Re: 섬유화 탐구 --＞ 대식세포와 섬유아세포의 협연 2025

[문형철]

염증이 방치되면 섬유화된다.

섬유화는 심각한 질환이 되기도 한다.

폐 : 만성폐쇄성 폐질환

간 : 간경화

장 : 크론병

심장 : 아밀로이드 침착, 심부전

신장 : 섬유화

피부 : 아토피, 건선

모두 과도한 섬유화로 인한 질병이다. 

그 중요한 기전으로 대식세포-섬유아세포 축이 있다. 

J Biol Chem

. 2025 May 5;301(6):110203. doi: 10.1016/j.jbc.2025.110203

Cellular crosstalk in fibrosis: Insights into macrophage and fibroblast dynamics

Zachary SCS Froom 1, Neal I Callaghan 2, Locke Davenport Huyer 1,3,4,5,∗

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PMCID: PMC12167814  PMID: 40334985

Abstract

Pathological fibrosis, the excessive deposition of extracellular matrix and tissue stiffening that causes progressive organ dysfunction, underlies diverse chronic diseases. The fibrotic microenvironment is driven by the dynamic microenvironmental interaction between various cell types; macrophages and fibroblasts play central roles in fibrotic disease initiation, maintenance, and progression. Macrophage functional plasticity to microenvironmental stimuli modulates fibroblast functionality by releasing pro-inflammatory cytokines, growth factors, and matrix remodeling enzymes that promote fibroblast proliferation, activation, and differentiation into myofibroblasts. Activated fibroblasts and myofibroblasts serve as the fibrotic effector cells, secreting extracellular matrix components and initiating microenvironmental contracture. Fibroblasts also modulate macrophage function by releasing their own pro-inflammatory cytokines and growth factors, creating bidirectional crosstalk that reinforces the chronic fibrotic cycle. The intricate interplay between macrophages and fibroblasts, including their secretomes and signaling interactions, leads to tissue damage and pathological loss of tissue function. In this review, we examine macrophage–fibroblast reciprocal dynamic interactions in pathological fibrotic conditions. We discuss the specific lineages and functionality of macrophages and fibroblasts implicated in fibrotic progression, with focus on their signal transduction pathways and secretory signaling that enables their pro-fibrotic behavior. We then finish with a set of recommendations for future experimentation to develop a set of potential targets for anti-fibrotic therapeutic candidates. Understanding the cellular interactions between macrophages and fibroblasts provides valuable insights into potential therapeutic strategies to mitigate fibrotic disease progression.

초록

병리학적 섬유화는

세포외 기질의 과도한 침착과 조직 경직을 유발하여 진행성 장기 기능 장애를 초래하며,

다양한 만성 질환의 기저에 존재한다.

섬유화 미세환경은

다양한 세포 유형 간의 역동적인 미세환경 상호작용에 의해 주도되며,

대식세포와 섬유아세포는 섬유화 질환의 발병, 유지 및 진행에 핵심적인 역할을 수행한다.

대식세포는

미세환경 자극에 대한 기능적 가소성을 통해

프로염증성 사이토카인, 성장 인자 및 기질 재구성 효소를 분비함으로써

섬유아세포의 기능성을 조절한다.

이로 인해

섬유아세포의 증식, 활성화 및 근섬유아세포로의 분화가

촉진된다.

활성화된 섬유아세포와 근섬유아세포는

섬유화 효과 세포로서 세포외 기질 성분을 분비하고

미세환경 수축을 유발한다.

섬유아세포 또한 자체의 염증성 사이토카인과 성장 인자를 분비하여

대식세포 기능을 조절함으로써,

만성 섬유화 순환을 강화하는 양방향 교류를 형성합니다.

분비체와 신호 전달 상호작용을 포함한 대식세포와 섬유아세포 간의 복잡한 상호작용은

조직 손상과 병리학적 조직 기능 상실로 이어집니다.

본 리뷰에서는

병리학적 섬유화 상태에서

대식세포-섬유아세포 간의 상호 역동적 상호작용을 검토합니다.

섬유화 진행에 관여하는 대식세포와 섬유아세포의 특정 계통 및 기능성을 논의하며,

특히 그들의 섬유화 촉진 행동을 가능케 하는

신호전달 경로와 분비 신호에 초점을 맞춘다.

이후 항섬유화 치료 후보물질의 잠재적 표적 개발을 위한

향후 실험에 대한 권고사항을 제시한다.

대식세포와 섬유아세포 간의 세포 상호작용을 이해하는 것은

섬유화 질환 진행을 완화할 잠재적 치료 전략에 대한 귀중한 통찰력을 제공한다.

Keywords: fibrosis, inflammation, macrophages, fibroblasts, extracellular matrix

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Fibrosis is characterized by the deposition of fibrous connective tissue in response to an acute insult, such as physical trauma or inflammation, to render mechanical stability or fill space in a wound environment. Pro-fibrotic signaling can allow for the formation of a protective capsule around pathogens (e.g., tuberculosis, parasites, indolent microbial colonization) to limit their spread (1), following Th2 or highly inflammatory Th17 signaling. Fibrotic tissue can also aid in the integration of biomedical implants, helping to adhere the implant into the tissue (2). While largely adaptive, fibrotic responses can become pathological. Pathological fibrosis is a spatiotemporal disease that is characterized by the excessive formation and replacement of functional native tissues with fibrotic connective tissue through excessive extracellular matrix (ECM) deposition that that then limits further remodeling into functional tissue (3, 4). This leads to tissue stiffening and thickening that subsequently impairs native tissue function (3, 4, 5). Fibrosis presents in many chronic syndromes localized to specific tissue microenvironments of the human body; for example, dysregulated development of fibrotic tissue can affect the heart (6, 7, 8, 9), lungs (10, 11, 12, 13, 14), liver (15, 16, 17), kidney (18, 19, 20, 21), and skin (22, 23). Patients with fibrotic disease typically experience chronic pain and fatigue and may exhibit serious organ-specific complications (3, 24, 25) that can considerably lower their quality of life (3, 5, 24). As such, pathological fibrosis significantly contributes to worldwide morbidity and mortality (3); it is estimated that fibrotic conditions impact 10% of the global population (26) and can be attributed to approximately 35% to 45% of annual global deaths (4, 27).

섬유증은

물리적 외상이나 염증과 같은 급성 손상에 대한 반응으로

섬유성 결합 조직이 침착되어 기계적 안정성을 부여하거나

상처 환경의 공간을 채우는 특징을 보인다.

섬유화 촉진 신호는

Th2 또는 고도로 염증성인 Th17 신호에 따라

병원체(예: 결핵, 기생충, 비활성 미생물 집락) 주변에

보호 캡슐을 형성하여 확산을 제한할 수 있다(1).

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3789589/

섬유화 조직은

또한 생체 의학 임플란트의 통합을 돕고,

임플란트가 조직에 부착되도록 지원한다(2).

대체로 적응적인 반응이지만,

섬유화 반응은 병리학적 상태로 전환될 수 있다.

병리학적 섬유화는

과도한 세포외 기질(ECM) 침착을 통해

기능적 원발 조직을 섬유성 결합 조직으로 과도하게 형성 및 대체함으로써

특징지어지는 시공간적 질환이다.

이는 기능적 조직으로의 추가 재구성을 제한하며(3, 4), 조직 경

화 및 비후를 초래하여 원발 조직 기능을 손상시킨다(3, 4, 5).

섬유화는

인체의 특정 조직 미세환경에 국한된 여러 만성 증후군에서 나타납니다.

예를 들어,

섬유성 조직의 조절되지 않은 발달은

심장(6, 7, 8, 9),

폐(10, 11, 12, 13, 14),

간(15, 16, 17),

신장(18, 19, 20, 21),

피부(22, 23) 등에 영향을 미칠 수 있습니다.

섬유화 질환 환자는

일반적으로 만성 통증과 피로를 경험하며,

삶의 질을 현저히 저하시킬 수 있는

심각한 장기 특이적 합병증(3, 24, 25)을 보일 수 있습니다(3, 5, 24).

따라서

병리학적 섬유화는

전 세계적 사망률과 이환율에 크게 기여한다(3).

섬유화 상태는

전 세계 인구의 10%에 영향을 미치며(26),

연간 전 세계 사망의 약 35~45%를 차지하는 것으로 추정된다(4, 27) .

Fibrotic conditions primarily arise as complications of chronic inflammatory or autoimmune conditions, such as systemic connective tissue disorders or rheumatic diseases (23, 28, 29). This frequently results in late diagnoses of fibrotic conditions, and corresponding delay in intervention until there is irreversible loss of native tissue function and organ damage (30). The lack of specific non-invasive biomarkers further exacerbates the potential for early diagnosis (30), frequently necessitating invasive techniques (i.e. biopsies) to positively identify disease at more advanced stages of fibrotic progression (31, 32). Once diagnosed, pathological fibrotic conditions are difficult to treat due to their multivariate etiology and patient-specific heterogeneity. This regularly results in the targeting of single biological pathways, which often proves ineffective in halting or counteracting fibrotic progression (3, 4). This complicates efforts to identify therapeutic targets and extends the time needed for research of new anti-fibrotic therapies (4, 33, 34). As such, there are very few FDA-approved therapies that target pathological fibrosis directly (35).

섬유화 상태는

주로 전신성 결합 조직 장애나 류마티스 질환과 같은

만성 염증성 또는 자가면역 질환의 합병증으로 발생합니다(23, 28, 29).

이로 인해 섬유화 상태의 진단이 늦어지고,

이에 따라 원발 조직 기능의 회복 불가능한 손실과

장기 손상이 발생할 때까지 치료가 지연되는 경우가 빈번합니다(30).

특이적 비침습적 바이오마커의 부재는

조기 진단 가능성을 더욱 악화시키며(30),

섬유화 진행의 더 진행된 단계에서 질환을 확실히 확인하기 위해

침습적 기법(예: 생검)이 자주 필요하게 됩니다(31, 32).

일단 진단되면,

병리학적 섬유화 상태는

다변량 병인과 환자별 이질성으로 인해 치료가 어렵습니다.

이로 인해 단일 생물학적 경로를 표적으로 하는 치료법이 주로 사용되지만,

섬유화 진행을 중단하거나 역전시키는 데 종종 효과가 없는 것으로 입증됩니다(3, 4).

이는 치료 표적 식별 노력을 복잡하게 하고

새로운 항섬유화 치료법 연구에 필요한 시간을 연장시킵니다(4, 33, 34).

따라서 병리학적 섬유화를 직접 표적으로 하는 FDA 승인 치료법은

극히 드뭅니다(35).

Across fibrotic conditions, chronic tissue inflammation causes pathological outcomes by establishing cycles of mutually reinforcing inflammation and fibrosis. This loop is generated due to the failure to clear innate inflammatory cell populations from the disease microenvironment, subsequently establishing a population of chronically activated pro-fibrotic cells (4, 5, 36). As fibrosis is contained in its localized microenvironment, this inflammatory loop is self-amplifying and persistent. Central to the pathogenesis of fibrosis is the macrophage-fibroblast axis, which orchestrates the chronic inflammatory and pro-fibrotic signaling that drives excessive ECM deposition (3, 4, 5, 37, 38, 39, 40). Persistent inflammatory signaling seen in fibrotic conditions is primarily perpetuated by chronically activated macrophages (39, 41). In addition to self-amplifying pro-inflammatory signaling, macrophages play a key role in the pro-fibrotic signaling to fibroblast cells (37, 38, 39, 40) that establishes a population of chronically activated ECM-producing fibroblasts and myofibroblasts (4, 5, 38). The continual production of ECM overwhelms the myofibroblast population, leading to improper matrix remodeling (37, 40, 42) and excessive production that causes a variety of clinical complications.

모든 섬유화 질환에서

만성 조직 염증은

상호 강화되는 염증과 섬유화의 순환 고리를 형성함으로써

병리학적 결과를 초래합니다.

이 순환 고리는

질환 미세환경에서 선천성 염증 세포 집단을 제거하지 못해 발생하며,

결과적으로 만성적으로 활성화된 섬유화 촉진 세포 집단이 형성됩니다(4, 5, 36).

섬유화는

국소화된 미세환경에 국한되어 존재하기 때문에,

이 염증 순환 고리는 자가 증폭적이고 지속적입니다.

섬유증 발병 기전의 핵심은

과도한 ECM 침착을 유발하는 만성 염증 및 섬유증 촉진 신호 전달을 조율하는

대식세포-섬유모세포 축이다(3, 4, 5, 37, 38, 39, 40).

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8034822/

FIBROSIS: FROM MECHANISMS TO MEDICINES - PMC

섬유증 상태에서 관찰되는 지속적인 염증 신호 전달은

주로 만성적으로 활성화된 대식세포에 의해 지속된다(39, 41).

자가 증폭성 친염증 신호 외에도,

대식세포는 섬유모세포에 대한 친섬유화 신호 전달(37, 38, 39, 40)에서 핵심 역할을 수행하며,

이는 만성적으로 활성화된 ECM 생성 섬유모세포 및 근섬유모세포 집단을 형성합니다(4, 5, 38).

지속적인 ECM 생산은

근섬유모세포 집단을 압도하여 부적절한 매트릭스 재구성을 초래하고(37, 40, 42),

과도한 생산으로 인해 다양한 임상적 합병증을 유발합니다.

In this review, we seek to elucidate the pro-fibrotic macrophage-fibroblast axis and their reciprocal dynamic interactions that persist across clinical presentations of fibrosis. We discuss the specific linages and functionality of macrophage and fibroblasts implicated in fibrotic disease progression, with focus on the key signal transduction pathways and secretory signaling that enables their pro-fibrotic functionality. This is followed by a detailed discussion of how reciprocal signaling vary according to tissue environment, focusing on the major fibrotic pathologies and the subsequent downstream effects of fibrosis. We conclude with a discussion of recommendations for future experimentation to identify new anti-fibrotic therapies and biomarkers for earlier and more accurate diagnosis.

본 리뷰에서는

섬유화의 다양한 임상 양상 전반에 걸쳐 지속되는

섬유화 촉진성 대식세포-섬유아세포 축 및 상호 역동적 상호작용을 규명하고자 한다.

섬유화 질환 진행에 관여하는

대식세포와 섬유아세포의 특정 계통 및 기능성을 논의하며,

특히 그들의 섬유화 촉진 기능을 가능케 하는 핵심 신호전달 경로와 분비 신호에 초점을 맞춘다.

이어 주요 섬유화 병리와 그에 따른 섬유화의 하류 효과를 중심으로,

조직 환경에 따라 상호 신호 전달이 어떻게 달라지는지에 대한

상세한 논의를 진행한다.

마지막으로

새로운 항섬유화 치료법과 조기·정확한 진단을 위한 바이오마커를 규명하기 위한

향후 실험 방향에 대한 제언을 논의하며 결론을 맺는다.

Macrophage lineages in fibrotic diseases

At the center of the pathogenesis of fibrotic conditions is the macrophage, a highly diverse and versatile innate immune cell (39, 41). Macrophages have remarkable adaptability, allowing dynamic responses to specific tissue microenvironmental cues (43, 44) and subsequent functional roles that range from pro-inflammatory to pro-reparative activities that are crucial to tissue homeostasis (41, 43, 45, 46). Pro-inflammatory functionality allows macrophages to combat pathogens and damaged cells, as well as the initiation of pro-reparative activities upon clearance of the acute insult (41, 46). Pro-reparative macrophage functionality achieves controlled resolution of inflammation signaling, clearance of cellular and tissue debris generated by the initial insult or the inflammatory efforts, and tissue regeneration via signaling to stromal cells to deposit new ECM (45, 46). These functional roles are shaped by the heterogeneity and plasticity of macrophage populations (43, 47, 48, 49). In the fibrotic microenvironment, macrophage populations exist in both pro-inflammatory and pro-reparative functionalities, with populations shifting dynamically between them (47).

Macrophages are derived from both resident and infiltrating lineages (48, 49, 50, 51). Resident macrophages originate during development from embryonic progenitors, and their populations are maintained locally in their specific tissues by proliferation (48, 50, 51). Infiltrating macrophages are derived from circulating monocytes and are recruited to sites of tissue injury from chemotactic mediators released by resident stromal and macrophage populations acting with pro-inflammatory functionalities (41). Understanding the distinct roles of these populations and the complexity of macrophage functionality is crucial to understanding their contributions to fibrotic progression.

섬유화 질환에서의 대식세포 계통

섬유화 상태의 병리 발생 중심에는

매우 다양하고 다재다능한 선천성 면역 세포인

대식세포가 있습니다 (39, 41).

대식세포는

놀라운 적응력을 지녀 특정 조직 미세환경 신호에 대한 동적 반응(43, 44)과

조직 항상성에 중요한

염증 촉진 활동부터 회복 촉진 활동에 이르는

기능적 역할을 수행한다(41, 43, 45, 46).

염증 촉진 기능은

대식세포가 병원체와 손상된 세포를 퇴치할 수 있게 할 뿐만 아니라,

급성 손상이 제거된 후 회복 촉진 활동을 시작할 수 있게 합니다(41, 46). .

재생 촉진성 대식세포 기능은

염증 신호의 통제된 해소, 초기 손상이나 염증 반응으로 생성된 세포 및 조직 잔해물의 제거,

그리고 새로운 ECM(세포외기질)을 침착시키기 위한

기질 세포로의 신호 전달을 통한 조직 재생을 달성합니다(45, 46).

이러한 기능적 역할은

대식세포 집단의 이질성과 가소성에 의해 형성됩니다(43, 47, 48, 49)

섬유화 미세환경에서는

대식세포 집단이 염증 촉진 및 회복 촉진 기능성을 동시에 지니며,

집단이 이들 사이를 동적으로 전환한다(47).

대식세포는

상주형과 침윤형 계통 모두에서 유래한다(48, 49, 50, 51).

상주형 대식세포는

발생 과정에서 배아 전구세포로부터 기원하며,

특정 조직 내에서 증식을 통해 국소적으로 개체군이 유지된다(48, 50, 51).

