38도 발열 시 해열제 사용은 손해다!! 2000년 Jama network!!

[문형철]

Antipyretic Therapy

Physiologic Rationale, Diagnostic Implications, and Clinical Consequences

Karen I. Plaisance, MD; Philip A. Mackowiak, MD

Author Affiliations Article Information

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Arch Intern Med

Published Online: February 28, 2000

2000;160;(4):449-456. doi:10.1001/archinte.160.4.449

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Hypothetical model for the fever response (reprinted from Mackowiak28 with permission). IL indicates interleukin; TNF, tumor necrosis factor; IFN, interferon; and PGE2, prostaglandin E2.

Table 1. 

Adverse Effects Associated With Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Therapy

SystemAdverse Effects

Gastrointestinal	Peptic ulceration Esophagitis and strictures Small- and large-bowel erosions
Renal	Reversible acute renal failure Fluid and electrolyte disturbances Chronic renal failure Interstitial nephritis Nephrotic syndrome
Cardiovascular	Exacerbation of hypertension Exacerbation of congestive cardiac failure Exacerbation of angina
Hepatic	Elevated transaminases Fulminant hepatic failure (rare)
Central nervous system	Headache Drowsiness Confusion and behavior disturbance Aseptic meningitis
Hematologic	Thrombocytopenia Hemolytic anemia Agranulocytosis and aplastic anemia
Other	Exacerbation of asthma and nasal polyposis Rash

Table 2. 

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Studies in Children of the Oral Temperature Response of Bacteremic vs Nonbacteremic Infections to Antipyretic Agents

AuthorsYearStudy DesignAntipyretic AgentAge of Subjects, yTemperature Response, °CP§BacteremicNonbacteremicNo.*TI†↓T‡No.*TI†↓T‡

Torrey et al	1985	Prospective/observational	Acetaminophen/aspirin	≤2	16	40.1	1.3	239	39.9	1.05	.14
Baker et al	1987	Prospective/observational	Acetaminophen	≤6	10	40.1	1.5	225	39.6	1.0	NG∥
Yamamoto et al	1987	Prospective/observational	Acetaminophen	≤2	17	40.5	1.6	216	40.4	1.6	.85
Weisse et al	1987	Prospective/observational	Acetaminophen	≤17	11	NG∥	1.4	16	NG∥	1.2	.37
Baker et al	1989	Prospective/observational	Acetaminophen	≤2	19	40.1	1.7	135	40.0	1.6	>.05
Mazur et al	1989	Retrospective/case control	Acetaminophen	≤6	34	39.8	1.0	68	39.8	1.5	<.001

Abstract

Various treatments have been used to suppress fever since antiquity. Surprisingly, few studies have been performed to ascertain the physiologic consequences of antipyresis and validate the rationale behind such therapy. More importantly, it has not been established conclusively that the benefits of antipyretic therapy outweigh its risks. The present review considers these issues in light of currently available data and formulates guidelines for antipyretic therapy based on these data.

Antipyretic agents have been used to lower febrile body temperature for well over two millennia.1,2 Ancient Assyrian, Egyptian, and Greek physicians all apparently knew of and exploited the antipyretic property of extracts of the bark of the willow (Salix alba).2 However, it was not until 1763 that the Reverend Edward Stone gave the first scientific description of the clinical benefits of willow bark to the Royal Society of London.3 Less than 80 years later, Piria4 succeeded in preparing salicylic acid from salicin, a glycoside component of willow bark. Salicylic acid was first synthesized by Gerland5 in 1852, some 8 years before Kolbe and Lautemann,6 who are frequently credited with this accomplishment, and just a year before von Gerhardt7 developed acetylsalicylic acid (aspirin) during efforts to find a more palatable form of salicylate. In 1899, the Bayer Company launched the modern era of antipyretic therapy with the introduction of aspirin as the world's first commercially available antipyretic drug.1 During this same period, acetanilide and phenacetin were derived from para-aminophenol compounds in coal tar, and pyrazolon compounds such as aminopyrine were developed.2

A little less than a century later, the marketplace is replete with drugs capable of suppressing fever. Their widespread application by primary care physicians,8 emergency department nurses,9 pharmacists,10 parents, and other caregivers11,12 has been, at least in part, motivated by a general suspicion that fever is inherently noxious. This suspicion is reflected in the results of surveys reporting that approximately 40% of parents and other caregivers regard temperatures encountered during fever as harmful,11,12 and that 12% of physicians believe that fever has the capacity to cause brain damage.8 Perhaps most indicative of the medical profession's inherent antipathy toward fever is the fact that an estimated 70% of nurses and 30% of physicians routinely use antipyretic drugs to suppress fever.8,9

The present review critically eval‎uates the physiologic rationale, the diagnostic implications, and the clinical consequences of antipyretic therapy. The data reviewed are also used to formulate recommendations regarding the appropriate clinical application of such therapy.

열을 억제하기 위해 다양한 치료법이

고대부터 사용되어 왔습니다.

놀랍게도,

해열 요법의 생리적 결과와 이러한 치료의 근거를 검증하기 위한 연구는

거의 수행되지 않았습니다.

