Re: cancer initiation에 관한 이야기 cancer immunity cycle !!

[문형철]

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00416-8

The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype

“The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype”
(Immunity, 2023 Oct 10; Mellman, Chen, Powles, Turley)

2013년 Chen & Mellman이 제시한 Cancer-Immunity Cycle을

지난 10년간의 진전을 반영해 업데이트한 리뷰다.

항종양 면역 반응이 반복적으로 순환하는 프레임워크를 유지하면서,

체크포인트 억제 기전,

수지상세포의 역할,

종양 미세환경(TME), 그

리고 immunotype 개념을 강화했다.

Cancer-Immunity Cycle의 기본 구조

T세포가 종양세포를 죽이면 항원이 방출되고,

이것이 다시 항원 제시와 T세포 자극으로 이어지는 반복적(iterative) 과정이다.

어느 단계든 속도 제한 단계가 되면 종양 제어가 실패한다.

주요 단계(고전적 7단계):

1. 종양세포 사멸 → 항원 방출
2. 수지상세포(DC)에 의한 항원 제시
3. T세포 프라이밍·활성화
4. T세포의 종양 부위 이동(trafficking)
5. 종양·기질 침윤
6. 종양세포 인식
7. 종양세포 살해

Cancer-Immunity Cycle (암-면역 순환) 그림 설명
이 그림은 우리 몸이 암을 어떻게 인식하고 공격하는가를 7단계의 순환 과정으로 정리한 것입니다.
한 바퀴를 돌면 다시 처음으로 돌아가며, 이 순환이 잘 돌아가야 암이 통제됩니다.
어느 한 단계라도 막히면 암이 커집니다.

단계별 설명

① Release of cancer cell antigens (암세포 항원 방출)
암세포가 죽으면서 안에 있던 조각(항원)이 밖으로 나옵니다.
→ “암의 신분증 조각”이 흩어지는 단계입니다.

② Cancer antigen presentation (암 항원 제시)
수지상세포(dendritic cell, APC)가 이 조각을 집어 들고, 면역세포에게 “이게 적이다”라고 보여줍니다.
→ 정보를 수집하고 정리하는 단계입니다.

③ Priming and activation (프라이밍과 활성화)
림프절에서 수지상세포가 T세포를 교육하고 활성화시킵니다.
→ “이 적을 공격하라”고 명령을 내리는 단계입니다. 여기서 제대로 교육되지 않으면 이후 공격이 약해집니다.

④ Trafficking of T cells to tumors (T세포가 종양으로 이동)
활성화된 T세포(CTL)가 혈관을 타고 종양이 있는 곳으로 이동합니다.
→ 군대가 전장으로 출동하는 단계입니다.

⑤ Infiltration of T cells into tumors and stroma (종양·기질 침윤)
T세포가 혈관을 빠져나와 종양 조직과 주변 기질 안으로 들어갑니다.
→ 전장에 도착해서 진지를 구축하는 단계입니다. 여기서 막히면 “excluded” 상태가 됩니다.

⑥ Recognition of cancer cells by T cells (T세포가 암세포를 인식)
T세포가 암세포 표면의 항원을 정확히 인식합니다.
→ “이 세포가 바로 적이다”라고 확인하는 단계입니다.

⑦ Killing of cancer cells (암세포 살해)
T세포가 암세포를 죽입니다. 죽은 암세포에서 다시 항원이 나오면서 ①번으로 돌아갑니다.
→ 순환이 반복되면서 면역이 점점 더 강해지거나, 반대로 어느 단계에서 막히면 순환이 멈춥니다.

이번 업데이트의 주요 포인트

• 체크포인트 억제 기전 이해의 진화: 단순한 “브레이크 해제”를 넘어 더 복잡한 조절 네트워크로 재해석.
• 수지상세포의 역할 재평가: 특히 cDC1이 항종양 면역을 지속시키는 핵심 세포로 강조. TME 내에서 DC가 단순히 억제받는 것이 아니라 적극적으로 반응을 지원할 수 있음.
• TME의 양면성: 억제만 하는 것이 아니라 촉진 역할도 할 수 있음을 반영.
• Immunotype 개념: 같은 암종(indication) 안에서도 면역학적 표현형이 다르다.
  • Immune inflamed: 면역세포가 풍부하게 침윤
  • Immune excluded: T세포가 기질에만 있고 종양 실질에는 거의 없음
  • Immune desert: 면역 침윤이 거의 없음
    예: 전립선암은 desert, 대장암은 excluded, 흑색종은 inflamed가 상대적으로 흔하지만, 모든 암종에서 세 가지가 모두 나타난다.