침윤성 대식세포는

순환하는 단핵구에서 유래하며,

염증 촉진 기능을 수행하는 상주 기질 및 대식세포 집단이 방출하는

화학유인 매개체에 의해 조직 손상 부위로 모집된다(41).

이러한

집단의 고유한 역할과 대식세포 기능의 복잡성을 이해하는 것은

섬유화 진행에 대한 그들의 기여를 이해하는 데 핵심적이다.

Resident and infiltrating macrophages in the fibrotic microenvironment

There is significant overlap in the function of tissue resident and infiltrating macrophages, but they differ in how they contribute to fibrotic tissue development. Infiltrating monocytes/macrophages play prominent roles in fibrosis through their ability to vastly amplify the inflammatory response following tissue injury. After their initial recruitment by resident stromal cells and macrophages, infiltrating macrophages quickly overwhelm the resident populations, becoming the dominating macrophage population (52). Infiltrating monocytes/macrophages take on a pro-inflammatory role and, as the dominant population, they are largely responsible for establishing the chronically inflamed environment. This ultimately results in a pro-fibrotic immune cell persistence in the microenvironment due to the over-recruitment of infiltrating macrophages and a shift toward a more pro-fibrotic functionality, subsequently leading to the overproduction of pro-fibrotic factors and ECM proteins (39, 41).

섬유화 미세환경 내 상주 및 침윤 대식세포

조직 상주 대식세포와 침윤 대식세포의 기능에는 상당한 중복이 있으나,

섬유화 조직 발달에 기여하는 방식은 다릅니다.

침윤 단핵구/대식세포는

조직 손상 후 염증 반응을 크게 증폭시키는 능력을 통해

섬유화에서 두드러진 역할을 합니다.

주거성 기질 세포 및 대식세포에 의해 초기 모집된 후,

침윤성 대식세포는 주거성 집단을 빠르게 압도하여

지배적인 대식세포 집단이 된다(52).

침윤성 단핵구/대식세포는

염증 촉진 역할을 수행하며,

지배적인 집단으로서 만성적으로 염증이 유발된 환경을 조성하는 데 크게 기여한다.

이는 침윤성 대식세포의 과도한 모집과

더 섬유화 촉진적인 기능성으로의 전환으로 인해

미세환경 내 섬유화 촉진성 면역세포의 지속적 존재를 초래하며,

결과적으로 섬유화 촉진 인자와 ECM 단백질의 과잉 생산으로 이어집니다(39, 41).

In contrast, resident macrophages are highly specialized to their tissue environment, enabling them to perform roles critical to maintaining homeostasis (48, 51, 53). For example, lung alveolar macrophages (AMs) are indispensable for clearance of inhaled pathogens and particulate matter (54, 55, 56). Every tissue has its own tissue-resident macrophages; some examples of resident macrophage populations include lung interstitial macrophages (IMs) (57), Kupffer cells (KCs) of the liver (58, 59, 60, 61, 62), kidney resident macrophages (KRMs) (63, 64), and cardiac resident macrophages (CRMs) (65, 66, 67). In general, resident macrophages are involved in the acute establishment of the inflammatory environment that leads to the recruitment of infiltrating macrophages (52). As the fibrotic disease progresses, resident macrophages become chronically activated and subsequently release pro-fibrotic cytokines and growth factors, further adding to the fibrotic niche (39, 52).

Ongoing lineage tracing efforts continue to refine tissue-specific models of infiltrating and tissue-resident macrophage influences toward fibrotic progression. For example, infiltrating macrophages have been demonstrated as the primary source of the macrophage population in pulmonary fibrosis that drives fibroblast activation (68, 69). In cardiac fibrotic pathologies, cardiac resident macrophage populations secrete ECM proteins while remaining distinctive from fibroblast populations (70). While preliminary lineage tracing efforts have demonstrated that infiltrating macrophages are primarily driving fibrotic progress (69), tissue resident macrophages still maintain functionality in instructing fibrosis (70). The role in fibrotic progression that each type of tissue resident macrophage plays in their specific tissue environment is further discussed in Macrophage–fibroblast dynamics in late-stage pathologies.

반면 상주 대식세포는

조직 환경에 고도로 특화되어 있어

항상성 유지에 중요한 역할을 수행할 수 있습니다(48, 51, 53).

예를 들어

폐포 대식세포(AMs)는

흡입된 병원체와 미세 입자의 제거에 필수적입니다(54, 55, 56) .

모든 조직에는

고유한 상주 대식세포가 존재하며,

그 예로는 폐 간질 대식세포(IMs)(57),

간 쿠퍼 세포(KCs)(58, 59, 60, 61, 62),

신장 상주 대식세포(KRMs)(63, 64),

심장 상주 대식세포(CRMs)(65, 66, 67) 등이 있다.

일반적으로 상주 대식세포는

침윤성 대식세포의 유입으로 이어지는 염증 환경의 급성적 확립에 관여한다(52).

섬유화 질환이 진행됨에 따라

상주 대식세포는 만성적으로 활성화되어

섬유화 촉진성 사이토카인과 성장 인자를 지속적으로 분비하며,

이는 섬유화 미세환경을 더욱 강화시킵니다(39, 52).

지속적인 계통 추적 연구를 통해

섬유화 진행에 대한 침윤성 및 조직 상주 대식세포의 영향에 관한

조직 특이적 모델이 지속적으로 정교화되고 있습니다.

예를 들어,

침윤성 대식세포는

폐섬유증에서 섬유모세포 활성화를 유도하는 대식세포 집단의

주요 공급원으로 입증되었습니다(68, 69).

심장 섬유화 병리에서는

심장 상주 대식세포 집단이 섬유모세포 집단과는 구별되면서

ECM 단백질을 분비한다(70).

초기 계통 추적 연구에서

침윤성 대식세포가 주로 섬유화 진행을 주도한다는 사실이 입증되었으나(69),

조직 상주 대식세포 역시 섬유화를 유도하는 기능을 유지한다(70).

각 유형의 조직 상주 대식세포가 특정 조직 환경에서 섬유화 진행에 수행하는 역할은

후기 병리에서의 대식세포-섬유모세포 역학에서

더 자세히 논의됩니다.

Macrophage functional states: The M1-M2 paradigm

Macrophage populations are highly plastic, capable of dynamically altering their functionality in response to local environmental cues (43, 44, 71, 72, 73). This plasticity is often conceptualized within the canonical M1-M2 paradigm, which describes macrophages along a spectrum of activity with ranging functionality from pro-inflammatory to pro-reparative, respectively (Fig. 1) (72, 74, 75, 76). The macrophage subsets along this canonical spectrum are defined based on their in vitro induction factors as well as the expression‎ of key surface markers that highlight the breadth of macrophage functionality. The M1-M2 paradigm falls short in the classification of complex and unique in vivo tissue or disease environments, such as fibrotic pathologies, due to oversimplification, but provides a necessary appreciation of the extremes in macrophage functional polarity. The interplay and dynamic functionality shifting of macrophage populations is what allows them to be a conserved, significant effector cell across all fibrotic pathologies.

대식세포 기능 상태: M1-M2 패러다임

대식세포 집단은 높은 가소성을 지니며,

국소 환경 신호에 반응하여 기능성을 동적으로 변화시킬 수 있습니다(43, 44, 71, 72, 73).

이러한 가소성은

흔히 표준적인 M1-M2 패러다임 내에서 개념화되며,

이는 각각 염증 촉진적 기능에서 회복 촉진적 기능에 이르는 스펙트럼을 따라

대식세포의 활성도를 설명한다(그림 1) (72, 74, 75, 76).

이 표준 스펙트럼상의 대식세포 하위집단은

체외 유도 인자와 대식세포 기능의 폭을 강조하는 핵심 표면 마커 발현을 기반으로 정의된다.

M1-M2 패러다임은

지나친 단순화로 인해 섬유화 병리 같은 복잡하고 독특한

생체 내 조직 또는 질병 환경 분류에는 한계가 있으나,

대식세포 기능 극성의 양극단을 이해하는 데 필수적인 틀을 제공한다.

대식세포 집단의 상호작용과 역동적인 기능 전환은

모든 섬유화 병리에서 보존된 중요한 효과 세포로 기능할 수 있게 하는

핵심 요소입니다.

Figure 1.

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Canonical M1-M2 macrophage paradigm. Macrophage activity spans a wide range of functionality, which is typically stratified using the M1-M2 paradigm. Macrophage subclasses are defined by their in vitro inducing factors and, subsequently, what surface markers they express. M1 macrophages are dependent on glycolytic methods for energy production and exhibit pro-inflammatory functionality, while M2 macrophages typically are dependent on oxidative methods and exhibit more pro-reparative functionality.

표준 M1-M2 대식세포 패러다임. 

대식세포 활동은

광범위한 기능성을 포괄하며,

일반적으로 M1-M2 패러다임을 통해 계층화됩니다.

대식세포 하위 분류는

체외 유도 인자와 그에 따른 발현 표면 마커로 정의된다.

M1 대식세포는

에너지 생산에 당분해적 방법을 의존하며 염증 촉진 기능을 나타내는 반면,

M2 대식세포는

일반적으로 산화적 방법을 의존하며 더 많은 재생 촉진 기능을 나타낸다.

M1 macrophages

M1 (classically activated) macrophages are induced by pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), such as lipopolysaccharide (LPS), and/or cytokines, such as interferon-γ (IFN-γ), in either a single or co-stimulatory fashion (72, 76). Outside these canonical stimuli, M1 macrophages can also be induced by a variety of pattern recognition receptor (PRR) stimuli, such as damage-associated molecular patterns (DAMPs), and other cytokines, including interleukin-1β (IL-1β) and IL-6 (73, 77). M1 macrophages are characterized by the surface expression‎ of cluster of differentiation (CD)-86 and major histocompatibility complex class II (MHC-II), as well as their pro-inflammatory and pathogen clearance functions (via phagocytosis) through the production of pro-inflammatory cytokines, including tumor necrosis factor-α (TNF-α), IL-1β, and IL-6, and reactive oxygen/nitrogen species (ROS/RNS). Additionally, M1 macrophages are responsible for the activation of the adaptive immune system via antigen presentation by MHC-II (73, 74, 76).

M1 macrophages primarily rely on glycolysis as a catabolic source, with two distinctive breaks in their tricarboxylic acid (TCA) cycle (78, 79). The enzyme isocitrate dehydrogenase (IDH) is inhibited by autocrine signaling with IFNs (80), leading to the accumulation of itaconate through shunting with aconitate decarboxylase 1 (ACOD1) (81, 82). Accumulated itaconate inhibits succinate dehydrogenase (SDH) and causes succinate accumulation (83, 84). Elevated succinate levels enable reverse electron transport (RET) to produce ROS/RNS via succinate oxidation (85, 86, 87). Additionally, succinate accumulation stabilizes HIF-1α, which promotes IL-1β maturation through activation of the NLRP3 inflammasome (87, 88, 89).

M1 대식세포

M1(전형적으로 활성화된) 대식세포는

리포폴리사카라이드(LPS)와 같은 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs) 및/또는

인터페론-γ(IFN-γ)와 같은 사이토카인에 의해 단독 또는 공동 자극 방식으로 유도됩니다(72, 76)

이러한 정형적 자극 외에도,

M1 대식세포는 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)과 같은

다양한 패턴 인식 수용체(PRR) 자극 및 인터루킨-1β(IL-1β)와 IL-6을 포함한

기타 사이토카인에 의해 유도될 수 있습니다(73, 77).

M1 대식세포는

분화 클러스터 (CD)-86 및 주요 조직적합성 복합체 II형(MHC-II)의 발현과 함께,

종양괴사인자-α(TNF-α), IL-1β, IL-6 등의 전염증성 사이토카인과

활성산소/활성질소종(ROS/RNS)의 생성을 통한

전염증성 및 병원체 제거 기능(포식작용을 통해)을 나타낸다.

또한 M1 대식세포는

MHC-II에 의한 항원 제시를 통해

적응 면역 체계의 활성화를 담당한다(73, 74, 76).

M1 대식세포는

주로 이화 작용의 원천으로 당분해에 의존하며,

삼카르복실산(TCA) 회로에서 두 가지 뚜렷한 중단이 발생한다(78, 79).

이소시트르산 탈수소효소(IDH)는

인터페론(IFN)과의 자가분비 신호에 의해 억제되어(80),

아코나이트 탈카복실화효소 1(ACOD1)을 통한 우회로

이타코네이트가 축적됩니다(81, 82).

축적된 이타코네이트는

숙시네이트 탈수소효소(SDH)를 억제하여 숙시네이트 축적을 유발한다(83, 84).

상승된 숙시네이트 수준은 역전자수송(RET)을 가능하게 하여

숙시네이트 산화를 통해 ROS/RNS를 생성한다(85, 86, 87).

또한 숙시네이트 축적은

HIF-1α를 안정화시켜

NLRP3 인플람소좀(87, 88, 89)의 활성화를 통해 IL-1β 성숙을 촉진합니다.

M2 macrophages

M2 (alternatively activated) macrophages are associated with tissue repair, inflammatory resolution, and ECM deposition through the production of anti-inflammatory cytokines, such as IL-10, and growth factors such as transforming growth factor-β (TGF-β) (73, 76). M2 macrophages are further subdivided into subclasses defined by in vitro inducing factors, most notably M2a, M2b, M2c, and M2d (74, 76, 90, 91). While all M2 subclasses may be found in an incipient pro-fibrotic functionality, M2a and M2c macrophages have been particularly implicated in the progression of fibrosis (92). M2a macrophages have demonstrated roles in enhanced ECM deposition and activation of fibroblasts (i.e., growth factor signaling, such as TGF-β secretion) (92, 93, 94, 95). This subclass is induced by the stimulus of cytokine receptors by IL-4 and/or IL-13 and is characterized by the expression‎ of CD206 (mannose receptor) and found in inflammatory zone 1 (FIZZ1) (93, 94, 95). Conversely, M2c macrophages have been implicated in promoting ECM remodeling (i.e., matrix metalloproteinases (MMP) and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) secretion) and reduction of inflammatory signaling (e.g., through IL-10 signaling) (76, 92, 95, 96). This subclass is induced by IL-10, TGF-β, and glucocorticoids and expresses CD163 (hemoglobin scavenger receptor). Other M2 subclasses (i.e. M2b and M2d) are less implicated in fibrotic disease. M2b macrophages are induced by toll-like receptor (TLR) and IL-1R agonists, express canonical M1-like surface expression‎ markers (e.g., CD86), and contribute to the resolution of inflammation (76, 97). Lastly, M2d macrophages are induced by TLR agonists such as IL-6 and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). These macrophages exhibit pro-angiogenic functions and are commonly associated with tumor microenvironments (98, 99, 100). M2 macrophages primarily rely on oxidative pathways as their source for energy production. Through the upregulation of fatty acid oxidation (FAO) and oxidative phosphorylation (OXPHOS), M2 macrophages can redirect the use of their glycolytic enzymes for anabolic processes such as ECM production (78, 79, 101).

M2 대식세포

M2(대체 활성화) 대식세포는

IL-10과 같은 항염증성 사이토카인과

변형 성장 인자-β(TGF-β)와 같은 성장 인자의 생성을 통해

조직 복구, 염증 해소 및 ECM 침착과 관련이 있습니다(73, 76).

M2 대식세포는

체외 유도 인자에 의해 정의되는 하위 분류로 더 세분화되며,

특히 M2a, M2b, M2c 및 M2d가 대표적이다(74, 76, 90, 91).

모든 M2 하위 분류가

초기 섬유화 촉진 기능성을 보일 수 있으나,

M2a 및 M2c 대식세포는 특히 섬유화 진행과 관련이 있다 (92).

M2a 대식세포는

ECM 침착 증가 및 섬유아세포 활성화(즉, TGF-β 분비와 같은 성장 인자 신호전달)에

역할을 하는 것으로 입증되었다(92, 93, 94, 95).

이 하위군은 IL-4 및/또는 IL-13에 의한 사이토카인 수용체 자극으로 유도되며,

CD206(만노스 수용체) 발현과 염증 영역 1(FIZZ1)의 존재가 특징이다(93, 94, 95).

반대로, M2c 대식세포는

ECM 리모델링 촉진(즉, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 및

조직 메탈로프로테이나제 억제제(TIMPs) 분비) 및

염증 신호 전달 감소(예: IL-10 신호 전달을 통한)와 관련이 있는 것으로

알려져 있습니다(76, 92, 95, 96).

이 하위 분류는

IL-10, TGF-β 및 글루코코르티코이드에 의해 유도되며

CD163(헤모글로빈 스캐빈저 수용체)을 발현합니다.

다른 M2 하위 분류(즉, M2b 및 M2d)는

섬유화 질환과 관련성이 상대적으로 낮습니다.

M2b 대식세포는

톨 유사 수용체(TLR) 및 IL-1R 작용제에 의해 유도되며,

전형적인 M1 유사 표면 발현 마커(예: CD86)를 발현하고

염증 해소(76, 97)에 기여합니다.

마지막으로,

M2d 대식세포는 IL-6 및 대식세포 군집 자극 인자(M-CSF)와 같은 TLR 작용제에 의해 유도됩니다.

이러한 대식세포는

혈관신생 촉진 기능을 나타내며

종양 미세환경과 흔히 연관됩니다(98, 99, 100).

M2 대식세포는

주로 산화 경로를 에너지 생산의 원천으로 의존합니다.

지방산 산화(FAO) 및 산화적 인산화(OXPHOS)의 상향 조절을 통해,

M2 대식세포는 ECM 생산과 같은 동화 과정에

글리코리시스 효소의 사용을 전환할 수 있습니다(78, 79, 101).