더욱 중요한 것은

해열 요법의 이점이 위험을 상회한다는 것이 결론적으로 입증되지 않았다는 점입니다.

본 검토는

현재 이용 가능한 데이터를 바탕으로

이러한 문제를 검토하고 이 데이터에 기반한 해열 요법 지침을 수립합니다.

해열제는 2천 년이 넘는 기간 동안 발열 시 체온을 낮추기 위해 사용되어 왔습니다.1,2 고대 아시리아, 이집트, 그리스의 의사들은 모두 윌로우 껍질 추출물(Salix alba)의 해열 효과를 알고 활용했습니다.2 그러나 1763년이 되어서야 에드워드 스톤 목사가 런던 왕립학회에서 윌로우 껍질의 임상적 이점에 대한 첫 번째 과학적 설명을 제시했습니다.3 그로부터 80년 미만 후, 피리아4는 윌로우 껍질의 글리코시드 성분인 살리신에서 살리실산을 합성하는 데 성공했습니다.

살리실산은

1852년 Gerland5에 의해 최초로 합성되었으며,

이 성취로 자주 인정받는 Kolbe와 Lautemann6보다 8년 앞서,

그리고 von Gerhardt7이 살리실산의 더 맛좋은 형태를 찾기 위한 노력 중

아세틸살리실산(아스피린)을 개발하기 한 해 전에 이루어졌습니다.

1899년, 바이엘사는

아스피린을 세계 최초의 상업용 해열제로 출시하며 현대 해열 요법의 시대를 열었습니다.1

이 기간 동안 석탄 타르에서 파라-아미노페놀 화합물로부터

아세타닐라이드와 페나세틴이 유도되었으며,

아미노피린과 같은 피라졸론 화합물이 개발되었습니다.2

약 1세기 후,

시중에는 발열을 억제할 수 있는 약물이 넘쳐나고 있습니다.

이 약물들은

일차 진료 의사,8 응급실 간호사,9 약사,10 부모 및 기타 보호자11,12에 의해 널리 사용되고 있으며,

이는 적어도 부분적으로는

발열이 본질적으로 유해하다는 일반적인 의심에서 비롯되었습니다.

이 의심은 설문조사 결과에서

약 40%의 부모와 다른 보호자가 발열 시 경험하는 체온을

유해하다고 여긴다는 점,11,12

그리고 12%의 의사가 발열이 뇌 손상을 일으킬 수 있다고 믿는다는 점에서 반영됩니다.8

의료계가 발열에 대해 본질적으로 반감을 가지고 있음을 가장 잘 보여주는 사실은

간호사의 약 70%와 의사의 30%가 발열을 억제하기 위해

해열제를 일상적으로 사용한다는 점입니다.8,9

본 검토는 해열 요법의

생리학적 근거,

진단적 함의, 임상적 결과를

비판적으로 평가합니다.

검토된 데이터는

이러한 요법의 적절한 임상적 적용에 대한 권장 사항을 수립하는 데도 사용됩니다.

정의

Definitions

Fever is "a state of elevated core temperature, which is often, but not necessarily, part of the defensive response of multicellular organisms (hosts) to the invasion of live (microorganisms) or inanimate matter recognized as pathogenic or alien by the host."13 The febrile response, of which fever is but 1 component, is a complex physiologic reaction to disease involving a cytokine-mediated rise in core temperature, generation of acute-phase reactants, and activation of numerous physiologic, endocrinologic, and immunologic systems.14 The rise in core temperature during fever is to be distinguished from the unregulated rise that occurs during hyperthermia, in which pyrogenic cytokines are not directly involved and against which standard antipyretics are largely ineffective. Antipyretics block or reverse fever's cytokine-mediated rise in core temperature, but do not affect body temperature in the afebrile state. They are to be distinguished from hypothermia agents (cryogens), which are capable of lowering core temperature even in the absence of fever.

발열은

“다세포 생물체(호스트)가 병원체로 인식된 살아있는 미생물이나 무생물 물질의 침입에 대한

방어 반응의 일부로,

종종 하지만 반드시 그렇지는 않은 핵심 체온 상승 상태”입니다.13

발열은 발열 반응의 한 구성 요소일 뿐이며,

사이토킨 매개 중심 체온 상승, 급성기 반응 물질 생성, 그리고

다양한 생리적, 내분비학적, 면역학적 시스템의 활성화가 포함된 질

병에 대한 복잡한 생리적 반응입니다.14

발열 시 중심 체온의 상승은

발열성 사이토카인이 직접 관여하지 않으며

표준 해열제에 대부분 효과적이지 않은 고열 상태에서 발생하는 조절되지 않은 상승과

구분되어야 합니다.

해열제는

발열의 사이토킨 매개 중심 체온 상승을 차단하거나 역전시키지만,

발열이 없는 상태에서의 체온에는 영향을 미치지 않습니다.

이들은 발열이 없는 상태에서도 중심 체온을 낮출 수 있는 저체온제(냉각제)와 구분됩니다.

