Re: cancer initiation에 관한 이야기 insulin resistance and cancer !!

[문형철]

“Insulin resistance in vascular endothelial cells promotes intestinal tumour formation”
(Oncogene, 2017; Wang, Häring, Rathjen, Lockhart, Sørensen, Ussar, Rasmussen, Bertagnolli, Kahn, Rask-Madsen)

비만·2형 당뇨병에서 대장암 위험이 높아지는 현상을 설명하기 위해,

혈관 내피세포의 인슐린 저항성이 장 종양 형성을 촉진한다는 점을 동물 모델로 밝힌 연구다.

고인슐린혈증 자체보다

미세환경(특히 내피세포)의 인슐린 작용 저하가 더 중요할 수 있음을 제시한다.

연구 배경과 설계

• 비만·당뇨병은 고인슐린혈증과 인슐린 저항성을 동반하며 여러 암(특히 대장암) 위험을 높인다.
• 인슐린이 종양 상피세포에 직접 분열촉진 작용을 하는지, 아니면 기질(특히 혈관 내피)의 인슐린 작용이 중요한지 구분하고자 했다.
• ApcMin/+ 마우스(장 종양 모델)에서 혈관 내피세포 특이적으로 인슐린 수용체(Insr)를 결손시킨 마우스를 생성.

주요 결과

• 내피세포 Insr 결손 마우스는 대조군보다 소장 종양 수가 약 42% 증가 (종양 면적도 증가).
• 종양 혈관신생(angiogenesis) 자체에는 큰 변화 없음.
• 종양 내피세포에서 VCAM-1 발현 증가.
• 정상 인슐린 수용체가 있는 내피세포에서 인슐린은 VCAM-1 발현과 백혈구 부착을 감소시키고, TNF-α에 의한 증가도 부분적으로 억제.
• 내피 Insr 결손 시 장간막 정맥에서 백혈구 부착 증가, 종양 내 호중구 빈도 증가.

결론

• In vitro에서 인슐린은 장 종양 상피세포 증식을 촉진하지만,
• in vivo에서는 종양 미세환경(특히 내피세포)의 인슐린 작용 저하가 더 중요할 수 있다.
• 내피세포의 인슐린 저항성은 활성화·전염증 상태를 만들어 VCAM-1↑ → 백혈구(호중구) 모집↑ → 종양 형성 촉진으로 이어진다.

의의

고인슐린혈증이 직접 종양을 키운다는 단순 모델보다, 혈관 내피의 인슐린 저항성으로 인한 만성 염증·면역세포 모집이 비만·당뇨병 관련 장 종양 위험을 설명하는 중요한 기전일 수 있음을 보여준다. 내피 기능 개선이 암 예방에 도움이 될 가능성을 시사한다.

“Hyperinsulinaemia in cancer”
(Nature Reviews Cancer, 2020; Gallagher & LeRoith)

비만과 초기 2형 당뇨병에서 흔히 나타나는

**고인슐린혈증(hyperinsulinaemia)**이

암 발생·진행과 치료 저항에 어떻게 기여하는지를 종합한 권위 있는 리뷰다.

인슐린이 단순한 대사 호르몬을 넘어 성장인자로 작용한다는 점을 중심으로 정리한다.

핵심 메시지

• 비만·초기 당뇨병에서 대사 조직은 인슐린에 둔감해지지만, 보상적으로 순환 인슐린이 높아진다.
• 이 고인슐린혈증이 비만–당뇨병–암을 연결하는 주요 요인으로 역학 연구에서 반복 확인된다.
• 암세포는 여러 기전을 통해 인슐린 반응성을 유지하므로, 대사 조직이 저항성을 보여도 종양은 인슐린 신호를 계속 받을 수 있다.
• 표적 항암치료 시대에 인슐린 신호는 치료 저항 기전으로도 부상했다.

