Re: 세포주기 정지(cellular senescence) --＞ 폐 섬유화, 평활근 세포노화 2025 네이처!!

[문형철]

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Hallmarks of cellular senescence: biology, mechanisms, regulations

• Review Article
• Open access
• Published: 10 July 2025

Hallmarks of cellular senescence: biology, mechanisms, regulations

• Amir Ajoolabady, 
• Domenico Pratico, 
• Suhad Bahijri, 
• Jaakko Tuomilehto, 
• Vladimir N. Uversky & 
• Jun Ren 

Experimental & Molecular Medicine volume 57, pages1482–1491 (2025)Cite this article

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Abstract

Cellular senescence is a process in which the cell cycle becomes permanently arrested, thereby inhibiting cell division, proliferation and growth. Various cellular stresses, such as DNA damage, telomere shortening and oxidative stress, can trigger cellular senescence. Physiologically, cellular senescence contributes to tissue development, repair and critical biological processes such as embryogenesis, whereas, pathologically, it plays a key role in diverse disease subsets. To this end, elucidating the underlying mechanisms and molecular regulation of senescence is crucial. Here, in this Review, we explore recent key findings on cellular senescence in experimental and human disease models, focusing on its molecular mechanisms, regulation and future research directions to advance the field and facilitate therapeutic translation.

초록

세포 노화는

세포 주기가 영구적으로 정지되어

세포 분열, 증식 및 성장을 억제하는 과정이다.

DNA 손상, 텔로미어 단축, 산화 스트레스 등

다양한 세포 스트레스가 세포 노화를 유발할 수 있다.

--> low graded chronic inflammation이 원인(문치연)

생리적으로는

세포 노화가 조직 발달, 복구 및 배아 발생과 같은 중요한 생물학적 과정에 기여하는 반면,

병리적으로는 다양한 질병 하위 집합에서 핵심적인 역할을 한다.

이를 위해

노화의 근본적 메커니즘과 분자적 조절을 규명하는 것이 중요하다.

본 리뷰에서는

실험적 및 인간 질환 모델에서 관찰된 세포 노화에 관한 최근 핵심 연구 결과를 탐구하며,

분자적 메커니즘, 조절 기전 및 향후 연구 방향에 초점을 맞춰

해당 분야 발전과 치료적 전환을 촉진하고자 한다.

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Overview of cellular senescence

Cellular senescence is a biological process observed in eukaryotic and some prokaryotic cells1,2. It refers to the permanent arrest of the cell cycle in response to exogenous or endogenous stimuli, such as persistent or unresolvable DNA damage and telomere shortening. This process prevents the proliferation of faulty or damaged cells and inhibits their inheritance3,4,5. As a tumor suppressor mechanism, cellular senescence protects healthy cells from malignant transformation6,7. However, in already transformed malignant cells, cellular senescence may paradoxically promote tumor progression through diverse mechanisms8,9. Beyond cancer, cellular senescence plays a role in tissue development, remodeling, regeneration, wound healing and repair, and embryogenesis4,10,11. These effects are largely attributed to the senescence-associated secretory phenotype (SASP), characterized by the secretion of cytokines, chemokines, proteases, growth factors, immune modulators and matrix metalloproteinases12,13,14. For instance, SASP can promote vascularization and immunosuppression, by suppression of CD8+ T cells through TGF-β and IL-10 secretion, thereby facilitating tumor growth, metastasis, invasion and drug resistance8,15,16. Conversely, in tissue regeneration, SASP factors activate and recruit phagocytic and progenitor or stem cells17. Morphologically, senescent cells exhibit distinct features such as increased size and a flattened shape18,19.

Advanced aging leads to cumulative cellular damage, including oxidative stress and DNA damage, which, in turn, activates cellular senescence. This Review will first summarize the general mechanisms of cellular senescence, then discuss recent key findings on its molecular mechanisms and regulations and, finally, outline research directions in related human diseases.

세포 노화 개요

세포 노화는

진핵생물 및 일부 원핵생물 세포에서 관찰되는 생물학적 과정입니다1,2.

이는 지속적인 또는 해결 불가능한

DNA 손상 및 텔로미어 단축과 같은 외인성 또는 내인성 자극에 대한 반응으로

세포 주기가 영구적으로 정지되는 것을 의미합니다.

이 과정은

결함이나 손상된 세포의 증식을 방지하고

그 유전을 억제한다3,4,5.

종양 억제 메커니즘으로서 세포 노화는

건강한 세포를 악성 변이로부터 보호한다6,7.

그러나

이미 변이된 악성 세포에서는

세포 노화가 역설적으로 다양한 기전을 통해 종양 진행을 촉진할 수 있다8,9.

암 외에도 세포 노화는

조직 발달, 재구성, 재생, 상처 치유 및 복구, 배아 발생에 역할을 합니다4,10,11.

이러한 효과는

주로 사이토카인, 케모카인, 프로테아제, 성장 인자,

면역 조절제 및 매트릭스 메탈로프로테아제 분비를 특징으로 하는

노화 관련 분비 표현형(SASP)에 기인합니다12,13,14.

예를 들어,

SASP는 TGF-β 및 IL-10 분비를 통한 CD8+ T 세포 억제를 통해

혈관 신생과 면역 억제를 촉진하여

종양 성장, 전이, 침습 및 약물 내성을 용이하게 할 수 있다8,15,16.

반대로 조직 재생에서는

SASP 인자들이 식세포 및 전구세포 또는

줄기세포를 활성화하고 모집한다17.

형태학적으로 노화 세포는

크기 증가 및 납작해진 모양과 같은 뚜렷한 특징을 나타낸다18,19.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6386581/

고도 노화는

산화 스트레스 및 DNA 손상을 포함한 누적적 세포 손상을 초래하며,

이는 다시 세포 노화를 활성화한다.

본 리뷰는

먼저 세포 노화의 일반적 기전을 요약하고,

그 분자적 기전 및 조절에 관한 최근 주요 연구 결과를 논의한 후,

관련 인간 질환에서의 연구 방향을 개괄할 것이다.

General mechanisms of cellular senescence

The stimuli that induce cellular senescence are diverse and increasingly recognized20. Most of these stimuli share similar mechanisms of action (Fig. 1), instigating signaling pathways that ultimately activate p53 (tumor protein P53) and various cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors, such as cyclin-dependent kinase 4 inhibitor B (p15/CDKN2B), cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (p16/CDKN2A), cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21/CDKN1A) and cyclin-dependent kinase inhibitor 1B (p27/CDKN1B). Such activation inhibits CDK and their complex formation with cyclins (CDK–cyclin), resulting in cell cycle arrest and cellular senescence4.

세포 노화의 일반적 기전

세포 노화를 유도하는 자극은

다양하며 점차 그 범위가 확대되고 있다20.

이러한 자극 대부분은

유사한 작용 기전을 공유한다(그림 1).

이들은 신호 전달 경로를 촉발하여

궁극적으로 p53(종양 단백질 P53) 및

다양한 사이클린 의존성 키나제(CDK) 억제제(예: 사이클린 의존성 키나제 4 억제제 B(p15/CDKN2B),

사이클린 의존성 키나제 억제제 2A(p16/CDKN2A),

사이클린 의존성 키나제 억제제 1A(p21/CDKN1A),

사이클린 의존성 키나제 억제제 1B(p27/CDKN1B) 등이 있습니다.

사이클린 의존성 키나아제,
즉 CDK는 세포 주기를 조절하는 핵심 효소.
CDK는 사이클린이라는 단백질과 결합해야 활성화되는데,
이 복합체가 특정 단백질들을 인산화시켜 세포 주기를 진행.

그런데 DNA 손상이나 세포 스트레스 같은 신호가 오면,
CDK 억제 단백질들이 활성화.
이 억제제들이 CDK-사이클린 복합체에 달라붙어서 CDK의 활성을 막고,
결국 세포 주기가 멈추게 되는 거죠.

이러한 활성화는

CDK와 사이클린(CDK-사이클린)의 복합체 형성을 억제하여

세포 주기 정지와 세포 노화를 초래합니다4.

Fig. 1: General mechanisms of cellular senescence.

As discussed in the text, DNA damage and telomere shortening trigger the DNA damage response (DDR), thus inducing p53 transcription factor to translocate to the nucleus and transactivate CDKN1A gene, ultimately producing p21 (a CDK inhibitor). Subsequently, p21 binds to specific CDK proteins to prevent their binding with cyclin proteins, leading to cell cycle arrest and cellular senescence. Meanwhile, aging-associated CDKN2A derepression activates alternative splicing of CDKN2A mRNA, which produces two distinct proteins: ARF and p16. ARF activates p53 signaling, leading to the activation of p21, while p16 (another CDK inhibitor) can directly bind to specific CDK proteins to prohibit the formation of CDK–cyclin complexes, resulting in cellular senescence. Finally, increased ROS production can turn on p38 MAPK signaling, leading to transcriptional activation of TP53/p53 and heightened function of the p53–p21–CDK axis, ultimately ceasing cell cycle and inducing cellular senescence. Of note, in this figure, CDK refers to the CDK protein family. In detail, p21 can specifically bind to CDK2 and also CDK1, CDK4 and CDK6, while p16 can specifically bind to CDK4 and also CDK6. Although not displayed in the figure, retinoblastoma protein (Rb) also participates in cellular senescence by inhibiting the activity of early region 2 binding factor (E2F) transcription factors (involved in cell proliferation) and forming heterochromatin in the promoter region of their target genes138.

본문에서 논의된 바와 같이,

DNA 손상과 텔로미어 단축은

DNA 손상 반응(DDR)을 유발하여 p53 전사 인자가 핵으로 이동하여

CDKN1A 유전자를 전사 활성화하게 하며,

이는 궁극적으로 p21(CDK 억제제)을 생성한다.