Limitations of the M1-M2 paradigm

While the M1-M2 binary classification system provides a useful framework for understanding the ranges of macrophage functionality, it does not fully capture the full breadth of function seen in pathological fibrosis. The tissue microenvironment profoundly influences macrophage functionality, blurring the distinction between subpopulations (94, 102). There is a significant degree of overlap in the markers and stimulatory agents that have been used to canonically define macrophages subclasses, complicating their identification (103, 104, 105, 106). For example, CD206 and CD163, commonly used to distinguish M2a and M2c macrophages, are often co-expressed in many tissue-specific contexts (95). This ambiguity has led to the use of relative expression‎ profiles, such as high or low levels of these markers, to characterize distinctive subpopulations (102). Discrepancies in these classifications have become more apparent with the rise of scRNAseq methodology and datasets that allow for function-specific insight into macrophages in tissue environments of interest (107, 108, 109).

The metabolic states of macrophages in the M1-M2 paradigm are traditionally constrained to the notion that M1 macrophages are glycolytic and M2 macrophages are oxidative (79, 101). The dynamic nature of macrophages’ functionality is similarly echoed in their metabolic plasticity. The metabolic profile of macrophages is pivotal to shaping their functionality, particularly within the fibrotic microenvironment (79, 101). Hypoxia, a hallmark of fibrotic tissue, and the presence of oxidative stress (e.g., ROS/RNS) significantly influence macrophage polarization through the stabilization of STAT6, modulating IL-4/IL-13 stimulation, and HIF-2α, promoting pro-reparative macrophage activation (110, 111, 112). In an attempt to remedy the hypoxic microenvironment, pro-reparative macrophages secrete pro-angiogenic factors, such as vascular endothelial growth factors (VEGFs) (113, 114). Under oxidative stress, resultant limitation of electron transport chain flux, M2 macrophages have been observed to shift toward the use of glycolysis as their primary energy source (115). Recognizing the intricacy of macrophage functionality is critical to parsing out the complexity of fibrotic pathophysiology.

M1-M2 패러다임의 한계

M1-M2 이분법적 분류 체계는 대식세포 기능 범위를 이해하는 유용한 틀을 제공하지만,

병리학적 섬유화에서 관찰되는 기능의 전체 스펙트럼을 완전히 포착하지는 못한다.

조직 미세환경은

대식세포 기능성에 깊은 영향을 미쳐 하위 집단 간의 경계를 모호하게 만든다(94, 102).

대식세포 하위 집단을 정형화하여 정의하는 데 사용된 표지자 및 자극제들 사이에는

상당한 중복이 존재하여

그 식별을 복잡하게 만든다(103, 104, 105, 106).

예를 들어, M2a와 M2c 대식세포를 구분하는 데 흔히 사용되는

CD206과 CD163은 많은 조직 특이적 맥락에서 종종 공동 발현됩니다(95).

이러한 모호성으로 인해 고유한 하위 집단을 특성화하기 위해 이러한 마커의 높은 수준 또는 낮은 수준과 같은 상대적 발현 프로파일이 사용되고 있습니다(102). 이러한 분류의 불일치는 관심 조직 환경 내 대식세포의 기능 특이적 통찰을 가능하게 하는 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNAseq) 방법론과 데이터 세트의 등장으로 더욱 뚜렷해졌다(107, 108, 109).

M1-M2 패러다임에서 대식세포의 대사 상태는 전통적으로 M1 대식세포는 당분해적이며 M2 대식세포는 산화적이라는 개념에 국한되어 왔습니다(79, 101). 대식세포 기능의 역동적 특성은 대사 가소성에서도 유사하게 반영됩니다. 대식세포의 대사 프로파일은 특히 섬유화 미세환경 내에서 그 기능성을 형성하는 데 핵심적입니다(79, 101). 섬유화 조직의 특징인 저산소증과 산화 스트레스(예: ROS/RNS)의 존재는 STAT6 안정화를 통한 대식세포 분극화에 상당한 영향을 미치며, IL-4/IL-13 자극을 조절하고 HIF-2α를 통해 회복 촉진성 대식세포 활성화를 촉진한다(110, 111, 112). 저산소성 미세환경을 개선하기 위해, 재생 촉진성 대식세포는 혈관내피성장인자(VEGFs)와 같은 혈관신생 촉진 인자를 분비한다(113, 114). 산화 스트레스 하에서 전자 전달 사슬 유동성의 결과적 제한으로, M2 대식세포는 주요 에너지원으로 당분해 이용으로 전환하는 것이 관찰되었다(115).

대식세포 기능의 복잡성을 인식하는 것은

섬유화 병리생리학의 복잡성을 분석하는 데 핵심적이다.

Macrophage signaling is central to fibrotic progression

Fibrotic progression is intricately modulated by macrophage signaling, which in turn governs the diverse roles of macrophages, from perpetuating the chronically activated environment to instructing the excessive deposition of ECM. The plasticity of macrophage populations allows transitions between pro-inflammatory and pro-reparative functionality to dynamically respond to the evolving fibrotic microenvironment. Early in fibrotic disease progression, macrophages predominantly adopt a pro-inflammatory functionality to establish the inflammatory niche and recruit additional immune cells. As the disease progresses, unresolved inflammation shifts macrophage populations toward pro-reparative functionality, where their excessive ECM synthesis and remodeling exacerbate fibrosis (44, 76).

While pro-inflammatory functionalities dominate early pro-fibrotic macrophage populations, the microenvironment actively instructs macrophage populations toward a pro-reparative, pro-fibrotic functionality at all stages following the initial pro-inflammatory insult (39). The signals that drive this switch increase over time, progressively leading to pro-reparative macrophages becoming the dominant population (39, 52). In the early inflammatory response to insult, the accumulation of apoptotic neutrophils and dying native cells initiates this functional shift, as their efferocytosis promotes anti-inflammatory and reparative programming in macrophages (116, 117). Simultaneously, early deposition of provisional ECM components begins to generate an inadequately perfused microenvironment and an associated onset of localized hypoxia that favor pro-reparative macrophage persistence (111, 118, 119). Provisional ECM also acts as an activating scaffold through cell-ECM contact-dependent signaling (e.g., integrin αvβ3 binding to fibronectin) to increase pro-reparative functionality (120). Hypoxia associated pro-inflammatory macrophage ROS production further drives this shift through ROS-dependent stabilization of HIF-2α which subsequently increases pro-reparative functionality (119, 121, 122). As the response to the insult progresses, aberrant signaling and the shift to pro-reparative functionality leads to fibrosis development. The transition from pro-inflammatory to pro-reparative and now pro-fibrotic functionalities is further reinforced by sustained pro-fibrotic signaling from fibroblasts as well as from regulatory and Th2 T-cells, which continuously instruct macrophages to maintain pro-reparative functionality (123, 124, 125, 126). In parallel, the maturing and stiffening ECM and persistent metabolic stressors stabilize this functionality, ensuring that macrophages remain central to the dysregulation of ECM deposition and remodeling and fibrotic progression long after the initial inflammatory triggers have subsided (111, 127, 128).

The ability for macrophage populations to dynamically adapt to new environmental cues is reliant on their robust signal transduction pathways and subsequent secretome that define their signaling (44, 129). Ultimately, persistent macrophage activation leads to unrestrained signaling, subsequently leading to the dysregulation that drives fibrotic disease. Here, we define key macrophage signaling and its contribution to the dysregulated fibrotic macrophage pathology; this signaling further contributes to fibrotic progression through cellular crosstalk, which we discuss in Macrophage–fibroblast crosstalk in fibrotic microenvironments.

대식세포 신호전달은 섬유화 진행의 핵심

섬유화 진행은 대식세포 신호전달에 의해 정교하게 조절되며,

이는 만성적으로 활성화된 환경을 지속시키는 것부터

과도한 ECM 침착을 지시하는 것까지 대식세포의 다양한 역할을 지배한다.

대식세포 집단의 가소성은

진화하는 섬유화 미세환경에 동적으로 대응하기 위해

염증 촉진 기능과 회복 촉진 기능 사이의 전환을 가능하게 합니다.

섬유화 질환 진행 초기에는

대식세포가 주로 염증 촉진 기능을 채택하여 염증성 틈새를 형성하고

추가 면역 세포를 모집합니다.

질환이 진행됨에 따라 해결되지 않은 염증은

대식세포 집단을 회복 촉진 기능성으로 전환시키며,

이 과정에서 대식세포의 과도한 ECM 합성 및 재구성은

섬유화를 악화시킵니다(44, 76).

초기 섬유화 촉진 대식세포 집단에서는 염증 촉진 기능성이 우세하지만,

미세환경은 초기 염증성 손상 이후 모든 단계에서 대식세포 집단이

회복 촉진 및 섬유화 촉진 기능성으로 전환되도록 적극적으로 지시합니다(39).

이러한 전환을 유도하는 신호는 시

간이 지남에 따라 증가하여 점차적으로 회

복 촉진성 대식세포가 우세 집단이 되도록 이끈다(39, 52).

손상에 대한 초기 염증 반응에서,

사멸하는 호중구와 죽어가는 원생 세포의 축적은

이 기능적 전환을 시작하는데,

이는 그들의 세포 내포작용(efferocytosis)이

대식세포 내에서 항염증 및 회복 촉진적 프로그래밍을 촉진하기 때문이다(116, 117).

동시에,

임시 ECM 구성 요소의 조기 침착은

혈류 공급이 불충분한 미세환경과 국소적 저산소증의 발현을 초래하며,

이는 회복 촉진성 대식세포의 지속을 유리하게 한다(111, 118, 119).

임시 ECM은 또한 세포-ECM 접촉 의존적 신호전달(예: 인테그린 αvβ3의 피브로넥틴 결합)을 통한 활성화 스캐폴드 역할을 하여 회복 촉진 기능을 증가시킵니다 (120). 저산소증과 연관된 친염증성 대식세포의 활성산소종(ROS) 생산은 ROS 의존적 HIF-2α 안정화를 통해 이 전환을 더욱 촉진하며, 이는 이후 친수복 기능성을 증가시킵니다(119, 121, 122). 손상 반응이 진행됨에 따라 비정상적 신호전달과 회복 촉진 기능성으로의 전환은 섬유화 발생으로 이어진다. 염증 촉진 기능성에서 회복 촉진 기능성, 그리고 이제 섬유화 촉진 기능성으로의 전환은 섬유모세포와 조절 T세포 및 Th2 T세포로부터 지속되는 섬유화 촉진 신호에 의해 더욱 강화된다. 이 신호들은 대식세포가 회복 촉진 기능성을 유지하도록 지속적으로 지시한다(123, 124, 125, 126). 동시에 성숙하고 경직되는 ECM과 지속적인 대사 스트레스 요인은 이러한 기능을 안정화시켜, 초기 염증 유발 요인이 가라앉은 후에도 오랫동안 대식세포가 ECM 침착 및 재구성 장애와 섬유화 진행의 핵심 역할을 유지하도록 한다(111, 127, 128).

대식세포 집단이 새로운 환경 신호에 동적으로 적응하는 능력은 강력한 신호전달 경로와 이를 정의하는 후속 분비체에 의존한다(44, 129). 궁극적으로 지속적인 대식세포 활성화는 억제되지 않은 신호전달로 이어지며, 이는 섬유화 질환을 유발하는 조절 장애를 초래한다. 여기서 우리는 주요 대식세포 신호전달과 이들이 조절 장애를 보이는 섬유화 대식세포 병리에 기여하는 방식을 정의한다. 이 신호전달은 세포 간 교류를 통해 섬유화 진행에 추가적으로 기여하며, 이에 대해서는 섬유화 미세환경에서의 대식세포-섬유모세포 간 교류에서 논의한다.

Macrophage signal transduction pathways implicated in fibrotic progression

Macrophage functionality in fibrosis is determined by the dynamic interplay of receptor-mediated signaling and corresponding transcriptional regulation (44). These signal transduction pathways serve as the molecular switches that enable the necessary functional modularity of macrophages, ranging from establishing the pro-inflammatory microenvironment to instructing pro-fibrotic signaling (Table 1) (103). The complexity of the fibrotic microenvironment can be attributed to a high degree of overlap within these pathways that is exacerbated by chronic activation, which may modulate the intended functional changes into a pathological outcome (39, 94).

섬유화 진행에 관여하는 대식세포 신호전달 경로

섬유화에서의 대식세포 기능은

수용체 매개 신호전달과 이에 대응하는

전사 조절의 역동적 상호작용에 의해 결정된다(44).

이러한 신호전달 경로는

대식세포의 필수적인 기능적 모듈성을 가능케 하는 분자적 스위치 역할을 하며,

이는 염증 촉진 미세환경 구축부터 섬유화 촉진 신호전달 지시에 이르기까지 다양하다(표 1) (103).

섬유화 미세환경의 복잡성은 이러한 경로들 내의 높은 중첩성에 기인하며,

만성 활성화로 인해 악화되어 의도된 기능적 변화를 병리학적 결과로 조절할 수 있다(39, 94).

Table 1.

Macrophage signal transduction pathways implicated in fibrotic progression

Pro-inflammatorySignalling pathwayActivating ligandFunctionSource(s)

NF-κB	LPS, TNF-α, IL-1β	Master transcriptional factor for pro-inflammatory function.	(130, 131, 132, 133)
STAT-1	IL-6, IFN-α, IFN-γ, EGF, PDGF	Regulates M1-like polarization and proliferation. Upregulates pro-inflammatory cytokine release.	(134, 135, 136)
HIF-1α	IL-1β, IL-6, IFN-γ, ROS/RNS	Stabilizes iNOS to upregulate ROS/RNS production. Facilities glycolytic dominance by upregulating PDK1 expression‎.	(121, 122, 137, 138, 139)

Pro-reparativeSignalling pathwayActivating ligandFunctionSource(s)

STAT-6	IL-4, IL-13	Activates PPARδ/PPARγ and the expression‎ of pro-fibrotic genes.	(148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155)
PPARδ	STAT6	Inhibits NF- κB activity, induces antioxidant expression‎, and promotes FAO and mitochondrial biogenesis to promote anti-inflammatory functionality and OXPHOS	(163, 164, 165, 166, 167, 168)
PPARγ	STAT6	Inhibits NF- κB activity, induces the production of anti-inflammatory cytokines, and incudes mitochondrial biogenesis to promote anti-inflammatory functionality and OXPHOS.	(148, 150, 168, 169, 170, 171)
SMAD	TGF-β	Promotes the expression‎ of ECM protein and remodeling genes. Facilities an autocrine activating loop through TGF-β	(156, 157, 158, 159, 160, 161, 162)

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The main transduction pathways activated through inflammatory polarization are NF-κB STAT-1, and HIF-1α. NF-κB is induced by TLRs and IL-1R antagonists and acts as a master regulator of inflammation (130, 131, 132, 133). STAT1 is activated by IFN-γ through the JAK/STAT phosphorylation cascade; its activation promotes a pro-inflammatory functional state and accelerates proliferation (134, 135, 136). Finally, HIF-1α accumulates in response to pro-inflammatory signaling such as IFN-γ, which is later stabilized by succinate to upregulate ROS/RNS production that in turn promotes further induction of HIF-1α (121, 122, 137, 138, 139). Broadly, the modulation of these signal transducers leads to the upregulation of pro-inflammatory pathways, primarily pro-inflammatory cytokine and ROS/RNS production, and facilitates glycolytic reliance through the upregulation of glucose transporter 1 (GLUT1) (39, 101). Thus, the chronic activation of these pathways in a fibrotic microenvironment causes the over-production of inflammatory mediators, perpetuating pathology through the over-recruitment and activation of pro-fibrotic effector cells.

Macrophages polarized primarily through pro-reparative signaling (canonically IL-4 and IL-13) predominantly express their functionality through actions of STAT6 (140, 141, 142, 143). Both IL-4 and IL-13 act to phosphorylate STAT6 via JAK1/JAK3 or JAK2, respectively (144, 145, 146, 147). Consequently, STAT6 undergoes homodimerization to translocate to the nucleus and induce both PPARδ and PPARγ (148, 149, 150, 151). Nuclear translocation of STAT6 leads to subsequent cleavage to upregulate the expression‎ of pro-fibrotic genes, including arginase-1 (ARG1), FIZZ1, and TGF-β (152, 153, 154, 155). The production of TGF-β facilitates an autocrine loop, wherein secreted TGF-β activates the SMAD transduction pathway (i.e. SMAD2 and SMAD3) (156, 157, 158, 159) that subsequently increases the expression‎ of ECM protein and remodeling genes (157, 160, 161, 162). PPARδ promotes an anti-inflammatory functional state by decreasing the production of pro-inflammatory cytokines by inhibition of NF-κB and inducing the expression‎ of antioxidant genes such as heme oxygenase-1 (HO-1) (163, 164, 165, 166). Additionally, PPARδ drives oxidative metabolism through promotion of FAO and mitochondrial biogenesis (167, 168). Like PPARδ, PPARγ dampens the production of pro-inflammatory cytokines by inhibiting NF-κB (150). PPARγ further promotes an anti-inflammatory functional state by increasing the production of anti-inflammatory cytokines, such as IL-10, stimulating mitochondrial biogenesis and boosting lipid metabolism through cholesterol efflux (148, 168, 169, 170, 171). By increasing cholesterol efflux, M2 macrophages decrease the likelihood of becoming highly inflammatory foam cells or lipid-laden macrophages (171, 172, 173, 174, 175). While these pathways appear to be inherently anti-fibrotic through the triggering of anti-inflammatory signaling and ECM remodeling pathways, when overactivated they may become pro-fibrotic primarily due to the over-production of ECM proteins (41, 176).

염증성 분극화를 통해 활성화되는 주요 신호전달 경로는

NF-κB, STAT-1 및 HIF-1α입니다.

NF-κB는

TLR 및 IL-1R 길항제에 의해 유도되며

염증의 주요 조절자로 작용합니다(130, 131, 132, 133).

STAT1은

JAK/STAT 인산화 캐스케이드를 통해 IFN-γ에 의해 활성화되며,

그 활성화는 염증 촉진 기능 상태를 촉진하고

증식을 가속화한다(134, 135, 136).