Rationale

Two critical assumptions are made when prescribing antipyretic therapy. One is that fever is, at least in part, noxious, and the other, that suppressing fever will reduce if not eliminate fever's noxious effects. Neither assumption has been validated experimentally. In fact, there is considerable evidence that fever is an important defense mechanism that contributes to the host's ability to resist infection.15,16 Moreover, it has never been shown in humans that increases in core temperature encountered during fever, which rarely exceed 41°C (105.8°F), are harmful per se.17 Nevertheless, many clinicians believe that even the relatively modest increases in core temperature encountered during fever are deleterious to certain patients and should therefore be suppressed.

Children, primarily between ages 3 months and 5 years, are 1 such category of patients. In these children, seizures have occurred during episodes of fever at a frequency of from 2% to 5% in the United States and Western Europe18,19 to as high as 14% in other selected countries.20 Although most children have temperatures of 39.0°C or lower at the time of their seizure,21 many tolerate higher fevers at later dates without convulsing.22 Unfortunately, antipyretic therapy has not been shown to protect against recurrences of febrile seizure in the few controlled trials conducted thus far.23

It has also been suggested that patients with underlying cardiovascular or pulmonary disorders might be especially susceptible to the adverse effects of fever because of the increased metabolic demands imposed by the elevated temperature.24 Such demands, which peak during the chill phase, largely as a result of shivering, include increases in sympathetic tone,25 oxygen consumption, respiratory minute volume, and respiratory quotient.26 Although these have been proffered as prima facie justification for antipyretic therapy in patients with underlying cardiopulmonary disorders, the risk-benefit ratio of such therapy has yet to be determined.

Antipyretic therapy might also be justified, at least in theory, if fever's metabolic cost exceeded its physiologic benefit, if the treatment provided symptomatic relief without adversely affecting the course of the febrile illness, and/or if the toxicologic costs (adverse effects) of the antipyretic regimen were appreciably lower than its beneficial effects. Unfortunately, although clinicians have long argued the validity of each of these propositions as justification for antipyretic therapy, few experimental observations exist to support any of these arguments.27

이유

해열제 치료를 처방할 때

두 가지 중요한 가정이 이루어집니다.

하나는 발열이 적어도 일부는 유해하다는 것이며,

다른 하나는 발열을 억제하면 발열의 유해 효과를 감소시키거나 제거할 수 있다는 것입니다.

이 두 가정은 실험적으로 검증되지 않았습니다.

실제로 발열이

감염에 저항하는 호스트의 능력에 기여하는

중요한 방어 메커니즘이라는 상당한 증거가 있습니다.15,16

또한,

발열 시 발생하는 핵심 체온 상승(41°C(105.8°F)를 거의 초과하지 않음)이

자체적으로 유해하다는 것은 인간에서 입증된 바 없습니다.17

그럼에도 불구하고

많은 임상가는 발열 시 발생하는 상대적으로 경미한 핵심 체온 상승이

특정 환자에게 유해하며 따라서 억제되어야 한다고 믿습니다.

3개월에서 5세 사이의 어린이들은

이러한 환자군의 한 예입니다.

이 어린이들에서 발열 시 발작이 발생하는 빈도는

미국과 서유럽에서 2%에서 5%18,19에 이르며,

일부 국가에서는 최대 14%에 달합니다.20

대부분의 어린이들은 발작 시 체온이 39.0°C 이하이지만,21

많은 어린이들은 나중에 더 높은 발열을 견디면서도

경련을 일으키지 않습니다.22

불행히도,

지금까지 진행된 소수의 통제된 임상 시험에서

해열 요법이 발열성 경련의 재발을 예방한다는 증거는 없습니다.23

또한 기저 심혈관 또는 폐 질환을 가진 환자는

발열로 인한 대사 요구량 증가로 인해

발열의 부작용에 특히 취약할 수 있다는 제안도 있습니다.24

이러한 요구는

주로 떨림으로 인해 발열의 저체온기 단계에서 정점을 이룹니다.

이는 교감신경 긴장도 증가,25

산소 소비량 증가,

호흡 분당 용량 증가,

호흡 상수 증가 등을 포함합니다.26

이러한 변화는

기저 심폐 질환을 가진 환자에서 해열 요법의 초기 근거로 제시되었지만,

이러한 치료의 위험-이익 비율은 아직 확정되지 않았습니다.

해열 치료는

이론적으로 적어도 다음 조건을 충족할 경우 정당화될 수 있습니다:

발열의 대사 비용이 생리적 이익을 초과할 경우,

치료가 발열 질환의 경과에 부정적인 영향을 주지 않으면서 증상 완화를 제공할 경우,

또는 해열 요법의 독성 비용(부작용)이 그 이익보다 현저히 낮을 경우.