이후 p21은 특정 CDK 단백질에 결합하여

사이클린 단백질과의 결합을 차단함으로써

세포 주기 정지와 세포 노화를 유도한다.

한편, 노화와 관련된 CDKN2A의 억제 해제는

CDKN2A mRNA의 대체 스플라이싱을 활성화하여

두 가지 다른 단백질인 ARF와 p16을 생성한다.

ARF는 p53 신호전달을 활성화하여 p21의 활성화를 유도하는 반면, p16(또 다른 CDK 억제제)은 특정 CDK 단백질에 직접 결합하여 CDK-사이클린 복합체 형성을 차단함으로써 세포 노화를 유발한다. 마지막으로, 증가된 ROS 생성은 p38 MAPK 신호전달을 활성화시켜 TP53/p53의 전사 활성화를 유도하고 p53–p21–CDK 축의 기능을 강화하여 궁극적으로 세포 주기를 중단시키고 세포 노화를 유도합니다. 참고로, 이 그림에서 CDK는 CDK 단백질 군을 의미합니다. 자세히 말하면, p21은 CDK2와 CDK1, CDK4 및 CDK6에 특이적으로 결합할 수 있는 반면, p16은 CDK4와 CDK6에 특이적으로 결합할 수 있습니다. 그림에는 표시되지 않았지만, 망막모세포종 단백질(Rb)도 세포 증식에 관여하는 조기 영역 2 결합 인자(E2F) 전사 인자의 활성을 억제하고 표적 유전자 프로모터 영역에서 헤테로크로마틴을 형성함으로써 세포 노화에 관여한다138.

Full size image

Telomeres are DNA sequences with associated proteins at chromosome ends, preventing tangling and degrading during DNA replication21. However, successive cell divisions often fail to maintain telomere length, leading to telomere shortening, a key driver of aging and cellular senescence22,23. Telomere shortening induces DNA damage, triggering the DNA damage response and activating DNA damage kinases, such as checkpoint kinase 2 (CHK2), checkpoint kinase 1 (CHK1), ataxia telangiectasia and Rad3 related (ATR), and ataxia telangiectasia mutated (ATM). These kinases phosphorylate and activate proteins involved in cell cycle regulation, including p53 (ref. 24). As a transcription factor, p53 upregulates CDKN1A, encoding p21, which inhibits CDKs (cyclin-dependent kinases 1, 2, 4 and 6) disrupting CDK–cyclin complexes and leading to G1- and S-phase cell cycle arrest25,26 (Fig. 1).

텔로미어는

염색체 말단에 위치한 DNA 서열로, 관련 단백질과 결합하여

DNA 복제 중 엉킴과 분해를 방지합니다21.

그러나

연속적인 세포 분열 과정에서 텔로미어 길이를 유지하지 못해 텔로미어가 단축되는데,

이는 노화와 세포 노화의 주요 원인입니다22,23.

텔로미어 단축은

DNA 손상을 유발하여 DNA 손상 반응을 촉발하고,

체크포인트 키나아제 2(CHK2), 체크포인트 키나아제 1(CHK1),

운동실조 모세혈관확장증 및 Rad3 관련(ATR),

운동실조 모세혈관확장증 돌연변이(ATM)와 같은 DNA 손상 키나아제를 활성화합니다.

이러한 키나아제는

p53을 비롯한 세포주기 조절 관련 단백질을

인산화하고 활성화합니다(참고 문헌 24).

전사 인자로서 p53은 p21을 암호화하는 CDKN1A를 상향 조절하여

CDK(사이클린 의존성 키나아제 1, 2, 4 및 6)를 억제하고,

CDK-사이클린 복합체를 파괴하여

G1 및 S기 세포주기 정지를 유도합니다25,26 (그림 1).

CDKN2A mRNA encodes two tumor suppressors, p16 and ARF (tumor suppressors), through alternative splicing27. Typically, in young tissues, CDKN2A expression‎ is low or repressed, but aging induces its upregulation, a process known as CDKN2A locus derepression28. As a result, p16 and ARF tumor suppressors are upregulated and activated. In turn, p16 binds to and inhibits CDK4 and CDK6, whereas ARF stabilizes p53 by inhibiting mouse double minute 2 homolog (MDM2), an E3 ubiquitin-protein ligase responsible for p53 degradation (Fig. 1)29,30. Through these mechanisms, both p16 and the ARF–p53 axis disrupt CDK–cyclin complexes, effectively arresting the cell cycle.

Increased oxidative stress, linked to DNA damage, oncogene activation and external factors, is a key inducer of cellular senescence. This explains why antioxidant treatment can delay or inhibit cellular senescence31,32,33. Reactive oxygen species (ROS) activate p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling, which upregulates TP53/p53 transcription, leading to increased CDKN1A/p21 expression‎. This blocks CDK–cyclin complexes, thereby halting the cell cycle34. Similarly, activation of various oncogenes (including over 50 members, such as RAS genes) has been shown to induce cellular senescence. This oncogene-induced cellular senescence probably serves as a mechanism to prevent tumorigenesis35. Several prominent reviews have discussed this topic in detail35,36,37. In addition, the loss of tumor suppressor genes such as phosphatase and tensin homolog (PTEN), neurofibromatosis type 1 (NF1) and von Hippel-Lindau (VHL) also induces cellular senescence as an antitumorigenic response38,39. Despite these established drivers, cellular senescence mechanisms remain highly complex and context dependent across different cell types, models and diseases. Below, we highlight recent key findings that enhance our understanding of this cellular process and its implications for disease and therapy.

CDKN2A mRNA는 대체 스플라이싱을 통해 두 개의 종양 억제인자인 p16과 ARF(종양 억제인자)를 암호화한다27. 일반적으로 젊은 조직에서는 CDKN2A 발현이 낮거나 억제되지만, 노화는 이를 상향 조절하는 과정(CDKN2A 유전자좌 억제 해제라고 알려짐)을 유도한다28. 그 결과, p16 및 ARF 종양 억제 인자가 상향 조절되고 활성화됩니다. 이에 따라 p16은 CDK4 및 CDK6에 결합하여 이를 억제하는 반면, ARF는 p53 분해를 담당하는 E3 유비퀴틴-단백질 리가아제인 마우스 더블 미닛 2 동종체(MDM2)를 억제함으로써 p53을 안정화시킵니다(그림 1)29,30. 이러한 메커니즘을 통해 p16과 ARF-p53 축은 CDK-사이클린 복합체를 교란시켜 효과적으로 세포 주기를 정지시킵니다.

DNA 손상,

종양유전자 활성화 및 외부 요인과 연관된 증가된 산화 스트레스는

세포 노화의 주요 유발인자입니다.

이는 항산화제 치료가

세포 노화를 지연시키거나 억제할 수 있는 이유를 설명합니다31,32,33.

활성산소종(ROS)은

p38 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호전달을 활성화하여

TP53/p53 전사를 상향조절하고,

이는 CDKN1A/p21 발현 증가로 이어진다.

이로 인해 CDK-사이클린 복합체가 차단되어

세포주기가 정지된다34.

마찬가지로, 다양한 종양유전자(RAS 유전자를 포함한 50개 이상의 구성원)의 활성화가 세포 노화를 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 종양유전자에 의한 세포 노화는 종양 발생을 방지하는 메커니즘으로 작용할 가능성이 있습니다35. 여러 저명한 리뷰에서 이 주제를 상세히 논의하였다35,36,37. 또한, 인산화효소 및 텐신 동종유전자(PTEN), 신경섬유종증 1형(NF1), 폰 히펠-린도(VHL)와 같은 종양 억제 유전자의 상실 역시 항종양 발생 반응으로서 세포 노화를 유도한다38,39.

이러한 확립된 유발 요인에도 불구하고,

세포 노화 메커니즘은

다양한 세포 유형, 모델 및 질환에 걸쳐 매우 복잡하고 상황에 따라 달라집니다.

아래에서는

이 세포 과정과 그 질환 및 치료에 대한 함의를 이해하는 데 기여하는

최근 주요 연구 결과를 강조합니다.

Cellular senescence in idiopathic pulmonary fibrosis and the role of YTHDC1

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is characterized by interstitial fibrosis in the lung with unknown causes40,41,42. Advanced aging has been shown to promote IPF43,44,45. For instance, aging is accompanied by cumulative DNA damage in pulmonary cells46,47,48. DNA damage is a profound trigger of cellular senescence49,50,51, exacerbating IPF52,53,54. Hence, pulmonary fibrosis and its subtypes, such as IPF, place cellular senescence at the core of their pathophysiology.

YTH N6-methyladenosine RNA binding protein C1 (YTHDC1/YTHDC1) is an RNA-binding protein that binds to N6-methyladenosine (m6A) and is primarily expressed in pulmonary alveolar epithelial type 2 (ATII) cells55,56. Recently, it was shown that YTHDC1 was downregulated in pulmonary fibrosis in ATII cells52. Experimental study of mouse ATII cells showed that exogenous overexpression‎ of Ythdc1 reversed cellular senescence and neutralized fibrosis independent of m6A binding, while its deficiency promoted IPF progression in mice52. Mechanistically, YTHDC1 mediates the interaction between Mre11 (MRE11 homolog, double-strand break repair nuclease) and DNA topoisomerase II binding protein 1 (TopBP1) proteins, leading to ATR activation and enhanced DNA damage repair. This delays cellular senescence and alleviates fibrosis52. Generally, Mre11 is essential for processing double-strand DNA breaks57, while TopBP1 acts as a scaffold protein, recruiting key DNA repair factors58. ATR localizes to DNA lesions and regulates DNA repair by phosphorylating downstream targets such as Chk1 (ref. 59). Thus, the YTHDC1–Mre11–TopBP1–ATR axis plays a crucial role in DNA repair. Several reviews have explored DNA repair mechanisms in more detail60,61,62. Collectively, these findings suggest that YTHDC1 can prevent or delay cellular senescence by enhancing DNA repair. Pulmonary-specific genetic upregulation of YTHDC1 could be a potential therapeutic strategy for IPF (Fig. 2), although further studies are needed to validate its safety and clinical applicability in IPF.