마지막으로,

HIF-1α는 IFN-γ와 같은 염증 촉진 신호에 반응하여 축적되며,

이후 숙신산에 의해 안정화되어 ROS/RNS 생산을 상향 조절하고,

이는 다시 HIF-1α의 추가 유도를 촉진한다(121, 122, 137, 138, 139).

광범위하게, 이러한 신호 전달체의 조절은 주로 염증 유발성 사이토카인과 ROS/RNS 생성과 같은 염증 유발 경로의 상향 조절로 이어지며, 포도당 수송체 1(GLUT1)의 상향 조절을 통해 당분해 의존성을 촉진합니다(39, 101). 따라서 섬유화 미세환경에서 이러한 경로의 만성적 활성화는 염증 매개체의 과잉 생산을 유발하여, 섬유화 촉진 효과 세포의 과도한 모집 및 활성화를 통해 병리를 지속시킵니다.

주로 회복 촉진 신호(일반적으로 IL-4 및 IL-13)를 통해 분극화된 대식세포는 STAT6의 작용을 통해 그 기능을 주로 발현합니다(140, 141, 142, 143). IL-4와 IL-13은 각각 JAK1/JAK3 또는 JAK2를 통해 STAT6을 인산화합니다(144, 145, 146, 147).

결과적으로 STAT6은 동형 이량체화를 거쳐 핵으로 이동하여 PPARδ와 PPARγ를 모두 유도합니다(148, 149, 150, 151) . STAT6의 핵 이동은 이후 절단을 유발하여 아르기나제-1(ARG1), FIZZ1 및 TGF-β를 포함한 섬유화 촉진 유전자 발현을 상향 조절한다(152, 153, 154, 155).

TGF-β의 생성은 분비된 TGF-β가 SMAD 전달 경로(즉, SMAD2 및 SMAD3)를 활성화하는 자가 분비 루프를 촉진한다(156, 157, 158, 159). 이로 인해 ECM 단백질 및 리모델링 유전자의 발현이 증가한다(157, 160, 161, 162).

PPARδ는 NF-κB 억제를 통한 프로염증성 사이토카인 생산 감소 및 헤모글로빈 산화효소-1(HO-1)과 같은 항산화 유전자 발현 유도를 통해 항염증 기능 상태를 촉진합니다(163, 164, 165, 166).

또한 PPARδ는 지방산 대사(FAO) 및 미토콘드리아 생성을 촉진하여 산화적 대사를 주도합니다(167, 168). PPARδ와 마찬가지로 PPARγ도 NF-κB 억제를 통해 염증 촉진성 사이토카인 생성을 억제합니다(150). PPARγ는 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인 생산 증가, 미토콘드리아 생합성 촉진, 콜레스테롤 유출을 통한 지질 대사 증진 등을 통해 항염증 기능 상태를 더욱 촉진합니다(148, 168, 169, 170, 171) 콜레스테롤 유출을 증가시킴으로써 M2 대식세포는 고도로 염증성인 거품세포(foam cell) 또는 지질 과다 대식세포(lipid-laden macrophage)로 전환될 가능성을 낮춘다(171, 172, 173, 174, 175).

이러한 경로는

항염증 신호 및 ECM 재구성 경로의 유발을 통해 본질적으로 항섬유화적인 것으로 보이지만,

과도하게 활성화될 경우 주로 ECM 단백질의 과잉 생산으로 인해

섬유화를 촉진할 수 있습니다(41, 176).

Macrophage secretomes central to fibrotic progression

Macrophages exert their influence on fibrosis through a diverse array of secreted factors, collectively known as the secretome. The secretome of macrophages includes cytokines, chemokines, and MMPs that mediate autocrine and paracrine signaling, which shape cell behavior within the fibrotic niche (Table 2). The macrophage secretome is a continuum of their functional responses to activation signals, which are tightly regulated by transcriptional pathways such as NF-κB, STAT6, and SMAD signaling (130, 152, 157). The interplay between the secretomes of macrophages responding to either pro-inflammation or pro-reparative activation further underscores the macrophage population's plasticity and capacity to adapt to environmental cues. In fibrosis, these secretomes are dysregulated and temporally sustained through positive feedback loops, resulting in their continual release, which perpetuates native tissue damage and pathological ECM deposition and remodeling.

섬유화 진행의 핵심인 대식세포 분비체

대식세포는

분비체(secretome)로 통칭되는 다양한 분비 인자를 통해

섬유화에 영향을 미칩니다.

대식세포의 분비체에는

자가분비 및 파라크린 신호를 매개하는

사이토카인, 케모카인, MMP(매트릭스 금속 프로테아제)가 포함되며,

이는 섬유화 미세환경 내 세포 행동을 형성합니다 (표 2).

대식세포 분비체는

NF-κB, STAT6, SMAD 신호전달과 같은 전사 경로에 의해

엄격히 조절되는 활성화 신호에 대한 기능적 반응의 연속체이다(130, 152, 157).

염증 촉진 또는 회복 촉진 활성화에 반응하는 대식세포 분비체 간의 상호작용은

대식세포 집단의 가소성과 환경 신호에 적응하는 능력을 더욱 강조한다.

섬유화에서는 이러한 분비체가 조절 장애를 일으키고

긍정적 피드백 루프를 통해 시간적으로 지속되어 지속적으로 방출되며,

이는 원발 조직 손상과 병리학적 ECM 침착 및 재구성을 지속시킨다.

Table 2.

Macrophage secretions central to fibrotic progression

Pro-inflammatorySecreted factorFunction (Fibroblast crosstalk)Source(s)

CCL2	Monocyte chemoattractant protein-1: induces monocyte and fibrocyte trafficking to the fibrotic microenvironment. Can act as chemoattractant for fibroblasts.	(72, 177, 178, 179)
CCL3	Macrophage inflammatory protein-1: induces monocyte/macrophage trafficking to the fibrotic microenvironment.	(72, 177, 178, 179)
CCL5	Regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES): induces monocyte and T cell trafficking to the fibrotic microenvironment.	(72, 177, 178, 179, 180)
TNF-α	Amplifies the immune response in the fibrotic microenvironment by polarizing monocytes into additional macrophages with pro-inflammatory functionality. Can activate fibroblasts, subsequently increasing production of inflammatory mediators.	(130, 176, 181, 283)
IL-1β	Amplifies the immune response in the fibrotic microenvironment by polarizing monocytes into additional macrophages with pro-inflammatory functionality. Can activate fibroblasts, subsequently increasing production of inflammatory mediators.	(130, 176, 181, 182)
IL-6	Amplifies the immune response in the fibrotic microenvironment by polarizing monocytes into additional macrophages with pro-inflammatory functionality. Can activate fibroblasts and stimulate myofibroblast differentiation, subsequently increasing ECM production.	(130, 176, 181, 183, 237)
MMP-2	Gelatinase A: Primarily breaks down gelatin but additionally aids in the breakdown of other ECM proteins including collagens, elastin, fibronectin, and laminin.	(184, 185, 186, 189)
MMP-9	Gelatinase B: Primarily breaks down gelatin but additionally aids in the breakdown of other ECM proteins including collagens, elastin, fibronectin, and laminin.	(184, 186, 189)
MMP-12	Macrophage elastase: Primarily breaks down elastin but additionally aids in the breakdown of other ECM proteins including collagens, fibronectin, and laminin.	(184, 186, 187, 188, 189)
ROS/RNS	Creates oxidative stress, damaging native tissue and further amplifying the immune response. Can activate fibroblasts, subsequently increasing production of inflammatory mediators.	(190, 191, 192, 193, 278)

Pro-ReparativeSecreted factorFunction (Fibroblast crosstalk)Source(s)

CCL17	Thymus and activation-regulated chemokine (TARC): induces T-regulatory cell trafficking to the fibrotic microenvironment.	(195, 196, 197)
CCL22	Macrophage-derived chemokine (MDC): induces T-regulatory and Th2 cell trafficking to the fibrotic microenvironment.	(196)
TGF-β	Induces production of ECM proteins and reprograming to OXPHOS in macrophages. Can activate fibroblast and stimulate myofibroblast differentiation, subsequently increasing ECM production.	(157, 158, 229)
IL-10	In the fibrotic microenvironment, its chronic release switches its role from anti-inflammatory functionality to stimulating collagen synthesis and angiogenesis.	(198, 199, 200, 201)
L-ornithine	Produced by ARG-1 activity and acts as a precursor for proline which is a key amino acid in collagen synthesis.	(202, 203, 204)
MMP-1	Collagenase-1: Primarily breaks down collagens but additionally aids in the breakdown of other ECM proteins including, elastin, fibronectin, and laminin.	(184, 185, 186, 189)
MMP-2	Gelatinase A: Primarily breaks down gelatin but additionally aids in the breakdown of other ECM proteins including collagens, elastin, fibronectin, and laminin.	(184, 185, 186, 189)
MMP-12	Macrophage elastase: Primarily breaks down elastin but additionally aids in the breakdown of other ECM proteins including collagens, fibronectin, and laminin.	(184, 186, 187, 188)
TIMPs	Inhibit MMPs to regulate ECM remodeling.	(189, 206, 207)
EGFs	Enhance myofibroblast contractility.	(309, 310)

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Macrophages responding to pro-inflammatory activation release chemokines and pro-inflammatory cytokines to recruit additional immune cells and amplify the inflammatory response. Chemokines such as CCL-2, -3, and -5 are primarily responsible for the recruitment of additional monocytes to the fibrotic microenvironment (72, 177, 178, 179, 180). Pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-1β, and IL-6, are responsible for the amplification of the immune response by recruiting and differentiating monocytes, while further activating NF-κB signaling and perpetuating the release of additional inflammatory mediations (130, 176, 181, 182, 183). MMPs-2, -9, and -12 are secreted by these macrophages and are responsible for degrading ECM components to ease the infiltration of the additional immune cells (184, 185, 186, 187, 188). The over-release of MMPs destabilizes both newly deposited ECM and the native tissue, which when replaced results in the disorganized arrangement of ECM that exemplifies fibrosis (185, 189). Through the enzymatic activity of NADPH oxidases (NOXs) and inducible nitric oxide synthases (iNOSs), ROS/RNS are produced and secreted, contributing significantly to the dysregulated environment through oxidative stress (190, 191, 192, 193).

The secretome of macrophages responding to pro-reparative activation includes growth factors, chemokines, anti-inflammatory cytokines, MMPs, and TIMPs. TGF-β signaling to other macrophages induces metabolic reprograming, shifting them to oxidative methods of energy production, and stimulates the production of ECM proteins (157, 158). Release of CCL17 and CCL22 recruits additional immune cells, primarily Th2 lymphocytes, that positively reinforce pro-reparative functions (194, 195, 196, 197). Both interactions with TGF-β and Th2 lymphocytes establish a feedback loop in which macrophages are continually exposed to polarizing signals promoting pro-reparative functions, subsequently leading to their over-activation (158, 194, 195). IL-10 is traditionally thought to suppress the production of pro-inflammatory cytokines, but with chronic release, it significantly stimulates collagen synthesis and angiogenesis, contributing to the excessive ECM deposition of fibrosis (198, 199, 200, 201). The enzymatic activity of ARG1 is responsible for the synthesis of L-ornithine, a precursor of proline, a key amino acid in collagen synthesis (202, 203, 204). The high degree of ECM synthesis in macrophages with pro-reparative functionality is pathologic in the fibrotic microenvironment because there is no opportunity for functional tissue to be formed from the ECM (4, 205). MMPs-1, -2, and -12, among others, are secreted to facilitate ECM remodeling (185, 188, 189). However, their function is often inhibited by the simultaneous secretion of TIMPs from the milieu of cells in the fibrotic niche. This imbalance leads to inefficient ECM turnover, allowing damaged and excessive ECM proteins to accumulate (189, 206, 207). The combined effects of excessive ECM synthesis and impaired clearance underpin the fibrotic remodeling process, resulting in tissue stiffness and loss of function.

프로염증성 활성화에 반응하는 대식세포는

케모카인과 프로염증성 사이토카인을 분비하여

추가 면역 세포를 모집하고 염증 반응을 증폭시킵니다.

CCL-2, -3, -5와 같은 케모카인은

주로 섬유화 미세환경으로 추가 단핵구를 모집하는 역할을 합니다 (72, 177, 178, 179, 180).

염증 촉진성 사이토카인인 TNF-α, IL-1β, IL-6는

단핵구를 모집 및 분화시켜 면역 반응을 증폭시키는 동시에

NF-κB 신호전달을 추가로 활성화하고

추가 염증 매개체의 지속적 분비를 유발한다(130, 176, 181, 182, 183). .

MMP-2, -9, -12는

이러한 대식세포에 의해 분비되며,

추가 면역 세포의 침투를 용이하게 하기 위해 ECM 구성 요소를 분해하는 역할을 합니다(184, 185, 186, 187, 188).

MMP의 과도한 분비는

새로 침착된 ECM과 기존 조직 모두를 불안정하게 하며,

이들이 대체될 때 섬유화를 특징으로 하는 ECM의 무질서한 배열을 초래합니다(185, 189).

NADPH 산화효소(NOX)와 유도형 산화질소 합성효소(iNOS)의 효소 활성을 통해

ROS/RNS가 생성 및 분비되며,

이는 산화 스트레스를 통해 조절 장애 환경에 크게 기여한다(190, 191, 192, 193).

회복 촉진 활성화에 반응하는

대식세포의 분비체에는 성장 인자, 케모카인, 항염증성 사이토카인, MMP 및 TIMP가 포함됩니다.

다른 대식세포에 대한 TGF-β 신호는 대사 재프로그래밍을 유도하여

산화적 에너지 생산 방식으로 전환시키고,

ECM 단백질 생성을 자극합니다(157, 158). .

CCL17 및 CCL22의 분비는 주로 Th2 림프구를 포함한 추가 면역 세포를 모집하여 회복 촉진 기능을 긍정적으로 강화합니다(194, 195, 196, 197). TGF-β 및 Th2 림프구와의 상호작용은 대식세포가 회복 촉진 기능을 촉진하는 분극화 신호에 지속적으로 노출되는 피드백 루프를 형성하며, 이는 결국 대식세포의 과활성화로 이어집니다 (158, 194, 195). IL-10은 전통적으로 염증성 사이토카인 생성을 억제하는 것으로 여겨져 왔으나, 만성적으로 분비될 경우 콜라겐 합성과 혈관신생을 현저히 촉진하여 섬유화의 과도한 ECM 침착에 기여한다(198, 199, 200, 201). ARG1의 효소 활성은 콜라겐 합성의 핵심 아미노산인 프롤린의 전구체인 L-오르니틴의 합성을 담당한다(202, 203, 204). 수복 기능을 가진 대식세포에서의 높은 수준의 ECM 합성은 섬유화 미세환경에서 병리적입니다. 이는 ECM으로부터 기능적 조직이 형성될 기회가 없기 때문입니다(4, 205). MMP-1, -2, -12 등은 ECM 재구성을 촉진하기 위해 분비됩니다(185, 188, 189). 그러나 섬유화 미세환경 내 세포들로부터 동시에 분비되는 TIMPs(섬유소단백질 분해 억제인자)에 의해 이들의 기능은 종종 억제된다. 이러한 불균형은 비효율적인 ECM 전환을 초래하여 손상되고 과도한 ECM 단백질이 축적되도록 한다(189, 206, 207). 과도한 ECM 합성과 손상된 제거 기능의 복합적 영향은 섬유화 재구성 과정을 뒷받침하여 조직 경직과 기능 상실을 초래한다.

Fibroblast signaling is central to fibrotic progression

Fibroblasts encompass a dynamic population dependent on their microenvironmental niche and tissue-specific factors, enabling remarkable versatility in the tissue environment (208, 209, 210). Fibroblasts are typically seen as the effector cells in fibrotic progression due to their ability to extensively proliferate and deposit a large amount of ECM (37, 211, 212). Understanding the lineages, transduction pathways, and secretomes of fibroblasts is critical to characterizing their specialized roles in the pathogenesis of fibrosis. As in the previous section, here we define key fibroblast signaling and its role in the fibrotic-fibroblast pathology; this signaling further contributes to fibrotic progression through cellular crosstalk.

섬유모세포 신호전달은 섬유화 진행의 핵심이다

섬유아세포는

미세환경적 틈새와 조직 특이적 인자에 의존하는 역동적인 집단으로,

조직 환경에서 놀라운 다기능성을 발휘한다(208, 209, 210).

섬유아세포는

광범위하게 증식하고 대량의 ECM을 축적하는 능력으로 인해

섬유화 진행의 효과기 세포로 일반적으로 인식된다(37, 211, 212) .

섬유모세포의 계통, 신호전달 경로 및 분비체(secretome)를 이해하는 것은

섬유증 병리에서 그들의 특수한 역할을 규명하는 데

핵심적이다.

이전 섹션과 마찬가지로, 여기서는

섬유화-섬유모세포 병리에서 핵심 섬유모세포 신호전달과

그 역할을 정의한다;

이 신호전달은

세포 간 교신을 통해 섬유화 진행에 추가적으로 기여한다.

Fibroblast lineages and functional states in fibrotic disease

Fibroblasts originate from mesenchymal progenitor cells, establishing resident populations that are maintained through proliferation (211). In a fibrotic environment, fibroblast populations can arise from various sources including: primary populations arising due to the increased proliferative efforts of local or migrating adjacent fibroblast resident cells (211, 213), as well as secondary populations arising from epithelial-mesenchymal transition (EMT) (214, 215), pericyte-fibroblast transition (PFT) (216, 217, 218), bone marrow (219, 220, 221), or circulating fibrocytes (222). Broadly, the functional states of fibroblast can be broken down into three main classes: inactive/quiescent fibroblasts, activated fibroblasts, and myofibroblasts (211, 213, 223, 224). Quiescent fibroblasts are primarily involved in the homeostasis of the tissue environment by directing ECM turnover and regeneration in normal physiological conditions (225). In response to the chronic pathological stimuli seen in the fibrotic microenvironment, fibroblasts become activated and/or differentiate into myofibroblasts (40, 212, 223, 226, 227).

