니라 종양 내 미생물도 중요합니다.
• 면역치료(면역 체크포인트 억제제 등) 반응에 장내 미생물 조성이 큰 영향을 줍니다.
• 식이(고섬유), 분변 이식 등이 긍정적인 소규모 결과를 보였습니다.
• 항생제는 부정적 영향을 줄 수 있습니다.

왼쪽: Eubiosis (정상 균형 상태)

“공생하는, 균형 잡힌 미생물 공동체”

• 다양한 유익한 미생물이 서로 보완하며 공존합니다.
• 보호 점액층이 두껍고 튼튼합니다.
• 장 상피 장벽이 온전합니다.
• 장 혈관이 정상적으로 유지됩니다.
• 항염증성 사이토카인이 분비되어 염증이 억제됩니다.
• 면역세포도 적절히 조절됩니다.

결과적으로

• 공생 미생물 유지
• 적절한 미생물 다양성
• 장 장벽 기능 정상
• 미생물·숙주가 항염증 물질 생산
• 숙주 방어 기능 유지
• 암 치료에 대한 반응이 방해받지 않음

오른쪽: Dysbiosis (불균형 상태)

“최적이 아닌 미생물 균형 → 전신 염증 증가, 숙주 방어 이상”

• 병원성 미생물이 증가합니다.
• 미생물 다양성이 낮아집니다.
• 장 상피 장벽이 손상되어 틈이 생깁니다.
• 활성화된 전염증성 면역세포(림프구 등)가 증가합니다.
• 전염증성 사이토카인이 많이 분비됩니다.
• 면역세포의 이동이 비정상적으로 됩니다.

결과적으로

• 병원성 미생물 확장
• 낮은 미생물 다양성
• 장 장벽 손상
• 미생물·숙주 유래 전염증 물질 증가
• 숙주 방어 장애와 전신 염증
• 암 치료 반응 저하 + 부작용 증가

이 표는

장내 미생물과 종양 내 미생물이 암에 미치는 영향, 치료 가능성,

그리고 현실적인 어려움을 4가지 항목으로 정리한 것입니다.

앞서 본 마이크로바이옴-암 논문들의 내용을 표로 요약했다고 보면 됩니다.

1. 미생물이 암 발생·전이를 촉진할 수 있음

• 관계: 일부 미생물이 암 발생과 진행과 연관됨.
• 예시:
  • Helicobacter pylori, HPV → 암 발생
  • Fusobacterium nucleatum → 암 진행
• 잠재적 치료: 항생제, 백신, 표적 항생제
• 도전 과제: 종양 내부 침투가 어렵고, 면역 반응·내성이 생길 수 있음

2. 위장관 미생물이 암 치료 반응을 촉진하거나 억제할 수 있음

• 관계: 여러 장내 미생물이 치료 반응(면역치료, 세포독성 항암제)과 연관됨.
• 반응 관련 균: Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium, Clostridiales, Faecalibacterium, Lachnospiraceae
• 비반응 관련 균: Enterobacteriaceae, 구강 세균
• 잠재적 치료:
  • 분변 미생물 이식
  • 식이·생활습관(고섬유, 운동)
  • 프리/프로바이오틱스
  • 미생물 대사산물
  • 저항성 관련 균을 줄이는 표적 항생제
• 도전 과제: 제품 개발·가용성 문제, 식이 전략 순응도 문제

3. 종양 미세환경 내 미생물이 치료 반응을 촉진하거나 억제할 수 있음

• 관계: 종양 안에 있는 일부 미생물이 치료 반응·저항과 연관됨.
• 예시:
  • 종양 내 미생물 다양성이 높으면 췌장암 장기 생존이 좋음
  • F. nucleatum, Gammaproteobacteria, Lactobacillus iners 등은 나쁜 결과와 연관
• 잠재적 치료: 종양 내 미생물을 조절하는 전략
• 도전 과제: 치료제 조직 침투 어려움, 표적 불명확, 오염으로 인한 정확도 문제

4. 미생물이 암 치료 중 부작용을 촉진하거나 억제할 수 있음

• 관계: 장내 미생물이 치료 관련 부작용 발생·심각도와 연관됨.
• 예시:
  • 독성 관련 균: Bacteroides intestinalis, Enterococcaceae
  • 장내 dysbiosis
• 잠재적 치료:
  • 표적 항생제·CRISPR 등으로 나쁜 균 제거
  • 분변 이식, 회복 미생물 치료로 좋은 균 증가
• 도전 과제: 기술적 문제(제품 개발·가용성)

한 줄 요약

미생물은 암 발생·진행·치료 반응·부작용 모두에 영향을 줄 수 있으며, 이를 조절하려는 치료(식이, 이식, 항생제 등)가 제안되고 있지만 아직 기술적·생물학적 어려움이 많다는 내용입니다.

1. 마이크로바이옴과 암의 관계는 무엇인가?

답변
위장관과 다른 해부학적 위치에 있는 미생물은 면역, 대사, 점막 장벽 유지를 통해 인간 건강과 질병에 영향을 줍니다.
약물(항생제 포함)이나 식이 노출(식이 섬유 섭취 등)에 따른 미생물 변화는 암 치료 반응, 치료 관련 부작용, 암 환자의 장기 결과와 연관되어 있습니다.

2. 모든 암 환자에게 장내 미생물을 검사해야 하는가?

답변
현재 암 환자의 미생물 평가는 연구 환경에서만 수행되고 있습니다.
위장관, 종양, 다른 부위의 미생물을 평가하는 검사가 개발 중이지만, 이런 진단 검사가 실제로 암 환자의 결과를 개선할 수 있는지는 아직 불분명합니다.