특발성 폐섬유증에서의 세포 노화와 YTHDC1의 역할

특발성 폐섬유증(IPF)은

원인을 알 수 없는 폐의 간질성 섬유화를 특징으로 한다40,41,42.

노화가

IPF를 촉진하는 것으로 밝혀졌다43,44,45.

예를 들어,

노화는 폐 세포에서 누적된 DNA 손상을 동반한다46,47,48.

DNA 손상은 세포 노화의 주요 유발 요인이며49,50,51,

IPF를 악화시킵니다52,53,54.

따라서

폐섬유증 및 그 하위 유형인 IPF는

세포 노화를 병리생리학의 핵심으로 자리매김합니다.

YTH N6-메틸아데노신 RNA 결합 단백질 C1(YTHDC1/YTHDC1)은 N6-메틸아데노신(m6A)에 결합하는 RNA 결합 단백질로, 주로 폐포 상피 2형(ATII) 세포에서 발현된다55,56. 최근 연구에서 YTHDC1이 폐섬유증에서 ATII 세포에서 하향 조절된다는 사실이 밝혀졌습니다52. 생쥐 ATII 세포를 대상으로 한 실험 연구에서 Ythdc1의 외인성 과발현은 m6A 결합과 무관하게 세포 노화를 역전시키고 섬유화를 중화시키는 반면, 그 결핍은 생쥐에서 IPF 진행을 촉진하는 것으로 나타났습니다52. 기전적으로, YTHDC1은 Mre11(MRE11 동종체, 이중 가닥 절단 복구 뉴클레아제)과 DNA 토포이소메라제 II 결합 단백질 1(TopBP1) 단백질 간의 상호작용을 매개하여 ATR 활성화를 유도하고 DNA 손상 복구를 강화한다. 이는 세포 노화를 지연시키고 섬유화를 완화한다52. 일반적으로 Mre11은 이중 가닥 DNA 절단 처리57에 필수적이며, TopBP1은 스캐폴드 단백질 역할을 하여 핵심 DNA 복구 인자들을 모집한다58. ATR은 DNA 손상 부위에 국소화되어 Chk1(참조 59)과 같은 하류 표적들을 인산화함으로써 DNA 복구를 조절한다. 따라서 YTHDC1–Mre11–TopBP1–ATR 축은 DNA 복구에서 핵심적인 역할을 수행한다. 여러 리뷰에서 DNA 복구 메커니즘을 보다 상세히 탐구하였다60,61,62.

종합적으로, 이러한 결과들은

YTHDC1이 DNA 복구를 강화함으로써

세포 노화를 예방하거나 지연시킬 수 있음을 시사한다.

폐 특이적 유전자 발현 증가를 통한 YTHDC1 활성화는

IPF에 대한 잠재적 치료 전략이 될 수 있다(그림 2).

다만 IPF에서의 안전성과 임상적 적용 가능성을 검증하기 위해서는

추가 연구가 필요하다.

Fig. 2: Regulation of cellular senescence in various types of mammalian cells.

As comprehensively discussed in the text, YTHDC1 can induce DNA repair mechanisms through activation of the YTHDC1–Mre11–TopBP1–ATR axis, thereby inhibiting DNA damage and cellular senescence. Besides, TFEB transcription factor may combat cellular senescence by inducing activation and transcription of HKDC1/HKDC1, resulting in facilitated mitophagy, lysosomal repair and prevention of DNA damage. Moreover, IL-4-mediated activation of STAT6 signaling can also lead to transcription of DNA repair genes, thus reversing DNA damage and cellular senescence. Meanwhile, activation of the PPAR-γ–NCOA4 axis preserves ferritin in the cytosol, leading to inhibition of ferritinophagy and proferroptotic signaling, to lower iron overload and blockade of cellular senescence. Conversely, WTAP serves as a key subunit of the m6A methyltransferase complex to activate the ELF3–IRF8 axis, which instigates cellular senescence (in skin cells). Of note, the mechanisms illustrated here are not common in all cell types but rather specific to certain cell or animal models under different diseases or conditions as discussed in the main text.

그림 2: 다양한 포유류 세포에서 세포 노화 조절.

본문에서 포괄적으로 논의된 바와 같이,

YTHDC1은 YTHDC1–Mre11–TopBP1–ATR 축의 활성화를 통해

DNA 복구 기전을 유도함으로써

DNA 손상과 세포 노화를 억제할 수 있다.

또한 TFEB 전사 인자는

HKDC1/HKDC1의 활성화 및 전사를 유도하여

미토파지 촉진, 리소좀 복구 및 DNA 손상 방지를 통해 세포 노화와 싸울 수 있다.

더불어, IL-4 매개 STAT6 신호전달 활성화는

DNA 복구 유전자 전사를 유도하여

DNA 손상과 세포 노화를 역전시킬 수 있다.

한편, PPAR-γ–NCOA4 축 활성화는

세포질 내 페리틴을 보존하여 페리토파지 및 프로페로프토틱 신호전달을 억제함으로써

철 과부하를 감소시키고

세포 노화를 차단한다.

반대로 WTAP은 m6A 메틸전달효소 복합체의 핵심 서브유닛으로 작용하여 ELF3-IRF8 축을 활성화하며, 이는 (피부 세포에서) 세포 노화를 유발한다. 주목할 점은 본문에 논의된 바와 같이, 여기서 설명된 메커니즘이 모든 세포 유형에 공통적인 것이 아니라 특정 세포 또는 동물 모델에서 다양한 질병이나 조건 하에서 특이적으로 나타난다는 것이다.

Full size image

Although cellular senescence is fundamentally defined by cell cycle arrest, understanding its molecular links to pulmonary fibrosis and IPF pathology is crucial. However, Zhang and colleagues52 largely overlooked this aspect. Their findings suggest that cellular senescence may promote fibrosis through yet unexplored mechanism(s), underscoring the need for further studies to clarify the mechanistic connection between cellular senescence and fibrosis.

Nonetheless, evidence suggests that senescent cells primarily drive the fibrotic process by secreting cytokines, chemokines and growth factors, collectively known as the SASP63. Specifically, senescent ATII cells release SASP factors that trigger profibrotic responses in nearly alveolar macrophages and fibroblasts, promoting pulmonary fibrosis64,65,66. However, further studies are needed to fully elucidate the impact of cellular senescence on pulmonary fibrosis and IPF. Moreover, the role of YTHDC1 in cellular senescence remains largely unexplored in non-IPF conditions, highlighting the need for similar research in other non-IPF disease contexts.

Building on preclinical findings, pilot studies have explored the link between cellular senescence and IPF in humans. One study investigated the therapeutic potential of senolytics—drugs that selectively target and eliminate senescent cells—in patients with IPF67. In this open-label trial, 14 patients with stable IPF received intermittent dasatinib plus quercetin (DQ) (1,250 mg/day of Q and 100 mg/day of D for 3 weeks, 3 days per week), with assessments of senolytic retention, completion rates and SASP modulation67. The findings revealed that the physical function of patients was significantly improved in tasks including walking, chair stands and gait speed67. Mild-to-moderate adverse effects, such as skin bruising or irritation, gastrointestinal discomfort and respiratory symptoms were noticed, but no severe adverse events occurred67. While the effects of DQ on plasma SASP factors were inconclusive, correlations between proinflammatory cytokines, matrix modulating factor and microRNAs with functional outcomes were observed67. This open-label pilot study provided the first clinical evidence that application of DQ senolytics may improve physical function in patients with IPF with manageable side effects, warranting larger randomized controlled trials in IPF senotherapy67. In line with this, another randomized placebo-controlled trial (phase I, RCT: NCT02874989) assessed the safety of DQ senolytic therapy in 12 patients with IPF aged 50 years or above68. Participants were blinded and randomized (1:1) to receive either DQ senolytic (1,250 mg/day of Q and 100 mg/day of D for three consecutive days per week) or a placebo68. The treatment was well tolerated, with no serious adverse effects reported, although some patients experienced anxiety and sleep disturbances68. Overall, these findings suggest that intermittent DQ therapy is feasible and well tolerated in patients with IPF68. However, larger-scale prospective studies are needed to assess its efficacy and long-term safety in alleviating IPF symptoms.

세포 노화는

근본적으로 세포주기 정지로 정의되지만,

폐섬유증 및 특발성 폐섬유증(IPF) 병리와 관련된 분자적 연결을 이해하는 것은

매우 중요합니다.

그러나 Zhang과 동료들52는 이 측면을 크게 간과했습니다.

그들의 연구 결과는 세포 노화가 아직 밝혀지지 않은 기전을 통해 섬유화를 촉진할 수 있음을 시사하며,

세포 노화와 섬유화 사이의 기전적 연관성을 명확히 하기 위한 추가 연구의 필요성을 강조합니다.

그럼에도 불구하고,

노화 세포가 주로

사이토카인, 케모카인 및 성장 인자(통칭 SASP)를 분비함으로써

섬유화 과정을 주도한다는 증거가 제시된다63.

특히, 노화된 ATII 세포는

거의 모든 폐포 대식세포와 섬유아세포에서 섬유화 촉진 반응을 유발하는

SASP 인자를 방출하여 폐섬유증을 촉진한다64,65,66.