불행히도, 임상가들은 이러한 주장 각각의 타당성을 해열 요법의 근거로 오랫동안 논의해 왔지만,

이러한 주장을 뒷받침하는 실험적 관찰은 거의 없습니다.27

Antipyretic drugs

The essential elements of the fever physiologic pathway are release of pyrogenic cytokines by inflammatory cells in response to some exogenous pyrogen (eg, infection), induction of cyclooxygenase (COX) 2 activation of the arachidonic acid cascade, and enhanced biosynthesis of prostaglandin E2 (PGE2) by hypothalamic vascular endothelial cells.28 Through its effect on thermoregulatory neurons located in the preoptic area of the anterior hypothalamus, PGE2 acts to raise the hypothalamic thermal set point (Figure 1) and thereby induce peripheral and thermogenic mechanisms to increase core temperature. Theoretically, antipyretic agents might interrupt the fever response at any step along this pathway.29

해열제

발열의 생리적 경로의 필수 요소는

염증 세포가 외인성 발열원(예: 감염)에 반응하여

발열성 사이토카인을 방출하는 것,

아라키돈산 캐스케이드의 활성화로 사이클로옥시게나제(COX) 2가 활성화되는 것,

그리고 시상하부 혈관 내피 세포에서 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생합성이 증가하는 것입니다.28

PGE2는

시상하부 전방부의 전시상핵에 위치한 체온 조절 신경세포에 작용하여

시상하부 체온 설정점을 상승시킵니다(그림 1).

이로 인해

말초 및 열생성 메커니즘이 활성화되어

핵심 체온이 상승합니다.

이론적으로 해열제는

이 경로의 어느 단계에서든 발열 반응을 차단할 수 있습니다.29

Hypothetical model for the fever response (reprinted from Mackowiak28 with permission). IL indicates interleukin; TNF, tumor necrosis factor; IFN, interferon; and PGE2, prostaglandin E2.

The drugs most commonly used today to suppress fever are the salicylates (eg, sodium salicylate and acetylsalicylic acid), ibuprofen, and the other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and the para-aminophenol derivative acetaminophen. Until the 1970s, little was known about mechanisms responsible for the antipyretic activity of any of these compounds. In 1970, Milton and Wendlandt30 demonstrated both that prostaglandins of the E series cause rapid onset of fever when injected into the cerebral ventricles of cats and rabbits, and that PGE2 is released within the brain during fever. These observations, in conjunction with those of Vane31 showing that aspirin and other antipyretic drugs inhibit synthesis of prostaglandins, suggest that antipyretic drugs reduce fever primarily by inhibiting the formation of PGE2 in the brain. However, not all experimental data obtained since the early work of Milton and Wendlandt30 and Vane31 have supported this hypothesis. Injection of PGE2 into appropriate brain regions of animals capable of mounting a febrile response to endotoxin, for example, does not consistently cause fever in the animals.32 Moreover, salicylate infusions into the ventral septal area of experimental animals blocks the febrile response caused by intraventricular injection of PGE,33 suggesting that the mechanisms of action of at least some antipyretic drugs might involve more than simple inhibition of PGE synthesis.

Acetaminophen, aspirin, and the other NSAIDs all seem to block conversion of arachidonic acid to PGE2 by inhibiting COX.21 Production of PGE2 at key sites within the hypothalamus is widely regarded as a critical step in the process by which the physiologic cascade responsible for raising core temperature during the febrile response is activated.34 Cyclooxygenase has at least 2 distinct isoforms: a constitutive isoform, COX-1, and a predominately inducible isoform, COX-2, which is undetectable in most resting cells.1 The former initiates production of prostacyclin, which has both antithrombogenic and cytoprotective properties, whereas the latter is a principal mediator of the inflammatory response. The anti-inflammatory action of NSAIDs is believed to result from inhibition of COX-2, and the unwanted adverse effects, such as gastric irritation, from inhibition of COX-1.

The structure and catalytic activity of the two COX isoforms are similar.35 Both contain approximately 600 amino acids, of which 63% are in identical sequence. Their active sites are located at the apex of a long, narrow, hydrophobic channel. The amino acids forming the channel, as well as catalytic sites and neighboring residues, are identical in the 2 isoforms with 2 exceptions. Valine in COX-1 is substituted for isoleucine at positions 434 and 523 in COX-2. These variations account for many but not all of the differences in the reactivities of the 2 isoforms. Aspirin, for example, acetylates serine 530 of both isoforms. In COX-1, this blocks access of arachidonic acid to the catalytic site, causing irreversible inhibition of the enzyme. Because of the wider hydrophobic channel of COX-2, access of arachidonic acid to the active site persists after acetylation of serine 530 by aspirin.

Acetaminophen and the NSAIDs differ with respect to their relative potencies as inhibitors of peripheral and central nervous system COX. Acetaminophen, for example, is nearly as effective as aspirin and 10% as effective as indomethacin in inhibiting central COX, but only 5% as effective as aspirin and 0.02% as effective as indomethacin in inhibiting peripheral COX.35-37 The relatively weak activity of acetaminophen against peripheral COX most likely accounts for its poor anti-inflammatory activity.