3. 암 환자가 장내 미생물을 어떻게 개선할 수 있는가?

답변
현재 암 환자의 결과를 개선하기 위해 장내 미생물을 조절하는 확립된 전략은 없습니다.
다만 몇 가지 생활 습관이 환자의 고유 장내 미생물 기능을 개선할 수 있습니다.
암 환자에게는 다음과 같이 조언하는 것이 좋습니다:

• 초가공 식품을 피한다
• 식이 섬유 섭취를 하루 25~30 g으로 늘린다
• 미국암학회 가이드라인에 따라 신체 활동에 참여한다

“Impact of Antibiotic Exposure Before Immune Checkpoint Inhibitor Treatment on Overall Survival in Older Adults With Cancer: A Population-Based Study” (Lawson Eng et al., Journal of Clinical Oncology 2023, Vol. 41, No. 17, pp. 3122–3134)는

면역 체크포인트 억제제(ICI) 치료 전 항생제 노출이

고령 암 환자의 전체 생존율(OS)에 미치는 영향을

인구 기반 후향적 코호트 연구로 평가한 논문입니다.

핵심 요약

목적
ICI 치료 전 항생제 노출은 장내 미생물 변화를 통해 결과에 부정적 영향을 줄 수 있으나, 대규모 평가가 부족했습니다. 이 연구는 ICI 시작 전 항생제 노출이 OS에 미치는 영향을 인구 수준에서 평가했습니다.

방법
온타리오(캐나다)의 행정·임상 데이터를 이용한 인구 기반 후향적 코호트 연구. 다변수 Cox 모델로 노출과 OS의 연관성을 분석했습니다. 노출 기간은 ICI 전 1년과 60일을 주로 살펴보았습니다.

결과

• ICI를 받은 암 환자 2,737명 중 59%가 ICI 전 1년 이내, 19%가 60일 이내에 항생제를 사용했습니다.
• OS 중앙값은 306일이었습니다.
• ICI 전 1년 이내 어떤 항생제 노출이든 OS 악화와 연관되었습니다 (adjusted HR 1.12, 95% CI 1.01–1.23, P = .03).
• 항생제 계열 분석에서 fluoroquinolones가 특히 두드러졌습니다:
  • 1년 이내: aHR 1.26 (95% CI 1.13–1.40, P < .001)
  • 60일 이내: aHR 1.20 (95% CI 0.99–1.45, P = .06)
• 용량 효과도 관찰되었습니다 (1년 동안 주당 aHR 1.07, 60일 동안 주당 aHR 1.12).

결론
인구 수준 연구에서 ICI 치료 전 항생제, 특히 fluoroquinolones 노출이 고령 암 환자의 OS 악화와 연관되었습니다. 장내 미생물을 조절해 면역원성을 높이는 개입이 이전 항생제 노출이 있는 ICI 환자의 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.

“A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy” (Christoph K. Stein-Thoeringer et al., Nature Medicine 2023, Vol. 29, pp. 906–916)는

B세포 림프종 환자에서

장내 미생물이 CD19-CAR-T 세포 치료 반응과 어떻게 연관되는지를 분석한 연구입니다.

핵심 요약

장내 미생물이 암 면역치료 효능을 조절할 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다.
이 연구는 독일과 미국의 5개 센터에서 B세포 림프종 환자 코호트(독일 n=66, 미국 n=106, 총 n=172)를 대상으로 수행되었습니다.

주요 발견

• CAR-T 치료 전 광범위 항생제(‘high-risk antibiotics’) 치료가 나쁜 결과와 연관되었으나, 이는 치료 전 종양 부담 증가와 전신 염증에 의한 교란 효과일 가능성이 큽니다.
• 이 교란을 배제하기 위해 high-risk 항생제에 노출되지 않은 환자에 초점을 맞추었습니다.
• 이 환자들에서 CAR-T 주입 전 Bifidobacterium longum과 미생물 인코딩 peptidoglycan biosynthesis가 6개월 생존 또는 림프종 진행과 유의한 상관관계를 보였습니다.
• 머신러닝 알고리즘으로 독일 코호트에서 훈련하고 미국 코호트에서 검증한 결과, 장기간 반응자와 비반응자를 잘 구분했습니다.
• Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium, Akkermansia가 CAR-T 반응성 결정에 가장 중요했으며, Akkermansia는 주입 전 말초 T세포 수준과도 연관되었습니다.

핵심 메시지

항생제에 의해 교란되지 않은 장내 미생물의 특정 특징(특히 Bifidobacterium longum, peptidoglycan 생합성, Akkermansia 등)이 CAR-T 치료 반응과 연관됩니다. 임상·지리적 차이를 넘어 보존된 미생물 특징을 확인했으며, 이를 바탕으로 코호트 간 예측이 가능할 수 있습니다.

“Antibiotic-induced loss of gut microbiome metabolic output correlates with clinical responses to CAR T-cell therapy” (Rishika Prasad et al., Blood 2025, Vol. 145, Issue 8, pp. 823–839)는

광범위 항생제가 장내 미생물의 대사 출력을 감소시키고,

이것이 CD19 CAR-T 치료 반응과 연관된다는 점을 보여준 연구입니다.

CAR-T 치료 전에 강한 항생제를 많이 쓰면,
장 속 좋은 균들이 죽어서 만들어주는 “유익한 물질”이 줄어들고,
그 결과 CAR-T 치료가 잘 안 될 수 있다.