그러나

세포 노화가 폐섬유증 및 IPF에 미치는 영향을 완전히 규명하기 위해서는

추가 연구가 필요하다.

또한 비-IPF 조건에서 YTHDC1의 세포 노화 역할은 대부분 연구되지 않아,

다른 비-IPF 질환 맥락에서도 유사한 연구가 필요함을 시사한다.

전임상 연구 결과를 바탕으로, 파일럿 연구들은 인간에서 세포 노화와 IPF 간의 연관성을 탐구해왔다. 한 연구는 IPF 환자에서 노화세포를 선택적으로 표적화하고 제거하는 약물인 세노리틱스의 치료 가능성을 조사했다67. 이 공개 라벨 시험에서, 안정된 IPF 환자 14명은 간헐적으로 다사티닙과 케르세틴 (DQ) (케르세틴 1,250mg/일 + 다사티닙 100mg/일, 3주간 주 3회 투여)를 투여받았으며, 세놀리틱 잔류율, 완료율 및 SASP 조절 효과를 평가했다67. 연구 결과, 환자들의 보행, 의자에서 일어나기, 보행 속도 등 신체 기능이 유의미하게 개선된 것으로 나타났다67. 피부 멍이나 자극, 위장관 불편감, 호흡기 증상 등 경증에서 중등도의 부작용이 관찰되었으나 중대한 이상반응은 발생하지 않았다67. DQ가 혈장 SASP 인자에 미치는 영향은 명확하지 않았으나, 전염증성 사이토카인, 기질 조절 인자 및 마이크로RNA와 기능적 결과 간의 상관관계가 관찰되었다67. 이 공개 라벨 파일럿 연구는 DQ 세놀리틱스 적용이 관리 가능한 부작용으로 IPF 환자의 신체 기능을 개선할 수 있다는 첫 임상적 증거를 제공하여, IPF 세놀리틱 치료에 대한 대규모 무작위 대조 시험을 정당화한다67. 이와 함께, 또 다른 무작위 위약 대조 시험(1상, RCT: NCT02874989)에서 50세 이상의 IPF 환자 12명을 대상으로 DQ 세놀리틱 치료의 안전성을 평가했습니다68. 참가자들은 맹검 상태에서 무작위 배정(1:1)되어 DQ 세놀리틱(주 3일 연속 투여: Q 1,250mg/일 및 D 100mg/일) 또는 위약을 투여받았다68. 일부 환자에서 불안 및 수면 장애가 보고되었으나68, 치료는 잘 견디었으며 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 종합적으로, 이러한 결과는 간헐적 DQ 요법이 IPF 환자에서 실행 가능하고 내약성이 양호함을 시사한다68. 그러나 IPF 증상 완화에 대한 효능과 장기적 안전성을 평가하기 위해서는 대규모 전향적 연구가 필요하다.

Lysosomal and mitochondrial dysfunction: TFEB–HKDC1 in cellular senescence

Although not fully understood, cellular senescence is closely associated with the simultaneous dysfunction of both lysosomes and mitochondria69. Senescent cells, for instance, exhibit elevated levels of ROS, which can trigger mitochondrial DNA damage, further exacerbating ROS production. This creates a vicious cycle, amplifying DNA damage and accelerating the progression of cellular senescence70. In addition to mitochondrial dysfunction, senescent cells display characteristic lysosomal abnormalities, including a dramatic increase in size and number, altered enzymatic content, membrane permeabilization and pH neutralization71. Conversely, lysosomal dysfunction is associated with impaired mitochondrial biogenesis and turnover, resulting in excess ROS production, which, in turn, damages lysosomes, continuing this harmful feedback loop69.

Abundant evidence suggests that the transcription factor EB (TFEB) plays a key role in regulating mitochondrial and lysosomal biogenesis and function72,73. A recent study demonstrated that hexokinase domain containing protein-1 (HKDC1/HKDC1) is a direct target of TFEB, as shown by transcriptome and the chromatin immunoprecipitation followed by quantitative polymerase chain reaction (ChIP–qPCR) analyses. HKDC1 is localized on the mitochondrial outer membrane73. Generally, HKDC1 regulates mitochondrial membrane potential and glucose uptake, thus linking glycolysis to mitochondrial ATP generation74. During organelle stress in both mitochondria and lysosomes, TFEB induces upregulation of HKDC1/HKDC1, which stabilizes PTEN-induced kinase 1 (PINK1) on the mitochondrial membrane, resulting in the induction of the PINK1–Parkin-mediated mitophagy. This process removes damaged mitochondria and enhances their turnover73. In addition, HKDC1 contributes to lysosomal repair by interacting with mitochondrial voltage-dependent anion channels, favoring contact formation between mitochondria and lysosomes73. Of note, all these effects occur independently of HKDC1’s role in glucose metabolism. However, in mice, Hkdc1 deficiency or loss-of-function mutation exacerbated mitochondrial and lysosomal impairment, thereby accelerating DNA damage, leading to induction of cellular senescence. Therefore, the activation of the TFEB–HKDC1 axis indicates an inhibitory role in cellular senescence by orchestrating mitochondrial mitophagy and lysosomal repair (Fig. 2).

Mitophagy is a unique type of autophagy that removes and degrades long-lived or damaged mitochondria through autophagosomal engulfment and the lysosomal degradation pathway75,76,77,78,79. The PINK1–Parkin axis is a canonical pathway of mitophagy and, on the basis of these findings, it may act as a mechanism to suppress cellular senescence, making it a therapeutic target for diseases driven by cellular senescence. Future studies should further explore the interplay between cellular senescence and mitophagy, with a focus on elucidating the underlying molecular mechanisms in greater detail.

In addition to the abovementioned studies, key research on aging-associated neurobiology has shown that cytosolic and nuclear levels of TFEB were significantly decreased in the hippocampus and frontal cortex of aged mice80. To investigate its role, transgenic mice with ectopic Tfeb expression‎ in cortical and hippocampal neurons were generated. This led to a marked increase in mitochondrial transcription factor A (mtTFA), peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator (PGC-1α) and mitochondrial abundance80. Besides, Tfeb expression‎ was accompanied by decreased biomarkers of cellular senescence, thereby facilitating memory skills in mice80. These findings highlight the anti-aging and antisenescence roles of TFEB in hippocampal and cortical neurons, supporting its potential as a therapeutic target for preventing senescence-associated neurodegenerative conditions such as age-related cognitive decline. Further studies are needed to elucidate the molecular mechanisms underlying TFEB’s regulation of mtTFA and PGC-1α in neuronal senescence80.

Age-related hearing loss (ARHL) also involves TFEB-regulated cellular senescence81. Oxidative-stress-induced DNA damage and cellular senescence in the cochlea are perceived to exacerbate ARHL, while autophagy activation may prevent cellular senescence, serving as a protective mechanism in cochlea cells81. Sodium arsenite (NaAsO2), an oxidative stress inducer, has been used to model cellular senescence in auditory cells81. Upon NaAsO2 exposure, oxidative DNA damage disrupts TFEB nuclear transportation impairing autophagy, lysosomal dysfunction and mitochondrial damage, ultimately promoting cellular senescence and SASP activation in auditory cells, which worsens ARHL81. These findings reinforce the protective role of TFEB against ARHL through autophagy activation and mitochondrial homeostasis. Additional studies are warranted to further elucidate TFEB-regulated molecular mechanisms in auditory cells and explore its therapeutic potential for mitigating ARHL and other aging-associated hearing disorders.

리소좀 및 미토콘드리아 기능 장애: 세포 노화에서의 TFEB–HKDC1

완전히 이해되지는 않았지만,

세포 노화는

리소좀과 미토콘드리아의 동시 기능 장애와 밀접하게 연관되어 있다69.

예를 들어,

노화 세포는

미토콘드리아 DNA 손상을 유발할 수 있는 높은 수준의 ROS를 나타내며,

이는 ROS 생성을 더욱 악화시킵니다.

이는 악순환을 만들어 DNA 손상을 증폭시키고

세포 노화의 진행을 가속화합니다70.

미토콘드리아 기능 장애 외에도,

노화 세포는 크기와 수의 극적인 증가,

효소 함량의 변화,

막 투과성 및 pH 중화 등 특징적인 리소좀 이상을 보입니다71.

반대로, 리소좀 기능 장애는

미토콘드리아 생성과 전환 장애와 연관되어 과도한 ROS 생성을 초래하며,

이는 다시 리소좀을 손상시켜 이 해로운 피드백 고리를 지속시킨다69.

풍부한 증거는

전사 인자 EB(TFEB)가 미토콘드리아 및 리소좀 생성과 기능 조절에

핵심적인 역할을 한다는 것을 시사한다72,73.

최근 연구에서 전사체 분석 및 염색질 면역침전 후 정량 중합효소연쇄반응(ChIP–qPCR) 분석을 통해

헥소키나제 도메인 함유 단백질-1(HKDC1/HKDC1)이 TFEB의 직접적 표적임을 입증하였다.

HKDC1은 미토콘드리아 외막에 국한되어 있다73. 일반적으로 HKDC1은 미토콘드리아 막 전위와 포도당 흡수를 조절하여 당분해와 미토콘드리아 ATP 생성을 연결한다74. 미토콘드리아와 리소좀 모두에서 세포소기관 스트레스가 발생할 때, TFEB는 HKDC1/HKDC1의 발현을 증가시켜 미토콘드리아 막에서 PTEN 유도 키나아제 1(PINK1)을 안정화시킵니다. 이로 인해 PINK1-Parkin 매개 미토파지가 유도됩니다. 이 과정은 손상된 미토콘드리아를 제거하고 그 회전율을 향상시킵니다73. 또한 HKDC1은 미토콘드리아 전압의존성 음이온 채널과 상호작용하여 미토콘드리아와 리소좀 간의 접촉 형성을 촉진함으로써 리소좀 수리에 기여한다73. 주목할 점은 이러한 모든 효과가 HKDC1의 포도당 대사 역할과 무관하게 발생한다는 것이다. 그러나 생쥐에서 Hkdc1 결핍 또는 기능 상실 돌연변이는 미토콘드리아 및 리소좀 손상을 악화시켜 DNA 손상을 가속화하고, 결국 세포 노화를 유도한다. 따라서 TFEB–HKDC1 축의 활성화는 미토파지 및 리소좀 수리를 조율함으로써 세포 노화를 억제하는 역할을 시사한다(그림 2).

