Re: 염증반응과 기관에서 염증관련 질환들 2017 리뷰논문!!

[문형철]

Oncotarget

. 2017 Dec 14;9(6):7204–7218. doi: 10.18632/oncotarget.23208

Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs

Linlin Chen 1,#, Huidan Deng 1,#, Hengmin Cui 1,2, Jing Fang 1,2, Zhicai Zuo 1,2, Junliang Deng 1,2, Yinglun Li 1,2, Xun Wang 1,2, Ling Zhao 1,2

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PMCID: PMC5805548  PMID: 29467962

Abstract

Inflammation is a biological response of the immune system that can be triggered by a variety of factors, including pathogens, damaged cells and toxic compounds. These factors may induce acute and/or chronic inflammatory responses in the heart, pancreas, liver, kidney, lung, brain, intestinal tract and reproductive system, potentially leading to tissue damage or disease. Both infectious and non-infectious agents and cell damage activate inflammatory cells and trigger inflammatory signaling pathways, most commonly the NF-κB, MAPK, and JAK-STAT pathways. Here, we review inflammatory responses within organs, focusing on the etiology of inflammation, inflammatory response mechanisms, resolution of inflammation, and organ-specific inflammatory responses.

초록

염증은

병원체, 손상된 세포 및 독성 화합물을 포함한

다양한 요인에 의해 유발될 수 있는 면역계의 생물학적 반응이다.

이러한 요인들은

심장, 췌장, 간, 신장, 폐, 뇌, 장 및 생식 기관에서 급성 및/또는 만성 염증 반응을 유도하여

조직 손상이나 질환으로 이어질 수 있다.

감염성 및 비감염성 인자와 세포 손상은

염증 세포를 활성화하고

염증 신호 전달 경로(주로 NF-κB, MAPK, JAK-STAT 경로)를 유발한다.

본고에서는

염증의 원인, 염증 반응 메커니즘, 염증 소실,

장기 특이적 염증 반응에 초점을 맞춰

장기 내 염증 반응을 고찰한다.

Keywords: inflammation, inflammatory signaling pathways, chemokines, cytokines, organ diseases

INTRODUCTION

Inflammation is the immune system's response to harmful stimuli, such as pathogens, damaged cells, toxic compounds, or irradiation [1], and acts by removing injurious stimuli and initiating the healing process [2]. Inflammation is therefore a defense mechanism that is vital to health [3]. Usually, during acute inflammatory responses, cellular and molecular events and interactions efficiently minimize impending injury or infection. This mitigation process contributes to restoration of tissue homeostasis and resolution of the acute inflammation. However, uncontrolled acute inflammation may become chronic, contributing to a variety of chronic inflammatory diseases [4].

서론

염증은

병원체, 손상된 세포, 독성 화합물 또는 방사선 조사와 같은

유해 자극에 대한 면역계의 반응으로 [1],

유해 자극을 제거하고 치유 과정을 시작하는 역할을 합니다 [2].

따라서

염증은 건강에 필수적인 방어 기전이다[3].

일반적으로 급성 염증 반응 동안

세포 및 분자적 사건과 상호작용은 임박한 손상이나 감염을 효율적으로 최소화한다.

이러한

완화 과정은

조직 항상성 회복과 급성 염증 해결에 기여한다.

그러나

통제되지 않은 급성 염증은

만성화되어 다양한 만성 염증성 질환을 유발할 수 있다[4].

At the tissue level, inflammation is characterized by redness, swelling, heat, pain, and loss of tissue function, which result from local immune, vascular and inflammatory cell responses to infection or injury [5]. Important microcirculatory events that occur during the inflammatory process include vascular permeability changes, leukocyte recruitment and accumulation, and inflammatory mediator release [2, 6].

Various pathogenic factors, such as infection, tissue injury, or cardiac infarction, can induce inflammation by causing tissue damage. The etiologies of inflammation can be infectious or non-infectious (Table 1). In response to tissue injury, the body initiates a chemical signaling cascade that stimulates responses aimed at healing affected tissues. These signals activate leukocyte chemotaxis from the general circulation to sites of damage. These activated leukocytes produce cytokines that induce inflammatory responses [7].

조직 수준에서 염증은

감염이나 손상에 대한 국소 면역, 혈관 및 염증 세포 반응으로 인해 발생하는

발적, 부종, 열감, 통증 및 조직 기능 상실로 특징지어진다[5].

염증 과정에서 발생하는 중요한 미세순환 사건에는

혈관 투과성 변화, 백혈구 모집 및 축적, 염증 매개체 방출이 포함된다[2, 6] .

감염, 조직 손상, 심근 경색 등 다양한 병원성 인자는

조직 손상을 유발하여 염증을 일으킬 수 있습니다.

염증의 원인은

감염성 또는 비감염성일 수 있습니다(표 1).

조직 손상에 대응하여 신체는

손상된 조직의 치유를 목표로 하는 반응을 자극하는

화학적 신호 전달 연쇄를 시작합니다.

이러한 신호는 일반 순환계에서 손상 부위로 백혈구의 화학유인(chemotaxis)을 활성화시킵니다.

활성화된 백혈구는 염증 반응을 유도하는 사이토카인을 생성한다[7].

Table 1. Etiology of inflammation.

Non-infectious factorsInfectious factors

Physical: burn, frostbite, physical injury, foreign bodies, trauma, lionizing radiation Chemical: glucose, fatty acids, toxins, alcohol, chemical irritants (including fluoride, nickel and other trace elements) Biological: damaged cells Psychological: excitement

Bacteria viruses other microorganisms

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INFLAMMATORY RESPONSE MECHANISMS

The inflammatory response is the coordinate activation of signaling pathways that regulate inflammatory mediator levels in resident tissue cells and inflammatory cells recruited from the blood [8]. Inflammation is a common pathogenesis of many chronic diseases, including cardiovascular and bowel diseases, diabetes, arthritis, and cancer [9]. Although inflammatory response processes depend on the precise nature of the initial stimulus and its location in the body, they all share a common mechanism, which can be summarized as follows: 1) cell surface pattern receptors recognize detrimental stimuli; 2) inflammatory pathways are activated; 3) inflammatory markers are released; and 4) inflammatory cells are recruited.

염증 반응 메커니즘

염증 반응은

상주 조직 세포와 혈액에서 모집된 염증 세포 내 염증 매개체 수준을 조절하는

신호 전달 경로의 조화된 활성화입니다[8].

염증은

심혈관 및 장 질환, 당뇨병, 관절염, 암을 포함한 많은 만성 질환의 공통 병인입니다[9].

비록 염증 반응 과정이 초기 자극의 정확한 특성과 신체 내 위치에 따라 달라지지만,

모두 다음과 같이 요약될 수 있는 공통 메커니즘을 공유합니다:

1) 세포 표면 패턴 인식 수용체가 유해 자극을 인식함;

2) 염증 경로가 활성화됨;

3) 염증 표지자가 방출됨;

4) 염증 세포가 모집됨.

Pattern recognition receptor activation

Microbial structures known as pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) can trigger the inflammatory response through activation of germline-encoded pattern-recognition receptors (PRRs) expressed in both immune and nonimmune cells [10, 11]. Some PRRs also recognize various endogenous signals activated during tissue or cell damage and are known as danger-associated molecular patterns (DAMPS) [11]. DAMPs are host biomolecules that can initiate and perpetuate a non-infectious inflammatory response [12]. Disrupted cells can also recruit innate inflammatory cells in the absence of pathogens by releasing DAMPs [13].

Classes of PRR families include the Toll-like receptors (TLRs), C-type lectin receptors (CLRs), retinoic acid-inducible gene (RIG)-I-like receptors (RLRs), and NOD-like receptors (NLRs) [5]. TLRs are a family of highly conserved, mammalian PRRs that participate in the activation of the inflammatory response [14]. More than ten members of the TLR family have been identified, and TLRs are the most well-studied of the known PRRs [15]. Transmission of PAMPs and DAMPs is mediated by myeloid differentiation factor-88 (MyD88) along with TLRs. Signaling through TLRs activates an intracellular signaling cascade [16, 17] that leads to nuclear translocation of transcription factors, such as activator protein-1 (AP-1) and NF-κB or interferon regulatory factor 3 (IRF3) (Figure 1). DAMPs and PAMPs share receptors, such as TLR4, suggesting similarities between infectious and noninfectious inflammatory responses [18, 19].

패턴 인식 수용체 활성화

병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)으로 알려진 미생물 구조는

면역 세포와 비면역 세포 모두에 발현되는

생식세포 유래 패턴 인식 수용체(PRRs)의 활성화를 통해

염증 반응을 유발할 수 있다[10, 11].

일부 PRR은

조직 또는 세포 손상 시 활성화되는 다양한 내인성 신호도 인식하며,

이를 위험 관련 분자 패턴(DAMPs)이라 부른다[11].