자세히 풀어보기

1. CAR-T란?
   환자의 면역세포(T세포)를 꺼내서 암세포를 잘 공격하도록 유전자를 변형한 뒤 다시 넣어주는 치료입니다. 혈액암(특히 림프종)에서 많이 씁니다.
2. 장내 미생물의 역할
   장 속에는 수많은 세균이 살고 있고, 이 세균들이 음식을 분해하면서 단쇄지방산(SCFA) 같은 유익한 물질을 만듭니다.
   이 물질들은 면역세포가 잘 작동하도록 도와줍니다.
3. 항생제가 문제가 되는 이유
   특히 광범위 항생제(여러 균을 한꺼번에 죽이는 약, 예: piperacillin-tazobactam, meropenem)를 CAR-T 치료 전에 쓰면:
   • 장 속 좋은 균들이 많이 사라집니다.
   • 그 결과 SCFA 등 유익한 대사산물이 줄어듭니다.
   • 혈액 속에도 이런 물질이 적게 나타납니다.
4. 결과
   이런 변화가 일어난 환자들은 CAR-T 치료 후 생존율이 더 나쁜 경향을 보였습니다.
   마우스 실험에서도 항생제로 장내 균을 망가뜨리니 CAR-T의 효과가 떨어졌고, SCFA를 보충하니 다시 좋아졌습니다.

핵심 요약

주요 포인트

• 광범위 항생제(ABX)는 CD19 CAR-T 치료를 받는 환자의 장과 혈액 미생물 대사체(metabolome)를 크게 변화시킵니다.
• 광범위 항생제는 대사적으로 활발한 공생 세균을 고갈시키며, 이들의 대사산물은 CAR-T 효능 증진에 필수적입니다.

주요 결과

• 대형 B세포 림프종 환자(N=422)에서 CAR-T 치료 전 광범위 항생제(특히 piperacillin-tazobactam, meropenem 등 혐기성 커버가 넓은 것) 노출이 다른 항생제 계열보다 나쁜 생존 결과와 연관되었습니다.
• Discovery subset(n=67)에서 이러한 항생제 사용이 장내 미생물 기능의 상당한 dysbiosis를 일으켜 장과 혈액 대사체를 변화시켰습니다. 특히 **단쇄지방산(SCFAs)**과 기타 음이온 대사산물이 감소했습니다. 이 결과는 외부 validation cohort(n=58)에서도 재현되었습니다.
• 순환 미생물 대사산물 평가에서 indole·cresol 유도체와 trimethylamine N-oxide가 항생제 치료 환자에서 감소했습니다.
• 면역 적격 CAR-T 마우스 모델에서 meropenem 유도 dysbiosis가 전신 dysmetabolome과 anti-CD19 CAR-T 효능 저하를 일으켰습니다.
• SCFAs가 CAR-T의 대사적 적합성을 높여 종양 살상 능력을 개선한다는 것을 입증했습니다.

핵심 메시지

광범위 항생제는 대사적으로 활발한 공생균을 고갈시키고,

그 결과 SCFA 등 미생물 대사산물이 감소하면서 CAR-T 효능이 떨어집니다.

이는 항생제 노출 → 미생물 기능 변화 → CAR-T 효능 간의 복잡한 관계를 보여줍니다.

“Dysbiosis of human gut microbiome in young-onset colorectal cancer”
(Nature Communications, 2021; Yang, Du, Shi, Kong, Liu, Liu, Li, Ma)

젊은 발병 대장암(yCRC, young-onset colorectal cancer)의

장내 미생물군집을 대규모로 분석한 연구다.

산발성 yCRC 발생이 증가하고 있으나,

장내 미생물과의 연관성과 진단적 가치에 대한 연구가 부족했던 상황에서 수행되었다.

연구 설계

• 16S rRNA 유전자 시퀀싱: 728개 샘플로 미생물 마커 발굴 → 독립 코호트 310개 샘플로 검증.
• 메타유전체 시퀀싱: 200개 샘플로 종 수준·기능 분석.
• 비교군: yCRC vs 노인 발병 대장암(oCRC) vs 연령 매칭 건강인.

주요 결과

1. 다양성 증가
   yCRC에서 장내 미생물 α-diversity가 증가했다. 일반적으로 대장암에서는 다양성이 감소한다는 기존 통념과 반대되는 소견으로, yCRC의 특이성을 시사한다.
2. 핵심 균주 차이
   • yCRC: Flavonifractor plautii가 중요한 세균종으로 확인. 플라보노이드 분해 능력을 가진 균으로, 두 시퀀싱 방법 모두에서 일관되게 우세.
   • oCRC: Streptococcus 속이 핵심 phylotype.
3. 기능적 특성
   yCRC의 세균 대사는 DNA 결합과 RNA 의존 DNA 생합성 과정이 우세한 독특한 프로파일을 보였다. 이는 악성 진행에 더 취약한 대사 상태와 연관될 수 있다.
4. 진단 모델
   Random forest classifier 모델이 강력한 분류 성능을 보였다. 분변 미생물 마커만으로 yCRC와 oCRC를 건강인으로부터 구분하고, 독립 코호트에서도 검증되었다.

의의와 시사점

• yCRC는 oCRC와 구별되는 장내 미생물 시그니처를 가지며, 이는 비침습적 진단 바이오마커로 활용 가능성이 있다.
• 증가된 다양성과 F. plautii 중심의 변화는 젊은 환자에서 나타나는 독특한 dysbiosis 형태를 반영한다.
• 후속 연구(2024년 Nature Communications 등)에서도 일부 공통 시그니처(Clostridium symbiosum, Peptostreptococcus stomatis 등)가 확인되면서, 연령에 따른 차이보다 공통 CRC 관련 균도 존재함이 밝혀지고 있다.