Indication · Genotype · Immunotype

• Indication(암종): 암 종류에 따라 평균적인 면역 반응이 다름.
• Genotype: 종양의 유전적 특성(돌연변이 부담, 특정 유전자 변이 등)이 면역 인식에 영향.
• Immunotype: 실제 면역 침윤·활성화 상태로, 치료 반응을 더 잘 예측하는 층화 기준으로 제시.

의의

사이클의 어느 단계가 병목인지를 환자별로 파악하고, immunotype에 따라 개입 지점을 달리하는 것이 중요하다. 새로운 타깃(특히 DC 축, TME 촉진 요소)을 제시하면서도 프레임워크 자체의 유용성은 유지한다.

T세포 종양 침윤(⑤단계)과 세 가지 Immunotype 그림 설명

이 그림은

Cancer-Immunity Cycle의 ⑤ Infiltration of T cells into tumors (T세포의 종양 침윤) 단계에서,

종양이 어떤 면역 환경을 가지느냐에 따라 세 가지 immunotype으로 나뉜다는 점을 보여줍니다.

왼쪽 원형 그림이 기본 침윤 과정이고,

오른쪽 세 패널이 각 immunotype의 특징입니다.

1. Immune desert (면역 사막) — 상단, 파란색 테두리

• T세포가 혈관에서 나오려 해도 침윤(Infiltration)이 거의 안 됨.
• 들어간 세포도 Repulsion(밀어냄) 되거나 Emigration(다시 빠져나감).
• 원인으로 표시된 것:
  Chemokine, acidity, hypoxia, and nutrient gradients
  (케모카인 부족/이상, 산성 환경, 저산소, 영양 기울기)
• 결과: 종양 안에 면역세포가 거의 없는 “사막” 상태.

2. Immune excluded (면역 배제) — 중간, 주황색 테두리

• T세포가 혈관을 빠져나와 기질까지는 오지만, 종양 실질 안으로 들어가지 못함.
• Circumferential migration along the ECM (세포외기질을 따라 둘레로만 이동).
• Negative interactions with suppressor cells (억제 세포와의 부정적 상호작용)로 진입이 차단됨.
• 결과: T세포가 종양 주변에만 있고 안으로는 못 들어가는 상태.

3. Inflamed (염증성) — 하단, 분홍색 테두리

• T세포가 혈관을 빠져나와 종양 내부까지 잘 침윤.
• 종양(TUMOR) 안에 많은 면역세포가 보이고, **TLS(Tertiary Lymphoid Structure, 3차 림프구조)**도 형성됨.
• 면역세포들이 종양 안에서 활발히 상호작용하는 모습.
• 결과: 면역이 잘 들어와 있는 “뜨거운” 종양.

전체 요약

같은 “T세포 침윤” 단계라도

• Desert: 아예 못 들어옴 (밀어내거나 빠져나감)
• Excluded: 주변까지만 오고 실질 진입 실패
• Inflamed: 종양 안까지 잘 들어가고 TLS까지 형성

이 세 가지 차이로 immunotype이 결정됩니다.

치료 반응은 대체로 Inflamed > Excluded > Desert 순으로 좋은 경향이 있으며,

각 타입에 따라 개입 지점(케모카인 유도, 억제 세포 차단, 장벽 완화 등)이 달라집니다.

Immunotype이 어떻게 결정되는가 — 더 자세히

Immunotype은 단순히 “면역세포가 많다/적다”가 아니라,

T세포(및 다른 면역세포)가 종양의 어느 위치까지 도달하고,

거기서 어떤 상태로 머무르느냐에 따라 결정됩니다.

2023년 Mellman 등의 논문에서 강조하는 것처럼,

같은 암종 안에서도 환자마다 이 패턴이 다릅니다.