DAMPs는

비감염성 염증 반응을 시작하고 지속시킬 수 있는 숙주 생체 분자이다[12].

손상된 세포는 병원체가 없어도

DAMPs를 방출하여 선천성 염증 세포를 모집할 수 있다[13].

PRR 계열에는

Toll-유사 수용체(TLRs), C형 렉틴 수용체(CLRs),

레티노산 유도 유전자(RIG)-I 유사 수용체(RLRs),

NOD 유사 수용체(NLRs) 등이 포함됩니다[5].

TLRs는

염증 반응 활성화에 관여하는 고도로 보존된 포유류 PRR 계열입니다 [14].

TLR 가족의 10개 이상의 구성원이 확인되었으며,

TLRs는 알려진 PRRs 중 가장 잘 연구된 수용체입니다[15].

PAMPs 및 DAMPs의 전달은

TLRs와 함께 골수 분화 인자-88(MyD88)에 의해 매개됩니다.

TLRs를 통한 신호 전달은

세포 내 신호 전달 계통을 활성화하여 [16, 17]을 활성화하여

전사인자(예: 활성화 단백질-1(AP-1), NF-κB 또는 인터페론 조절 인자 3(IRF3))의 핵 내 이동을

유도한다(그림 1).

DAMPs와 PAMPs는

TLR4와 같은 수용체를 공유하여

감염성 및 비감염성 염증 반응 간의 유사성을 시사한다[18, 19].

Figure 1. TLR signaling.

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MyD88-dependent and TRIF-dependent pathways are shown. Signaling through TLRs activates intracellular signaling cascades that lead to nuclear translocation of AP-1 and NF-κB or IRF3, which regulates the inflammatory response.

Activation of inflammatory pathways

Inflammatory pathways impact the pathogenesis of a number of chronic diseases, and involve common inflammatory mediators and regulatory pathways. Inflammatory stimuli activate intracellular signaling pathways that then activate production of inflammatory mediators. Primary inflammatory stimuli, including microbial products and cytokines such as interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor-α (TNF-α), mediate inflammation through interaction with the TLRs, IL-1 receptor (IL-1R), IL-6 receptor (IL-6R), and the TNF receptor (TNFR) [20]. Receptor activation triggers important intracellular signaling pathways, including the mitogen-activated protein kinase (MAPK), nuclear factor kappa-B (NF-κB), and Janus kinase (JAK)-signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways [21–23].

염증 경로의 활성화

염증 경로는

여러 만성 질환의 병인에 영향을 미치며,

공통적인 염증 매개체와 조절 경로를 포함한다.

염증 자극은

세포 내 신호 전달 경로를 활성화하여 염증 매개체의 생산을 촉진한다.

미생물 생성물 및 인터루킨-1β(IL-1β), 인터루킨-6(IL-6), 종양괴사인자-α(TNF-α)와 같은

사이토카인을 포함한 주요 염증 자극은

TLR, IL-1 수용체(IL-1R), IL-6 수용체(IL-6R), TNF 수용체(TNFR)와의 상호작용을 통해

염증을 매개합니다 [20].

수용체 활성화는

미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK),

핵인자 카파-B(NF-κB),

야누스 키나제(JAK)-신호 전달 및 전사 활성화 인자(STAT) 경로를

포함한 중요한 세포 내 신호 전달 경로를 유발한다 [21–23].

NF-κB pathway

The NF-κB transcription factor plays important roles in inflammatory, immune response, survival, and apoptosis processes [24]. The NF-κB family includes five related transcription factors: P50, p52, RelA (p65), RelB, and c-Rel [25, 26]. NF-κB activity is induced by a range of stimuli, including pathogen-derived substances, intercellular inflammatory cytokines, and many enzymes [27, 28]. Under physiological conditions, IκB proteins present in the cytoplasm inhibit NF-κB [29]. PRRs use similar signal transduction mechanisms to activate IκB kinase (IKK), which is composed of two kinase subunits, IKKα and IKKβ, and a regulatory subunit, such as IKKγ. IKK regulates NF-κB pathway activation through IκB phosphorylation [8]. IκB phosphorylation results in its degradation by the proteasome and the subsequent release of NF-κB for nuclear translocation and gene transcription activation [30]. This pathway regulates pro-inflammatory cytokine production and inflammatory cell recruitment, which contribute to the inflammatory response (Figure 2).

NF-κB 경로

NF-κB 전사 인자는

염증, 면역 반응, 생존 및 세포 사멸 과정에서 중요한 역할을 합니다 [24].

NF-κB 계열에는

P50, p52, RelA(p65), RelB 및 c-Rel 등

다섯 가지 관련 전사 인자가 포함됩니다 [25, 26] .

병원체 유래 물질,

세포 간 염증성 사이토카인,

다양한 효소 등

다양한 자극에 의해 NF-κB 활성이 유도됩니다 [27, 28].

생리적 조건에서는

세포질에 존재하는 IκB 단백질이 NF-κB를 억제한다 [29].

PRR(패턴 인식 수용체)은

유사한 신호전달 기전을 이용해 IκB 키나아제(IKK)를 활성화시키는데,

IKK는 두 개의 키나아제 서브유닛(IKKα, IKKβ)과 조절 서브유닛(IKKγ 등)으로 구성된다.

IKK는 IκB 인산화를 통해

NF-κB 경로 활성화를 조절한다 [8].

IκB 인산화는

프로테아좀에 의한 분해와 후속적인 NF-κB 방출을 초래하여

핵 이동 및 유전자 전사 활성화를 유발한다 [30].

이 경로는

염증 반응에 기여하는 전염증성 사이토카인 생산과

염증 세포 모집을 조절한다(그림 2).

Figure 2. NF-κB pathway.

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This pathway is triggered by TLRs and inflammatory cytokines, such as TNF and IL-1, leading to activation of RelA/p50 complexes that regulate expression‎ of inflammatory cytokines. NF-κB signaling requires IKK subunits. which regulate pathway activation through IκB phosphorylation.

이 경로는

TLR 및 TNF, IL-1과 같은 염증성 사이토카인에 의해 활성화되어

염증성 사이토카인 발현을 조절하는

RelA/p50 복합체의 활성화를 유도합니다.

NF-κB 신호전달은

IκB 인산화를 통해 경로 활성화를 조절하는 IKK 서브유닛을 필요로 합니다.

MAPK pathway

MAPKs are a family of serine/threonine protein kinases that direct cellular responses to a variety of stimuli, including osmotic stress, mitogens, heat shock, and inflammatory cytokines (such as IL-1, TNF-α, and IL-6), which regulate cell proliferation, differentiation, cell survival and apoptosis [31, 32]. The mammalian MAPKs include extracellular-signal-regulated kinase ERK1/2, p38 MAP Kinase, and c-Jun N-terminal kinases (JNK) [33]. Each MAPK signaling pathway comprises at least three components: a MAPK, a MAPK kinase (MAPKK), and a MAPK kinase kinase (MAPKKK). MAPKKKs phosphorylate and activate MAPKKs, which in turn phosphorylate and activate MAPKs [33, 34]. ERKs are generally activated by mitogens and differentiation signals, while inflammatory stimuli and stress activate JNK and p38 [35]. MKK1 and MKK2 activate ERK1/2, MKK4 and MKK7 activate JNK, and MKK3 and MKK6 activate p38. Activation of the MAPKs, including Erk1/2, JNK, leads to phosphorylation and activation of p38 transcription factorsv present in the cytoplasm or nucleus, which initiates the inflammatory response [32, 36] (Figure 3).

MAPK 경로

MAPK는 세린/트레오닌 단백질 키나아제 계열로,

삼투압 스트레스, 미토겐, 열 충격, 염증성 사이토카인(IL-1, TNF-α, IL-6 등)을 포함한

다양한 자극에 대한 세포 반응을 지시하여

세포 증식, 분화, 생존 및 세포 사멸을 조절합니다 [31, 32].

포유류 MAPK에는

세포외 신호 조절 키나아제 ERK1/2, p38 MAP 키나아제, c-Jun N-말단 키나아제(JNK)가

포함됩니다[33].

각 MAPK 신호전달 경로는

최소 세 가지 구성 요소로 이루어집니다:

MAPK, MAPK 키나아제(MAPKK), 그리고 MAPK 키나아제 키나아제(MAPKKK).

MAPKKK는

MAPKK를 인산화 및 활성화하며,

이는 차례로 MAPK를 인산화 및 활성화합니다[33, 34].

ERK는

일반적으로 미토겐 및 분화 신호에 의해 활성화되는 반면,

염증성 자극과 스트레스는 JNK와 p38을 활성화합니다[35] .

MKK1과 MKK2는 ERK1/2를 활성화하고,

MKK4와 MKK7은 JNK를 활성화하며,

MKK3와 MKK6은 p38을 활성화한다.