“Gut dysbiosis in cancer immunotherapy: microbiota-mediated resistance and emerging treatments”
(Frontiers in Immunology, 2025 Aug 25; Eiman, Moazzam, Anjum 등)

파키스탄·카타르 연구진의 리뷰 논문으로,

장내 dysbiosis가 암 발생·진행뿐 아니라 면역항암제(특히 ICI) 저항을 유발하는 기전과,

이를 교정하기 위한 신흥 치료 전략을 포괄적으로 정리한다.

앞서 본 Cell Research 2026 논문(Zitvogel 그룹, TOPOSCORE 중심)보다 범위가 넓고,

기초 기전·식이·생활습관·진단 도구까지 다룬다.

핵심 메시지

장내 미생물 불균형(dysbiosis)은

만성 염증, 종양 발생, 혈관신생, 전이를 촉진하며,

약물 대사 변화와 **면역대사 재프로그래밍(immunometabolic reprogramming)**을 통해

종양세포가 면역 공격을 회피하게 만들어 면역치료 저항을 일으킨다.

반대로

미생물군집을 조절하면 항종양 면역을 회복하고 저항을 역전시킬 수 있다.

Dysbiosis와 암 발생·진행

• 주요 연관 균: 암종별로 Fusobacterium nucleatum, enterotoxigenic Bacteroides fragilis, pks+ E. coli, Helicobacter pylori 등이 언급된다.
• 기전: 염증성 사이토카인 반응, 면역 조절, 유전독성, 종양 미세환경 변형.
• 원인 요인: 서구식 식이(초가공식품, 고지방·저섬유), 흡연, 스트레스, 수면 부족, 좌식 생활, 항생제 등. 고섬유·폴리페놀·지중해 식이는 유익 균과 SCFA를 늘려 보호적으로 작용한다.

면역치료 저항 기전

• Dysbiosis → 약물 대사 변화 + 면역대사 재프로그래밍 → 종양의 면역 회피.
• ICI 효능 저하와 면역 관련 부작용(irAE) 증가에 기여.
• 항생제 사용이 ICI 반응을 떨어뜨린다는 기존 증거들을 인용한다.

진단 도구

• 메타유전체(metagenomics), 대사체(metabolomics), dysbiosis index 등을 활용해 조기 감지와 개입 대상을 선별할 수 있다고 강조한다.

신흥 치료 전략 (Emerging treatments)

• 분변미생물이식(FMT): 반응자 대변을 비반응자에게 이식해 ICI 민감성 회복. 마우스 모델과 초기 임상에서 신호 확인.
• 프로바이오틱스·프리바이오틱스·식이 중재: 단일 균주 또는 컨소시엄, 섬유·폴리페놀 식이로 eubiosis 회복.
• 이들 전략은 화학요법·방사선 부작용(대장염, 설사) 완화에도 도움이 될 수 있다.
• 면역대사 재프로그래밍을 통해 항종양 면역을 복원하는 방향으로 탐색이 필요하다고 제안한다.

결론적 제언

장내 미생물 바이오마커를 암 조기 발견과 치료 개별화에 활용하고,

마이크로바이옴 표적 전략으로 면역치료 저항을 극복해야 한다는 점을 강조한다.

Figure 1. Gut microbial dysbiosis가 종양 발생과 전신 암에 기여하는 기전 개요

이 그림은

**장내 미생물 불균형(dysbiosis)**이

장벽 손상, 독소·대사산물 전위, 염증 신호 활성화를 통해 위장관 내 종양 발생과 비위장관 암까지

이어지는 경로를 종합적으로 보여준다.

상단: Dysbiosis의 직접적 영향

• 유익 공생균 ↓ / Pathobiont ↑
  정상적인 균형이 깨지면 유해균이 증가한다.
• 미생물 독소: BFT(Bacteroides fragilis toxin), colibactin(pks+ E. coli 등)이 DNA 손상과 세포 변형을 유발한다.
• 세균 대사산물: SCFA, 폴리아민, 2차 담즙산 등이 과다하거나 불균형해지면 염증·증식 신호를 촉진할 수 있다.
• 결과적으로 **상피·점막 장벽 손상(leaky gut)**이 발생하고, 세균·독소·대사산물·MAMPs/PAMPs가 점막하로 전위된다.
• 동시에 ROS 생성과 DNA 손상이 일어난다.

중간: 면역 인식과 신호 경로

전위된 물질이 상피세포·면역세포의 수용체를 활성화한다.

• NLR, TLR4, PRR/MyD88 경로
• Wnt/β-catenin 경로
• 이들이 수렴해 NF-κB/STAT3 경로를 활성화 → 전염증 면역 반응을 유도한다.

하단: 면역세포 반응과 종양 발생

• 단핵구·호중구, 수지상세포가 활성화된다.
• 수지상세포 → Th17 분화 촉진 (IL-6, IL-23 등) → IL-17, IL-22 분비
• Th1 활성화 → IFN-γ, TNF-α
• 대식세포에서 IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23, TNF 등 분비
• 이 전염증 환경이 **위장관 내 종양 발생(tumorigenesis)**을 촉진한다.

우측: 전신 파급과 다양한 암

미생물 독소·대사산물·염증 성분이 혈류로 들어가 전신 염증을 일으키면 다음 암들과 연관된다.