주요 내용 구조

1. 역학적 연관
   고인슐린혈증·인슐린 저항성과 여러 암(유방, 대장, 췌장, 자궁내막, 신장 등)의 위험·진행 증가.
2. 인슐린 수용체와 신호
   • 인슐린 수용체(IR), IGF-1 수용체(IGF-1R), 하이브리드 수용체.
   • PI3K–AKT–mTOR, MAPK 등 증식·생존·대사 경로 활성화.
   • 암세포에서 IR-A 이소형 증가 등이 인슐린 반응성 유지에 기여.
3. 치료 저항
   일부 표적치료(특히 PI3K/AKT/mTOR 억제제 등) 후 보상적 인슐린 상승이나 잔존 인슐린 신호가 저항을 유발할 수 있음.
4. 임상 시도
   순환 인슐린을 낮추거나(메트포르민, 식이·체중 감량 등) 암세포의 인슐린 신호를 차단하려는 다수의 임상시험이 진행되었으나, 일부는 기대에 못 미치는 결과를 보여 교훈을 남김.

결론적 강조

전 세계적으로 비만·당뇨병이 증가하고,

고인슐린혈증이 치료 실패에 기여할 수 있다는 인식이 커지면서,

인슐린과 인슐린 수용체 신호가 암 진행을 어떻게 촉진하는지를 이해하는 것이 중요하다.

“Insulin–PI3K signalling: an evolutionarily insulated metabolic driver of cancer”
(Nature Reviews Endocrinology, 2020; Hopkins, Goncalves, Cantley)

Lewis Cantley 그룹의 리뷰로,

인슐린–PI3K 신호가 진화적으로 보존된 대사·성장 조절 축이면서,

동시에 암세포가 쉽게 탈취(co-opt)할 수 있는 경로임을 강조한다.

유전적 돌연변이만이 아니라

**전신 요인(인슐린 등)**이 암 발생과 치료 반응에 기여한다는 관점을 제시한다.

핵심 개념

• 인슐린이 수용체에 결합하면 PI3K를 활성화하고, 하류의 AKT·mTOR를 통해 포도당 흡수·이용과 전사·번역을 조절한다.
• 정상 세포에서는 이 축이 전신 영양 상태와 세포 성장·생존을 연결해 개체를 보호한다.
• 그러나 이 연결이 너무 잘 보존되어 있어, 암세포는 PI3K 경로의 활성화 돌연변이(p110, AKT)나 억제 인자 상실(PTEN, p85)로 이 통합을 끊어내고 영양 상태와 무관하게 증식할 수 있다.
• 만성적으로 활성화되면 PI3K 경로는 악성 형질전환을 촉진한다.

주요 논점

1. 진화적 절연(evolutionarily insulated)
   인슐린–PI3K 축은 매우 오래되고 강하게 보존되어, 암세포가 이 경로를 “안전하게” 활용하기 쉽다.
2. 전신 요인과 돌연변이의 교차
   인슐린, 에스트로겐, 염증성 사이토카인 같은 전신 신호가 암에서 자주 돌연변이되는 동일한 경로를 활성화한다.
3. 치료 반응에 미치는 영향
   PI3K 억제제는 혈당을 올려 보상적으로 인슐린을 증가시키고, 이 상승한 인슐린이 다시 종양의 PI3K를 재활성화하는 피드백이 발생한다.
   → 이 전신 인슐린 피드백을 억제하면 PI3K 억제제의 항종양 효과가 향상될 수 있다는 근거(선행 연구 포함).
4. 대사 기반 전략
   식이 조절, 인슐린 저하, 또는 피드백을 우회하는 방식으로 PI3K 표적 치료의 효능을 높이는 접근을 제안.

의의

이 리뷰는

“암이 유전적 질병이면서 동시에 대사·내분비 질병”이라는 관점을 명확히 하고,

PI3K 억제제 임상에서 관찰되는 저항 기전의 일부를 인슐린 피드백으로 설명한다.

이후

식이·대사 개입과 PI3K 억제제 병용 연구의 이론적 기반이 되었다.