1. Immune desert (면역 사막)

정의: 종양 실질과 기질 모두에 면역세포(특히 T세포)가 거의 없거나 극히 적은 상태.

어떻게 만들어지나

• T세포가 종양 부위로 아예 오지 않음 (trafficking 실패).
• 오더라도 혈관 밖으로 나오지 못하거나, 나오자마자 밀려남(repulsion) 또는 다시 빠져나감(emigration).
• 주요 기여 요인:
  • 케모카인 부족 또는 잘못된 케모카인 환경
  • 심한 저산소(hypoxia), 산성(acidity), 영양 결핍 기울기
  • 종양세포 자체가 면역 유인 신호를 거의 내지 않음 (cold tumor 특성)
  • 항원 제시나 초기 프라이밍 자체가 약함

임상적 의미: 면역항암제(특히 PD-1/PD-L1 억제제) 단독으로는 반응이 가장 나쁜 편. T세포를 “불러오는” 전략(케모카인 유도, 방사선, 온열, 특정 화학요법, 백신 등)이 먼저 필요할 수 있음.

2. Immune excluded (면역 배제)

정의: T세포가 종양 **기질(stroma)**까지는 도달하지만, 종양 실질(parenchyma, 암세포가 밀집한 부분) 안으로 들어가지 못하는 상태.

어떻게 만들어지나

• 혈관을 빠져나온 T세포가 세포외기질(ECM)을 따라 종양 둘레로만 이동(circumferential migration).
• 기질 내 억제 세포(CAF, MDSC, TAM, Treg 등)와의 부정적 상호작용으로 실질 진입이 차단됨.
• 물리적·화학적 장벽(두꺼운 섬유화, 비정상 혈관, TGF-β 등)이 존재.
• 케모카인은 어느 정도 있지만, 진입을 막는 신호가 더 강함.

임상적 의미: 중간 정도의 반응 가능성. T세포는 이미 근처에 있으므로, “장벽을 낮추거나 억제 세포를 줄이는” 전략(TGF-β 차단, CAF 표적, 혈관 정상화 등)이 효과적일 수 있음.

3. Inflamed (면역 염증형, hot tumor)

정의: T세포와 다른 면역세포가 종양 실질 안까지 풍부하게 침윤하고, 종종 TLS(3차 림프구조)까지 형성되는 상태.

어떻게 만들어지나

• 충분한 항원 방출과 수지상세포 활성화.
• 적절한 케모카인 환경으로 T세포가 잘 모집·침윤.
• 억제 신호가 상대적으로 약하거나, 활성화 신호가 더 강함.
• 종양 내부에서 지속적인 항원 인식과 면역세포 상호작용이 일어남.

임상적 의미: 면역항암제 반응이 가장 좋은 그룹. 다만 침윤은 되어 있어도 T세포가 고갈(exhausted) 상태일 수 있어, 체크포인트 억제제가 특히 유용함.

결정에 영향을 주는 주요 요인들

요인                                                               Desert                                            Excluded                      Inflamed

케모카인	매우 부족	부분적	충분
물리적 장벽 (섬유화, ECM)	강함	매우 강함	약함
억제 세포 (MDSC, TAM, Treg, CAF)	많거나 유인 자체 실패	기질에 집중	상대적으로 적음
저산소·산성·영양	심함	중간~심함	상대적 양호
항원성 / 돌연변이 부담	낮을 수 있음	다양	높을 가능성 큼
TLS 형성	거의 없음	드묾	자주 관찰

중요한 점

• Immunotype은 고정된 것이 아니라 역동적입니다. 치료(화학요법, 방사선, 표적치료, 면역치료)나 종양 진화에 따라 desert → excluded → inflamed로 바뀔 수도, 반대로 악화될 수도 있습니다.
• 같은 환자 안에서도 종양 부위마다 다를 수 있습니다(공간적 이질성).
• 따라서 치료 전후 조직 검사나 영상·혈액 바이오마커로 immunotype을 파악하고, 그에 맞춰 병목 단계를 공략하는 것이 정밀 면역항암의 핵심입니다.