The duration of action of an antipyretic drug depends on both its concentration at the site of action and whether it inhibits COX reversibly or irreversibly. Because aspirin inhibits COX irreversibly,38 its antipyretic effect persists until new enzyme is generated at the site of action. Other NSAIDs are reversible inhibitors of COX, and as such would be expected to have activities that vary directly with their concentration at the site of action.38 However, many of the NSAIDs (eg, the 2-arylpropionic acid derivatives, ibuprofen and ketoprofen) are chiral compounds—that is, they exist as both S- and R-enantiomers. The R-enantiomer, which is 100- to 500-fold less active against COX-2 than the S-enantiomer, functions as a drug depot by being converted to the S-enantiomer in vivo. As a result, racemic mixtures of the 2 enantiomers, the form in which many NSAIDs are marketed, exhibit longer durations of action than might be expected based on the pharmacokinetics of the S-enantiomer alone.39-41

Because it takes time for the fever cascade (Figure 1) to effectuate heat retention and production mechanisms, there is a necessary delay between the release of endogenous pyrogens and pyrogen-induced increases in core temperature. For similar reasons, there is a delay between the time an antipyretic drug reaches its site of action and core temperature begins to fall. This antipyretic latency period might also be influenced by the capacity of arachidonic acid metabolites, such as PGE2, to down-regulate production of at least some pyrogenic cytokines.42 By suppressing PGE2 production, COX inhibitors cause a paradoxical increase in translation of pyrogenic cytokines.

Studies of the relative potencies of the various classes of antipyretic drugs have involved diverse clinical settings, numerous dosages and formulations of the antipyretic agents, and differing measures of clinical efficacy. As a result, a comprehensive meta-analysis of the accumulated data set is not possible. Nevertheless, several studies comparing ibuprofen with acetaminophen in children with fever are instructive.41,43-51 In the aggregate, they suggest that orally administered ibuprofen is a more potent antipyretic than oral acetaminophen. However, the difference in potency is small, and the antipyretic effects of the 2 agents follow a similar time course, with both drugs exhibiting maximal activity 3 to 4 hours after oral administration.41,43-51

Pediatric studies of the relative activity of other NSAIDs are sparse. In those comparing oral (5 mg/kg per day) and rectal (100-400 mg/d) nimesulide with oral placebo and rectal acetaminophen (200-800 mg/d),52,53 the 2 formulations of nimesulide were nearly equivalent. Moreover, 100 mg of rectal nimesulide seemed to be at least as effective as 200-mg acetaminophen suppositories when given in doses varying between 1 and 4 suppositories per day, depending on individual needs.53

Few studies have compared the antipyretic activity of NSAIDs in adults. In endotoxin-challenged adult volunteers, ibuprofen (800 mg orally) is an effective antipyretic if given just before or simultaneously with the endotoxin challenge,42,54 and is superior to acetaminophen in lowering the temperature of patients with sepsis.55 Intramuscular ketorolac (30 mg) was shown to be as effective as acetaminophen (650 mg orally) in suppressing fever in endotoxin-challenged adult volunteers.56 In a single-dose crossover trial involving patients with various febrile disorders, oral nimesulide (200 mg) and dipyrone (500 mg) were more effective than oral aspirin (500 mg) in lowering fever.57 Finally, in clinical trials comparing rectal nimesulide (200 mg) with acetaminophen (500 mg rectally),58 and diclofenac (100 mg rectally) with placebo,59 the 3 agents exhibited similar antipyretic activity.

One of the most important characteristics separating the various antipyretic drugs relates to toxic effects. Aspirin, for example, has a unique capacity for causing Reye syndrome,60 ,61 a children's disorder characterized by hepatic failure and encephalopathy due to inhibition of mitochondrial oxidative phosphorylation.62 A welter of other adverse effects have been attributed to NSAIDs (Table 1),63 the most important of which, renal dysfunction and gastrointestinal bleeding, derive from their capacity to inhibit COX.63 Nxxxxonselective COX inhibitors are especially prone to cause such toxic effects.35,64 Subjects who use piroxicam, a drug with a high affinity for COX-1, for example, are approximately 11 times more likely to experience an adverse gastrointestinal event than subjects not using NSAIDs.35,64 By comparison, those who use naproxen, a drug with a greater affinity for COX-2, have only a 3 times higher risk of serious gastrointestinal toxic effects than nonusers of NSAIDs.35,64 Other factors that seem to increase the risk of gastrointestinal toxic effects in users of NSAIDs include being older than 60 years, a history of a gastrointestinal disorder, concomitant corticosteroid therapy, and duration of NSAID consumption. Toxic effects occur most often during the initial month of therapy.64 Findings of longitudinal endoscopic eval‎uation of subjects treated with long-term aspirin suggest that resistance of the gastric mucosa to the toxic effects of NSAIDs increases with time.65 As a result, rates of adverse reactions associated with chronic ingestion of nxxxxonselective COX inhibitors might underestimate the risk of serious complications associated with sporadic use of such agents. Volunteers receiving low-dose aspirin (650 mg twice daily) have been shown to repair aspirin-induced mucosal ulcers substantially faster (median time to healing, 1 week) than those receiving high-dose aspirin (650 mg 4 times daily; median time to healing, 5 weeks).66

현재 발열을 억제하기 위해 가장 널리 사용되는 약물은

살리실산염(예: 나트륨 살리실산염 및 아세틸살리실산),

이부프로펜,

기타 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs),

및 파라아미노페놀 유도체인 아세트아미노펜입니다.