Erk1/2, JNK를 포함한 MAPK의 활성화는

세포질 또는 핵에 존재하는 p38 전사 인자의 인산화 및 활성화를 유도하여

염증 반응을 시작한다 [32, 36] (그림 3).

Figure 3. MAPK pathway.

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This pathway mediates intracellular signaling initiated by extracellular stimuli, such as stress and cytokines. MAPKKKs phosphorylate and activate MAPKKs, which in turn phosphorylate and activate MAPKs. The mammalian MAPK family includes Erk1/2, JNK, and p38. In the Erk1/2 pathway, Erk1/2 is activated by MKK1/2, which is activated by Raf. In the JNK pathway, JNK is activated by MKK4/7, which is activated by MEKK1/4, ASK1, and MLK3. In the p38 pathway, p38 is activated by MKK3/6, which is activated by MLK3, TAK, and DLK. Activated MAPKs phosphorylate various proteins, including transcription factors, resulting in regulation of inflammatory responses.

이 경로는

스트레스 및 사이토카인과 같은

세포외 자극에 의해 시작된 세포내 신호전달을 매개합니다.

MAPKKK는

MAPKK를 인산화 및 활성화하며,

이는 다시 MAPK를 인산화 및 활성화합니다.

포유류 MAPK 가족에는

Erk1/2, JNK 및 p38이 포함됩니다.

Erk1/2 경로에서, Erk1/2는

Raf에 의해 활성화된 MKK1/2에 의해 활성화됩니다.

JNK 경로에서는

JNK가 MKK4/7에 의해 활성화되며,

MKK4/7은 MEKK1/4, ASK1 및 MLK3에 의해 활성화됩니다.

p38 경로에서는

p38이 MKK3/6에 의해 활성화되며,

MKK3/6은 MLK3, TAK 및 DLK에 의해 활성화됩니다.

활성화된 MAPK는

전사 인자를 포함한 다양한 단백질을 인산화하여 염증 반응을 조절합니다.

JAK-STAT pathway

The highly conserved JAK-STAT pathway involves diverse cytokines, growth factors, interferons, and related molecules, such as leptin and growth hormone, and is a signaling mechanism through which extracellular factors can control gene expression‎ [37]. Receptor-associated JAKs are activated by ligands and phosphorylate one other, creating docking sites for STATs, which are latent, cytoplasmic transcription factors. Cytoplasmic STATs recruited to these sites undergo phosphorylation and subsequent dimerization before translocation to the nucleus [38]. Tyrosine phosphorylation is essential for STAT dimerization and DNA binding [39]. Therefore, JAK/STAT signaling allows for the direct translation of an extracellular signal into a transcriptional response. For example, binding of IL-6 family members to plasma membrane receptors activates the JAK-STAT proteins. STAT proteins translocated into the nucleus bind target gene promoter regions to regulate transcription of inflammatory genes (Figure 4) [40].

JAK-STAT 경로

고도로 보존된 JAK-STAT 경로는

다양한 사이토카인, 성장 인자, 인터페론 및 렙틴, 성장 호르몬과 같은 관련 분자를 포함하며,

세포외 인자가 유전자 발현을 조절할 수 있는 신호 전달 기전이다 [37].

수용체 관련 JAK는 리간드에 의해 활성화되어 서로를 인산화하며,

잠재적 세포질 전사인자인 STAT의 도킹 부위를 생성합니다.

이 부위로 모집된 세포질 STAT는

인산화 및 이량체화를 거친 후 핵으로 이동합니다 [38].

티로신 인산화는

STAT 이량체화와 DNA 결합에 필수적입니다 [39].

따라서

JAK/STAT 신호전달은 세포외 신호를 전사 반응으로 직접 전환할 수 있게 한다.

예를 들어,

IL-6 계열 분자들이 세포막 수용체에 결합하면

JAK-STAT 단백질이 활성화된다.

핵으로 이동한 STAT 단백질은

표적 유전자 프로모터 영역에 결합하여 염증 유전자의 전사를 조절한다(그림 4) [40].

Figure 4. JAK-STAT pathway.

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Following IL-6 binding, signal is transduced by a receptor to activate the JAKs, which then activate STATs. STATs are dephosphorylated in the nucleus, leading to activation of downstream cytokines.

Dysregulation of NF-κB, MAPK, or JAK-STAT activity is associated with inflammatory, autoimmune, and metabolic diseases, and cancer [41]. Signaling through transcription factors results in secretion of cytokines [42, 43]. Multiple transcription factors regulate a variety of inflammatory genes, such as IL-1, TNF-α, IL-6 [44], colony stimulating factor (CSF), interferons, transforming growth factor (TGF), and chemokines.

IL-6 결합 후, 신호는 수용체를 통해 전달되어 JAK를 활성화하고, 이는 다시 STAT를 활성화합니다. STAT는 핵 내에서 탈인산화되어 하류 사이토카인의 활성화를 유도합니다.

NF-κB, MAPK 또는 JAK-STAT 활성의 이상 조절은 염증성, 자가면역 및 대사성 질환, 그리고 암과 관련이 있습니다 [41]. 전사 인자를 통한 신호 전달은 사이토카인 분비를 유발한다 [42, 43]. 다수의 전사 인자가 IL-1, TNF-α, IL-6 [44], 군집 자극 인자(CSF), 인터페론, 변형 성장 인자(TGF), 케모카인 등 다양한 염증 유전자를 조절한다.

Inflammatory markers

Markers are used in clinical applications to indicate normal versus pathogenic biological processes, and assess responses to therapeutic interventions. Inflammatory markers may be predictive of inflammatory diseases [45–50], and correlate with the causes and consequences of various inflammatory diseases, such as cardiovascular diseases, endothelial dysfunctions, and infection [51, 52]. Stimuli activate inflammatory cells, such as macrophages and adipocytes, and induce production of inflammatory cytokines, such as IL-1β, IL-6, TNF-α, and inflammatory proteins and enzymes. These molecules can potentially serve as biomarkers for diseases diagnosis, prognosis, and therapeutic decision making [53–57].

염증 마커

마커는 임상 적용에서

정상적 생물학적 과정과 병리적 과정을 구분하고

치료적 개입에 대한 반응을 평가하는 데 사용됩니다.

염증 마커는 염증성 질환을 예측할 수 있으며 [45–50],

심혈관 질환, 내피 기능 장애, 감염 등

다양한 염증성 질환의 원인과 결과와 상관관계를 보입니다 [51, 52].

자극은 대식세포 및 지방세포와 같은 염증 세포를 활성화하고,

IL-1β, IL-6, TNF-α와 같은

염증성 사이토카인 및 염증성 단백질과 효소의 생성을 유도합니다.

이러한 분자들은

질병 진단, 예후 평가 및 치료 결정에 대한 바이오마커로 활용될 수 있습니다 [53–57].

Inflammatory cytokines

Cytokines (Table 2) are predominantly released from immune cells, including monocytes, macrophages, and lymphocytes. Pro- and anti-inflammatory cytokines facilitate and inhibit inflammation, respectively. Inflammatory cytokines are classified as ILs, colony stimulating factors (CSF), IFNs, TNFs, TGFs, and chemokines, and are produced by cells primarily to recruit leukocytes to the site of infection or injury [58]. Cytokines modulate the immune response to infection or inflammation and regulate inflammation itself via a complex network of interactions. However, excessive inflammatory cytokine production can lead to tissue damage, hemodynamic changes, organ failure, and ultimately death [59, 60]. A better understanding of how to regulate cytokine pathways would allow for more accurate identification of agent-mediated inflammation and the treatment of inflammatory diseases [58].

염증성 사이토카인

사이토카인(표 2)은

주로 단핵구, 대식세포, 림프구 등 면역세포에서 분비됩니다.

친염증성 사이토카인과 항염증성 사이토카인은

각각 염증을 촉진하거나 억제한다.

염증성 사이토카인은

IL, 군집자극인자(CSF), IFN, TNF, TGF, 케모카인으로 분류되며,

주로 감염 또는 손상 부위로 백혈구를 모집하기 위해 세포에서 생성된다[58].

사이토카인은

감염 또는 염증에 대한 면역 반응을 조절하고

복잡한 상호작용 네트워크를 통해 염증 자체를 조절한다.

그러나

과도한 염증성 사이토카인 생산은

조직 손상, 혈역학적 변화, 장기 부전, 그리고 궁극적으로 사망으로 이어질 수 있습니다[59, 60].

사이토카인 경로를 조절하는 방법을 더 잘 이해한다면,

병원체 매개 염증을 더 정확하게 식별하고 염증성 질환을 치료하는 데 도움이 될 것입니다[58].

Table 2. Summary of cytokines and their functions.