이 그림은

고전적인 7단계 Cancer-Immunity Cycle을 유지하면서,

종양 내부에서 T세포가 축적되고 기능을 유지하는 과정을 더 세분화해 추가한 버전입니다.

특히 ⑤ 침윤 이후의 단계를 강조합니다.

고전적 7단계 (왼쪽·중앙 순환)

1. 암세포 항원 방출 (세포 사멸)
2. 항원 제시 (수지상세포/APC)
3. 프라이밍·활성화 (림프절에서 APC와 T세포)
4. T세포의 종양 부위 이동 (혈관을 통한 trafficking)
5. 종양·기질 침윤
6. 암세포 인식
7. 암세포 살해 → 다시 ①로 순환

새로 강조된 우측 부분 (침윤 이후)

Ⓐ Accumulation of activated T cells in and through stroma
활성화된 T세포가 기질을 통과해 종양 내부에 축적되는 과정.
단순히 “들어가는 것”을 넘어 충분히 모이고 퍼지는 단계.

Ⓑ Interaction with immune cells (dispersed, aggregates, TLS)
종양 안에서 다른 면역세포와 상호작용.

• 흩어진 상태(dispersed)
• 응집체(aggregates)
• TLS(Tertiary Lymphoid Structure, 3차 림프구조) 형성
  이 상호작용이 면역 반응의 질과 지속성을 결정합니다.

Ⓒ Maintained effector state and function
T세포가 효과기 상태와 기능을 유지하는 단계.
고갈(exhaustion)되지 않고 지속적으로 종양을 공격할 수 있는 상태를 강조.

이 그림이 전달하는 메시지

• 고전적 사이클만으로는 부족하고, 침윤 후 T세포의 축적·면역세포와의 상호작용·기능 유지가 실제 항종양 효과를 좌우한다.
• TLS 형성과 같은 조직화된 면역 구조가 중요하게 다뤄진다.
• 어느 단계든 병목이 될 수 있지만, 특히 ⑤ 이후의 미세환경 내 과정이 치료 반응과 밀접하다.

이 그림은 2023년 논문에서 Cancer-Immunity Cycle을 업데이트하면서, TME 내부에서의 T세포 행동과 immunotype( inflamed 등)을 더 정교하게 반영한 것입니다

Cancer-Immunity Cycle 상세 주석 그림 설명

이 그림은

고전적·업데이트된 Cancer-Immunity Cycle의 각 단계에

**촉진 요인(초록색)**과 **억제 요인(빨간색)**을 구체적으로 표시한 버전입니다.

어느 단계에서 어떤 분자가 병목 또는 가속 역할을 하는지 한눈에 보여줍니다.

단계별 주요 요인

① Release of cancer cell antigens (항원 방출)

• 촉진(초록): Immunogenic cell death, Neoantigens, TAAs, ERVs, Oncogenic Virus Proteins, STING, ATP
• 억제(빨강): Tolergenic cell death, Oxidized Lipids, TME Gradients (pH, O₂, nutrients)

② Cancer antigen presentation

• 촉진: IFN-α, DAMPs, TLRs, TNF-α, ATP, CCL19/CCL21

③ Priming and activation

• 촉진: TCR–pMHC, CD28–B7.1/B7.2, OX40–OX40L, CD27–CD27L, 41bb–41bbL, CD40–CD40L, IL-2, IL-12
• 억제: PD-L1–PD-1, CTLA-4–CD28, PD-L1–B7.1

④ Trafficking of T cells to tumors

• 주요: CXCR3–CXCL9/10

⑤ Infiltration of T cells into tumors and stroma

• 촉진: LFA-1–ICAM-1, VLA-4–VCAM-1, CXCL9/10/11, CCL5
• 억제: TME gradients (pH, O₂, nutrients), VEGF, β-catenin, L-selectin, MMP-2/MMP-9, LAIR-1, VLA-1/VLA-2, Proteoglycans, IL-6, TGF-β, CCL2, CXCL12, Fibroblasts/CAFs, Interstitial pressure, NETs

⑥ Recognition of cancer cells by T cells

• 촉진: TCR–pMHC, b2M, LFA-1–ICAM1, IFN-γ signaling pathways
• 억제: Altered antigen presentation machinery, Tumor glycocalyx

⑦ Killing of cancer cells

• 촉진: CD28–B7.1, IFNγ–LFA1–ICAM1
• 억제: PD-L1–PD-1, LAG-3, TIM3, CD155–TIGIT, CD112–TIGIT, Siglecs–Sialic Acids, HLA-G, Cancer Cell Plasma membrane repair

우측 추가 단계 (침윤 이후)

Ⓐ Accumulation of activated T cells

• 관련 억제 요인들이 침윤·축적을 방해.