미토파지는

자가포식소포 포획과 리소좀 분해 경로를 통해

장수명 또는 손상된 미토콘드리아를 제거하고 분해하는 독특한 자가포식 유형이다75,76,77,78,79.

PINK1-Parkin 축은 미토파지의 표준 경로이며, 이러한 연구 결과를 바탕으로 세포 노화를 억제하는 메커니즘으로 작용할 수 있어 세포 노화에 의해 유발되는 질환의 치료 표적이 될 수 있다. 향후 연구에서는 세포 노화와 미토파지 간의 상호작용을 더욱 탐구하여 근본적인 분자적 메커니즘을 보다 상세히 규명하는 데 초점을 맞춰야 한다.

위에서 언급한 연구 외에도, 노화와 관련된 신경 생물학에 대한 주요 연구에 따르면 노화 마우스의 해마와 전두엽 피질에서 TFEB의 세포질 및 핵 수준이 현저히 감소한 것으로 나타났습니다80. 그 역할을 조사하기 위해 피질 및 해마 뉴런에서 이소성 Tfeb 발현을 가진 형질전환 마우스를 생성하였다. 이로 인해 미토콘드리아 전사 인자 A(mtTFA), 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 감마 코액티베이터(PGC-1α) 및 미토콘드리아 풍부도가 현저히 증가하였다80. 또한, Tfeb 발현은 세포 노화의 생체표지자 감소와 동반되어 마우스의 기억 능력을 향상시켰다80. 이러한 결과는 해마 및 피질 뉴런에서 TFEB의 노화 방지 및 노화 억제 역할을 강조하며, 노화 관련 인지 기능 저하와 같은 노화 관련 신경퇴행성 질환 예방을 위한 치료 표적으로서의 잠재력을 뒷받침한다. TFEB가 뉴런 노화에서 mtTFA 및 PGC-1α를 조절하는 분자적 기전을 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다80.]

노화 관련 난청(ARHL) 역시 TFEB가 조절하는 세포 노화와 관련이 있다81. 내이에서 산화 스트레스에 의한 DNA 손상과 세포 노화는 ARHL을 악화시키는 것으로 인식되며, 반면 오토파지 활성화는 세포 노화를 방지하여 내이 세포의 보호 기제로 작용할 수 있다81. 산화 스트레스 유도체인 아연화나트륨(NaAsO₂)은 청각 세포에서 세포 노화를 모델링하는 데 사용되어 왔다81. NaAsO₂ 노출 시 산화적 DNA 손상은 TFEB의 핵 수송을 방해하여 자가포식 장애, 리소좀 기능 장애 및 미토콘드리아 손상을 유발하며, 결국 청각 세포에서 세포 노화와 SASP 활성화를 촉진하여 ARHL을 악화시킨다81. 이러한 결과는 TFEB가 자식소작용 활성화 및 미토콘드리아 항상성을 통해 ARHL에 대한 보호 역할을 한다는 점을 뒷받침합니다. 청각 세포 내 TFEB 조절 분자 기전을 추가로 규명하고, ARHL 및 기타 노화 관련 청각 장애 완화를 위한 치료적 잠재력을 탐구하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

Type 2 cytokines and regulation of cellular senescence in macrophages

Type 2 immunity is mediated by type 2 cytokines (for example, interleukin (IL)-4, IL-9, IL-13 and IL-5) that either protect the host or exert pathogenic activity82. In a recent study, the absence of type 2 cytokine signaling was linked to macrophage senescence, seemingly due to increased DNA damage83. However, activation of the IL-4–STAT6 (where STAT6 is signal transducer and activator of transcription 6) signaling pathway delayed cellular senescence in macrophages by upregulating DNA repair genes, including those involved in homologous recombination-mediated DNA repair and Fanconi anemia disease (a DNA repair disorder)83 (Fig. 2). However, STAT6 deficiency induced nuclear release of DNA into the cytosol (a process that occurs upon DNA damage), leading to activation of cellular senescence. Administration of IL-4 has been shown to mitigate cellular senescence in macrophages, thereby extending health span in aged mice. Collectively, these findings suggest that activation of the IL-4–STAT6 axis in macrophages delays cellular senescence by enhancing DNA repair mechanisms83. However, this study did not investigate the STAT6-initiated DNA repair mechanisms and downstream signaling pathways in macrophages, highlighting a significant knowledge gap that warrants future research. Furthermore, while the study acknowledged the antisenescence and therapeutic potential of type 2 cytokines in diseases driven by cellular senescence, it interchangeably used the terms ‘immunosenescence’ and ‘cellular senescence’, which appears to be an inaccurate interpretation83. Immunosenescence refers to aging of the immune system, conferring diverse modes of immune dysfunction15. However, immunosenescence and cellular senescence are not interchangeable terms, as each denotes distinct cellular process. Immunosenescence occurs only in immune cells as a consequence of aging, causing decreased proliferation, dysfunction or altered function of immune cells15,84. Meanwhile, cellular senescence is a permanent arrest of cell cycle to halt proliferation of damaged or faulty cells (such as those with DNA damage) and can occur in any cell type, including immune cells15,84. For more detail, our recent review has substantially discussed molecular mechanisms and conceptualization of ‘immunosenescence’ and its difference to cellular senescence and other nearby concepts85. Other prominent reviews include those by refs. 15,86,87.

More research is needed before drawing definitive conclusions about the role of type 2 cytokines in regulating cellular senescence in disease contexts. Furthermore, the findings on the role of type 2 cytokines (for example, IL-4) in STAT6 activation and macrophage senescence regulation appear to be unique in the current literature, emphasizing the need for further high-quality studies to explore similar mechanisms in other immune cell types.

제2형 사이토카인과 대식세포 내 세포 노화 조절

제2형 면역은

호스트를 보호하거나 병원성 활성을 발휘하는

제2형 사이토카인(예: 인터루킨(IL)-4, IL-9, IL-13 및 IL-5)에 의해 매개된다82.

최근 연구에서 제2형 사이토카인 신호전달의 부재는

DNA 손상 증가로 인해 대식세포 노화와 연관된 것으로 나타났다83.

그러나

IL-4–STAT6 (STAT6는 신호 전달 및 전사 활성화 인자 6)

신호 전달 경로의 활성화는 상동 재조합 매개 DNA 복구 및 판코니 빈혈(DNA 복구 장애)과 관련된 유전자를 포함한

DNA 복구 유전자의 발현을 증가시켜 대식세포의 세포 노화를 지연시켰다83 (그림 2).

그러나 STAT6 결핍은 DNA 손상 시 발생하는 과정인 핵 내 DNA의 세포질 방출을 유도하여 세포 노화를 활성화시켰다. IL-4 투여는 대식세포의 세포 노화를 완화시켜 노화 마우스의 건강 수명을 연장시키는 것으로 나타났다. 종합적으로, 이러한 결과들은 대식세포에서 IL-4–STAT6 축의 활성화가 DNA 복구 메커니즘을 강화함으로써 세포 노화를 지연시킨다는 것을 시사한다83. 그러나 본 연구는 대식세포에서 STAT6에 의해 시작되는 DNA 복구 기전과 하류 신호전달 경로를 조사하지 않아 향후 연구가 필요한 상당한 지식의 공백을 드러냈다. 또한, 연구는 세포 노화에 의해 유발되는 질환에서 제2형 사이토카인의 항노화 및 치료 가능성을 인정하면서도 '면역노화(immunosenescence)'와 '세포 노화(cellular senescence)'라는 용어를 혼용하여 사용했는데, 이는 부정확한 해석으로 보인다83. 면역노화는 면역계의 노화를 의미하며, 다양한 형태의 면역 기능 장애를 초래한다15. 그러나 면역노화와 세포 노화는 서로 교환 가능한 용어가 아니며, 각각 별개의 세포 과정을 나타낸다. 면역노화는 노화의 결과로 면역 세포에서만 발생하며, 면역 세포의 증식 감소, 기능 장애 또는 기능 변화를 유발한다15,84. 반면 세포 노화는 손상되거나 결함이 있는 세포(DNA 손상 세포 등)의 증식을 중단시키기 위한 세포 주기의 영구적 정지 상태로, 면역 세포를 포함한 모든 세포 유형에서 발생할 수 있다15,84. 자세한 내용은 최근 리뷰에서 '면역노화'의 분자적 메커니즘과 개념화, 세포 노화 및 관련 개념과의 차이점을 심도 있게 논의하였다85. 주요 리뷰로는 15, 86, 87번 참고문헌이 있다.

질병 맥락에서 제2형 사이토카인이 세포 노화 조절에 미치는 역할에 대한 결론을 내리기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 또한, 제2형 사이토카인(예: IL-4)이 STAT6 활성화 및 대식세포 노화 조절에 미치는 역할에 대한 연구 결과는 현재 문헌에서 독보적인 것으로 보이며, 다른 면역 세포 유형에서 유사한 메커니즘을 탐구하기 위한 고품질 연구의 필요성을 강조합니다.