• 위장관 암: 대장암, 위암, 식도암
• 비위장관 암: 간세포암, 췌장관선암, 폐암, 유방암, 교모세포종 등

Figure 2. E. coli(DAEC)가 대장세포에서 EMT·혈관신생·전이를 촉진하는 기전

이 그림은

**특정 병원성 Escherichia coli(DAEC, diffusely adherent E. coli)**가

대장 상피세포(colonocyte)에 부착한 뒤,

신호 전달을 통해 상피-간엽 전환(EMT), 염증성 사이토카인·혈관신생 인자 증가, 비정상적 혈관 형성을 유도하고,

결국 전이를 촉진하는 과정을 보여준다.

왼쪽 확대 패널: 세포 내 신호

• DAEC가 상피세포 표면의 **DAF(decay-accelerating factor)**에 Afa/Dr 부착소로 결합한다.
• 이 결합이 MAPK와 NF-κB 경로를 활성화한다.
• 핵 내에서 전사인자 Snail, Twist, HIF-1α가 유도된다.
• 그 결과:
  • EMT 촉진 (세포가 이동·침윤 능력을 획득)
  • IL-8, VEGF 발현 증가

오른쪽 전체 그림: 조직·전신 효과

• 상피세포에서 증가한 IL-8·VEGF 등이 종양 부위의 **혈액 공급 증가와 비정상적 혈관 성장(angiogenesis)**을 유발한다.
• EMT를 겪은 세포가 혈관으로 들어가 **혈류를 통해 2차 부위(전이 부위)**로 이동한다.
• 그림 하단에는 상피세포층 → 혈관 → 전이 방향으로의 세포 이동이 화살표로 표시되어 있다.

핵심 요약

DAEC 부착 → MAPK/NF-κB 활성화 → Snail·Twist·HIF-1α → EMT + IL-8/VEGF 증가 → 비정상 혈관신생 + 종양세포의 혈류 이동 → 전이 촉진

igure 3. Probiotics, FMT, Prebiotics/Diet를 통한 Gut Eubiosis 회복과 그 효과

이 그림은

dysbiosis를 교정해 장내 균형(eubiosis)을 회복하면

면역항암제(ICI) 반응을 개선하고,

항암 치료 관련 부작용을 줄일 수 있음을 보여주는 개념도다.

세 가지 주요 중재가 중앙의 “Gut Eubiosis”로 모인다.

상단: 세 가지 중재 전략

1. Probiotics (프로바이오틱스)
   • Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Escherichia coli, Streptococcus salivarius, Saccharomyces boulardii 등
   • 주사·알약 형태로 투여해 유익 균을 보충한다.
2. Fecal Microbiota Transplantation (FMT, 분변미생물이식)
   • 건강한 장 또는 치료 반응자의 대변을
   • dysbiotic gut / 비반응자에게 이식한다.
   • 가장 직접적으로 전체 미생물 군집을 재구성하는 방법이다.
3. Prebiotics/Diet (프리바이오틱스·식이)
   • 섬유가 풍부한 식품(바나나, 아티초크, 당근, 곡물, 마늘, 감자 등)
   • 유익 균의 성장을 선택적으로 촉진한다.

이 세 가지가 모두 **Gut Eubiosis(장내 균형 상태)**로 수렴한다.

하단 왼쪽: Treatment Efficacy ↑ (치료 효능 증가)

Eubiosis 회복 시 면역관문억제제(ICI)에 대한 저항 감소와 반응 개선이 나타난다.
그림에는 다음 면역 상호작용이 표시되어 있다.

• CD4+ T세포 ↔ 수지상세포: TCR–MHC II, CD28–B7, CTLA-4 경로 + anti-CTLA-4 항체
• CD8+ T세포 ↔ 암세포: TCR–MHC I, PD-1–PD-L1 경로 + anti-PD-1 항체

즉, 장내 균형이 회복되면 항원 제시와 T세포 활성화가 개선되어 ICI의 효과가 높아진다는 의미다.

하단 오른쪽: Dysbiosis and Cancer Therapy-related Complications ↓

Eubiosis로 다음 부작용이 감소한다.

• Drug/chemo-associated colitis (약물·화학요법 관련 대장염)
• Radiation-induced diarrhoea (방사선 유발 설사)
• Complications after colon surgery (대장 수술 후 합병증)

전체 요약

프로바이오틱스 / FMT / 고섬유 식이 → Gut Eubiosis 회복 → ICI 반응 향상 + 항암 치료 관련 장 부작용 감소

이 그림은 논문에서 제안하는 **마이크로바이옴 중심 중재(microbiota-centered interventions)**의 실용적 방향을 한눈에 정리한 것이다.

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01212-6

“Gut dysbiosis in oncology: a risk factor for immunoresistance” (Cell Research, 2026; Almonte, Thomas, Iebba, Kroemer, Derosa, Zitvogel 등)⁠Pmc.ncbi.nlm.nih

Gustave Roussy 그룹(Zitvogel·Derosa)의 최신 리뷰로,

장내 미생물 불균형(dysbiosis)이

면역관문억제제(ICI) 내성의 주요 위험인자임을 체계적으로 정리하고,

임상 적용 가능한 바이오마커와 중재 전략을 제시한다.

핵심 메시지

장내 미생물군집은

ICI 반응의 결정적 인자다.

그러나

“dysbiosis”의 정의가 일관되지 않고,

단순한 α-diversity나 개별 분류군 풍부도만으로는 임상 예측력이 부족하다.

저자들은

**생태학적 토폴로지 기반 점수(TOPOSCORE)**와 같은 기능·임상 중심 모델을 강조하며,

수천 명 규모의 메타유전체 데이터로 반응자/비반응자 패턴을 분석했다.