“Machine learning-predicted insulin resistance is a risk factor for 12 types of cancer”
(Nature Communications, 2026 Feb 16; Lee, Yamada, Liu, Hara, Yamauchi, Yanagimoto, Hiraike)

일본 연구진(도쿄대 등)이 UK Biobank 대규모 코호트에 적용한 연구로,

**머신러닝으로 예측한 인슐린 저항성(AI-IR)**이 당뇨병뿐 아니라

12종 암의 위험 인자임을 인구 수준에서 입증했다.

연구 개요

• AI-IR: 9가지 임상 파라미터로 인슐린 저항성을 예측하는 머신러닝 모델.
  (미국·대만 코호트에서 학습 후 UK Biobank에 적용)
• 비교 지표: BMI, 대사증후군(MetS), TG/HDL 비율, TyG index.
• AI-IR이 이 지표들보다 당뇨병 발생 예측 성능이 가장 우수.

암과의 연관성

Bonferroni 보정 후 유의한 연관 (6종)

• 자궁암 (가장 강함, HR ≈ 2.34)
• 신장암
• 식도암
• 췌장암
• 대장암
• 유방암

명목상 연관 (추가 6종)

• 신우, 소장, 위, 간·담낭, 백혈병, 기관지·폐암

이들을 합친 composite cancer에 대해

• 연령·성별 조정 HR = 1.25 (95% CI 1.20–1.31, P < 1×10⁻¹¹)
• AI-IR은 BMI·TyG보다 composite cancer 예측이 우수하고, MetS·TG/HDL과는 비슷한 수준.

주요 의미

• 인슐린 저항성과 암의 연관성을 대규모 역학 증거로 제시.
• AI-IR은 일반 건강검진에서 얻는 9개 파라미터만으로 계산 가능 → 고위험군 선별과 집중 스크리닝(당뇨·심혈관·암)에 실용적.
• 당뇨병 자체보다 인슐린 저항성 상태가 암 위험을 더 잘 포착할 수 있음을 시사.

임상적 시사점

인슐린 저항성을 조기에 평가·개선하는 것이 특정 암(특히 자궁·신장·식도·췌장·대장·유방) 예방 전략에 도움이 될 수 있다. 식이·운동·대사 개선 개입의 근거로도 활용 가능하다.

Wu 등 (2026) 논문 설명: “Type 2 diabetes mellitus and cancer: A systematic review and meta-analysis of Mendelian randomization studies”

기본 정보

• 저자: Wei Wu 등
• 학술지: Frontiers in Endocrinology 2026 Apr 15
• 유형: Systematic Review and Meta-Analysis of Mendelian Randomization (MR) Studies
• DOI: 10.3389/fendo.2026.1713815
• 의의: 제2형 당뇨병(T2DM)과 여러 암 사이의 인과관계를 멘델리안 무작위화(MR) 연구를 메타분석하여 평가한 최신 논문. 관찰 연구의 교란 요인을 줄이고 인과성을 추정하려는 접근.

연구 목적

T2DM이 17개 암종과 인과적으로 연관되는지 정량적으로 조사.

연구 방법

• MR 연구를 체계적으로 검색·스크리닝
• 최종 42개 논문(131개 MR 연구)을 메타분석에 포함
• 조직 특이적 연관성을 평가

주요 결과

위험 증가 (긍정적 연관)

• 췌장암: OR = 1.09 (95% CI 1.04–1.15)
• 자궁내막암: OR = 1.07 (95% CI 1.04–1.09)

위험 감소 (역연관)

• 위암: OR = 0.90
• 흑색종: OR = 0.97
• 식도암: OR = 0.86

유의한 연관 없음

• 방광암, 전립선암, 대장암, 간암, 폐암, 신장암, 교모세포종, 난소암, 구강암, 림프종 등 나머지 10개 암종

결론

T2DM과 암의 인과관계는 조직(암종)에 따라 다르다.
일부 암(췌장암, 자궁내막암)에서는 위험이 증가하고, 일부에서는 오히려 감소하는 양상을 보인다. 단순한 “당뇨병이면 모든 암 위험이 높다”는 설명으로는 부족하다.