CytokineFamilyMain sourcesFunction

IL-1β	IL-1	Macrophages, monocytes	Pro-inflammation, proliferation, apoptosis, differentiation
IL-4	IL-4	Th-cells	Anti-inflammation, T-cell and B-cell proliferation, B-cell differentiation
IL-6	IL-6	Macrophages, T-cells, adipocyte	Pro-inflammation, differentiation, cytokine production
IL-8	CXC	Macrophages, epithelial cells, endothelial cells	Pro-inflammation, chemotaxis, angiogenesis
IL-10	IL-10	Monocytes, T-cells, B-cells	Anti-inflammation, inhibition of the pro-inflammatory cytokines
IL-12	IL-12	Dendritic cells, macrophages, neutrophils	Pro-inflammation, cell differentiation, activates NK cell
IL-11	IL-6	Fibroblasts, neurons, epithelial cells	Anti-inflammation, differentiation, induces acute phase protein
TNF-α	TNF	Macrophages, NK cells, CD4+lymphocytes, adipocyte	Pro-inflammation, cytokine production, cell proliferation, apoptosis, anti-infection
IFN-γ	INF	T-cells, NK cells, NKT cells	Pro-inflammation, innate, adaptive immunity anti-viral
GM-CSF	IL-4	T-cells, macrophages, fibroblasts	Pro-inflammation, macrophage activation, increase neutrophil and monocyte function
TGF-β	TGF	Macrophages, T cells	Anti-inflammation, inhibition of pro-inflammatory cytokine production

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Inflammatory proteins and enzymes

Inflammatory proteins in the blood, including C-reactive protein (CRP), haptoglobin, serum amyloid A, fibrinogen, and alpha 1-acid glycoprotein [61], help restore homeostasis and reduce microbial growth independently of antibodies during trauma, stress, or infection [62]. Abnormal activation of certain enzymes, including high-mobility group box 1 (HMGB1), superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPx), NADPH oxidase (NOX), inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase (COX)-2, play key roles in the development of inflammation-related diseases, such as cardiovascular disease and cancer [63–66]. For example, extracellular HMGB1 effects may be mediated by activation of TLR-coupled signaling pathways [67]. The primary target of extracellular HMGB1 is TLR4 [68], which triggers MyD88-dependent intracellular signaling cascades involved in activation of the NF-κB and MAPK pathways. This leads to release of such inflammatory cytokines as TNF-α and IL-1β [67]. Inflammatory proteins and enzymes have been used as inflammation, infection, and trauma biomarkers in medicine.

염증성 단백질 및 효소

C-반응성 단백질(CRP), 합토글로빈, 혈청 아밀로이드 A, 피브리노겐, 알파 1-산성 당단백질 등

혈액 내 염증성 단백질[61]은

외상, 스트레스 또는 감염 시 항체와 별개로

항상성 회복 및 미생물 증식 억제에 기여합니다[62].

고이동성 그룹 박스 1(HMGB1),

슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD),

글루타티온 퍼옥시다제 (GPx),

NADPH 산화효소(NOX),

유도성 산화질소 합성효소(iNOS),

사이클로옥시게나제(COX)-2와 같은

특정 효소의 비정상적 활성화는

심혈관 질환 및 암과 같은 염증 관련 질환의 발병에 핵심적인 역할을 한다[63–66].

예를 들어,

세포외 HMGB1의 효과는 TLR 결합 신호전달 경로의 활성화를 통해 매개될 수 있다[67].

세포외 HMGB1의 주요 표적은

TLR4[68]로, 이는 NF-κB 및 MAPK 경로 활성화에 관여하는

MyD88 의존적 세포내 신호 전달 계통을 유발한다.

이는

TNF-α 및 IL-1β[67]와 같은 염증성 사이토카인의 방출로 이어진다.

염증성 단백질 및 효소는

의학에서 염증, 감염 및 외상 생체표지자로 사용되어 왔다.

Other inflammatory markers

Antioxidant defense systems, including antioxidant enzymes, influence oxidative stress. Elevated oxidative stress can induce production of reactive oxygen species (ROS), malondialdehyde (MDA), 8-Hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG) and isoprostanes [64, 69], each of which can activate various transcription factors, including NF-κB, AP-1, p53, and STAT. Thus, this cascade can increase expression‎ of genes encoding growth factors, inflammatory cytokines, and chemokines [70]. Oxidative stress is associated with the pathogenesis of multiple diseases, such as cardiovascular disease, cancer, diabetes, hypertension, aging, and atherosclerosis. Therefore, oxidative stress products can also be used as markers of the inflammatory response.

기타 염증 표지자

항산화 효소를 포함한 항산화 방어 시스템은

산화 스트레스에 영향을 미칩니다.

증가된 산화 스트레스는

활성산소종(ROS),

말론디알데하이드(MDA),

8-하이드록시-2-데옥시구아노신(8-OHdG),

이소프로스탄 등의 생성을 유도할 수 있으며[64, 69],

이들 각각은 NF-κB, AP-1, p53, STAT 등

다양한 전사 인자를 활성화시킬 수 있습니다.

따라서

이러한 연쇄 반응은

성장 인자, 염증성 사이토카인 및 케모카인을 암호화하는

유전자의 발현을 증가시킬 수 있다[70].

산화 스트레스는

심혈관 질환, 암, 당뇨병, 고혈압, 노화 및 동맥경화와 같은

여러 질환의 병인 발생과 연관되어 있다.

따라서

산화 스트레스 생성물은

염증 반응의 지표로도 활용될 수 있다.

Cell types in inflammatory responses

The inflammatory response involves a highly coordinated network of many cell types. Activated macrophages, monocytes, and other cells mediate local responses to tissue damage and infection. At sites of tissue injury, damaged epithelial and endothelial cells release factors that trigger the inflammatory cascade, along with chemokines and growth factors, which attract neutrophils and monocytes. The first cells attracted to a site of injury are neutrophils, followed by monocytes, lymphocytes (natural killer cells [NK cells], T cells, and B cells), and mast cells [71–73]. Monocytes can differentiate into macrophages and dendritic cells and are recruited via chemotaxis into damaged tissues. Inflammation-mediated immune cell alterations are associated with many diseases, including asthma, cancer, chronic inflammatory diseases, atherosclerosis, diabetes, and autoimmune and degenerative diseases.

염증 반응에 관여하는 세포 유형

염증 반응은

다양한 세포 유형이 고도로 조화된 네트워크를 형성하여 진행됩니다.

활성화된 대식세포, 단핵구 및 기타 세포들은

조직 손상 및 감염에 대한 국소 반응을 매개합니다.

조직 손상 부위에서 손상된 상피세포와 내피세포는

염증 반응을 유발하는 인자들과 함께

케모카인 및 성장 인자를 방출하여 호중구와 단핵구를 유인합니다.

손상 부위에 가장 먼저 유인되는 세포는 호중구이며,

그 다음으로 단핵구, 림프구(자연살해세포[NK 세포], T 세포, B 세포) 및 비만세포[71–73]가 뒤따릅니다.

단핵구는

대식세포와 수지상세포로 분화할 수 있으며,

화학유인 작용을 통해 손상된 조직으로 유입됩니다.

염증 매개 면역 세포 변화는

천식, 암, 만성 염증성 질환, 죽상경화증, 당뇨병, 자가면역 및 퇴행성 질환을

포함한 다양한 질환과 연관됩니다.

Neutrophils, which target microorganisms in the body, can also damage host cells and tissues [74]. Neutrophils are key mediators of the inflammatory response, and program antigen presenting cells to activate T cells and release localized factors to attract monocytes and dendritic cells [7]. Macrophages are important components of the mononuclear phagocyte system, and are critical in inflammation initiation, maintenance, and resolution [75]. During inflammation, macrophages present antigens, undergo phagocytosis, and modulate the immune response by producing cytokines and growth factors. Mast cells, which reside in connective tissue matrices and on epithelial surfaces, are effector cells that initiate inflammatory responses. Activated mast cell release a variety of inflammatory mediators, including cytokines, chemokines, histamine, proteases, prostaglandins, leukotrienes, and serglycin proteoglycans [76].

Multiple groups have demonstrated that platelets impact inflammatory processes, from atherosclerosis to infection. Platelet interactions with inflammatory cells may mediate pro-inflammatory outcomes. The acute phase response (APR) is the earliest response to infection or injury, and some studies have indicated that platelets induce the APR [77]. After being recruited by inflammatory stimuli, immune cells amplify and sustain the APR by releasing local inflammatory mediators at the site of recruitment.

체내 미생물을 표적으로 하는 호중구는

숙주 세포와 조직에도 손상을 줄 수 있다[74].

호중구는

염증 반응의 핵심 매개체로서 항원제시세포를 프로그래밍하여

T 세포를 활성화시키고, 단핵구와 수지상세포를 유인하는 국소 인자를 분비한다[7].