1970년대까지

이러한 화합물의 해열 작용 메커니즘에 대해 거의 알려져 있지 않았습니다.

1970년 Milton과 Wendlandt30은 고양이 및 토끼의 뇌실 내 프로스타글란딘 E 시리즈 주입 시 발열의 급속한 발현을 입증했으며, 발열 시 뇌 내에서 PGE2가 방출된다는 사실을 보여주었습니다. 이 관찰 결과는 Vane31의 연구 결과와 결합되어, 아스피린과 다른 해열제가 프로스타글란딘 합성을 억제한다는 점을 고려할 때, 해열제가 주로 뇌에서 PGE2 형성을 억제함으로써 발열을 감소시킨다는 가설을 제시합니다. 그러나 Milton과 Wendlandt30 및 Vane31의 초기 연구 이후 얻어진 모든 실험 데이터가 이 가설을 지지하지는 않았습니다.

예를 들어,

내독소에 대한 발열 반응을 일으킬 수 있는 동물에게 적절한 뇌 부위에

PGE2를 주입해도 일관되게 발열을 유발하지 않습니다.32

또한

실험 동물에게 복부 시상 부위에 살리실산을 주입하면

뇌실 내 PGE 주사로 인한 발열 반응을 차단합니다.33

이는 적어도 일부 해열제의 작용 메커니즘이

PGE 합성 억제 이상의 과정을 포함할 수 있음을 시사합니다.

아세트아미노펜, 아스피린 및 기타 NSAID는

모두 COX를 억제함으로써 아라키돈산에서 PGE2로의 전환을 차단하는 것으로 보입니다.21

시상하부의 핵심 부위에서 PGE2의 생산은 발열 반응 동안

핵심 체온을 상승시키는 생리적 연쇄 반응을 활성화하는 과정에서

중요한 단계로 널리 인정받고 있습니다.34

사이클로옥시게나제는 최소 2개의 서로 다른 이소형(isoform)을 가지고 있습니다: 항상 존재하는 이소형인 COX-1과 주로 유도되는 이소형인 COX-2로, 후자는 대부분의 휴식 상태 세포에서 검출되지 않습니다.1 전자는 항혈전 및 세포 보호 효과를 가진 프로스타사이클린의 생성을 시작하는 반면, 후자는 염증 반응의 주요 매개체입니다. NSAID의 항염증 작용은 COX-2 억제에 기인하며, 위 자극과 같은 부작용은 COX-1 억제에 의해 발생한다고 여겨집니다.

두 COX 이소형의 구조와 촉매 활성은 유사합니다.35 두 이소형은 약 600개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 이 중 63%는 동일한 서열을 공유합니다. 활성 부위는 긴 좁은 친수성 채널의 정점에 위치합니다. 채널을 형성하는 아미노산, 촉매 부위 및 인접 잔기들은 두 이소형에서 2개의 예외를 제외하고 동일합니다. COX-1의 434번과 523번 위치에 있는 발린은 COX-2에서 이소류신으로 대체되어 있습니다. 이러한 변이는 두 이소형의 반응성 차이의 대부분을 설명하지만 모든 차이를 설명하지는 않습니다. 예를 들어, 아스피린은 두 이소형의 세린 530을 아세틸화합니다. COX-1에서는 이 아세틸화가 아라키돈산이 촉매 부위에 접근하는 것을 차단하여 효소의 가역적 억제를 유발합니다. COX-2의 더 넓은 친수성 채널로 인해 아스피린이 세린 530을 아세틸화한 후에도 아라키돈산이 활성 부위에 접근할 수 있습니다.

아세트아미노펜과 NSAID는 말초 및 중추 신경계 COX 억제제로서의 상대적 효능에서 차이가 있습니다. 예를 들어, 아세트아미노펜은 중추 COX 억제 효과는 아스피린과 거의 동일하며 인도메타신의 10% 수준이지만, 말초 COX 억제 효과는 아스피린의 5% 수준이며 인도메타신의 0.02% 수준입니다.35-37 아세트아미노펜의 말초 COX에 대한 상대적으로 약한 활성은 그 항염증 효과의 저하를 설명할 가능성이 높습니다.