Vascular smooth muscle cells, cellular senescence: the role of PPAR-γ–NCOA4

Senescence of vascular smooth muscle cells (VSMCs) is strongly linked to arterial stiffness and vascular remodeling, both of which are key contributors to the preval‎ence and progression of cardiovascular diseases88,89. Ferroptosis, meanwhile, is a nonapoptotic form of cell death characterized by iron accumulation in the cytosol and subsequent lipid oxidation, contributing to the pathogenesis of various diseases, including cardiovascular diseases90,91,92.

In a recent mouse study, proferroptotic signaling was shown to induce cellular senescence in VSMCs, which is associated with NAD+ depletion and arterial remodeling93. Mechanistic evidence further suggests that NAD+ depletion leads to impaired DNA repair, thereby triggering cellular senescence94. However, genetic or pharmacological modulations of proferroptotic signaling—such as reducing iron overload and oxidative stress—was found to prevent cellular senescence in VSMCs, leading to reduced vascular stiffness and mitigation of aneurysm formation in mouse abdominal arteries93. Inhibition of proferroptotic signaling increased nuclear transportation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) into the cytosol, thereby suppressing the formation of the nuclear receptor coactivator 4 NCOA4)–ferritin complex93. The NCOA4–ferritin complex is well perceived to drive ferritinophagy, a specific type of autophagy that selectively engulfs ferritin after its binding to NCOA4, leading to lysosomal degradation and clearance of ferritin95,96. As a result, ferritin increases in the cytosol to alleviate iron overload, thus preventing lipid peroxidation, ferroptosis and cellular senescence93. Collectively, these findings denote that activation of the PPAR-γ–NCOA4–ferritin axis averts cellular senescence in vasculature by inhibiting ferritinophagy and proferroptosis signaling (Fig. 2).

However, this study fails to elucidate the underlying molecular mechanisms and cellular signaling pathways that link the proferroptotic state—characterized by increased ferritinophagy, iron overload and lipid peroxidation—to the induction of cellular senescence. Hence, additional studies are needed to unravel the intricate relationship between these processes and the cellular predisposition to senescence. Moreover, while cellular senescence of vascular cell types (for example, VSMCs) appears to have pathological consequence on arterial structure and vascular function, compelling evidence is still lacking to mechanistically explain how cellular senescence drives these pathologies. In general, SASP is widely recognized as a key contributor to cell senescence-driven pathology. However, relying solely on SASP as an explanatory mechanism may be an oversimplification, underscoring the need for more comprehensive mechanistic insights.

혈관 평활근 세포, 세포 노화: PPAR-γ–NCOA4의 역할

혈관 평활근 세포(VSMCs)의 노화는

동맥 경직 및 혈관 리모델링과 밀접하게 연관되어 있으며,

이 둘은 심혈관 질환의 유병률과 진행에 핵심적으로 기여한다88,89.

한편, 페로프토시스(ferroptosis)는 세포질 내 철 축적과 후속 지질 산화를 특징으로 하는 비아포토시스 형태의 세포 사멸로, 심혈관 질환을 포함한 다양한 질환의 병인에 기여한다90,91,92.

최근 마우스 연구에서, 프로페로프토시스 신호 전달이 NAD+ 고갈 및 동맥 리모델링과 관련된 VSMC의 세포 노화를 유도하는 것으로 나타났습니다93. 기전적 증거는 NAD+ 고갈이 DNA 복구 장애를 유발하여 세포 노화를 촉발한다는 점을 추가로 시사한다94. 그러나 철 과부하 및 산화 스트레스 감소와 같은 프로페로토시스 신호전달의 유전적 또는 약리학적 조절은 VSMC에서 세포 노화를 예방하여 혈관 경직 감소 및 생쥐 복부 동맥의 동맥류 형성을 완화시키는 것으로 나타났다93. 프로페로프토틱 신호 전달을 억제하면 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체-γ(PPAR-γ)의 핵 내 수송이 세포질로 증가하여 핵 수용체 공동 활성화 인자 4(NCOA4)-페리틴 복합체 형성을 억제한다93. NCOA4-페리틴 복합체는 페리틴이 NCOA4에 결합한 후 선택적으로 포획되는 특정 유형의 자가포식인 페리틴포식(ferritinophagy)을 유도하여 리소좀 분해 및 페리틴 제거를 유도하는 것으로 잘 알려져 있습니다95,96. 그 결과, 세포질 내 페리틴이 증가하여 철 과부하를 완화함으로써 지질 과산화, 페로프토시스 및 세포 노화를 방지한다93. 종합하면, 이러한 연구 결과는 PPAR-γ–NCOA4–페리틴 축의 활성화가 페리틴포지 및 프로페로프토시스 신호전달을 억제함으로써 혈관계에서 세포 노화를 방지함을 시사한다(그림 2).

그러나 본 연구는 페리토포시스 촉진 상태(페리틴포지 증가, 철 과부하 및 지질 과산화 특징)와 세포 노화 유도를 연결하는 근본적인 분자적 메커니즘 및 세포 신호 전달 경로를 명확히 밝히지 못했다. 따라서 이러한 과정들과 세포 노화 경향성 간의 복잡한 관계를 규명하기 위한 추가 연구가 필요하다. 또한 혈관 세포 유형(예: VSMC)의 세포 노화가 동맥 구조와 혈관 기능에 병리학적 결과를 초래하는 것으로 보이지만, 세포 노화가 이러한 병리를 어떻게 유발하는지 기전적으로 설명할 만한 설득력 있는 증거는 여전히 부족하다. 일반적으로 SASP는 세포 노화 유도 병리의 핵심 기여 요소로 널리 인정받고 있습니다. 그러나 SASP만을 설명 메커니즘으로 의존하는 것은 지나치게 단순화한 접근일 수 있으며, 보다 포괄적인 기전적 통찰의 필요성을 강조합니다.

Skin tissues, cellular senescence: m6A modification and WTAP–ELF3–IRF8

m6A modification, as briefly discussed above, is the most preval‎ent posttranscriptional RNA modification, regulating various cellular processes and human diseases97,98,99. Growing evidence suggests that m6A modification plays a crucial role in the aging process and aging-associated diseases, including skin aging100. A recent in vivo study utilizing proteomics analysis revealed that Wilms’ tumor 1-associating protein (WTAP/WTAP) expression‎ is closely associated with cellular senescence in skin tissues and human dermal fibroblasts (HDFs)101. In line with this, both aged skin cells and HDFs exhibited upregulated WTAP/WTAP expression‎, whereas WTAP/WTAP knockdown reversed senescence101. Functionally, WTAP serves as an essential subunit of the m6A methyltransferase complex, facilitating the recruitment of the complex to its target mRNAs102. Specifically, this study found that WTAP directly targets and binds to E74 like ETS transcription factor 3 (ELF3) mRNA, causing its m6A modification and increased expression‎101. Subsequently, activated ELF3 transcription factor binds to the promoter region of interferon regulatory factor 8 (IRF8) gene, promoting its transcription and protein expression‎, to provoke cellular senescence and SASP, ultimately exacerbating skin aging in mice101.

Collectively, these findings highlight the key role of m6A modification and the WTAP–ELF3–IRF8 axis in driving skin and HDF senescence and aging (Fig. 2). Hence, therapeutic approaches may benefit from targeting this axis and manipulating m6A modification of relevant genes for anti-skin-aging strategies. However, current experimental evidence remains insufficient for clinical application. For instance, the mechanistic role of IRF8 in cellular senescence remains unclear, warranting further investigation. In addition, similar to other studies, Zhou and colleagues101 focused primarily on senescence induction but overlooked subsequent events contributing to skin aging. Although SASP is widely recognized as a primary driver of skin aging, further mechanistic studies are needed to substantiate this link.

While WTAP drives senescence in skin aging, evidence suggests that it plays an antisenescence role in other tissues. For instance, WTAP overexpression‎ in the preosteoblast MC3T3-E1 cell line significantly promoted m6A modification of specificity protein 1 (SP1) mRNA, increasing its stability103. Consequently, SP1 bound to the bone morphogenetic protein 2 (BMP2) promoter, upregulating its expression‎, which promoted osteoblast differentiation and inhibited senescence103. These findings suggest that activation of the WTAP–SP1–BMP2 signaling pathway delays cellular senescence of osteoblasts and is implicated in senile osteoporosis. However, further studies are needed to elucidate BMP2’s antisenescence role in osteoblasts. Moreover, similar basic studies should explore the regulatory role of the WTAP in senescence across other tissues and/or disease subsets.

피부 조직, 세포 노화: m6A 변형과 WTAP–ELF3–IRF8

앞서 간략히 논의한 바와 같이, m6A 변형은 가장 흔한 전사 후 RNA 변형으로, 다양한 세포 과정과 인간 질환을 조절한다97,98,99. 점점 더 많은 증거가 m6A 변형이 피부 노화를 포함한 노화 과정 및 노화 관련 질환에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다100. 프로테오믹스 분석을 활용한 최근 생체 내 연구에서 윌름스 종양 1 연관 단백질(WTAP/WTAP) 발현이 피부 조직 및 인간 진피 섬유아세포(HDFs)의 세포 노화와 밀접하게 연관되어 있음이 밝혀졌다101. 이와 일치하게, 노화된 피부 세포와 HDFs 모두 WTAP/WTAP 발현이 상향 조절된 반면, WTAP/WTAP 노크다운은 노화를 역전시켰다101. 기능적으로 WTAP는 m6A 메틸전달효소 복합체의 필수 서브유닛으로 작용하여, 이 복합체가 표적 mRNA에 모집되도록 촉진한다102. 구체적으로, 본 연구는 WTAP가 E74 유사 ETS 전사인자 3(ELF3) mRNA를 직접 표적화하여 결합함으로써 m6A 변형을 유발하고 발현을 증가시킨다는 사실을 발견했다101. 그 후 활성화된 ELF3 전사 인자는 인터페론 조절 인자 8(IRF8) 유전자의 프로모터 영역에 결합하여 전사와 단백질 발현을 촉진하고, 세포 노화와 SASP를 유발하여 궁극적으로 생쥐의 피부 노화를 악화시킵니다101.