대식세포는

단핵 식세포계의 중요한 구성 요소로, 염증의 시작, 유지 및 해결에 핵심적인 역할을 합니다[75].

염증 동안 대식세포는

항원을 제시하고 식작용을 수행하며,

사이토카인과 성장 인자를 생성하여 면역 반응을 조절합니다.

결합 조직 기질과 상피 표면에 존재하는 비만세포는

염증 반응을 시작하는 효과 세포입니다.

활성화된 비만 세포는

사이토카인, 케모카인, 히스타민, 프로테아제, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 세르글리신 프로테오글리칸 등

다양한 염증 매개체를 방출합니다 [76].

여러 연구 그룹은 혈소판이

죽상경화증부터 감염에 이르기까지 염증 과정에 영향을 미친다는 사실을 입증했습니다.

혈소판과 염증 세포 간의 상호작용은

염증 촉진 결과를 매개할 수 있습니다.

급성기 반응(APR)은 감염이나 손상에 대한 가장 초기 반응이며,

일부 연구는 혈소판이 APR을 유도한다고 지적했습니다[77].

염증 자극에 의해 모집된 면역 세포는

모집 부위에서 국소 염증 매개체를 방출함으로써 APR을 증폭하고 유지합니다.

RESOLUTION OF INFLAMMATION

To prevent progression from acute inflammation to persistent, chronic inflammation, the inflammatory response must be suppressed to prevent additional tissue damage. Inflammation resolution is a well-managed process involving the spatially- and temporally-controlled production of mediators, during which chemokine gradients are diluted over time. Circulating white blood cells eventually no longer sense these gradients and are not recruited to sites of injury. Dysregulation of this process can lead to uncontrolled chronic inflammation [78]. Inflammation resolution processes that rectify tissue homeostasis include reduction or cessation of tissue infiltration by neutrophils and apoptosis of spent neutrophils, counter-regulation of chemokines and cytokines, macrophage transformation from classically to alternatively activated cells, and initiation of healing [79, 80].

Chronic inflammation occurs when acute inflammatory mechanisms fail to eliminate tissue injury [81], and may lead to a host of diseases, such as cardiovascular diseases, atherosclerosis, type 2 diabetes, rheumatoid arthritis, and cancers [82]. Understanding the common mechanisms that orchestrate dysfunction in the various organ systems will allow for development and production of improved targeted therapies.

염증의 해결

급성 염증이

지속적 만성 염증으로 진행되는 것을 방지하려면

추가적인 조직 손상을 막기 위해 염증 반응을 억제해야 합니다.

염증 해결은

매개체의 공간적·시간적 조절 생산을 수반하는 잘 관리된 과정으로,

이 과정에서 케모카인 농도 구배가 시간이 지남에 따라 희석됩니다.

순환하는 백혈구는

결국 이러한 구배를 더 이상 감지하지 못하게 되어 손상 부위로 모집되지 않습니다.

이 과정의 조절 장애는

통제되지 않은 만성 염증으로 이어질 수 있다[78].

조직 항상성을 회복시키는 염증 해소 과정에는

호중구의 조직 침윤 감소 또는 중단, 소모된 호중구의 세포사멸,

케모카인과 사이토카인의 역조절,

대식세포의 고전적 활성화에서 대안적 활성화로의 전환,

그리고 치유 시작 등이 포함된다[79, 80].

만성 염증은

급성 염증 기전이 조직 손상을 제거하지 못할 때 발생하며[81],

심혈관 질환, 동맥경화증, 제2형 당뇨병, 류마티스 관절염, 암 등

다양한 질환으로 이어질 수 있다[82].

다양한 장기 시스템의 기능 장애를 조율하는 공통 기전을 이해하면

개선된 표적 치료법의 개발 및 생산이 가능해질 것이다.

ORGAN-SPECIFIC INFLAMMATORY RESPONSES

Inflammation has long been recognized as a major cause of disease. It is estimated that some 15% of human cancers are associated with chronic infection and inflammation [83]. Acute and chronic inflammation-mediated tissue injury is observed in many organ systems, including the heart, pancreas, liver, kidney, lung, brain, intestinal tract, and reproductive system.

기관 특이적 염증 반응

염증은

오랫동안 주요 질병 원인으로 인식되어 왔다.

인간 암의 약 15%가

만성 감염 및 염증과 연관된 것으로 추정된다[83].

심장, 췌장, 간, 신장, 폐, 뇌, 장, 생식 기관 등

다양한 장기 시스템에서 급성 및 만성 염증 매개 조직 손상이 관찰된다.

Heart

Cardiovascular disease, and its underlying pathology, atherosclerosis, is the major cause of death and disability worldwide [84, 85]. By 2030, almost 23.6 million people are projected to die annually from cardiovascular disorders [86, 87]. Inflammatory mediators play key roles in atherosclerosis, from initial leukocyte recruitment through rupture of the atherosclerotic plaque [88–91].Inflammation is also an early event in cardiac stress. Elevated levels of endothelial adhesion molecules and increased inflammatory cytokine and chemokine production and release are observed in affected cardiac tissues [92].

The innate immune system is the primary cardiac defense against pathogens and tissue damage [93]. Myocardial infarction, which commonly results from coronary atherosclerosis and involves acute loss of many myocardial cells, is the most common cause of cardiac injury [94]. Necrotic cardiac cells initiate an inflammatory cascade to clear dead cells and debris from the infarct [95, 96]. Cell death releases intracellular components that activate innate immune mechanisms to initiate an inflammatory response. Endogenous ligands released following injury are recognized as danger signals by cell surface receptors, and activate inflammation [97, 98]. TLR-mediated pathways trigger post-infarction inflammatory responses by activating NF-κB signaling [98–103]. Chemokines recruit inflammatory leukocytes to the infarct, and cytokines promote leukocyte-endothelial cell adhesions [104, 105]. Moreover, TGF-β and IL-10 promote cardiac repair by suppressing inflammation, enhancing myofibroblast phenotypic modulation, and promoting extracellular matrix deposition [106, 107].

심장

심혈관 질환과 그 근본 병리인 죽상경화증은

전 세계적으로 사망 및 장애의 주요 원인이다[84, 85].

2030년까지 매년 약 2,360만 명이

심혈관 질환으로 사망할 것으로 예측된다[86, 87].

염증 매개체는

초기 백혈구 유입부터 죽상경화성 플라크 파열에 이르기까지

죽상경화증에서 핵심적인 역할을 수행한다[88–91].

또한 염증은

심장 스트레스의 초기 단계에서도 발생한다.

영향을 받은 심장 조직에서는

내피 세포 접착 분자의 수준이 상승하고

염증성 사이토카인 및 케모카인의 생산과 분비가 증가하는 것이 관찰된다[92].

선천성 면역 체계는

병원체 및 조직 손상에 대한 심장의 주요 방어 체계이다[93].

관상 동맥 죽상 경화증으로 흔히 발생하며

다수의 심근 세포가 급격히 손실되는 심근 경색은

심장 손상의 가장 흔한 원인이다[94].

괴사된 심장 세포는

경색 부위에서 사멸 세포와 잔해를 제거하기 위한

염증 반응 연쇄를 시작한다 [95, 96].

세포 사멸은

염증 반응을 시작하기 위해 선천성 면역 기전을 활성화하는 세포 내 성분을 방출한다.

손상 후 방출된 내인성 리간드는

세포 표면 수용체에 의해 위험 신호로 인식되어 염증을 활성화한다 [97, 98].

TLR 매개 경로는

NF-κB 신호전달을 활성화하여 심근경색 후 염증 반응을 유발한다 [98–103].

케모카인은

염증성 백혈구를 심근경색 부위로 모집하고,

사이토카인은 백혈구-내피세포 접착을 촉진한다 [104, 105].

또한 TGF-β와 IL-10은

염증을 억제하고, 근섬유모세포의 표현형 조절을 강화하며,

세포외 기질 침착을 촉진함으로써 심장 회복을 촉진한다 [106, 107].

Cardiovascular disease is the main cause of death and disability in patients with diabetes mellitus, especially those with type 2 diabetes (T2D), in whom cardiovascular disease occurs 14.6 years earlier on average [108]. About two-thirds of deaths in people with diabetes are due to cardiovascular disease; among these, approximately 40% die from ischemic heart disease, 15% from other forms of heart disease, principally congestive heart failure, and about 10% from stroke [109]. Recent global estimates indicate that over 422 million adults currently live with diabetes, of which over 90% have T2D.