Dysbiosis의 정의와 결정 요인

• Dysbiosis는 단순히 “불균형”이 아니라, 장벽 완전성 상실, 항상성 교란, 스트레스 대응력 저하가 복합된 상태로 본다.
• 주요 결정 요인(Fig. 1): 생물학적 연령(생애 단계별 succession), 성별·호르몬, 숙주 유전(전체 변이의 2–8% 정도), 지리·민족, 식이, 만성질환, 그리고 약물(항생제, PPI, 벤조디아제핀 등).
• 항생제·PPI는 특히 ICI 생존 단축과 강하게 연관되며, 대규모 메타분석으로 확인되었다.

장내 미생물 ...시계 방향(또는 주요 배치)으로 본 요인들

• 생물학적 연령 (biological age): 상단 우측의 연령대별 인물들. 생애 주기에 따라 미생물군집이 달라진다(영유아 초기 정착 → 성인기 안정 → 노년기 다양성 감소·기회균 증가).
• 성별과 성호르몬 (sex and sex hormones): 분홍색(♀)·파란색(♂) 기호. 여성은 대체로 다양성이 더 높고 Alistipes, Akkermansia 등이 풍부한 경향이 있으며, 에스트로겐·테스토스테론 수준과 폐경 등이 군집을 변화시킨다.
• 숙주 유전 (host genetics): 하단의 DNA 이중나선. 전체 변이의 약 2–8% 정도만 설명하지만, LCT(락타아제), FUT2(분비형), ABO 등 점막·식이·면역 관련 유전자가 특정 균의 정착에 영향을 준다.
• 지리·민족 (geography and ethnicity): 세계 지도. 지역별 식이·환경·생활 습관 차이로 군집 구성이 달라진다.
• 식이 패턴 (dietary patterns): 좌측의 다양한 음식(와인, 채소·호박, 주스, 햄버거·피자, 고기 등). 식이섬유·폴리페놀 풍부 식이는 부티레이트 생산균을 키우고, 서구식·가공식품·과다 동물성 지방은 반대 방향으로 작용한다.
• 만성 질환 (chronic diseases): 심장·게(또는 유사 아이콘) 등. 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 염증성 장질환, 암 자체 등이 군집을 교란하고, 반대로 군집 변화도 질환 진행에 기여한다.
• 약물 및 병용 약물 (medications and co-medications): 상단의 알약·주사(IV). 항생제, 양성자펌프억제제(PPI), 벤조디아제핀 등이 대표적이며, 다양성 감소·기회균 증식·SCFA 감소를 유발한다. 특히 항암 치료 전후 항생제·PPI 사용은 ICI 성적 저하와 강하게 연관된다.

TOPOSCORE와 SIG (Species-Interacting Groups)

저자 그룹이 개발한 TOPOSCORE는 개체별 dysbiosis를 정량화하는 실용적 지표다.⁠Pmc.ncbi.nlm.nih

• SIG1 (37종): ICI 저항·불량 예후와 연관. 구강 유래(Veillonella, Streptococcus 등)와 장 유래 혐기성균(Clostridium, Enterocloster, H. hathewayi 등)이 주를 이룸. 담즙산 대사 교란과 전염증 신호에 관여.
• SIG2 (45종): 반응·양호 예후와 연관. Faecalibacterium, Roseburia, E. rectale, Coprococcus 등 부티레이트 생산 혐기성균. 장벽 안정화·면역 관용 촉진.
• 점수 SSS 계산 후 SIG1+(dysbiotic) vs SIG2+(eubiotic)로 구분. 회색 영역은 Akkermansia muciniphila 상대 풍부도로 추가 분류(과소·과다 모두 불리한 비선형 관계).
• 955명 암 환자 + 수천 명 건강인 데이터에서 검증. SIG1 과다 시 생존 감소. qPCR로 임상 적용 가능한 형태로 발전 중이며, ONCOBIOME Atlas에서 도구 제공.

주요 기전 (담즙산·장벽·점막 면역)

• 담즙산 대사: Dysbiosis → 2차 담즙산 변화 → 회장 MAdCAM-1 하향조절 → α4β7+ RORγt+ Treg17 세포가 종양으로 이동해 면역 억제.
• 장벽 투과성: Zonulin, LBP, sCD14, LPS(아실화 패턴에 따라 TLR4 신호 다름) 등으로 평가. 특정 LPS는 항종양 반응을 촉진하기도 함.
• SCFA: 부티레이트 등은 CD8+ T세포 기능과 Treg를 조절하나, 투여 경로·ICI 종류에 따라 효과가 달라 주의 필요.
• 기타: 트립토판·I3A–AhR 축, β-아드레날린 스트레스 회장병증, 미생물 전위 등.

중재 전략 (Microbiota-Centered Interventions, MCIs)

• 식이 조절, 세균 컨소시엄, 분변미생물이식(FMT).
• 항생제 유도 저항 환자 대상 FMT 시험(IMMUNOLIFE2 등)이 진행 중. 마우스·일부 임상에서 항-PD-1 민감성 회복 신호.
• Akkermansia 기반 live biotherapeutic도 시험 중.
• ONCOBIOME 이니셔티브: 국제 협력으로 마이크로바이옴 과학을 종양 워크플로에 통합.