종합하면, 이러한 결과들은 피부 및 HDF 노화와 노화 촉진에 있어 m6A 변형과 WTAP–ELF3–IRF8 축의 핵심적 역할을 강조한다(그림 2). 따라서 치료적 접근법은 이 축을 표적화하고 관련 유전자의 m6A 변형을 조작함으로써 피부 노화 방지 전략에 도움이 될 수 있다. 그러나 현재의 실험적 증거는 임상 적용을 위해 여전히 불충분하다. 예를 들어, 세포 노화에서 IRF8의 기전적 역할은 여전히 불분명하여 추가 연구가 필요하다. 또한 다른 연구들과 마찬가지로 Zhou 등101은 주로 노화 유도에 초점을 맞추고 피부 노화에 기여하는 후속 사건들은 간과했다. SASP가 피부 노화의 주요 원동력으로 널리 인정받고 있지만, 이 연관성을 입증하기 위해서는 추가적인 기전 연구가 필요하다.

WTAP이 피부 노화에서 노화를 촉진하는 반면, 다른 조직에서는 노화 억제 역할을 한다는 증거가 제시된다. 예를 들어, 전골아세포 MC3T3-E1 세포주에서 WTAP 과발현은 특이성 단백질 1(SP1) mRNA의 m6A 변형을 현저히 촉진하여 그 안정성을 증가시켰다103. 결과적으로 SP1은 골형성인자 2(BMP2) 프로모터에 결합하여 그 발현을 상향 조절했으며, 이는 골아세포 분화를 촉진하고 노화를 억제하였다103. 이러한 결과는 WTAP-SP1-BMP2 신호전달 경로의 활성화가 골아세포의 세포 노화를 지연시키고 노년성 골다공증과 관련이 있음을 시사한다. 그러나 골아세포에서 BMP2의 노화 억제 역할을 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 또한 유사한 기초 연구를 통해 WTAP가 다른 조직 및/또는 질병 하위집단에서 노화에 미치는 조절 역할을 탐구해야 한다.

Dual role of cellular senescence in cancer

Cellular senescence plays a dual role in cancer, acting as both a tumor-promoting and tumor-suppressive mechanism7,104. As previously discussed, cellular senescence in healthy cells prevents malignant transformation and tumorigenesis by halting the proliferation of precancerous cells (for example, those with unresolvable DNA damage or activated oncogenes). However, once cancer has developed, senescence activation within tumor tissues may paradoxically promote tumor growth and drug resistance through complex and poorly understood mechanisms7,105,106. In re-malignant cells, cellular senescence serves as a tumor-suppressive mechanism by permanently arresting the cell cycle, thereby inhibiting cell proliferation and exposing senescent cells to immune-mediated clearance7,107,108. However, in established tumors, the regulation of cellular senescence involves a complex interplay of signaling pathways and molecular mechanisms, many of which remain incompletely understood, highlighting the need for further research. While the antitumorigenic role of cellular senescence is well documented, the mechanisms underlying its protumorigenic effect remain largely unexplored. The most prominent hypothesis suggests that SASP creates an immunosuppressive microenvironment, skewing the immune system in favor of tumorigenesis and cancer progression109. Several key reviews have discussed the role and implication of cellular senescence in cancer in detail8,9,108. Recent studies have explored the molecular mechanisms of cellular senescence in cancer. For instance, in a senescence model of colorectal cancer cells, N6-adenosine-methyltransferase 70 kDa subunit (METTL3) was upregulated, leading to N6-methylation of CDKN2B mRNA, which increases its stability, expression‎ and protein levels110. Consequently, CDKN2B inhibited CDK4/CDK6, inducing cell cycle arrest and cellular senescence, a process linked to colorectal cancer progression111,112,113,110. Furthermore, this study suggested that senescent cancer cells promoted M2 macrophage polarization, contributing to colorectal cancer progression110. Nonetheless, the precise mechanisms underlying METTL3-driven senescence in cancer remains largely obscure, warranting additional studies.

암에서 세포 노화의 이중 역할

세포 노화는

암에서 종양 촉진 및 종양 억제 메커니즘으로 작용하는

이중 역할을 수행한다7,104.

앞서 논의한 바와 같이,

건강한 세포에서의 세포 노화는

전암성 세포(예: 해결 불가능한 DNA 손상 또는

활성화된 종양유전자 보유 세포)의 증식을 중단시켜 악성 변형 및 종양 형성을 방지한다.

그러나

일단 암이 발생하면, 종양 조직 내 노화 활성화는 복잡하고 잘 알려지지 않은 메커니즘을 통해

역설적으로 종양 성장과 약물 내성을 촉진할 수 있다7,105,106.

재발성 악성 세포에서 세포 노화는

세포 주기를 영구적으로 정지시켜

세포 증식을 억제하고 노화된 세포를 면역 매개 제거에 노출시킴으로써

종양 억제 메커니즘으로 기능한다7,107,108.

그러나

확립된 종양에서 세포 노화 조절은 신호 전달 경로와 분자적 메커니즘의 복잡한 상호작용을 수반하며,

그 중 상당수는 아직 완전히 이해되지 않아 추가 연구의 필요성을 강조한다.

세포 노화의 항종양 발생 역할은 잘 입증되었으나,

그 종양 촉진 효과의 기전은 대부분 미개척 상태다.

가장 두드러진 가설은

SASP가 면역억제성 미세환경을 조성하여 면역체계를

종양 발생 및 암 진행에 유리하게 편향시킨다는 것이다109.

여러 주요 리뷰 논문에서

암에서 세포 노화의 역할과 함의를 상세히 논의하였다8,9,108.

최근 연구들은

암에서 세포 노화의 분자적 기전을 탐구하였다.

예를 들어, 대장암 세포의 노화 모델에서 N6-아데노신 메틸트랜스퍼라제 70kDa 서브유닛(METTL3)이 상향 조절되어 CDKN2B mRNA의 N6-메틸화가 유도되었으며, 이는 안정성, 발현 및 단백질 수준을 증가시켰다110. 결과적으로 CDKN2B는 CDK4/CDK6를 억제하여 세포 주기 정지와 세포 노화를 유도했으며, 이는 대장암 진행과 연관된 과정이다111,112,113,110. 또한 이 연구는 노화된 암세포가 M2 대식세포 분화를 촉진하여 대장암 진행에 기여한다고 제안하였다110.

그럼에도 불구하고,

암에서 METTL3에 의해 유도되는 노화의 정확한 기전은

여전히 대부분 불분명하여 추가 연구가 필요합니다.  

Intrinsic disorder as a unifying feature among proteins of cellular senescence

Evidence presented here emphasizes that cellular senescence is regulated by proteins belonging to different functional classes. However, a key unifying feature among these functionally diverse proteins is their intrinsic disorder status. In agreement with a recent comprehensive analysis highlighting a significant presence of intrinsic disorder in aging-related proteins114, Fig. 3 shows that human proteins controlling cellular senescence are systematically enriched in intrinsic disorder. Specially, based on their intrinsic disorder content (Fig. 3, middle), all 20 proteins discussed in this Review are classified as disordered, with HKDC1, ATR, PPAR-γ and ferritin heavy chain being moderately disordered (their percent of predicted intrinsically disordered residues (PPIDR) ranges from 12.4% to 28.4%) and remaining proteins being disordered (that is, possessing PPIDR values of at least 30%). Furthermore, 12 of these proteins (p16, STAT6, MRE11, TOPBP1, ELF3, mitochondrial ferritin, NCOA4, ARF, p53, p21, YTDC1, WTAP and TFEB) are classified as highly disordered, characterized by mean disorder scores exceeding 0.5. In other words, 20% of the proteins in this set are moderately disordered, 20% are disordered and 60% are highly disordered, as indicated by their placement in the pink, light-pink and red areas of the PONDR VSL2 score versus PONDR® VSL2% plot (Fig. 3). In addition, relatively high levels of disorder are observed in human CDKs and cyclins (Fig. 3, small yellow and gray circles). By comparison, in the human proteome, 0.41%, 5.07%, 33.67%, 21.01% and 39.84% proteins are highly ordered, ordered, moderately disordered, disordered and highly disordered, being positioned within the blue, cyan, pink, light-pink and red areas of a similar plot115. Further evidence of the abundant presence of intrinsic disorder in human proteins controlling cellular senescence is given by their three-dimensional structures modeled by AlphaFold116. In fact, most structural models shown in Fig. 3 contain regions with low and very low per-residue confidence scores, which is a reflection of their disordered nature.

세포 노화 관련 단백질의 공통적 특징으로서의 내재적 무질서

여기 제시된 증거는

세포 노화가 서로 다른 기능적 범주에 속하는 단백질들에 의해 조절된다는 점을 강조합니다.

그러나

기능적으로 다양한 이러한 단백질들 사이의 핵심적인 공통적 특징은

그들의 내재적 무질서 상태입니다.