Diabetes is a group of metabolic disorders characterized by sustained high blood sugar levels, and is a major global health challenge, both to individuals and their families, and to healthcare systems [110]. Diabetes complications include heart attack, stroke, kidney failure, limb amputation, blindness, and nerve damage. Diabetes results from either impaired insulin production in the pancreas or body cells not responding to produced insulin [111]. Insulin resistance is defined as decreased insulin-stimulated glucose uptake, and is associated with inactivity, obesity, and aging. Pancreatic islet cells respond to insulin resistance by enhancing insulin secretion and cell mass. However, when islet β-cells are unable to compensate for insulin resistance, insulin deficiency develops, followed by T2D [112], which is increasingly being characterized as an inflammatory disease [113, 114]. Elevated circulating levels of acute-phase proteins, including CRP, fibrinogen, serum amyloid A, plasminogen activator inhibitor, and haptoglobin, along with sialic acid, cytokines, and chemokines, have been observed in patients with T2D. Elevated IL-1β, IL-6, TNF-α, and CRP levels are also predictive of T2D. IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) is elevated in obesity and prediabetes prior to T2D onset. Excessive nutrient levels, including those of glucose and free fatty acids, promote insulin resistance. T2D also activates the NF-κB, MAPK, and JAK-STAT pathways, which can each promote tissue inflammation [110, 114, 115]. Metabolic stressors also negatively impact pancreatic islet cells and insulin-sensitive tissues, including adipose tissue, promoting local cytokine and chemokine production and release. At the same time, immune cells, such as mast cells and macrophages, are recruited and contribute to tissue inflammation. Similarly, cytokine and chemokine release from adipose tissues into the circulation promotes further inflammation in other tissues [116].

심혈관 질환은

당뇨병 환자, 특히 제2형 당뇨병(T2D) 환자의 주요 사망 및 장애 원인이며,

T2D 환자의 경우 심혈관 질환 발생 시기가 평균 14.6년 더 빠릅니다[108].

당뇨병 환자의 사망 원인 중 약 3분의 2는 심혈관 질환이며,

이 중 약 40%는 허혈성 심장 질환,

15%는 주로 울혈성 심부전과 같은 다른 형태의 심장 질환,

약 10%는 뇌졸중으로 사망한다 [109].

최근 전 세계 추정치에 따르면

현재 4억 2,200만 명 이상의 성인이 당뇨병을 앓고 있으며,

이 중 90% 이상이 제2형 당뇨병(T2D)을 가지고 있습니다.

당뇨병은

지속적인 고혈당 수치를 특징으로 하는 대사 장애군으로,

개인과 가족, 의료 시스템 모두에게 주요한 글로벌 보건 문제입니다 [110].

당뇨병 합병증에는

심장마비, 뇌졸중, 신부전, 사지 절단, 실명, 신경 손상이 포함됩니다.

당뇨병은 췌장에서 인슐린 생산이 저하되거나

체내 세포가 생성된 인슐린에 반응하지 못할 때 발생합니다[111].

인슐린 저항성은

인슐린에 의한 포도당 흡수 감소로 정의되며,

신체 활동 부족, 비만, 노화와 연관됩니다.

췌장 섬세포는

인슐린 분비와 세포량을 증가시켜 인슐린 저항성에 대응합니다.

그러나 섬 β세포가 인슐린 저항성을 보상하지 못하면

인슐린 결핍이 발생하고,

이어서 제2형 당뇨병[112]이 발병하는데,

이는 점차 염증성 질환으로 규정되고 있습니다 [113, 114].

제2형 당뇨병 환자에서는 CRP, 피브리노겐, 혈청 아밀로이드 A, 플라스미노겐 활성화 억제제, 합토글로빈을 포함한 급성기 단백질의 혈중 농도 상승과 함께 시알산, 사이토카인, 케모카인의 증가가 관찰됩니다. IL-1β, IL-6, TNF-α 및 CRP 수치 상승 역시 제2형 당뇨병의 예측 인자이다. IL-1 수용체 길항제(IL-1RA)는 제2형 당뇨병 발병 전 비만 및 당뇨병 전단계에서 증가한다. 포도당 및 유리 지방산을 포함한 과도한 영양소 수준은 인슐린 저항성을 촉진합니다. 제2형 당뇨병은 또한 각각 조직 염증을 촉진할 수 있는 NF-κB, MAPK 및 JAK-STAT 경로를 활성화합니다 [110, 114, 115] . 대사 스트레스 요인은 또한 췌장 섬세포와 지방 조직을 포함한 인슐린 민감성 조직에 부정적인 영향을 미쳐 국소적인 사이토카인과 케모카인의 생성 및 분비를 촉진합니다. 동시에 비만세포 및 대식세포와 같은 면역 세포가 모집되어 조직 염증에 기여합니다. 마찬가지로, 지방 조직에서 순환계로 방출되는 사이토카인과 케모카인은 다른 조직에서 추가적인 염증을 촉진합니다 [116].

Pancreas

Pancreatitis, caused by pancreatic duct obstruction, trypsinogen gene mutation, or alcoholism, is an inflammatory disease of the pancreas [117]. Acute pancreatitis (AP) incidence ranges from 4–45 per 100,000 patients per year and increases annually by approximately 1.3–4.0% in most developed countries. AP is one of the most common gastrointestinal causes for hospitalization in the US, and chronic pancreatitis (CP) is less common than AP. However, CP patients experience chronic abdominal pain and exocrine and/or endocrine insufficiency, leading to reduced quality of life [118]. Pancreatitis is characterized by acinar cell destruction and activation of inflammatory cells, including macrophages, neutrophils, and granulocytes, which secrete inflammatory cytokines [117, 119]. These cytokines further activate pancreatic stellate cells (PSCs) to promote CP [120]. Pancreatitis development requires various molecular pathways, such as NF-κB, MAPK, and JAK-STAT, which play critical roles in inflammatory cell activation during pancreatitis [117].

Pancreatic cancer (PC) remains one of the most lethal of malignancies and a major health burden [121], and is the fourth most common cause of death from cancer in the US [118]. There is a strong link between antecedent CP and PC [122]. CP leads to fibrosis, which is a common pathological feature and major risk factor for PC [123]. Pancreatic cancer results from dysregulation of oncogenes and tumor suppressor genes, as well as growth factors and their receptors, including epidermal growth factors, vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), and many cytokines, such as TGF-β, IL-1, IL-6, TNF-α, and IL-8, which modulate pathways involved in growth and differentiation [124, 125]. Shi, et al. has showed that VEGF is upregulated by low extracellular PH (acidosis), which occurs frequently around necrotic regions in tumors, and that acidosis activates IL-8 [126]. VEGF and IL-8 are important angiogenic factors in PC [126], and acidosis-promoted upregulation of these genes can be mediated through NF-κB and AP-1 transactivation and cooperation [127].

췌장

췌관 폐쇄, 트립시노겐 유전자 변이 또는 알코올 중독으로 인한 췌장염은

췌장의 염증성 질환이다 [117].

급성 췌장염(AP)의 발생률은 연간 10만 명당 4~45건이며,

대부분의 선진국에서 매년 약 1.3~4.0% 증가한다.

AP는 미국에서 입원 원인이 되는 가장 흔한 위장관 질환 중 하나이며, 만성 췌장염(CP)은 AP보다 덜 흔하다. 그러나 CP 환자는 만성 복통과 외분비 및/또는 내분비 기능 부전을 경험하여 삶의 질이 저하됩니다 [118]. 췌장염은 선세포 파괴와 대식세포, 호중구, 과립구 등 염증성 세포의 활성화로 특징지어지며, 이들 세포는 염증성 사이토카인을 분비합니다 [117, 119]. 이러한 사이토카인은 췌장 성상세포(PSCs)를 추가로 활성화하여 CP를 촉진합니다 [120]. 췌장염 발병에는 NF-κB, MAPK, JAK-STAT 등 다양한 분자 경로가 필요하며, 이들 경로는 췌장염 발생 중 염증 세포 활성화에 핵심적인 역할을 한다[117].

췌장암(PC)은 여전히 가장 치명적인 악성 종양 중 하나이며 주요 건강 부담으로 남아 있다[121]. 또한 미국에서 암으로 인한 사망 원인 중 네 번째로 흔하다[118]. 선행성 만성 췌장염(CP)과 췌장암(PC) 사이에는 강한 연관성이 존재한다[122]. CP는 섬유화를 유발하며, 이는 췌장암의 흔한 병리학적 특징이자 주요 위험 인자이다[123]. 췌장암은 발암유전자 및 종양억제유전자의 조절 이상, 그리고 성장인자와 그 수용체(표피성장인자, 혈관내피성장인자(VEGF), 섬유아세포성장인자(FGF) 등) 및 TGF-β, IL-1, IL-6, TNF-α, IL-8 등이 성장 및 분화 관련 경로를 조절함으로써 발생한다[124, 125]. Shi 등은 종양 내 괴사 부위 주변에서 빈번히 발생하는 낮은 세포외 pH(산증)에 의해 VEGF가 상향 조절되며, 이 산증이 IL-8을 활성화함을 보여주었다 [126]. VEGF와 IL-8은 췌장암에서 중요한 혈관신생 인자이며[126], 산증에 의한 이들 유전자의 상향조절은 NF-κB 및 AP-1 전사활성화와 협력을 통해 매개될 수 있다 [127].