임상적 시사점 (통합 관점)

1. 환자 층화: ICI 전 TOPOSCORE 또는 유사 지표로 dysbiosis 위험군을 선별해 항생제·PPI 사용 최소화, 식이·장벽 회복 개입 우선.
2. 기전 기반 보완: 담즙산·SCFA·장벽 지표(MAdCAM-1, calprotectin, LBP 등)를 모니터링하면 대사·면역 축 조절이 가능해진다.
3. 통합 프로토콜 접점: 케토/BHB, 단식, 폴리페놀·발효 식품, 온열 등과 마이크로바이옴 회복을 병행하면 ICI 내성 완화 가능성이 크다. 특히 SIG2 부티레이트 생산균과 부합하는 식이 전략이 유효할 수 있다.
4. 한계: 대부분의 증거는 상관·후향적. 전향적 검증과 표준화된 정의가 필요하며, 개인차(연령, 약제, 암종)가 크다.

Fig. 2. Multi-omic framework for detection of intestinal dysbiosis (장내 dysbiosis 검출을 위한 다중 오믹스 프레임워크)

이 그림은

장내 미생물 불균형(dysbiosis)을 다층적으로 평가하는 바이오마커 체계를 원형으로 정리한 개념도다.

중앙의 장(과 내부 미생물)을 중심으로

세 가지 상호 보완적인 영역으로 나뉜다.

1. Taxonomic markers (분류학적 마커) — 녹색 영역

미생물 군집 자체의 생태적·분류학적 정보를 보는 영역이다.

• 다양성 지표: α-diversity(Shannon index 등), β-diversity(주성분 분석 PCA 등).
• Enterotype: Prevotella, Bacteroides, Ruminococcus 등 주요 장내형 분류.
• Bacterial guilds: 기능적으로 연관된 균 그룹(Guild 1, Guild 2 등)으로의 계층화.
• 특정 균의 출현·풍부도: Akkermansia, Faecalibacterium 등 시그니처 균주.
• AI/머신러닝 기반 종합 점수: TOPOSCORE, GMHI, HACK Index 등 맞춤형 dysbiosis 스코어.
• Exfoliome: 장 상피에서 탈락한 숙주·미생물 유래 물질을 분석하는 새로운 접근.

단순 풍부도보다 네트워크·기능·AI 점수를 강조하는 것이 이 논문의 핵심 방향과 맞닿아 있다.

2. Fecal markers (분변 마커) — 분홍색 영역

장 내에서 직접적으로 나타나는 염증·면역·대사 상태를 반영한다.

• Calprotectin: 호중구 유래 단백질로 점막 염증의 대표 지표.
• Fecal IgA/IgG: 점막 면역 활성.
• SCFAs (단쇄지방산): 부티레이트 등 유익 대사산물.
• Bile Acids (담즙산): 1차·2차 담즙산 프로파일 변화.
• miRNA: 장 상피에서 유래하는 조절 microRNA.

국소 장벽·면역·미생물 대사 기능을 동시에 읽을 수 있는 비침습적 창이다.

3. Serum markers (혈청 마커) — 노란색 영역

장 장벽 손상과 전신 파급 효과를 본다.

• LBP (lipopolysaccharide-binding protein), sCD14: 미생물 전위·내독소 유출의 간접 지표.
• sMAdCAM-1: 점막 혈관 부착 분자(회장 MAdCAM-1 변화와 연관).
• Inflammatory cytokines: IL-6, TNF-α 등 전신 염증.
• SCFAs: 혈중에서도 측정 가능한 대사산물.

“leaky gut”와 전신 면역 톤을 평가하는 데 유용하다.

전체 의미

세 영역(분류학적 + 분변 + 혈청)을 함께 보면 단순히 “균이 많다/적다”가 아니라,
군집 구조 → 국소 대사·면역 → 전신 파급의 흐름으로 dysbiosis를 입체적으로 파악할 수 있다.
특히 ICI 반응 예측과 중재(식이, FMT, 균주 등) 대상자 선별에 실용적인 프레임워크를 제시한다.

Fig. 3. Integrated overview of key mechanisms that link the gut microbiota, immune cell trafficking, and tumor immunity across landmark studies

(장내 미생물, 면역세포 이동, 종양 면역을 연결하는 주요 기전의 통합 개요)

이 그림은 장–종양 축을 매개하는 대표적인 기전들을 랜드마크 연구 기반으로 패널 a~i로 정리한 개념도다.

대사산물 순환, 세균 전위, 면역세포 trafficking, 스트레스 신호 등이 서로 연결되어 ICI 반응에 영향을 준다.

패널별 핵심 기전

a. TMAO 경로 (콜린 식이 → 대식세포 활성화)
콜린이 풍부한 식이 → 장내 미생물이 TMA 생성 → 간에서 TMAO로 전환.
순환 TMAO가 대식세포의 type I IFN 경로를 활성화해 췌장암 미세환경을 재프로그래밍하고, CD8+ T세포 활성과 ICI 반응을 촉진한다. 콜린 보충이나 TMAO 투여가 종양 부담을 줄이고 면역치료 민감성을 회복시킨다는 내용이다.

b. 담즙산(BA) 경로 (간세포암)
BA 합성 증가와 BAAT 매개 접합 → 접합 1차 BA(TCDCA 등)와 2차 BA(LCA 등) 축적.
TCDCA는 산화 스트레스, LCA는 ER 스트레스를 유발해 항종양 CD8+ T세포 기능을 억제한다. BAAT 억제 시 T세포 활성이 회복되고 PD-1 차단에 민감해진다.

c. 장 혈관 장벽(GVB) 손상과 E. coli 전위
GVB 손상 → E. coli가 간으로 전위 → 전전이성 niche 형성 → 대장암 간 전이 촉진.
내피 마커 PV-1이 GVB 손상과 전이 위험의 바이오마커로 제시된다.