Activated fibroblasts and myofibroblasts are induced primarily by the same agent, TGF-β, but exhibit different functionality (215, 223, 228, 229). Outside of TGF-β, these functional states can be induced by stimulation or co-stimulation with fibroblast growth factor (FGF) (230, 231, 232, 233), IL-1 (234, 235, 236), IL-6 (237, 238, 239, 240, 241), and TNF-α (231, 237, 242, 243). Activated fibroblasts are characterized by the surface expression‎ of fibroblast activation proteins (FAPs) (230, 232) and produce large quantities of ECM proteins, predominantly collagens and hyaluronic acid (HA) (212, 213, 223, 233, 244). Continued fibrotic pathogenesis establishes sustained signaling to activated fibroblasts that induces dynamic transitions into myofibroblasts, which are considered the hallmark of fibrosis (223, 245). Myofibroblasts are characterized by high expression‎ of alpha smooth muscle actin (α-SMA) stress fibers, and calponin, allowing for contractile functionality (246, 247, 248, 249, 250). Contracture of the fibrotic ECM causes tissue shortening, increasing stiffness and imparting stiffness-induced mechanical stress of fibrotic effector cells, driving further activation (251, 252). This acts as a positive feedback loop for myofibroblast induction, wherein continually increased mechanical stress acts as a stimulatory agent (128, 252, 253, 254, 255). Outside of their contractile role, myofibroblasts also produce ECM proteins, mainly fibronectin 1 (FN1) and periostin (256, 257, 258, 259, 260). Both activated fibroblasts and myofibroblasts predominately rely on glycolytic methods for energy production, significantly upregulating GLUT1 in response to activation or differentiation (223, 224, 261, 262), although there is considerable diversity in context-specific function. For example, lipofibroblasts that reside in the alveolar interstitium play a specialized role by maintaining a lipid reserve to buffer oxidative stress and releasing FGF10, which promotes alveolar epithelial cell proliferation (263, 264, 265). The complexity of fibroblast functionality is further exacerbated by the emergence of distinctive subclasses that are defined with non-canonical markers such as early B cell factor-1 (EBF1) in fibrotic conditions (266).

섬유화 질환에서의 섬유아세포 계통 및 기능적 상태

섬유아세포는

중간엽 전구세포에서 기원하여 증식을 통해 유지되는 상주 집단을 형성합니다 (211).

섬유화 환경에서는

다음과 같은 다양한 기원에서 섬유아세포 집단이 발생할 수 있습니다:

국소 또는 이동한 인접 상주 섬유아세포의 증식 노력 증가로 인해 발생하는 1차 집단(211, 213),

상피-중간엽 전이(EMT)(214, 215),

주변세포-섬유아세포 전이 (PFT) (216, 217, 218),

골수 (219, 220, 221),

순환성 섬유세포 (222) 등이다.

광범위하게,

섬유아세포의 기능적 상태는

크게 세 가지 주요 범주로 나눌 수 있습니다:

비활성/휴지 상태 섬유아세포,

활성화된 섬유아세포, 그리고

근섬유아세포(211, 213, 223, 224).

휴지 상태의 섬유아세포는

정상 생리적 조건에서 ECM 전환 및 재생을 조절함으로써

조직 환경의 항상성 유지에 주로 관여한다(225).

섬유화 미세환경에서 관찰되는 만성 병리학적 자극에 반응하여,

섬유아세포는 활성화되고/또는

근섬유아세포로 분화한다(40, 212, 223, 226, 227).

활성화된 섬유아세포와 근섬유아세포는

주로 동일한 인자인 TGF-β에 의해 유도되지만,

서로 다른 기능성을 나타낸다(215, 223, 228, 229).

TGF-β 외에도,

이러한 기능적 상태는 섬유아세포 성장 인자(FGF)에 의한 자극 또는

공동 자극을 통해 유도될 수 있다(230, 231, 232, 233),

IL-1 (234, 235, 236), IL-6 (237, 238, 239, 240, 241),

TNF-α (231, 237, 242, 243)에 의한 자극 또는

공동 자극으로 유도될 수 있다 .

활성화된 섬유아세포는

섬유아세포 활성화 단백질(FAPs)의 표면 발현(230, 232)으로 특징지어지며,

주로 콜라겐과 히알루론산(HA)을 포함한

다량의 ECM 단백질을 생성한다(212, 213, 223, 233, 244) .

지속적인 섬유화 병리 기전은

활성화된 섬유아세포에 대한 지속적인 신호 전달을 확립하여 섬유화의 특징으로 간주되는

근섬유아세포로의 역동적인 전환을 유도한다(223, 245).

근섬유아세포는

높은 수준의 알파 평활근 액틴(α-SMA) 스트레스 섬유와 칼포닌 발현으로 특징지어지며,

이는 수축 기능을 가능하게 한다(246, 247, 248, 249, 250).

섬유화된 ECM의 수축은

조직 단축을 유발하여 강성을 증가시키고,

섬유화 효과 세포에 강성 유발 기계적 스트레스를 가하여 추가 활성화를 촉진합니다(251, 252).

이는 근섬유모세포 유도를 위한 양성 피드백 루프 역할을 하며,

지속적으로 증가하는 기계적 스트레스가 자극제로 작용합니다(128, 252, 253, 254, 255).

수축 역할 외에도, 근섬유아세포는

주로 피브로넥틴 1(FN1)과 페리오스틴(256, 257, 258, 259, 260)과 같은

ECM 단백질을 생성한다.

활성화된 섬유아세포와 근섬유아세포 모두 에너지 생산을 위해

주로 당분해적 방법을 의존하며,

활성화 또는 분화에 반응하여 GLUT1을 현저히 상향 조절한다 (223, 224, 261, 262).

그러나

상황별 기능에는 상당한 다양성이 존재한다.

예를 들어,

폐포 간질에 존재하는 지질섬유모세포는

산화 스트레스를 완충하기 위한 지질 저장고를 유지하고,

폐포 상피세포 증식을 촉진하는 FGF10을 분비하는 등 특수한 역할을 수행한다(263, 264, 265).

섬유모세포 기능의 복잡성은 섬유화 상태에서

조기 B 세포 인자-1(EBF1)과 같은 비정형 마커로 정의되는

독특한 하위 분류군의 출현으로 더욱 심화된다(266).

Fibroblast signal transduction pathways implicated in fibrotic progression

The ability of fibroblasts to dynamically transition to different functional states throughout fibrotic disease progression is due to the variety of signal transduction pathways that they exhibit (Table 3). These signal transduction pathways have a high degree of overlap and allow fibroblasts to respond to the various fibroblast-stimulatory agents in the fibrotic microenvironment (212). As in macrophages, the chronic persistence of these stimulatory agents results in over-activation and dysfunction of fibroblast signal transduction (40, 223).

섬유화 진행에 관여하는 섬유아세포 신호전달 경로

섬유화 질환 진행 전반에 걸쳐 섬유아세포가 다양한 기능 상태로 역동적으로 전환할 수 있는 능력은 그들이 나타내는 다양한 신호전달 경로에 기인한다(표 3). 이러한 신호전달 경로는 높은 중첩성을 보이며, 섬유아세포가 섬유화 미세환경 내 다양한 섬유아세포 자극 인자에 반응할 수 있게 한다(212). 대식세포와 마찬가지로, 이러한 자극 인자의 만성적 지속은 섬유모세포 신호전달의 과활성화 및 기능 장애를 초래한다(40, 223).

Table 3.

Fibroblast signal transduction pathways implicated in fibrotic progression

Signalling pathwayActivating ligandFunctionSource(s)

SMAD	TGF-β	Primarily drives the transcription of pro-fibrotic genes.	(156, 157, 161)
YAP/TAZ	Mechanical stress, SMAD,	Promotes the production of ECM proteins (i.e., Collagen I and III) and fibrotic mediators (e.g., TGF-β)	(267, 268, 269, 270, 271)
Notch	Fibroblast contact signals (DLL1/4 and JAG-1/2)	Facilities contact mediated fibroblast activation with the NICD acting as a transcriptional regulator of fibroblast activation genes.	(272, 273, 276, 277)
WNT	β-catenin, Wnt1, Wnt3a	Central to TGF-β signal transduction, leading to the expression‎ of pro-fibrotic genes.	(274, 275)
p38 MAPK	TNF-α, IL-1β, M-CSF, ROS/RNS	Allows fibroblast to response to oxidative stress, upregulating the production of pro-inflammatory cytokines.	(278, 279, 280)
HIF	IL-1β, IL-6, EGF,	Facilitates survival in low oxygen environment and induces pro-inflammatory cytokine release.	(119, 137, 281, 282)
NF-κB	LPS, TNF-α, IL-1β	Induces the production of pro-inflammatory cytokines/chemokines and MMPs	(283, 284, 285)

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One of the central signaling pathways to fibroblast functionality is the SMAD pathway. TGF-β induces the phosphorylation of SMAD2 and SMAD3, which complex with SMAD4 and translocate to the nucleus where it drives the transcription of pro-fibrotic genes, namely α-SMA, collagens, and FN1 (156, 157, 161). The SMAD complex can interact with YAP/TAZ complexes allowing SMAD-based transcription to be in response to mechanical stress (267, 268, 269, 270, 271). Outside of this central fibrotic signaling pathway, there are several others that contribute to fibroblast functionality, including Notch, Wnt, HIFs, p38 MAPK, and NF-κB-based signaling. Notch and Wnt signaling both act to further modulate fibroblast-to-fibroblast activation (272, 273, 274, 275). Notch signaling allows for contact-mediated fibroblast activation (276, 277). Upon binding of surface proteins of activated fibroblast/myofibroblasts, the notch receptor intracellular domain (NICD) is cleaved and translocated to the nucleus (277). Once in the nucleus, NICDs act as traditional transcriptional mediators, activating genes involved in fibroblast activation and myofibroblast differentiation (272, 273, 276). Wnt transcriptional intermediates, canonically activated by β-catenin, interact with TCF/LEF factors to drive pro-fibrotic gene expression‎ (274). Wnt signaling is thought to be vital to maintaining proper TGF-β signal transduction (275), and as such its dysregulation is often observed in fibrosis (274).

P38 MAPK, HIF and NF-κB signaling pathways allow fibroblasts to dynamically respond to inflammatory cues in the fibrotic microenvironment. The p38 MAPK pathway allows fibroblasts to respond to oxidative stress and leads to the downstream production of pro-inflammatory cytokines such as IL-6 and TNF-α (278, 279, 280). HIF signaling enables fibroblasts to stabilize their functionality in low oxygen conditions, promoting glycolytic gene transcription. Chronic HIF signaling can cause fibroblasts to exacerbate oxidate stress in the fibrotic microenvironment, further promoting pro-inflammatory cytokine release (119, 137, 281, 282). Lastly, similarly to macrophages, NF-κB signaling is induced by TLRs and IL-1β and drives the expression‎ of pro-inflammatory cytokines, chemokines, and MMPs (283, 284, 285). The chronic activation of these signal transduction pathways perpetuates the production of fibroblast secretomes.

섬유아세포 기능의 핵심 신호 전달 경로 중 하나는 SMAD 경로입니다. TGF-β는 SMAD2 및 SMAD3의 인산화를 유도하며, 이들은 SMAD4와 복합체를 형성하여 핵으로 이동하여 α-SMA, 콜라겐, FN1과 같은 섬유화 촉진 유전자의 전사를 촉진합니다 (156, 157, 161). SMAD 복합체는 YAP/TAZ 복합체와 상호작용하여 기계적 스트레스에 대한 SMAD 기반 전사 반응을 가능하게 합니다(267, 268, 269, 270, 271). 이 핵심 섬유화 신호전달 경로 외에도 Notch, Wnt, HIFs, p38 MAPK, NF-κB 기반 신호전달 등 섬유모세포 기능에 기여하는 여러 경로가 존재합니다. Notch 및 Wnt 신호전달은 모두 섬유아세포 간 활성화 조절을 추가로 수행한다(272, 273, 274, 275). Notch 신호전달은 접촉 매개 섬유아세포 활성화를 가능하게 한다(276, 277). 활성화된 섬유아세포/근섬유아세포의 표면 단백질에 결합하면, Notch 수용체의 세포내 도메인(NICD)이 절단되어 핵으로 이동합니다(277). 핵에 도달한 NICD는 전통적인 전사 조절자로서, 섬유아세포 활성화 및 근섬유아세포 분화에 관여하는 유전자들을 활성화합니다(272, 273, 276). β-카테닌에 의해 정형적으로 활성화되는 Wnt 전사 중간체는 TCF/LEF 인자와 상호작용하여 섬유화 촉진 유전자 발현을 유도한다(274). Wnt 신호전달은 적절한 TGF-β 신호전달 유지에 필수적인 것으로 여겨지며(275), 따라서 그 조절 이상은 섬유화에서 흔히 관찰된다 (274).

P38 MAPK, HIF 및 NF-κB 신호 전달 경로는 섬유화 미세환경 내 염증 신호에 섬유아세포가 동적으로 반응할 수 있게 한다. p38 MAPK 경로는 섬유아세포가 산화 스트레스에 반응하도록 하며, IL-6 및 TNF-α와 같은 전염증성 사이토카인의 하류 생산으로 이어집니다(278, 279, 280). HIF 신호전달은 섬유아세포가 저산소 조건에서 기능성을 안정화시켜 당분해 유전자 전사를 촉진합니다. 만성적인 HIF 신호 전달은 섬유화 미세환경에서 섬유아세포가 산화 스트레스를 악화시켜, 염증성 사이토카인 방출을 더욱 촉진할 수 있다(119, 137, 281, 282). 마지막으로, 대식세포와 유사하게 NF-κB 신호전달은 TLR 및 IL-1β에 의해 유도되어 염증성 사이토카인, 케모카인, MMPs의 발현을 촉진합니다(283, 284, 285). 이러한 신호전달 경로의 만성적 활성화는 섬유아세포 분비체(secretome)의 지속적인 생산을 초래합니다.

Fibroblast secretomes central to fibrotic progression

Like macrophages, fibroblasts impart most of their influence on the fibrotic microenvironment through their secretory profiles. The secretome of fibroblasts includes ECM proteins that make up the fibrous tissue and a vast array of cytokines, chemokines, growth factors, and MMPs that define their autocrine/paracrine signaling that modulate the functionality of the milieu of cells in the fibrotic niche (Table 4). In the fibrotic microenvironment, chronic activation skews this network toward excessive ECM production, unrestrained inflammation, and impaired resolution, establishing a self-reinforcing loop that drives disease progression (4, 40, 224).

섬유화 진행의 핵심인 섬유아세포 분비체

대식세포와 마찬가지로,

섬유아세포는 분비 프로파일을 통해 섬유화 미세환경에 가장 큰 영향을 미칩니다.

섬유아세포의 분비체에는

섬유 조직을 구성하는 ECM 단백질과 광범위한

사이토카인, 케모카인, 성장 인자, 및 MMPs를 포함하며,

이는 섬유화 미세환경 내 세포 집단의 기능성을 조절하는

자가분비/동분비 신호전달을 정의한다(표 4).

섬유화 미세환경에서 만성적 활성화는

이 네트워크를 과도한 ECM 생성, 억제되지 않은 염증, 그

리고 해결 장애 쪽으로 치우치게 하여 질병 진행을 촉진하는 자기강화적 순환을 구축한다(4, 40, 224).

Table 4.

Fibroblast secretions central to fibrotic progression

Signalling pathwayFunction (Macrophage crosstalk)Source(s)

Collagen I	Major structural component of fibrotic ECM. Primarily responsible or ECM stiffness.	(286, 287, 288)
Collagen III	Major structural component of fibrotic ECM. Less preval‎ent than collagen I, and is responsible, along with elastin for elastic rebound of fibrotic tissue.	(286, 287, 288)
FN1	Major structural component in fibrotic ECM. Acts as a scaffold for new ECM deposition sites, enabling the formation of cross-linked networks that increase ECM stiffness.	(286, 287, 288, 289, 290, 291)
HAs	Minor structural component in fibrotic ECM.	(286, 287, 288)
Elastin	Minor structural component in fibrotic ECM. Responsible for elastic rebound of fibrotic tissue.	(286, 287, 288)
Proteoglycans	Minor structural component in fibrotic ECM.	(286, 287, 288)
MMP-1	Collagenase-1: Primarily breaks down collagens but additionally aids in the breakdown of other ECM proteins including, elastin, fibronectin, and laminin	(184, 185, 186, 189, 252)
MMP-2	Gelatinase A: Primarily breaks down gelatin but additionally aids in the breakdown of other ECM proteins including collagens, elastin, fibronectin, and laminin.	(184, 185, 186, 189, 252)
MMP-3	Stromelysin-1: Aids in the breakdown of ECM proteins including collagens, proteoglycans, fibronectin, elastin, and laminin.	(189, 252)
MMP-9	Gelatinase B: Primarily breaks down gelatin but additionally aids in the breakdown of other ECM proteins including collagens, elastin, fibronectin, and laminin.	(184, 186, 189, 252)
MMP-13	Collagenase 3: Primarily breaks down collagens but additionally aids in the breakdown of other ECM proteins including, elastin, fibronectin, and laminin	(189, 252)
TIMPs	Inhibit MMPs to regulate ECM remodeling.	(189, 206, 207)
TGF-β	Induces fibroblast activation, proliferation, and myofibroblast differentiation. Induces production of ECM proteins and reprograming to OXPHOS in macrophages.	(157, 158, 160, 229)
FGF	Induces fibroblast activation and proliferation.	(292, 293)
PDGFs	Stimulates ECM production through MAPK signalling. Induces fibroblast migration to the fibrotic microenvironment and promotes proliferation. Can be secreted by macrophages.	(294, 295, 306)
VEGFs	Promotes angiogenesis to counteract hypoxia of the fibrotic microenvironment. Induces fibroblast migration to the fibrotic microenvironment and promotes proliferation as well as myofibroblast differentiation. Can be secreted by macrophages.	(296, 307)
CTGFs	Promotes myofibroblast differentiation. Induces fibroblast migration to the fibrotic microenvironment and promotes proliferation. Can be secreted by macrophages.	(297, 308)
IL-1β	Stimulates fibroblasts to release pro-inflammatory mediators. Induces pro-inflammatory functionality in macrophages.	(181, 182, 237)
IL-6	Stimulates fibroblasts to release pro-inflammatory mediators. Induces pro-inflammatory functionality in macrophages.	(181, 183, 237)
TNFα	Stimulates fibroblasts to release pro-inflammatory mediators. Induces pro-inflammatory functionality in macrophages.	(181, 278, 280)
M-CSF/GM-CSF	Promotes macrophage survival and differentiation.	(68, 302, 303, 304)

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ECM itself forms a significant portion of the fibroblast secretome. Activated fibroblasts and myofibroblasts produce large quantities of ECM components: collagens (predominantly collagen I and III), HAs, elastin, laminins, and proteoglycans that maintain the structural integrity and elasticity of the fibrotic ECM (286, 287, 288). Myofibroblasts additionally upregulate the production of fibronectins, mainly FN1. Fibronectin-enriched ECM serves as a scaffold for additional ECM deposition sites, enabling the formation of densely cross-linked networks that dramatically increase ECM stiffness (288, 289, 290, 291). This increases mechanical stress, significantly contributing to the aforementioned positive feedback loop to fibroblast activation (252, 254, 267). In response to this mechanical stress, fibroblasts upregulate the production of MMPs, primarily MMP-1, -2, -3, -9, and -13 (252), which facilitates aggressive ECM degradation that is dysfunctional due to the high level of TIMPs in the microenvironment. Ultimately, the imbalance in MMPs and TIMPs results in damaged ECM accumulation due to improper cleavage, subsequently myofibroblasts preferentially bind to these damaged regions and contract the ECM, resulting in increased ECM density and further adding to the mechanical stress of the environment (189).