Liver

Inflammation in the liver protects this organ from infection and injury, but excessive inflammation may lead to extensive loss of hepatocytes, ischemia-reperfusion injury, metabolic alterations, and eventually permanent hepatic damage [128]. Inflammation can destroy hepatic parenchymal cells, increasing the risk of chronic liver diseases, such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) or viral hepatitis. Chronic liver diseases are a leading cause of morbidity and mortality in the US [129].

The liver is the largest solid organ in the body [130], and is a target of both infectious and non-infectious inflammatory pathologies. Infectious inflammation of the liver is mainly caused by microorganisms, such as bacterial products, hepatitis B virus (HBV), or hepatitis C virus (HCV) [131, 132]. Sterile inflammation (SI) is also important in the pathology of many liver diseases, such as alcoholic or nonalcoholic steatohepatitis, drug-induced liver injury, and ischemia/reperfusion [133–135]. In SI, endogenous DAMPs are released to injured tissues and activate immune cells [136]. While pathogen-driven inflammation and SI differ, they share several functional characteristics. Many receptors and pathways can be activated by both PAMPs and DAMPs [137]. TLR4, for example, can be activated by bacterial LPS and cellular HMGB1. Because of the liver's unique vascular supply, PAMPs of intestinal origin and DAMPs from hepatocytes both contribute to inflammation in a variety of diseases. For example, PRR activation by DAMPs and PAMPs can induce production of pro-inflammatory cytokines and immune cell localization to sites of injury. Recognition of DAMPs and PAMPs results in assembly of the inflammasome, a cytosolic protein complex that activates the serine protease caspase-1, followed by activation and secretion of IL-1β and other cytokines. At the same time, Kupffer cell activation and inflammatory cell recruitment leads to production of cytokines and chemokines that promote long-term inflammation, hepatocyte damage, and/or cholestasis [138].

간

간에서의 염증은

이 장기를 감염과 손상으로부터 보호하지만,

과도한 염증은 광범위한 간세포 손실, 허혈-재관류 손상, 대사 변화,

그리고 결국 영구적인 간 손상으로 이어질 수 있다 [128].

염증은

간 실질 세포를 파괴하여

비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이나 바이러스성 간염과 같은 만성 간 질환의 위험을 증가시킬 수 있다.

만성 간 질환은

미국에서 주요 사망 및 질병 원인이다[129].

간은 인체에서 가장 큰 고형 장기이며[130], 감염성 및 비감염성 염증성 병리의 표적이 된다. 감염성 간 염증은 주로 세균 생성물, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV)와 같은 미생물에 의해 유발됩니다[131, 132]. 무균성 염증(SI) 또한 알코올성 또는 비알코올성 지방간염, 약물 유발성 간 손상, 허혈/재관류와 같은 많은 간 질환의 병리학에서 중요한 역할을 합니다[133–135] . SI에서는 손상된 조직으로 내인성 DAMPs가 방출되어 면역 세포를 활성화한다[136]. 병원체 유발 염증과 SI는 다르지만, 여러 기능적 특성을 공유한다. 많은 수용체와 경로는 PAMPs와 DAMPs 모두에 의해 활성화될 수 있다[137]. 예를 들어, TLR4는 세균성 LPS와 세포성 HMGB1에 의해 활성화될 수 있다.

간의 독특한 혈관 공급 특성으로 인해,

장 기원 PAMPs와 간세포 유래 DAMPs

모두 다양한 질환에서 염증에 기여한다.

예를 들어, DAMPs와 PAMPs에 의한 PRR 활성화는 염증성 사이토카인 생산과 손상 부위로의 면역 세포 국소화를 유도할 수 있다. DAMPs 및 PAMPs의 인식은 세포질 단백질 복합체인 인플라마좀의 조립을 유발하며, 이는 세린 프로테아제 카스파제-1을 활성화시킨 후 IL-1β 및 기타 사이토카인의 활성화와 분비를 초래한다. 동시에 쿠프퍼 세포 활성화와 염증 세포 모집은 장기적 염증, 간세포 손상 및/또는 담즙 정체 촉진 사이토카인 및 케모카인 생산으로 이어진다 [138].

Lung

Lung inflammatory diseases involve complex interactions among and between structural and immune cells [139]. Lung inflammation results predominantly from tissue exposure to bacterial and viral pathogens, and/or environmental pollutants. Excessive acute inflammation and subsequent lung injury can cause pulmonary fibrosis and impair gas exchange. Unresolved lung injury and chronic inflammation are frequently observed in acute respiratory distress syndrome, cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and asthma [140–142]. Approximately 90% of COPD cases are associated with cigarette smoking-induced inflammation in small airways and lung parenchyma [143]. Cigarette smoking is a major risk factor for COPD, which involves both systemic and pulmonary inflammation. Long-term smoking can cause macrophage, neutrophil, and activated T lymphocyte infiltration into airways, and promote production of chemokines, oxygen radicals, proteases, and cytokines, including that of TNF-α, IL-6 and IL-8, in the lung [144].

폐

폐 염증성 질환은

구조적 세포와 면역 세포 간의 복잡한 상호작용을 수반합니다 [139] .

폐 염증은

주로 세균 및 바이러스 병원체, 그리고/또는

환경 오염 물질에 대한 조직 노출로 인해 발생합니다.

과도한 급성 염증과 그에 따른 폐 손상은 폐섬유증을 유발하고

가스 교환을 저해할 수 있습니다.

해결되지 않은 폐 손상과

만성 염증은 급성 호흡곤란 증후군,

낭포성 섬유증,

만성 폐쇄성 폐질환(COPD),

천식에서 흔히 관찰됩니다 [140–142] .

COPD 사례의 약 90%는 소기도 및 폐 실질에서 담배 흡연으로 유발된 염증과 관련이 있다[143]. 담배 흡연은 전신 및 폐 염증을 모두 수반하는 COPD의 주요 위험 요인이다. 장기 흡연은 대식세포, 호중구 및 활성화된 T 림프구의 기도 침윤을 유발하고, 폐에서 TNF-α, IL-6 및 IL-8을 포함한 케모카인, 산소 라디칼, 프로테아제 및 사이토카인의 생성을 촉진할 수 있다[144].

Kidney

Kidney inflammation contributes to progressive renal injury, which may lead to glomerulonephritis, end-stage renal disease, or acute or chronic kidney disease (CKD) [145–147]. Approximately 10–12% of the population suffers from CKD, and some 50% of elderly patients show signs of kidney dysfunction, which is associated with high morbidity and mortality [52]. Kidney inflammation is most commonly induced by infection, ischemia/reperfusion, in situ immune-complex formation/deposition, or complement pathway dysregulation [145]. CKD and acute kidney injury (AKI) are the most severe types of kidney disease [148]. Interstitial inflammation and tubular injury are commonly observed in acute and chronic kidney injury cases. Renal tubular epithelial cells are likely important promoters of kidney inflammation, secreting a variety of inflammatory cytokines in response to both immune and non-immune factors, and leukocyte infiltration depends on the local presence of these cytokines [146]. Stimuli that can induce kidney injury activate transcription factors (NF-κB or MAPK). These stimuli include cytokines, growth factors, DAMPs, and PAMPs, TLRs, Nod-like receptors (NLRs), and metabolic (high glucose, advanced glycosylation end products) and immune mediators [147].

신장

신장 염증은

진행성 신장 손상에 기여하며,

이는 사구체신염, 말기 신부전 또는 급성/만성 신장 질환(CKD)으로 이어질 수 있습니다[145–147].

인구의 약 10–12%가 CKD를 앓고 있으며,

노인 환자의 약 50%는 신기능 장애 징후를 보이며

이는 높은 이환율 및 사망률과 연관됩니다 [52].

신장 염증은

감염, 허혈/재관류, 현장 면역 복합체 형성/침착 또는

보체 경로 이상에 의해 가장 흔히 유발됩니다[145].

CKD와 급성 신장 손상(AKI)은 가장 심각한 유형의 신장 질환입니다[148]. 간질성 염증과 세뇨관 손상은 급성 및 만성 신장 손상 사례에서 흔히 관찰됩니다. 신장 세뇨관 상피세포는 면역 및 비면역 인자에 반응하여 다양한 염증성 사이토카인을 분비함으로써 신장 염증의 중요한 촉진제 역할을 할 가능성이 높으며, 백혈구 침윤은 이러한 사이토카인의 국소적 존재에 의존합니다 [146]. 신장 손상을 유발할 수 있는 자극은 전사 인자(NF-κB 또는 MAPK)를 활성화합니다. 이러한 자극에는 사이토카인, 성장 인자, DAMPs 및 PAMPs, TLR, Nod-like 수용체(NLRs), 대사(고혈당, 고급 당화 최종 생성물) 및 면역 매개체가 포함됩니다[147].