d. Lactobacillus reuteri 전위와 I3A–AhR 축
L. reuteri가 종양으로 전위 후 식이 트립토판을 indole-3-aldehyde(I3A)로 전환.
I3A가 CD8+ T세포의 AhR을 활성화해 IFN-γ 매개 세포독성 면역을 촉진하고 ICI 반응을 강화한다.

e. LPS 아실화 패턴과 TLR4 신호
세균 LPS의 지질 A 아실화 수에 따라 면역 자극 능력이 달라진다.
Hexa-acylated LPS는 TLR4를 강하게 활성화해 항종양 CD8+ 반응과 anti-PD-1 효능을 높인다.
반면 penta-acylated LPS는 활성화가 약하고 저항과 연관된다.

f. 림프구 trafficking (S1P 의존)
대장에서 B세포·T세포·선천성 림프구가 S1P 경로를 통해 말초 장기로 지속적으로 이동한다.
Eubiosis에서는 sphingosine kinase가 S1P 기울기를 유지해 정상적인 trafficking이 일어나지만, dysbiosis나 염증 시 이 축이 교란되어 세포가 점막에 갇히고 전신 면역 항상성이 변한다.

g. TREM2와 Ruminococcus gnavus
장 대식세포의 TREM2 소실 → IL-10 감소 + R. gnavus 증가.
이 변화가 TNF 생산 CD4+ T세포의 장→종양 이동을 유도해 국소 항종양 반응을 증폭하고 anti-PD-1 효능을 개선한다.

h. MAdCAM-1 하향조절과 Tr17 세포 이동 (핵심 기전 중 하나)
항생제나 dysbiosis → 회장 MAdCAM-1 감소 → α4β7+ RORγt+ Treg17(Tr17) 세포가 종양으로 이동해 면역 억제.
Enterocloster spp.와 담즙산 신호가 이 과정을 주도하며 anti-PD-1 효능을 떨어뜨린다. 논문에서 강조하는 주요 기전이다.

i. β-아드레날린 스트레스 회장병증
장외 종양 → β-아드레날린 신호 → 회장 점막 손상(스트레스 회장병증) → 투과성 증가 + Clostridium 우세 dysbiosis.
종양 진행을 촉진하며, β-차단제나 반코마이신으로 장벽을 회복시키면 미생물 과증식을 억제하고 암 성장을 늦출 수 있다.

Fig. 5. SIG1 enrichment is a microbiome signal of dysbiosis and poor clinical outcome across cancers
(SIG1 농축은 여러 암종에서 dysbiosis와 불량한 임상 결과의 미생물 신호다)

이 그림은

TOPOSCORE로 정의한 SIG1(저항 연관 균 그룹) 과다가 dysbiosis를 나타내고,

암 환자의 예후를 악화시킨다는 점을 5346명의 건강인과 955명의 암 환자 데이터로

입증한 핵심 결과 그림이다.

a. 건강인 vs 암 환자의 SIG 분포

• 왼쪽: 건강인(Healthy)과 암 환자(Cancer)에서 SIG1(검정), Grey(회색), SIG2(녹색)의 비율.
• 건강인: SIG2가 68.4%로 우세, SIG1은 4.2%에 불과.
• 암 환자: SIG2가 23.2%로 크게 줄고, SIG1이 33.9%, Grey가 42.8%로 증가.
• 오른쪽 막대 그래프: SIG 균 수 분포. 암 환자에서 SIG1 균이 더 많이 검출됨 (p < 0.0001).

의미: 암 자체가 또는 암과 연관된 요인(치료, 염증 등)이 SIG1 쪽으로의 이동을 유도한다.

b. SIG 균 수와 전체 생존의 상관관계

• 왼쪽: SIG1 균 수가 많을수록 overall survival이 감소 (R = –0.19, p < 0.0001).
• 오른쪽: SIG2 균 수와는 유의미한 상관 없음 (R = 0.059, p = 0.066).
• 색상: CRC, NSCLC, RCC, UC 등 암종별 구분.

의미: 예후와 연관된 것은 SIG2의 존재보다 SIG1의 축적이다.

c. Kaplan-Meier 생존 곡선

• 왼쪽 (Overall Survival): SIG1 균 수 >9 (검정) vs ≤9 (녹색). 고SIG1군에서 생존이 현저히 나쁨 (p < 0.0001).
• 오른쪽 (Progression-free Survival): 동일하게 고SIG1군에서 PFS가 짧음 (p < 0.0001).
• 아래 number at risk 테이블로 추적 환자 수를 표시.

의미: SIG1 과다는 단순한 상관을 넘어 임상 결과(OS, PFS)를 유의하게 구분한다.

d. Volcano plot (고SIG1 vs 저SIG1에서 풍부한 종)

• 왼쪽: 건강인(n=5346)에서 ≤9 vs >9 SIG1 균 수에 따른 log2 fold change.
• 오른쪽: 암 환자(n=955)에서 동일 비교.
• 고SIG1에서 농축된 대표 종 (오른쪽 위쪽): Clostridium innocuum, Enterocloster clostridioformis, Erysipelatoclostridium ramosum, Enterocloster bolteae, Blautia producta, Hungatella hathewayi 등.
• 저SIG1에서 상대적으로 풍부한 종 (왼쪽): Faecalibacterium SGB15346, Lachnospiraceae bacterium WCA3 등 SIG2 관련 균.

의미: 고SIG1 상태는 특정 pathobiont성 Enterocloster·Clostridium 계열의 과다와 유익 균의 상대적 감소로 특징지어진다. 건강인에서도 유사한 패턴이 관찰되어, SIG1 농축이 암 특이적이기보다 일반적인 dysbiosis 신호임을 시사한다.