Ⓑ Interaction with immune cells (dispersed, aggregates, TLS)

• 촉진: T cell stimulatory factors, TLS, APCs
• 억제: PD-L1–PD-1, CTLA-4–CD28, IL-10, TGF-β, Treg cells, MDSCs, M2 macrophages, TREM2, VSIG4, Reactive oxygen/nitrogen, Nitric oxide, PGE₂

Ⓒ Maintained effector state and function

• 억제: Decreased O₂, Decreased pH, Decreased Nutrients, Terminal T cell differentiation and exhaustion

전체 의미

• 초록색: 해당 단계를 촉진하거나 면역 반응을 강화하는 분자·경로.
• 빨간색: 해당 단계를 억제하거나 병목을 만드는 요인.

이 그림을 통해 “어느 단계의 어떤 분자가 현재 병목인지”를 파악하고, 그에 맞는 치료(체크포인트 억제제, 케모카인 조절, TME 정상화, 대사 개선 등)를 설계할 수 있습니다

Cancer-Immunity Cycle에 치료 전략을 매핑한 그림 설명

이 그림은

각 단계별로 현재 사용되거나 개발 중인 치료법이 어디에 작용하는지를 표시한 것입니다.

병목 단계를 공략하는 관점에서 치료를 이해할 수 있습니다.

단계별 주요 치료 전략

① Release of cancer cell antigens (항원 방출)

• Chemotherapy (화학요법)
• Radiation Therapy (방사선치료)
• Oncolytic Viruses (종양용해 바이러스)
• Antibody Drug Conjugates (ADC)
• Targeted Therapy (표적치료)
  → 면역원성 세포 사멸을 유도해 항원 방출을 늘림.

② Cancer antigen presentation

• Neoantigen Vaccines
• Tumor Associated Antigen Vaccines
• IFN-α
• Anti-CD40 (agonist)
• TLR agonists
  → 항원 제시와 수지상세포 활성화를 강화.

③ Priming and activation

• Anti-PD-L1/PD-1
• Anti-CTLA4
• Anti-41BB
• IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21
  → T세포 교육·활성화 단계를 촉진하거나 억제 신호를 차단.

⑤ Infiltration of T cells into tumors and stroma

• Anti-VEGF and VEGF TKI
  → 비정상 혈관을 정상화하고 침윤을 개선.

Ⓐ Accumulation of activated T cells in and through stroma

• Anti-VEGF and VEGF TKI
• Anti-TGF-β
  → 기질 장벽과 억제 환경을 완화해 T세포 축적을 도움.

⑥ Recognition of cancer cells by T cells

• CD3 T cell engager
• CAR-T
• TCR-T
  → 인공적으로 인식·결합을 강화.

⑦ Killing of cancer cells

• Anti-PD-L1–PD-1
• Anti-LAG-3
• Anti-TIGIT
  → 효과기 단계의 체크포인트를 차단해 살해를 촉진.

Ⓑ Interaction with immune cells (TLS 등)

• IL-2, IL-12, IL-15
• Anti-PD-L1–PD-1
• Anti-CTLA4
• Anti-41BB
  → 종양 내 면역세포 상호작용과 TLS 관련 반응을 지원.

Ⓒ Maintained effector state and function

• IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21
  → T세포의 효과기 기능과 지속성을 유지.

전체 의미

• 각 치료는 사이클의 특정 병목을 겨냥한다.
• 단독보다는 여러 단계를 동시에 공략하는 병용이 더 효과적일 수 있음을 시사한다.
• 예: 화학/방사선(①) + 백신/TLR(②) + 체크포인트 억제제(③·⑦) + 항-VEGF/TGF-β(⑤·Ⓐ) 조합 등.