해열제의 작용 지속 시간은 작용 부위에서의 약물 농도와 COX 억제가 가역적인지 비가역적인지에 따라 결정됩니다. 아스피린은 COX를 비가역적으로 억제하기 때문에,38 새로운 효소가 작용 부위에서 생성될 때까지 해열 효과가 지속됩니다. 다른 NSAID는 COX의 가역적 억제제로, 작용 부위에서의 농도에 따라 활성이 직접적으로 변할 것으로 예상됩니다.38 그러나 많은 NSAID(예: 2-아릴프로피온산 유도체, 이부프로펜 및 케토프로펜)는 키랄 화합물입니다. 즉, S-와 R-에난티오머로 존재합니다. R-이성체는 S-이성체보다 COX-2에 대해 100~500배 덜 활성적이며, 체내에서 S-이성체로 전환되어 약물 저장고 역할을 합니다. 결과적으로, 많은 NSAID가 시판되는 형태인 두 에난티오머의 라세믹 혼합물은 S-에난티오머의 약동학만 고려할 때 예상되는 것보다 더 긴 작용 시간을 나타냅니다.39-41

열 반응 연쇄(그림 1)가 열 보존 및 생성 메커니즘을 활성화하는 데 시간이 필요하기 때문에, 내인성 발열 인자의 방출과 발열 인자 유발 중심 체온 상승 사이에 필수적인 지연이 발생합니다. 유사한 이유로, 해열제가 작용 부위에 도달한 시점과 중심 체온이 하락하기 시작하는 시점 사이에 지연이 발생합니다. 이 해열 지연 기간은 아라키돈산 대사산물(예: PGE2)이 일부 발열성 사이토카인의 생산을 억제하는 능력에 의해 영향을 받을 수 있습니다.42 PGE2 생산을 억제함으로써 COX 억제제는 발열성 사이토카인의 번역을 역설적으로 증가시킵니다.

다양한 종류의 해열제 약물의 상대적 효능을 비교한 연구는 다양한 임상 환경, 해열제 제제의 용량 및 제형, 임상 효능 평가 방법의 차이를 포함합니다. 결과적으로 축적된 데이터 세트를 종합적으로 분석하는 메타분석은 불가능합니다. 그럼에도 불구하고 발열을 동반한 어린이에서 이부프로펜과 아세트아미노펜을 비교한 몇 가지 연구는 참고가 됩니다.41,43-51 종합적으로 이들은 경구 투여된 이부프로펜이 경구 아세트아미노펜보다 더 강력한 해열제임을 시사합니다. 그러나 효능의 차이는 작으며, 두 약물의 해열 효과는 유사한 시간 경과를 보이며, 두 약물 모두 경구 투여 후 3~4시간 후에 최대 효과를 나타냅니다.41,43-51

소아에서 다른 NSAID의 상대적 활성을 비교한 연구는 제한적입니다. 경구용(5 mg/kg/일) 및 직장용(100-400 mg/일) 니메술라이드와 경구용 위약 및 직장용 아세트아미노펜(200-800 mg/일)을 비교한 연구에서,52,53 니메술라이드의 두 제형은 거의 동등했습니다. 또한, 1일 1~4회 좌약 투여량에 따라 개인별 필요에 따라 투여된 100mg의 직장 투여 니메술라이드는 200mg 아세트아미노펜 좌약과 최소한 동일한 효과를 보였습니다.53

성인에서 NSAID의 해열 효과를 비교한 연구는 드뭅니다. 내독소 자극을 받은 성인 자원자에게 이부프로펜(800mg 경구 투여)은 내독소 자극 직전 또는 동시에 투여 시 효과적인 해열제로 작용하며,42,54 패혈증 환자의 체온을 낮추는 데 아세트아미노펜보다 우수합니다.55 근육 내 케토롤락(30mg)은 내독소 자극을 받은 성인 자원자에게서 아세트아미노펜(경구 650mg)과 동일한 해열 효과를 보였습니다.56 다양한 발열 질환을 가진 환자를 대상으로 한 단일 용량 교차 시험에서 경구 니메술라이드(200mg)와 디피론(500mg)은 경구 아스피린(500mg)보다 발열을 낮추는 데 더 효과적이었습니다.57 마지막으로, 직장 투여 니메술라이드(200mg)와 아세트아미노펜(500mg 직장 투여)을 비교한 임상 시험에서,58 디클로페낙(100mg 직장 투여)과 위약59를 비교한 결과, 3가지 약물은 유사한 해열 효과를 나타냈습니다.

다양한 해열제 사이에서 가장 중요한 차이점 중 하나는 독성 효과와 관련됩니다. 아스피린은 예를 들어, 미토콘드리아 산화 인산화 억제로 인해 간 기능 장애와 뇌병증을 특징으로 하는 어린이 질환인 레이 증후군을 유발하는 독특한 능력을 가지고 있습니다.62 NSAIDs(표 1)에 귀인된 다양한 다른 부작용이 있으며,63 그 중 가장 중요한 것은 신장 기능 장애와 위장관 출혈로, 이는 COX 억제 능력에서 기인합니다.63 비선택적 COX 억제제는 특히 이러한 독성 효과를 유발하기 쉽습니다.35,64 예를 들어, COX-1에 높은 친화성을 가진 피록시캄을 사용하는 환자는 NSAID를 사용하지 않는 환자보다 위장관 부작용 발생 위험이 약 11배 높습니다.35,64 반면, COX-2에 대한 친화성이 더 높은 나프로켄을 사용하는 환자는 NSAID를 사용하지 않는 사람보다 심각한 위장관 독성 부작용 위험이 3배 높습니다.35,64 NSAID 사용자의 위장 독성 효과 위험을 증가시키는 다른 요인에는 60세 이상, 위장 장애 병력, 동시 코르티코스테로이드 치료, NSAID 복용 기간 등이 포함됩니다. 독성 부작용은 치료 초기 1개월 동안 가장 자주 발생합니다.64 장기적 아스피린 치료를 받은 대상자를 대상으로 한 장기적 내시경 평가 결과, 위 점막의 NSAID 독성 부작용에 대한 저항성이 시간이 지남에 따라 증가한다는 것이 밝혀졌습니다.65 따라서 비선택적 COX 억제제의 만성 복용과 관련된 부작용 발생률은 이러한 약물의 간헐적 사용과 관련된 심각한 합병증 위험을 과소평가할 수 있습니다. 저용량 아스피린(650mg 하루 2회)을 투여받은 자원자들은 고용량 아스피린(650mg 하루 4회; 치유까지의 중간 시간, 5주)을 투여받은 그룹보다 아스피린으로 인한 점막 궤양이 훨씬 빠르게 치유되었습니다(치유까지의 중간 시간, 1주).66