노화 관련 단백질에서 내재적 무질서의 상당한 존재를 강조한 최근의 포괄적 분석114과 일치하게, 그림 3은 세포 노화를 제어하는 인간 단백질이 체계적으로 내재적 무질서에 풍부함을 보여준다. 특히, 내재적 무질서 함량(그림 3, 중간)을 기준으로, 이 리뷰에서 논의된 모든 20개 단백질은 무질서한 것으로 분류되며, HKDC1, ATR, PPAR-γ 및 페리틴 중쇄는 중간 수준의 무질서 상태(예측된 내재적 무질서 잔기 비율(PPIDR)이 12.4%~28.4% 범위)를 보이며, 나머지 단백질들은 무질서 상태(즉, 최소 30% 이상의 PPIDR 값 보유)로 나타난다. 또한 이들 단백질 중 12개(p16, STAT6, MRE11, TOPBP1, ELF3, 미토콘드리아 페리틴, NCOA4, ARF, p53, p21, YTDC1, WTAP 및 TFEB)는 평균 무질서 점수가 0.5를 초과하는 특징을 보이며 고도로 무질서한 것으로 분류된다. 즉, 이 세트의 단백질 중 20%는 중간 정도의 무질서 상태, 20%는 무질서 상태, 60%는 고도로 무질서 상태이며, 이는 PONDR VSL2 점수 대 PONDR® VSL2% 플롯에서 분홍색, 연분홍색 및 빨간색 영역에 위치함으로써 나타납니다(그림 3). 또한, 인간 CDK와 사이클린에서도 상대적으로 높은 수준의 무질서가 관찰됩니다(그림 3, 작은 노란색 및 회색 원). 이에 비해 인간 프로테옴에서는 단백질의 0.41%, 5.07%, 33.67%, 21.01%, 39.84%가 각각 고도로 정렬된 상태, 정렬된 상태, 중간 정도의 무질서 상태, 무질서 상태, 고도로 무질서한 상태로 나타났으며, 이는 유사한 플롯에서 각각 파란색, 청록색, 분홍색, 연분홍색, 빨간색 영역에 위치합니다115. 세포 노화를 조절하는 인간 단백질에 내재적 무질서가 풍부하게 존재한다는 추가 증거는 AlphaFold116로 모델링된 그들의 3차원 구조에서 확인할 수 있습니다. 실제로 그림 3에 표시된 대부분의 구조 모델은 잔기당 신뢰도 점수가 낮거나 매우 낮은 영역을 포함하고 있으며, 이는 그들의 무질서한 특성을 반영합니다.

Fig. 3: Intrinsic disorder status of human proteins controlling cellular senescence.

The plot in the middle represents the results of the PONDR VSL2 score versus VSL2 PONDR® (%) analysis. PONDR VSL2 (%) is the percent of predicted disordered residues (PPDR), that is, residues with disorder scores above 0.5. The PONDR VSL2 score is the average disorder score (ADS) for a protein. Color blocks indicate regions in which proteins are mostly ordered (blue and light blue), moderately disordered (pink and light pink) or mostly disordered (red). If the two parameters agree, the corresponding part of the background is dark (blue or pink), whereas light blue and light pink reflect areas in which the predictors disagree with each other. The boundaries of the colored regions represent arbitrary and accepted cutoffs for the ADS (y axis) and the PPDR (x axis). Here, residues, regions and proteins with an ADS of at least 0.5 are considered disordered, residues, regions and proteins with an ADS between 0.15 and 0.5 are considered ordered but flexible, and residues, regions and proteins with an ADS below 0.15 are considered ordered. Based on their PPIDR values, proteins are classified as ordered (PPIDR <10%), moderately disordered (10% ≤ PPIDR < 30%) and highly disordered (PPIDR ≥30%). The levels of intrinsic disorder in the sets of 21 human CDKs (UniProt IDs: Q9UQ88, Q9NYV4, Q9BWU1, Q96Q40, Q8IZL9, Q15131, Q14004, Q07002, Q00537, Q00536, Q00535, Q00534, Q00526, P50750, P50613, P49336, P24941, P21127, P11802, P06493 and O94921) and 27 human cyclins (UniProt IDs: Q8ND76, O60583, O60563, Q8N1B3, Q9H8S5, P22674, Q96S94, Q9UK58, O75909, Q5T5M9, Q6ZMN8, Q14094, P51946, Q16589, P51959, P41002, O96020, P24864, P30281, P30279, P24385, P24863, Q8WWL7, O95067, P14635, P20248 and P78396) are also presented for comparison as small yellow and gray circles, respectively. Data for this lot were retrieved by analyzing the corresponding protein sequences using the RIDAO platform139. The three-dimensional structures of these proteins were modeled by AlphaFold116. Structures are colored according to the per-residue model confidence score, pLLDT. Here, blue color corresponds to regions with pLDDT > 90, which are modeled with high accuracy, cyan color shows well-modeled regions with pLDDT between 70 and 90, yellow color corresponds to low-confidence regions with pLDDT between 50 and 70, and orange color indicates regions with very low-confidence pLDDT < 50, which often have a ribbon-like appearance and are probably intrinsically disordered.

Full size image

The high intrinsic disorder content in these proteins is unsurprising, as intrinsic disorder is a defining feature of protein multifunctionality and binding promiscuity117. This concept aligns with the protein structure–function continuum model, which posits that proteins exist as dynamic conformational ensembles, encompassing multiple proteoforms with a broad spectrum of structural features and diverse functional potentials118,119,120,121. Furthermore, intrinsic disorder is crucial for many enzymatically catalyzed posttranslational modifications122,123,124, is tightly linked to alternative splicing125 and plays crucial roles in liquid–liquid phase separation defining biogenesis of multiple membrane-less organelles and biomolecular condensates126,127,128,129,130. Detailed consideration of the roles of intrinsic disorder in functioning of these proteins is outside the scopes of this Review. However, the interested reader can find the related discussions reported for several of these proteins (for example, PPAR-γ131, p16132, MRE11133, TopBP1134, NCOA4135, ARF132, p53136 and p21137).

이러한 단백질의 높은 고유 무질서 함량은 놀랍지 않은데, 고유 무질서는 단백질의 다기능성과 결합 광범위성의 정의적 특징이기 때문이다117. 이 개념은 단백질 구조-기능 연속체 모델과 일치하는데, 이 모델은 단백질이 광범위한 구조적 특징과 다양한 기능적 잠재력을 지닌 다중 프로테오폼을 포괄하는 동적 구조적 집합체로 존재한다고 가정한다118,119,120,121. 또한, 내재적 무질서는 많은 효소 촉매적 번역 후 변형122,123,124에 필수적이며, 대체 스플라이싱125과 밀접하게 연관되어 있고, 다중 막 없는 세포소기관 및 생체분자 응축체의 생성을 정의하는 액체-액체 상분리에 중요한 역할을 합니다126,127,128,129,130. 이러한 단백질 기능에서 내재적 무질서의 역할에 대한 상세한 고찰은 본 리뷰의 범위를 벗어난다. 그러나 관심 있는 독자는 여러 단백질(예: PPAR-γ131, p16132, MRE11133, TopBP1134, NCOA4135, ARF132, p53136 및 p21137)에 대한 관련 논의를 확인할 수 있습니다.

Conclusions

In summary, recent literature highlights the prominent findings regarding the underlying mechanisms and regulation of cellular senescence across various experimental models and diseases. Cellular senescence serves as a stopwatch for the cell cycle under severe stress conditions, such as DNA damage, oxidative stress and telomere shortening. Activation of the p53 transcription factor and CDK inhibitors, such as p21, alongside subsequent inhibition of the CDK–cyclin complexes, represents the primary mechanism of cellular senescence in mammalian cells. While the physiological and pathological impacts of senescent cells are largely mediated by unknown mechanisms, the SASP characteristic of senescent cells is expected to be a key driving force of these effects. Nonetheless, research in this area is still ongoing, with new discoveries emerging each year. However, the translational relevance of current findings on cellular senescence remains limited, and further studies are required to address remaining questions and fill existing gaps. In the studies mentioned above, we aimed to provide insights into new research directions and potential bottlenecks for therapeutic intervention targeting cellular senescence in related conditions. Given the complexity of cellular senescence and the accumulating evidence, a single review may not be sufficient to comprehensively address all aspects of this process. Therefore, additional experimental studies are necessary to illuminate the intricate mechanisms and processes involved in cellular senescence.

결론

요약하면, 최근 문헌은 다양한 실험 모델과 질환 전반에 걸쳐 세포 노화의 근본적 메커니즘과 조절에 관한 주요 발견들을 부각시키고 있습니다.

세포 노화는

DNA 손상, 산화 스트레스 및 텔로미어 단축과 같은 심각한 스트레스 조건 하에서

세포 주기의 정지 장치 역할을 합니다.

p53 전사 인자와 p21과 같은 CDK 억제제의 활성화,

그리고 후속적인 CDK-사이클린 복합체의 억제는

포유류 세포에서 세포 노화의 주요 메커니즘을 나타냅니다.

노화 세포의 생리적·병리적 영향은 대부분 알려지지 않은 기전에 의해 매개되지만,

노화 세포의 특징인 SASP(노화 세포 분비 패턴)가

이러한 효과의 핵심 동인일 것으로 예상된다.

그럼에도 이 분야의 연구는 여전히 진행 중이며 매년 새로운 발견이 나오고 있다. 그러나 현재 세포 노화에 관한 연구 결과의 임상적 적용 가능성은 여전히 제한적이며, 남아 있는 의문점을 해결하고 기존 공백을 메우기 위한 추가 연구가 필요하다. 상기 연구에서 우리는 관련 질환에서 세포 노화를 표적으로 하는 치료적 개입을 위한 새로운 연구 방향과 잠재적 병목 현상에 대한 통찰력을 제공하고자 했다. 세포 노화의 복잡성과 축적된 증거를 고려할 때, 단일 리뷰만으로는 이 과정의 모든 측면을 포괄적으로 다루기에 충분하지 않을 수 있다. 따라서 세포 노화에 관여하는 복잡한 메커니즘과 과정을 밝히기 위해서는 추가적인 실험 연구가 필요하다.

Availability of supporting data

Not Applicable

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