Intestinal tract

Acute and chronic inflammatory diseases of the intestine can cause various health issues, and decrease patient quality of life worldwide [149, 150]. The complex, polygenetic inflammatory bowel diseases (IBDs) are characterized by an excessive inflammatory response to gut lumen microbial flora [151]. IBDs mainly include ulcerative colitis (UC) and Crohn disease (CD), but also noninfectious inflammation of the bowel [152, 153]. Idiopathic IBDs, such as CD and UC, are caused by cytokine-driven, non-infectious inflammation of the gut. For example, CD is associated with excessive IFN-γ/IL-17 and IL-12/IL-23 production, while UC is associated with excess IL-13 [153]. Thus, IBD appears to be the result of a dysfunctional interaction between gut bacteria and the mucosal immune system [154]. A key process in the immune system's response to microbes is the recognition of microbial agents via PRRs, including TLRs and nucleotide-binding oligomerization domain containing NLRs, which sense evolutionarily conserved PAMPs [155]. Upon PAMP detection, PRRs activate intracellular signaling pathways that induce production of cytokines and chemokines to promote host resistance to infection. TLR (mainly TLR4) signaling induces NF-κB and MAPK transcription. At the same time, NLRs are also activated through ligand detection [154], in turn activating caspase-1, followed by activation and secretion of IL-1β, interleukin-18 and other cytokines [154].

장관

장의 급성 및 만성 염증성 질환은

다양한 건강 문제를 유발하고

전 세계적으로 환자의 삶의 질을 저하시킵니다 [149, 150].

복잡한 다인성 염증성 장질환(IBD)은 장 내강 미생물 군집에 대한 과도한 염증 반응이 특징입니다 [151]. IBD는 주로 궤양성 대장염(UC)과 크론병(CD)을 포함하지만, 비감염성 장 염증도 포함한다[152, 153]. CD와 UC와 같은 특발성 IBD는 사이토카인에 의해 유발되는 비감염성 장 염증으로 인해 발생한다. 예를 들어, CD는 과도한 IFN-γ/IL-17 및 IL-12/IL-23 생산과 연관되는 반면, UC는 과도한 IL-13과 연관된다 [153]. 따라서 IBD는 장내 세균과 점막 면역 체계 간의 기능 장애적 상호작용의 결과로 보인다 [154]. 미생물에 대한 면역계 반응의 핵심 과정은 진화적으로 보존된 PAMP를 감지하는 TLR 및 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인 함유 NLR을 포함한 PRR을 통한 미생물 인자의 인식이다 [155]. PAMP 감지 시 PRR은 세포 내 신호 전달 경로를 활성화하여 사이토카인과 케모카인 생성을 유도함으로써 숙주의 감염 저항성을 촉진한다. TLR(주로 TLR4) 신호전달은 NF-κB 및 MAPK 전사를 유도한다. 동시에 NLR도 리간드 감지를 통해 활성화되며[154], 이는 차례로 카스파제-1을 활성화하고, 이어서 IL-1β, 인터루킨-18 및 기타 사이토카인의 활성화와 분비를 유발한다[154].

Reproductive system

The hallmarks of inflammation are observed during many normal reproductive processes, including menstruation, ovulation, implantation, and parturition [156]. Injury and healing caused by menstruation, ovulation, and parturition trigger the inflammatory cascade. However, initiation and maintenance of inflammatory processes are also important components of many reproductive tract diseases. Damaged tissues locally release inflammatory interleukins, growth factors, cytokines, and prostaglandins, which activate signaling pathways and recruit immune cells (e.g. neutrophils and macrophages) to the site of injury. This process synergistically controls tissue remodeling and repair, but can also induce inflammatory diseases [7]. Inflammatory cytokines, including IL-6, are the primary mediators of inflammation-related reproductive tract diseases, and act via signal transduction pathways such as the MAPK pathway [157, 158].

생식계

염증의 특징은 월경, 배란, 착상, 분만 등 많은 정상적인 생식 과정에서도 관찰됩니다 [156]. 월경, 배란, 분만으로 인한 손상과 치유는 염증 연쇄 반응을 유발합니다. 그러나 염증 과정의 시작과 유지 역시 많은 생식기 질환의 중요한 구성 요소입니다. 손상된 조직은 국소적으로 염증성 인터루킨, 성장 인자, 사이토카인 및 프로스타글란딘을 방출하여 신호 전달 경로를 활성화하고 손상 부위로 면역 세포(예: 호중구 및 대식세포)를 모집합니다. 이 과정은 조직 재형성 및 회복을 시너지적으로 조절하지만, 염증성 질환을 유발할 수도 있습니다[7]. IL-6을 포함한 염증성 사이토카인은 염증 관련 생식기 질환의 주요 매개체이며, MAPK 경로와 같은 신호 전달 경로를 통해 작용한다 [157, 158].

Brain

Inflammatory responses occur in the brain in many central nervous system (CNS) diseases, including autoimmune diseases, neurodegenerative diseases like Alzheimer's (AD) and Parkinson's disease (PD), and epilepsy. Inflammatory responses in the brain can enhance neuronal excitability, injure cells, and increase blood-brain barrier permeability to various molecules [159–161]. Inflammation-associated CNS diseases result from activation of the brain's resident immune cells and microglia, which produce pro-inflammatory markers [162]. These inflammation processes also involve both the innate and adaptive immune systems and resemble immune responses to systemic infection. Cytokines and TLRs are major inflammatory mediators in the transition between innate and adaptive. Inflammatory responses in the CNS may also be triggered by endogenous ligands recognized by TLRs. DAMPs, such as heat-shock proteins and extracellular matrix degradation molecules, entering the brain through a damaged blood-brain barrier may initiate inflammatory responses. The CNS inflammatory response is strong in reaction to both infectious agents and brain injury,such as tissue damage observed following ischemic, traumatic, or excitotoxic brain injury, or seizure [160, 163, 164].

뇌

자가면역 질환, 알츠하이머병(AD) 및 파킨슨병(PD)과 같은

신경퇴행성 질환, 간질 등

많은 중추신경계(CNS) 질환에서 뇌에 염증 반응이 발생합니다.

뇌의 염증 반응은

신경 세포의 흥분성을 증가시키고 세포를 손상시키며,

다양한 분자에 대한 혈뇌장벽 투과성을 증가시킬 수 있습니다 [159–161].

염증 관련 중추신경계 질환은

뇌 상주 면역세포와 미세아교세포의 활성화로 인해 발생하며,

이들은 염증 유발 표지자를 생성한다[162].

이러한 염증 과정은

선천적 및 적응 면역 체계 모두를 포함하며 전신 감염에 대한 면역 반응과 유사하다.

사이토카인과 TLR은 선천적 면역과 적응 면역 사이의 전환에서 주요 염증 매개체이다. 중추신경계의 염증 반응은 또한 TLR에 의해 인식되는 내인성 리간드에 의해 유발될 수 있다. 손상된 혈뇌 장벽을 통해 뇌로 유입되는 열충격 단백질 및 세포외 기질 분해 분자와 같은 DAMP(손상된 분자 패턴)도 염증 반응을 유발할 수 있다. 중추신경계 염증 반응은 감염 인자와 뇌 손상(허혈성, 외상성 또는 흥분독성 뇌 손상 후 관찰되는 조직 손상, 발작 등) 모두에 대해 강력하게 반응한다[160, 163, 164].

CONCLUSIONS

Inflammation is frequently a key element in the pathological progression of organ disease. Three main pathways, NF-κB, MAPK, and JAK-STAT, play major roles in inflammation, and dysregulation of one or more of these pathways may lead to inflammation-associated disease. A better understanding of inflammatory response pathways and molecular mechanisms will undoubtedly contribute to improved prevention and treatment of inflammatory diseases.

결론

염증은

장기 질환의 병리적 진행에서 핵심 요소로 작용하는 경우가 빈번하다.

NF-κB, MAPK, JAK-STAT 세 가지 주요 경로는

염증에서 중추적 역할을 수행하며,

이들 경로 중 하나 이상의 조절 이상은 염증 관련 질환으로 이어질 수 있다.

염증 반응 경로와 분자적 기전에 대한 심층적 이해는

염증성 질환의 예방 및 치료 개선에 기여할 것이다.

Footnotes

CONFLICTS OF INTEREST

There are no conflicts of interest.

GRANT SUPPORT

This study was supported by the Program for Changjiang Scholars and Innovative Research Teams (IRT 0848) and the Shuangzhi Project of Sichuan Agricultural University (03571800; 03572437).

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