Growth factor production plays a central role in the fibroblast secretome. Fibroblasts secrete growth factors including TGF-β, FGFs, platelet-derived growth factors (PDGFs), VEGFs, and connective tissue growth factors (CTGF). Both TGF-β and FGFs amplify the fibroblast response via an autocrine signaling loop (158, 160, 229, 292, 293). PDGFs, VEGFs, and CTGFs all act to further stimulate fibroblast proliferation rate and promote fibroblast migration from tissues adjacent to the primary fibrotic environment (294, 295, 296, 297). In addition to this role, PDGFs also stimulate ECM production via MAPK signaling (298). Angiogenic factors, such as VEGFs, direct the formation of new blood vessels that can counteract the hypoxic nature of the fibrotic microenvironment (114, 299). Additionally, both VEGFs and CTGFs can help to induce myofibroblast differentiation (300, 301). Outside of these growth factors, fibroblasts can also produce pro-inflammatory cytokines, namely, IL-1β and IL6, facilitated through the activation of NF-κB (237). This enables fibroblasts to contribute to the perpetuation of inflammation in the fibrotic microenvironment.

ECM 자체는

섬유아세포 분비체의 상당 부분을 차지한다.

활성화된 섬유아세포와 근섬유아세포는

섬유화 ECM의 구조적 완전성과 탄력성을 유지하는

콜라겐(주로 콜라겐 I 및 III), HA, 엘라스틴, 라미닌, 프로테오글리칸 등

대량의 ECM 성분을 생성한다(286, 287, 288).

근섬유아세포는

추가적으로 피브로넥틴, 주로 FN1의 생산을 상향 조절한다.

피브로넥틴이 풍부한 ECM은

추가적인 ECM 침착 부위를 위한 스캐폴드 역할을 하여,

ECM 강성을 극적으로 증가시키는 고밀도 교차결합 네트워크의 형성을 가능하게 한다(288, 289, 290, 291).

이는 기계적 스트레스를 증가시켜

앞서 언급한 섬유모세포 활성화로의 긍정적 피드백 루프에 크게 기여합니다(252, 254, 267).

이러한 기계적 스트레스에 반응하여 섬유모세포는 MMPs, 주로 MMP-1, -2, -3, -9 및 -13의 생산을 상향 조절합니다(252). 이는 미세환경 내 높은 수준의 TIMPs로 인해 기능 장애를 일으키는 공격적인 ECM 분해를 촉진합니다. 궁극적으로 MMP와 TIMP의 불균형은 부적절한 절단으로 인한 손상된 ECM 축적을 초래하며, 이후 근섬유아세포가 이러한 손상 부위에 우선적으로 결합하여 ECM을 수축시킵니다. 이로 인해 ECM 밀도가 증가하고 환경의 기계적 스트레스가 더욱 가중됩니다(189).

성장 인자 생산은 섬유아세포 분비체에서 핵심적인 역할을 합니다. 섬유모세포는 TGF-β, FGF, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), VEGF 및 결합 조직 성장 인자(CTGF)를 포함한 성장 인자를 분비합니다. TGF-β와 FGF는 자가 분비 신호 루프를 통해 섬유모세포 반응을 증폭시킵니다(158, 160, 229, 292, 293). PDGF, VEGF 및 CTGF는 모두 섬유모세포 증식 속도를 더욱 자극하고, 일차 섬유화 환경에 인접한 조직으로부터 섬유모세포의 이동을 촉진하는 역할을 합니다(294, 295, 296, 297). 이러한 역할 외에도, PDGF는 MAPK 신호전달 경로를 통해 ECM 생성을 자극합니다 (298). VEGF와 같은 혈관신생 인자는 섬유화 미세환경의 저산소 특성을 상쇄할 수 있는 새로운 혈관 형성을 유도합니다(114, 299).

또한 VEGF와 CTGF 모두

근섬유모세포 분화를 유도하는 데 기여할 수 있습니다(300, 301).

이러한 성장 인자 외에도,

섬유모세포는 NF-κB의 활성화를 통해 촉진되는

전염증성 사이토카인, 즉 IL-1β 및 IL6을 생성할 수도 있다(237).

이를 통해 섬유모세포는

섬유화 미세환경에서 염증의 지속에 기여할 수 있다.

Macrophage–fibroblast crosstalk in fibrotic microenvironments

Macrophage–fibroblast crosstalk is a dynamic and multifaceted process that underscores the pathogenesis of fibrosis. Bidirectional interactions establish a chronic positive feedback loop that perpetuates and sustains the pathological functional states demonstrated in the milieu of cells in the fibrotic microenvironment. These feedback loops are driven by the reciprocal exchange of fibrotic and inflammatory mediators, such as IL-6 and TGF-β, that reinforce the functional states of both macrophage and fibroblasts and ensure a continuous supply of ECM components (41, 160, 237). The bidirectional nature of these secretomes enforces the chronic unresolving inflammatory environment that underscores pathological fibrosis (Fig. 2) (37).

섬유화 미세환경에서의 대식세포-섬유아세포 상호작용

대식세포-섬유아세포 상호작용은

섬유화의 병리 기전을 뒷받침하는 역동적이고 다각적인 과정이다.

양방향 상호작용은

섬유화 미세환경 내 세포 군집에서 관찰되는 병리적 기능 상태를 지속시키고 유지하는

만성적 양성 피드백 루프를 형성한다.

이러한 피드백 루프는

IL-6 및 TGF-β와 같은 섬유화 및 염증 매개체의 상호 교환에 의해 주도되며,

이는 대식세포와 섬유아세포 양측의 기능 상태를 강화하고

ECM 구성 요소의 지속적인 공급을 보장한다(41, 160, 237)

이러한 분비체(secretome)의 양방향적 특성은

병리학적 섬유화를 뒷받침하는 만성적 비해결성 염증 환경을 강화한다(그림 2)(37).

Figure 2.

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Dynamic macrophage–fibroblast reciprocal interactions. Macrophages and fibroblasts primarily communicate (recruiting additional cells or activating existing cells) through secretome signaling that can act either on the opposite (→, ↔) or on the same cell type (↻) (potentially in an autocrine fashion). Additionally, macrophage and fibroblast both secrete MMPs (balanced by TIMPs) that degrade the ECM, potentially releasing trapped inducing factors (growth factors/cytokines). These cells further activate one another through cell-cell contact signaling. These cells also exhibit contact signaling with the ECM, which can further modulate their activation. Fibroblast activation drives ECM deposition, which further adds onto dynamic interactions through cell attachment and diffusion limitations of activating factors.

동적 대식세포-섬유아세포 상호작용. 

대식세포와 섬유아세포는

주로 분비체 신호전달을 통해 소통하며(추가 세포 모집 또는 기존 세포 활성화),

이는 상대방 세포(→, ↔) 또는 동일 세포 유형(↻)에 작용할 수 있다 (자율신경계 방식으로 작용할 가능성 있음).

또한 대식세포와 섬유아세포는

모두 ECM을 분해하는 MMP(TIMP에 의해 균형 유지)를 분비하여

포획된 유도 인자(성장 인자/사이토카인)를 방출할 수 있다.

이 세포들은 세포 간 접촉 신호를 통해 서로를 추가로 활성화한다.

또한 ECM과의 접촉 신호를 나타내며, 이는 그들의 활성화를 더욱 조절할 수 있다. 섬유아세포 활성화는 ECM 침착을 촉진하며, 이는 세포 부착 및 활성화 인자의 확산 제한을 통해 역동적 상호작용에 추가적으로 기여한다.

One of the most significant signaling axes in macrophage-fibroblast interactions is the M-CSF/granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) transduction pathway. Activated fibroblasts secrete M-CSF and GM-CSF that binds to M-CSF/GM-CSF receptors on macrophages, promoting survival and differentiation. This interaction often skews macrophage polarization towards pro-fibrotic functionality, upregulating the production of pro-fibrotic signaling factors (68, 302, 303, 304, 305). The most studied pro-fibrotic factor is TGF-β, which is produced by both activated macrophages and fibroblasts. TGF-β, through engagement with TGF-β receptors, promotes fibroblast activation, myofibroblast differentiation, and macrophage activation toward pro-fibrotic functionally (158, 160, 229). Other pro-fibrotic factors such as VEGFs, PDGFs, and CTGFs are released by both macrophages and fibroblasts. These factors primarily act to amplify the fibroblastic activity within the fibrotic microenvironment by impacting fibroblast migration, proliferation, and ECM deposition (114, 294, 295, 300, 306, 307, 308). Furthermore, macrophages express epidermal growth factors (EGFs), primarily amphiregulin, in response to tissue damage, which further exacerbate myofibroblast contractility (309, 310).

The bidirectional nature of macrophage–fibroblast crosstalk is further exemplified through IL-1β and IL-6 secretion from both macrophages and fibroblasts. Secreted IL-1β or IL-6 can act in either an autocrine or paracrine fashion to perpetuates cellular activation and inflammation (37, 41, 235, 237). Another crucial group of secreted fibrotic mediators are CCL and CXCL chemokines. Macrophages and fibroblasts secrete CCL2, CCL5, and CXCL1 which recruit additional pro-inflammatory macrophages and other immune cells to the fibrotic environment (178, 180, 198, 311, 312, 313, 314, 315). CCL2 has also been identified as a chemoattractant for fibroblasts (316). Conversely to the attractive effects of these chemokines, macrophage-produced CXC10 has been identified to inhibit growth-factor-induced fibroblast migration (315, 317). Beyond soluble factors, macrophages and fibroblasts engage in direct contact-mediated signaling through receptor-ligand interactions. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) on fibroblasts binds to macrophage-1 antigen (MAC-1) on macrophages, facilitating adhesion and promoting the activation of both cell types (318, 319). Similarly, cadherin-11 (CDH-11) on fibroblasts binds to CD44 on macrophages, promoting fibroblast activation via increased Wnt signaling (320, 321, 322). Finally, syncytial signaling through connexin-43 (CX-43) represents another layer of macrophage-fibroblast contact interaction by enabling direct cytoplasmic communication, synchronizing cellular responses to the fibrotic environment (323, 324, 325).

대식세포-섬유아세포 상호작용에서 가장 중요한 신호 전달 축 중 하나는 M-CSF/과립구-대식세포 군집 자극 인자(GM-CSF) 전달 경로이다. 활성화된 섬유아세포는 M-CSF와 GM-CSF를 분비하며, 이는 대식세포의 M-CSF/GM-CSF 수용체에 결합하여 생존과 분화를 촉진합니다. 이러한 상호작용은 대식세포의 분극을 섬유화 촉진 기능 방향으로 치우치게 하여 섬유화 촉진 신호 인자의 생산을 상향 조절합니다(68, 302, 303, 304, 305). 가장 많이 연구된 섬유화 촉진 인자는 TGF-β로, 활성화된 대식세포와 섬유아세포 모두에서 생성됩니다. TGF-β는 TGF-β 수용체와의 결합을 통해 섬유아세포 활성화, 근섬유아세포 분화, 그리고 섬유화 촉진 기능으로의 대식세포 활성화를 촉진합니다(158, 160, 229). . VEGF, PDGF, CTGF와 같은 다른 섬유화 촉진 인자들도 대식세포와 섬유아세포 모두에 의해 분비됩니다. 이러한 인자들은 주로 섬유아세포의 이동, 증식 및 ECM 침착에 영향을 미쳐 섬유화 미세환경 내에서 섬유아세포 활성을 증폭시키는 역할을 합니다(114, 294, 295, 300, 306, 307, 308). 또한 대식세포는 조직 손상에 반응하여 주로 암피레굴린(amphiregulin)과 같은 표피성장인자(EGFs)를 발현하며, 이는 근섬유아세포의 수축성을 더욱 악화시킨다(309, 310).

대식세포-섬유아세포 간 상호작용의 양방향성은 대식세포와 섬유아세포 양측에서 분비되는 IL-1β 및 IL-6를 통해 더욱 잘 드러난다. 분비된 IL-1β 또는 IL-6은 자가분비 또는 파라크린 방식으로 작용하여 세포 활성화와 염증을 지속시킬 수 있다(37, 41, 235, 237). 또 다른 중요한 섬유화 매개체 그룹은 CCL 및 CXCL 케모카인이다. 대식세포와 섬유모세포는 CCL2, CCL5 및 CXCL1을 분비하여 추가적인 전염증성 대식세포 및 기타 면역 세포를 섬유화 환경으로 유인합니다(178, 180, 198, 311, 312, 313, 314, 315). CCL2는 또한 섬유아세포에 대한 화학유인물질로 확인되었습니다(316). 이러한 케모카인의 유인 효과와 반대로, 대식세포가 생성하는 CXC10은 성장 인자에 의해 유도된 섬유아세포 이동을 억제하는 것으로 확인되었습니다(315, 317). 용해성 인자 외에도 대식세포와 섬유아세포는 수용체-리간드 상호작용을 통한 직접 접촉 매개 신호전달에 관여한다. 섬유아세포의 세포간 접착분자-1(ICAM-1)은 대식세포의 대식세포-1항원(MAC-1)과 결합하여 접착을 촉진하고 양 세포 유형의 활성화를 유도한다(318, 319). 마찬가지로, 섬유아세포의 카데린-11(CDH-11)은 대식세포의 CD44에 결합하여 Wnt 신호전달 증가를 통해 섬유아세포 활성화를 촉진한다(320, 321, 322). . 마지막으로, 콘넥신-43(CX-43)을 통한 다세포 신호 전달은 직접적인 세포질 소통을 가능하게 하여 섬유화 환경에 대한 세포 반응을 동기화함으로써 대식세포-섬유아세포 접촉 상호작용의 또 다른 층을 나타낸다(323, 324, 325).

ECM as a modulator of macrophage–fibroblast interactions

ECM is not merely a structural scaffold but an active participant in macrophage–fibroblast crosstalk; matrix composition and mechanical properties influences cellular behavior, signaling, and functional population plasticity (326, 327, 328). Integrins serve as critical mediators of cell–ECM interactions (328, 329). Macrophages express integrin αvβ3, which binds to fibronectin, promoting their polarization to the pro-fibrotic functionalities (120). Conversely, fibroblasts express integrins such as αvβ1 and α5β, which engage with ECM components such as collagen to drive their activation and ECM synthesis (330, 331). ECM stiffness and mechanical tension further modulate cellular responses through focal adhesion kinase (FAK) signaling (332, 333). Both macrophages and fibroblasts express FAK, which integrates mechanical cues from ECM into their intracellular signaling cascades (334). This mechanotransduction enhances cellular activation and perpetuates ECM remodeling (255, 271, 332). ECM also serves as a reservoir for cytokines and growth factors, modulating their bioavailability and activity (335). For instance, TGF-β stored in ECM can be activated through mechanical stress or proteolytic cleavage, ensuring its sustained activity within the fibrotic niche (336).

대식세포-섬유아세포 상호작용의 조절자로서의 ECM

ECM은 단순한 구조적 지지체가 아니라 대식세포-섬유아세포 간 교신에 능동적으로 참여한다; 기질의 구성과 기계적 특성은 세포 행동, 신호전달 및 기능적 집단 가소성에 영향을 미친다(326, 327, 328). 인테그린은 세포-ECM 상호작용의 핵심 매개체 역할을 한다(328, 329) . 대식세포는 인테그린 αvβ3를 발현하며, 이는 피브로넥틴과 결합하여 섬유화 촉진 기능으로의 극성을 촉진한다(120). 반대로 섬유아세포는 αvβ1 및 α5β와 같은 인테그린을 발현하며, 이는 콜라겐과 같은 ECM 구성 요소와 상호작용하여 활성화 및 ECM 합성을 유도한다(330, 331). ECM의 강성과 기계적 장력은 초점 접착 키나아제(FAK) 신호전달을 통해 세포 반응을 추가로 조절한다(332, 333). 대식세포와 섬유아세포 모두 FAK를 발현하며, 이는 ECM으로부터의 기계적 신호를 세포 내 신호전달 계통에 통합한다(334). 이러한 기계적 신호전달은 세포 활성화를 증진시키고 ECM 재구성을 지속시킨다(255, 271, 332). ECM은 또한 사이토카인과 성장 인자의 저장고 역할을 하여 생체 이용률과 활성을 조절한다(335). 예를 들어, ECM에 저장된 TGF-β는 기계적 스트레스나 단백질 분해적 절단을 통해 활성화될 수 있어 섬유화 미세환경 내에서 지속적인 활성을 보장한다(336).

Macrophage–fibroblast dynamics in late-stage pathologies

ECM remodeling is a critical component in the progression of fibrosis across various tissues, playing a central role in fibrotic disease progression. This process involves the accumulation of ECM proteins that impair the tissue’s normal architecture, leading to irreversible tissue damage, organ dysfunction, and eventual failure. With all pathological fibrotic conditions, macrophages are pivotal in driving fibrotic pathogenesis through their lineage-specific contributions to fibrotic progression and cellular crosstalk with fibroblast cells (Fig. 3).

후기 병리학적 단계에서의 대식세포-섬유아세포 역학

ECM 재구성은 다양한 조직에서 섬유증 진행의 핵심 구성 요소로, 섬유성 질환 진행에 중심적인 역할을 합니다. 이 과정은 조직의 정상적 구조를 손상시키는 ECM 단백질의 축적을 수반하며, 이는 돌이킬 수 없는 조직 손상, 장기 기능 장애 및 궁극적인 기능 부전으로 이어집니다. 모든 병리학적 섬유화 상태에서 대식세포는 섬유화 진행에 대한 계통 특이적 기여와 섬유모세포와의 세포 간 교신을 통해 섬유화 병리 발생을 주도하는 핵심 역할을 합니다(그림 3).

Figure 3.

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Resident macrophages in fibrotic pathologies. Tissue resident macrophages exhibit unique interactions in fibrotic disease progression dependent on their specific tissue microenvironment and tissue resident stromal cells. The fibrotic ECM profile varies in each pathology, with the most notable differences being in the dominate collagen types. Ultimately, the loss of tissue resident macrophages plays a key role in the downstream tissue pathology.

섬유화 병리에서의 상주 대식세포. 조직 상주 대식세포는 특정 조직 미세환경과 조직 상주 기질 세포에 의존하여 섬유화 질환 진행 과정에서 독특한 상호작용을 보입니다. 섬유화 ECM 프로파일은 각 병리마다 다르며, 가장 두드러진 차이는 우세한 콜라겐 유형에 있습니다. 궁극적으로 조직 상주 대식세포의 상실은 하류 조직 병리에서 핵심적인 역할을 합니다.

Pulmonary fibrosis

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic, progressive interstitial lung disease characterized by the excessive deposition of ECM components, leading to the destruction of lung architecture, impaired gas exchange, and respiratory failure (11, 12, 14). Without obvious etiology, IPF likely results from repetitive micro-injuries, such as aspiration, viral infection, or mechanical stress, acting on a genetically, epigenetically, and possibly environmentally (e.g., smoking) primed lung environment. These insults provoke aberrant wound healing responses that unfold over time, evolving from localized inflammation to regionally entrenched fibrosis. IPF is characterized by the accumulation of collagen, particularly type I collagen, in the alveolar interstitium (10, 14). This is a spatially defined disease that originates primarily from the interstitial space with impact on local conducting zones and alveoli; other nearby conducting zones or neighboring interstitial space can be unimpacted despite a high degree of pathology in the concerned region (337). At baseline, tissue-resident alveolar macrophages (AMs) are responsible for the clearance of air-borne pathogens and particulate matter and drive mucus production during lung infections (54, 56, 338). Concurrently, tissue-resident interstitial macrophages (IMs) maintain interstitial homeostasis and produce high levels of IL-10 to combat allergic responses to inhaled allergens (339).

폐섬유증

특발성 폐섬유증(IPF)은

ECM 성분의 과도한 침착을 특징으로 하는 만성 진행성 간질성 폐질환으로,

폐 구조 파괴, 가스 교환 장애 및 호흡 부전을 초래한다(11, 12, 14).

명확한 원인이 없는 IPF는 흡인, 바이러스 감염 또는 기계적 스트레스와 같은 반복적인 미세 손상이 유전적, 후생유전적, 그리고 환경적 요인(예: 흡연)에 의해 준비된 폐 환경에 작용하여 발생할 가능성이 높습니다. 이러한 손상은 시간이 지남에 따라 국소 염증에서 지역적으로 고착된 섬유증으로 발전하는 비정상적인 상처 치유 반응을 유발합니다. IPF는 특히 제1형 콜라겐이 폐포 간질에 축적되는 것이 특징입니다(10, 14). 이는 주로 간질 공간에서 기원한 공간적으로 정의된 질환으로, 국소적인 전도 영역과 폐포에 영향을 미칩니다. 관련 영역에서 병리학적 변화가 심함에도 불구하고, 인접한 다른 전도 영역이나 간질 공간은 영향을 받지 않을 수 있습니다(337). 기초 상태에서 조직 상주성 폐포 대식세포(AMs)는 공기 중 병원체 및 미립자 물질의 제거를 담당하며, 폐 감염 시 점액 생성을 촉진합니다 (54, 56, 338). 동시에 조직 상주 간질 대식세포(IMs)는 간질 항상성을 유지하며 흡입 알레르겐에 대한 알레르기 반응을 억제하기 위해 높은 수준의 IL-10을 생성한다(339).

Early IPF is marked by transient epithelial stress and immune cell infiltration, which initially may attempt tissue repair (12). However, alveolar type II cells, central to epithelial homeostasis, exhibit impaired regenerative capacity. This leads to a breakdown in epithelial integrity and promotes pro-fibrotic signaling (340, 341). Concurrently, fibroblasts begin to secrete a suite of factors including TGF-β, PDGF, and VEGF, which not only activate neighboring fibroblasts but also recruit and polarize macrophages toward pro-fibrotic phenotypes (114, 229, 241, 306, 337). Activated fibroblasts also exhibit resistance to apoptosis and adopt a highly secretory functionality further increasing their secretion of TGF-β, PDGF, and VEGF and additionally secreting MMPs and ROS that perpetuate tissue damage and immune cell infiltration (266, 288, 342, 343). In parallel, infiltrating macrophages flood the fibrotic microenvironment and adopt acute pro-inflammatory functionalities; AM populations significantly increase alongside infiltrating macrophage populations (56). These cells, together with IM populations, modulate and mediate acute inflammation through release of pro-inflammatory cytokines and dysregulated inflammasome activity, particularly through the NLRP3 pathway (57, 196, 344, 345). As such, chronic IL-1β signaling is implicated in IPF and leads to impaired tissue repair responses (345, 346).

In later stages of IPF, the reprogrammed highly secretory activated fibroblasts become autonomous and regionally persistent, inducing a shift in macrophage populations to pro-fibrotic functionalities primarily via sustained TGF-β signaling. Pro-fibrotic infiltrating macrophage and AM populations contribute more heavily to dysregulated ECM remodeling through secretion of MMPs and further promote fibroblast activation via cytokines such as IL-1β, TNF-α, and TGF-β (56, 231, 339). IMs interact directly with interstitial fibroblasts through juxtracrine TGF-β signaling, inducing their differentiation and stimulating production of TGF-β to propagate myofibroblast transitions (57, 339, 347). Furthermore, IMs secrete PDGFs and CTGFs to help stabilize fibroblast populations (57). These pro-fibrotic functional states are further exacerbated by recurrent secondary injuries, such as infection, aspiration, and alveolar collapse, which can locally accelerate fibrosis even in the absence of new initiating signals (10, 348). In addition, protective regulators such as Nrf2, which mitigate oxidative stress and TGF-β-driven fibroblast activation, appear overwhelmed or functionally suppressed in progressive IPF disease (349). These microenvironmental shifts, layered onto a background of impaired epithelial repair and innate immune dysfunction, help explain the spatial and temporal heterogeneity observed in IPF lungs and underscore the irreversible nature of late-stage fibrosis.

초기 IPF는 일시적인 상피 스트레스와 면역 세포 침윤으로 특징지어지며, 이는 초기에는 조직 수복을 시도할 수 있습니다(12). 그러나 상피 항상성의 핵심인 폐포 II형 세포는 재생 능력이 손상됩니다. 이는 상피 무결성의 붕괴를 초래하고 섬유화 촉진 신호전달을 촉진합니다(340, 341). 동시에 섬유아세포는 TGF-β, PDGF, VEGF를 포함한 일련의 인자를 분비하기 시작하는데, 이는 인접한 섬유아세포를 활성화할 뿐만 아니라 대식세포를 모집하여 섬유화 촉진형 표현형으로 분화시킨다(114, 229, 241, 306, 337). 활성화된 섬유아세포는 또한 세포사멸에 대한 저항성을 보이며 고도로 분비 기능을 획득하여 TGF-β, PDGF, VEGF 분비를 더욱 증가시키고, 조직 손상과 면역 세포 침윤을 지속시키는 MMP 및 ROS를 추가로 분비합니다(266, 288, 342, 343). 이와 병행하여, 침윤성 대식세포가 섬유화 미세환경을 가득 채우며 급성 염증 촉진 기능을 획득한다; 대식세포 군집과 함께 혈관대식세포 군집도 현저히 증가한다(56). 이들 세포는 혈관대식세포 군집과 함께, 특히 NLRP3 경로를 통해 염증 촉진성 사이토카인 분비 및 조절 장애된 인플라마좀 활성화를 통해 급성 염증을 조절하고 매개한다(57, 196, 344, 345). 따라서 만성적인 IL-1β 신호전달은 IPF와 관련되어 조직 수복 반응 장애를 초래한다(345, 346).

IPF 후기 단계에서는 재프로그래밍된 고분비 활성화 섬유아세포가 자율성을 획득하고 국소적으로 지속되며, 주로 지속적 TGF-β 신호전달을 통해 대식세포 집단의 기능을 섬유증 촉진 방향으로 전환시킨다. 섬유화를 촉진하는 침윤성 대식세포 및 폐대식세포 집단은 MMP 분비를 통해 조절되지 않은 ECM 재구성에 더 크게 기여하고, IL-1β, TNF-α 및 TGF-β와 같은 사이토카인을 통해 섬유모세포 활성화를 더욱 촉진합니다 (56, 231, 339). IM은 접근성 TGF-β 신호 전달을 통해 간질 섬유아세포와 직접 상호작용하여, 이들의 분화를 유도하고 TGF-β 생성을 자극하여 근섬유아세포 전환을 전파합니다 (57, 339, 347). 더 나아가 IM은 PDGF 및 CTGF를 분비하여 섬유아세포 집단을 안정화시키는 데 기여합니다(57). 이러한 섬유증 촉진 기능 상태는 감염, 흡인, 폐포 붕괴와 같은 재발성 이차 손상에 의해 더욱 악화되며, 이는 새로운 초기 신호가 없더라도 국소적으로 섬유증을 가속화할 수 있습니다(10, 348). 또한, 진행성 IPF 질환에서는 Nrf2와 같은 보호 조절 인자들이 산화 스트레스와 TGF-β에 의한 섬유모세포 활성화를 완화시키지만, 이러한 인자들은 압도되거나 기능적으로 억제된 것으로 보인다(349). 이러한 미세환경 변화는 손상된 상피 세포 복구 및 선천성 면역 기능 장애라는 배경 위에 겹쳐져, IPF 폐에서 관찰되는 공간적·시간적 이질성을 설명하는 데 도움을 주며 후기 단계 섬유화의 비가역적 특성을 강조한다.

Hepatic fibrosis

Liver fibrosis is a common consequence of chronic liver injury due to factors such as viral infections (e.g., hepatitis B or C), alcohol use, or metabolically associated steatohepatitis (MASH). In liver fibrosis, there is excessive deposition of ECM proteins, particularly collagen types I and III, in the liver parenchyma. This leads to the impaired clearance of blood-borne pathogens and development of cirrhosis, portal hypertension, and, ultimately, liver failure (15, 16). Tissue-resident Kupffer cells (KCs) primarily reside within the liver sinusoids (61). While in the sinusoids, KCs act as the body’s microbial filter for blood-borne pathogens. KCs significantly contribute to fibrotic disease progression by inducing hepatic stellate cells (HSCs; the resident fibroblasts of the liver) to transition to myofibroblasts (59, 61, 350). KCs interact directly with HSCs via pseudopodia while in the sinusoids, allowing juxtracrine TGF-β signaling (59). The alteration of the liver parenchyma tissue architecture via the accumulation of collagen types I and III results in the loss sinusoids and subsequently causing circulation to be redirected to through high-flow collateral vessels (351). As a result, blood-borne pathogens are no longer filtered out by KCs. In compensation, infiltrating macrophages seed the larger vessels to form a KC-like syncytium with heightened capacity to capture pathogens, albeit with less success due to the higher flow rates in the collateral vessels (351).

간 섬유증

간 섬유증은

바이러스 감염(예: B형 또는 C형 간염), 알코올 섭취, 대사성 지방간염(MASH)과 같은 요인으로 인한

만성 간 손상의 흔한 결과입니다.

간 섬유화에서는

간 실질 내 ECM 단백질, 특히 I형 및 III형 콜라겐의 과도한 침착이 발생합니다.

이는 혈액 매개 병원체의 제거 장애를 초래하며,

간경변, 문맥 고혈압, 그리고

궁극적으로 간부전으로 이어집니다(15, 16).

조직 상주 쿠퍼 세포(KCs)는

주로 간 소엽 내부에 존재합니다(61).

소엽 내에서는 KCs가 혈액 매개 병원체에 대한 신체의 미생물 필터 역할을 합니다. KCs는 간성상세포(HSCs; 간 내 상주 섬유아세포)가 근섬유아세포로 전환되도록 유도함으로써 섬유화 질환 진행에 크게 기여합니다(59, 61, 350). KCs는 소엽 내 존재 시 가발(pseudopodia)을 통해 HSCs와 직접 상호작용하여 접촉성 TGF-β 신호전달(59)을 가능케 한다. I형 및 III형 콜라겐 축적을 통한 간 실질 조직 구조의 변화는 소엽 소실을 초래하며, 결과적으로 혈류가 고유량 부수혈관(collateral vessels)을 통해 재분배되도록 한다(351). 그 결과 혈액 매개 병원체는 더 이상 간세포에 의해 걸러지지 않습니다. 이를 보상하기 위해 침윤성 대식세포가 더 큰 혈관에 정착하여 간세포 유사 다세포체를 형성하며 병원체 포획 능력이 향상되지만, 측부 혈관의 높은 유속으로 인해 성공률은 낮습니다(351).

Renal fibrosis

Kidney fibrosis is a common feature of chronic kidney disease (CKD), glomerulosclerosis, and tubular atrophy, which ultimately leads to end-stage renal disease (ESRD) and the need for dialysis or kidney transplantation. Kidney fibrosis is characterized by the excessive deposition of ECM, primarily collagen types I, III, and IV, in the glomeruli, interstitium, and tubules, leading to impaired renal function (18, 19, 352). The current understanding of the role of kidney resident macrophages (KRMs) in the fibrotic pathogenesis is limited to what is known for all tissue resident macrophages; KRMs are responsible for the establishing the acute inflammatory environment that leads to the recruitment of infiltrating macrophages (63, 131, 132). As the fibrotic microenvironment progresses, KRMs adopt a more pro-fibrotic role, secreting signaling factors such as TGF-β and FGF to stabilize fibroblast populations and promote myofibroblast differentiation (132, 353, 354).

신장 섬유증

신장 섬유증은 만성 신장 질환(CKD),

사구체 경화증,

세뇨관 위축의 공통된 특징으로,

결국 말기 신부전(ESRD)으로 이어져 투석이나 신장 이식이 필요하게 됩니다.

신장 섬유증은

사구체, 간질 및 세뇨관에 주로 콜라겐 I형, III형 및 IV형과 같은 ECM의 과도한 침착이 특징이며,

이는 신장 기능 장애를 초래합니다(18, 19, 352).

섬유화 병리에서 신장 상주 대식세포(KRMs)의 역할에 대한 현재의 이해는

모든 조직 상주 대식세포에 대해 알려진 내용으로 제한됩니다.

KRMs는

침윤성 대식세포의 유입을 유도하는

급성 염증 환경을 조성하는 역할을 합니다(63, 131, 132).

섬유화 미세환경이 진행됨에 따라 KRMs는

섬유모세포 집단을 안정화하고 근섬유모세포 분화를 촉진하기 위해

TGF-β 및 FGF와 같은 신호 인자를 분비하는 등

더 강력한 섬유화 촉진 역할을 수행합니다(132, 353, 354).

Cardiac fibrosis

Cardiac fibrosis is a major contributor to the progression of heart disease, particularly after myocardial infarction (MI), with chronic hypertension, and in the development of diastolic heart failure (7). Cardiac fibrosis is characterized by excessive deposition of ECM components, particularly collagen types I and IV, in the myocardium, causing pressure-overload. Cardiac fibrosis can be spatially limited to specific conducting zones, affecting the cardiac rhythm (355). This leads to increased ventricular remodeling, impaired contractility, reduced cardiac function and, ultimately, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) (7). Cardiac resident macrophages (CRMs) form a distinctive network with cardiomyocytes (CMs) via connexin-43, allowing juxtracrine signaling of growth factors, such as insulin-like growth factor 1 (IGF-1), to support cardiomyocyte growth and help regulate electrical conductivity (67). Additionally, CRMs are responsible for the clearance of apoptotic and senescent cells, further contributing to cardiac homeostasis (66, 67). In the fibrotic microenvironment, CRMs have been identified to accelerate cardiomyocyte hypertrophy and death through TNF-α signaling (66). CRMs also signal to cardiac fibroblasts with TGF-β to induce myofibroblast differentiation (356). However, CRMs have also been demonstrated to play a protective role against fibrosis and subsequent impaired cardiac functions. In response to pressure overload, CRMs secrete increased amounts of anti-inflammatory cytokines, such as IL-10, and stimulate the microvascular growth in increased VEGF signaling (65). Both actions help to alleviate the increased pressure in the fibrotic heart. Furthermore, a distinctive subpopulation of CRMs has been identified, characterized by a high expression‎ of MHC-II, that restricts the entry of infiltrating monocyte (65, 66).

심장 섬유증

심장 섬유증은

특히 심근 경색(MI) 후, 만성 고혈압 및 이완기 심부전 발병에서

심장 질환의 진행에 주요한 기여 요인입니다(7).

심장 섬유화는

심근 내 과도한 ECM 성분(특히 I형 및 IV형 콜라겐) 침착으로 특징지어지며,

이는 압력 과부하를 유발합니다.

심장 섬유화는

특정 전도 영역으로 공간적으로 제한될 수 있으며,

이는 심장 리듬에 영향을 미칩니다(355).

이는 심실 리모델링 증가, 수축력 저하, 심기능 감소를 초래하며,

궁극적으로 박출 분율 보존 심부전(HFpEF)으로 이어집니다(7).

심장 상주 대식세포(CRMs)는

콘넥신-43을 통해 심근세포(CMs)와 독특한 네트워크를 형성하여

인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1)과 같은

성장 인자의 접근 신호 전달을 가능하게 하여

심근세포 성장을 지원하고 전기 전도도 조절을 돕습니다(67).

또한 CRM은

세포 사멸 및 노화 세포의 제거를 담당하여

심장 항상성 유지에 기여한다(66, 67).

섬유화 미세환경에서 CRM은

TNF-α 신호전달을 통해 심근세포 비대 및 사멸을 촉진하는 것으로 확인되었다(66).

CRM은 또한 TGF-β를 통해 심장 섬유아세포에 신호를 전달하여 근섬유아세포 분화를 유도한다(356). 그러나 CRM은 섬유화와 그에 따른 심장 기능 장애에 대한 보호 역할도 수행하는 것으로 입증되었습니다. 압력 과부하에 반응하여 CRM은 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인을 증가시켜 분비하고, VEGF 신호 전달 증가를 통해 미세혈관 성장을 촉진합니다(65). 두 작용 모두 섬유화된 심장의 증가된 압력을 완화하는 데 도움이 됩니다. 더욱이, MHC-II 발현이 높은 특징을 지닌 CRM의 독특한 하위 집단이 확인되었으며, 이는 침윤 단핵구의 진입을 제한한다(65, 66).

Implant-induced fibrosis

Implant-induced fibrosis refers to the fibrotic response generated by the implantation of foreign materials, such as medical devices, prosthetics, or non-medical persistent foreign materials. This foreign body response (FBR) leads to the formation of a fibrous capsule around the implanted material, impairing its function and leading to complications (357, 358); low levels of fibrotic encapsulation induced by the FBR is necessary for most cases of implant–host tissue integration. The FBR is characterized by the adsorption of host proteins to the foreign material, functioning as constitutive activating factors (357). The persistence of these activating signals, particularly pro-phagocytotic and IL-4/IL-13, frustrates macrophages in the microenvironment and subsequently results in the fusion of these macrophages into multinucleated foreign body giant cells (FBGCs) (359, 360). Despite being considered a hallmark of the FBR, little is known about their exact mechanistic role in fibrotic pathogenesis. FBGCs are thought to have very similar, but heightened, signaling roles as traditional macrophages with the release of pro-inflammatory cytokines and chemokines, such as IL-6, CCL2, and CCL5 (359, 361). In additional to these more traditional roles, FBGCs have increased phagocytic ability due to their increased size (up to 1 mm in diameter) (359) and priming of absorbed proteins to foreign object surfaces through complement opsonization (359, 362). Furthermore, FBCGs have been shown to strongly adhere to the foreign material surface, generating and isolated extracellular environment that acts as an extracellular lysosome through the increased secretion of ROS and MMPs into the environment (359, 363, 364). FBGCs have not been identified to have direct communication with fibroblasts (38). Instead, in the FBR fibroblast functionality is primarily in response to the abrupt and marked increase stiffness gradient relative to the native tissue environment due to the presence of the foreign material (2, 38, 365).

이식체 유발 섬유증

이식체 유발 섬유증은 의료 기기, 보철물 또는 비의료적 지속성 이물질과 같은 이물질의 이식으로 인해 발생하는 섬유화 반응을 의미한다. 이러한 이물질 반응(FBR)은 이식된 물질 주위에 섬유성 캡슐을 형성하여 그 기능을 저해하고 합병증을 유발합니다(357, 358). 대부분의 경우 이식체-주체 조직 통합에는 FBR에 의해 유발되는 낮은 수준의 섬유성 캡슐화가 필요합니다. FBR은 이물질에 주체 단백질이 흡착되어 구성적 활성화 인자로 기능하는 것이 특징입니다(357). 이러한 활성화 신호, 특히 식작용 촉진 및 IL-4/IL-13의 지속은 미세환경 내 대식세포를 좌절시키고, 결국 이들 대식세포가 다핵성 이물질 거대세포(FBGCs)로 융합되게 합니다(359, 360). 섬유화 병리에서 정확한 기전적 역할은 거의 알려지지 않았음에도, FBGC는 FBR의 핵심 특징으로 간주됩니다. FBGC는 IL-6, CCL2, CCL5와 같은 친염증성 사이토카인과 케모카인을 분비하는 등 전통적 대식세포와 매우 유사하지만 강화된 신호 전달 역할을 하는 것으로 여겨집니다(359, 361). 이러한 전통적인 역할 외에도, FBGC는 증가된 크기(직경 최대 1mm)로 인해 식세포능이 향상되었으며(359), 보체 오포소니제이션을 통해 흡수된 단백질을 이물질 표면에 프라이밍합니다(359, 362). 더욱이, FBCG는 이물질 표면에 강력하게 부착하여 ROS 및 MMP의 분비 증가를 통해 세포외 리소좀 역할을 하는 고립된 세포외 환경을 생성하는 것으로 밝혀졌습니다(359, 363, 364). FBGC가 섬유아세포와 직접 소통하는 것은 확인되지 않았습니다(38). 대신, FBR에서 섬유아세포 기능성은 주로 이물질 존재로 인해 원생 조직 환경에 비해 급격하고 현저하게 증가한 강성 구배에 대한 반응으로 나타난다(2, 38, 365).

Conclusion and outlook

The current understanding of macrophage–fibroblast cellular crosstalk summarized in this review indicates complex cellular population plasticity and dynamic behaviors. Macrophages and fibroblasts are central players in the pathogenesis of fibrosis, with their interactions driving the progression and severity of fibrotic diseases. These cell types engage in dynamic and reciprocal crosstalk that fosters the accumulation of ECM components, tissue remodeling, and the perpetuation of pathological fibrotic environments through persistent inflammatory signaling. Through the bidirectional exchange of soluble factors and direct cell-to-cell interactions, macrophages and fibroblasts work in concert to activate and sustain each other's fibrotic roles, creating a positive feedback loop that exacerbates the fibrotic process. This mutual stimulation and continuous interaction reinforce the milieu of cells within the fibrotic niche, ensuring the persistence of fibrosis across various organs.

Ultimately, this review summarizes the current understanding of the dynamically adapting macrophage–fibroblast reciprocal interactions that are central to the pathogenesis of all fibrotic pathologies. Additionally, we consolidate recent findings concerning the roles of tissue-resident macrophage and stromal cells in the development of fibrosis within their respective environments. Importantly, we stress the modularity of macrophage functions with respect to canonical classification, highlighting the importance of functional characterization of macrophages in the fibrotic milieu.

Understanding the tissue-specific dynamics of macrophage-fibroblast interactions is essential to comprehending the pathophysiology of fibrosis. In each tissue, macrophages adopt roles that contribute to fibroblast activation, ECM deposition, and the progression of fibrosis. These interactions, driven by a combination of soluble factors and ECM-specific mechanical cues, foster the chronic inflammation and loss of tissue architecture and function that characterize fibrotic diseases. The specific contributions of macrophages and fibroblasts, influenced by the local tissue environment, underscore the complexity of fibrosis and highlight the importance of considering these interactions in therapeutic strategies. Full understanding of tissue-specific environmental cues and context-dependent mechanisms of fibrosis is currently lacking, impeding clinical translation of new therapeutic candidates. This is further exacerbated by the lack of preclinical models that capture the heterogeneity of fibrotic diseases in clinical settings, and emerging data that suggests distal tissues environmental cues or pathologies can reprogram infiltrating cells to have enhanced pro-fibrotic capacity. For example, cardiac fibrosis is increased post-stroke and pulmonary fibrosis is increased in aged populations due to IL-1-mediated (366) and aging-induced reprogramming of developing monocytes (367). These findings suggest that systemic factors can influence the clinical presentation of tissue-specific fibrotic disease, further complicating both mechanistic study and the development of treatments.

Tissue-specific understanding of pathological fibrosis has been fundamentally accelerated with the use of high-parameter analyses such as scRNAseq, spatial transcriptomics, and other omics methodologies. These methods enable higher resolution analysis of specific environmental cues by defining exact macrophage and fibroblast population functionalities through examining their entire expression‎ profiles. For example, temporal spatial transcriptomics of pulmonary fibrosis has revealed a distinctive dysregulated cellular niche that precedes changes to tissue architecture. Within this niche TGF-β signaling has been demonstrated to be central to the disease progress (337, 342). In addition to these high-parameter analyze methods, tissue-specific lineage tracing would vastly improve our understanding of which cell populations are driving fibrotic progression. Improved knowledge of tissue-specific macrophage-fibroblast reciprocal interaction would allow for new tissue-specific therapeutic targets to be discovered and utilized in the development of novel anti-fibrotic medications. Importantly, the multivariate etiology of pathological fibrotic diseases makes the use of anti-fibrotic therapies that target only one implicated biological pathway often ineffective. Therefore, experiments may benefit from exploration of synergistic anti-fibrotic strategies by targeting multiple implicated pathways.

결론 및 전망

본 리뷰에서 요약한 대식세포-섬유아세포 간 세포 교신에 대한 현재의 이해는 복잡한 세포 집단의 가소성과 역동적 행동을 시사한다. 대식세포와 섬유아세포는 섬유증 발병 기전에서 핵심 역할을 하며, 이들의 상호작용은 섬유증성 질환의 진행과 중증도를 주도한다. 이러한 세포 유형들은 지속적인 염증 신호 전달을 통해 ECM 성분 축적, 조직 재구성 및 병리적 섬유증 환경의 지속을 촉진하는 역동적이고 상호적인 교신을 수행한다. 용해성 인자의 양방향 교환과 직접적인 세포 간 상호작용을 통해 대식세포와 섬유아세포는 서로의 섬유화 역할을 활성화하고 유지하기 위해 협력하며, 섬유화 과정을 악화시키는 긍정적 피드백 루프를 생성한다. 이러한 상호 자극과 지속적인 상호작용은 섬유화 틈새 내 세포 환경을 강화하여 다양한 장기에서 섬유화의 지속성을 보장한다.

결론적으로, 본 리뷰는 모든 섬유화 병리의 병인에 핵심적인 역동적으로 적응하는 대식세포-섬유아세포 상호작용에 대한 현재의 이해를 요약한다. 또한 각 환경 내에서 섬유증 발생에 있어 조직 상주 대식세포 및 기질 세포의 역할에 관한 최근 연구 결과를 종합한다. 중요한 점은, 우리는 표준 분류에 따른 대식세포 기능의 모듈성을 강조하며, 섬유화 환경에서 대식세포의 기능적 특성화의 중요성을 부각한다는 것이다.

섬유화의 병리생리학을 이해하기 위해서는 조직 특이적 대식세포-섬유모세포 상호작용의 역학을 파악하는 것이 필수적이다. 각 조직에서 대식세포는 섬유모세포 활성화, 세포외기질(ECM) 침착 및 섬유증 진행에 기여하는 역할을 수행합니다. 용해성 인자와 ECM 특이적 기계적 신호의 복합적 작용에 의해 촉진되는 이러한 상호작용은 섬유증 질환의 특징인 만성 염증과 조직 구조 및 기능 상실을 초래합니다. 국소 조직 환경의 영향을 받는 대식세포와 섬유모세포의 특정 기여는 섬유증의 복잡성을 부각시키며, 치료 전략 수립 시 이러한 상호작용을 고려하는 것의 중요성을 강조합니다. 조직 특이적 환경 신호와 맥락 의존적 섬유화 기전에 대한 완전한 이해는 현재 부족하여 새로운 치료 후보물질의 임상 적용을 방해하고 있다. 이는 임상 환경에서 섬유화 질환의 이질성을 포착하는 전임상 모델의 부재와, 원격 조직의 환경 신호나 병리가 침윤 세포를 재프로그래밍하여 섬유화 촉진 능력을 강화시킬 수 있음을 시사하는 새로운 데이터로 인해 더욱 악화된다. 예를 들어, 뇌졸중 후 심장 섬유증이 증가하고 노년층에서 폐 섬유증이 증가하는 것은 IL-1 매개(366) 및 노화 유발성 단핵구 재프로그래밍(367) 때문입니다. 이러한 결과는 전신적 요인이 조직 특이적 섬유화 질환의 임상적 양상에 영향을 미칠 수 있음을 시사하며, 이는 기전 연구와 치료법 개발을 더욱 복잡하게 만듭니다.

단일세포RNA시퀀싱(scRNAseq), 공간적 전사체학 및 기타 오믹스 방법론과 같은 고매개변수 분석법의 활용으로 병리학적 섬유화에 대한 조직 특이적 이해가 근본적으로 가속화되었다. 이러한 방법들은 대식세포 및 섬유아세포 집단의 전체 발현 프로파일을 분석함으로써 정확한 기능성을 규명하여 특정 환경 신호에 대한 고해상도 분석을 가능케 한다. 예를 들어, 폐섬유증의 시간적 공간적 전사체학 분석은 조직 구조 변화에 선행하는 독특한 조절 장애 세포 틈새를 밝혀냈다. 이 틈새 내에서 TGF-β 신호전달이 질병 진행의 핵심임을 입증하였다(337, 342). 이러한 고차원 분석 방법 외에도 조직 특이적 계통 추적은 어떤 세포 집단이 섬유화 진행을 주도하는지에 대한 이해를 크게 향상시킬 것이다. 조직 특이적 대식세포-섬유아세포 상호작용에 대한 이해 증진은 새로운 조직 특이적 치료 표적의 발견과 이를 활용한 혁신적 항섬유화 약물 개발을 가능케 할 것이다. 중요한 점은 병리학적 섬유화 질환의 다변량 병인성으로 인해 단일 관련 생물학적 경로만을 표적하는 항섬유화 치료법은 종종 비효율적이라는 것이다. 따라서 다중 관련 경로를 표적하는 시너지적 항섬유화 전략 탐구가 실험에 도움이 될 수 있다.

Conflict of interest

The authors declare that they have no conflicts of interest with the contents of this article.

AcknowledgmentsAuthor contributions

N. I. C., Z. S. C. S. F., and L. D. H. writing–review & editing; N. I. C., Z. S. C. S. F., and L. D. H. conceptualization; Z. S. C. S. F. writing–original draft; Z. S. C. S. F. visualization; L. D. H. supervision.

Funding and additional information

This research is supported by the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (NSERC) Discovery Grant (RGPIN-2022–03,666) and Canadian Institutes of Health Research Project Grant (PJT – 191,692). ZF was supported by an NSERC Canada Graduate Scholarship – Masters, Nova Scotia Graduate Scholarship, and Killam Predoctoral Scholarship (Masters).

Reviewed by members of the JBC Editorial Board. Edited by Clare E. Bryant

References

• 1.Duffield J.S., Lupher M., Thannickal V.J., Wynn T.A. Host responses in tissue repair and fibrosis. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2013;8:241–276. doi: 10.1146/annurev-pathol-020712-163930. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 2.Noskovicova N., Hinz B., Pakshir P. Implant fibrosis and the underappreciated role of myofibroblasts in the foreign body reaction. Cells. 2021;10:1794. doi: 10.3390/cells10071794. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 3.Bhattacharya M., Ramachandran P. Immunology of human fibrosis. Nat. Immunol. 2023;24:1423–1433. doi: 10.1038/s41590-023-01551-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 4.Henderson N.C., Rieder F., Wynn T.A. Fibrosis: from mechanisms to medicines. Nature. 2020;587:555–566. doi: 10.1038/s41586-020-2938-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 5.Wynn T.A., Ramalingam T.R. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nat. Med. 2012;18:1028–1040. doi: 10.1038/nm.2807. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 6.Thomas T.P., Grisanti L.A. The dynamic interplay between cardiac inflammation and fibrosis. Front. Physiol. 2020 doi: 10.3389/fphys.2020.529075. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 7.Frangogiannis N.G. Cardiac fibrosis. Cardiovasc. Res. 2021;117:1450–1488. doi: 10.1093/cvr/cvaa324. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 8.Ma Z.G., Yuan Y.P., Wu H.M., Zhang X., Tang Q.Z. Cardiac fibrosis: new insights into the pathogenesis. Int. J. Biol. Sci. 2018;14:1645–1657. doi: 10.7150/ijbs.28103. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
• 9.Hinderer S., Schenke-Layland K. Cardiac fibrosis – a short review of causes and therapeutic strategies. Adv. Drug Deliv. Rev. 2019;146:77–82. doi: 10.1016/j.addr.2019.05.011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 10.Thannickal V.J., Toews G.B., White E.S., Lynch J.P., Martinez I., Fernando J. Mechanisms of pulmonary fibrosis. Annu. Rev. Med. 2004;55:395–417. doi: 10.1146/annurev.med.55.091902.103810. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
• 11.Robbie H., Daccord C., Chua F., Devaraj A. Eval‎uating disease severity in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur. Respir. Rev. 2017 doi: 10.1183/16000617.0051-2017. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]