표 1.

Table 1. 

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Adverse Effects Associated With Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Therapy

SystemAdverse Effects

Gastrointestinal	Peptic ulceration Esophagitis and strictures Small- and large-bowel erosions
Renal	Reversible acute renal failure Fluid and electrolyte disturbances Chronic renal failure Interstitial nephritis Nephrotic syndrome
Cardiovascular	Exacerbation of hypertension Exacerbation of congestive cardiac failure Exacerbation of angina
Hepatic	Elevated transaminases Fulminant hepatic failure (rare)
Central nervous system	Headache Drowsiness Confusion and behavior disturbance Aseptic meningitis
Hematologic	Thrombocytopenia Hemolytic anemia Agranulocytosis and aplastic anemia
Other	Exacerbation of asthma and nasal polyposis Rash

In a large survey examining antipyretic drug toxic effects, Lesko and Mitchell67 randomized over 84,000 children (aged 8 months to 10 years) to oral ibuprofen (5 mg/kg or 10 mg/kg) or acetaminophen (12 mg/kg) every 4 to 6 hours, later querying parents about adverse medical events. The median duration of treatment in their subjects was 3 days, during which a median of 6 to 10 doses of antipyretic drugs were administered. Approximately 1% of subjects in each group were hospitalized during the study, most for treatment of infectious diseases. Four children, however, were hospitalized with gastrointestinal bleeding. All had been treated with ibuprofen, 2 at each dose. The risk of hospitalization for acute gastrointestinal bleeding in those receiving ibuprofen was 7.2 per 100,000. Although no child had to be hospitalized for acute gastrointestinal bleeding in the acetaminophen group, hospitalization rates in the 2 treatment groups were not significantly different. There were no episodes of Reye syndrome, anaphylaxis, or acute renal failure among the 55,785 children receiving ibuprofen.67

Because acetaminophen has little activity against peripheral COX,35,37 it causes little gastric or renal toxicity. While acetaminophen is metabolized predominantly by glucuronidation and sulfation, it is also metabolized to a lesser extent via the p450 2E1 pathway to a highly electrophilic metabolite, N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQ1). When the primary pathways are exceeded, NAPQ1 accumulates and binds covalently to cell proteins and DNA.68 When such binding is extensive and involves hepatocytes, acute hepatotoxicity ensue. Under normal circumstances, NAPQ1 is detoxified by conjugation to glutathione. If glutathione stores are depleted, eg, during chronic ethanol abuse or starvation, the risk of acetaminophen-induced hepatotoxicity increases markedly.68,69

Whereas acute liver failure in the setting of an attempted suicide with acetaminophen is well recognized, only recently has attention been focused on the risk of hepatic injury due to acetaminophen administered in doses within or slightly above the recommended range (4 g in 24 hours). In a recent series of 71 cases of acetaminophen-induced hepatotoxicity, 30% of the cases were shown to result from accidental overdoses in patients using the drug for pain relief.68 Reasons for excessive dosing included too frequent dosing, simultaneous ingestion of multiple acetaminophen-containing compounds, and ingestion of cough and cold remedies not recognized to contain acetaminophen.

항열제 약물의 독성 효과를 조사한 대규모 조사에서 Lesko와 Mitchell67은 8개월에서 10세 사이의 어린이 84,000명 이상을 구강 이부프로펜 (5 mg/kg 또는 10 mg/kg) 또는 아세트아미노펜 (12 mg/kg)을 4~6시간마다 투여하도록 무작위 배정했으며, 이후 부모에게 부작용을 문의했습니다. 대상자의 치료 기간 중간값은 3일이었으며, 이 기간 동안 해열제 약물을 중간값 6~10회 투여했습니다. 각 그룹의 약 1%가 연구 기간 중 입원했으며, 대부분 감염성 질환 치료를 위해 입원했습니다. 그러나 4명의 어린이가 위장관 출혈로 입원했습니다. 모두 이부프로펜을 투여받았으며, 각 용량당 2명씩이었습니다. 이부프로펜을 투여받은 대상자의 급성 위장관 출혈로 인한 입원 위험은 10만 명당 7.2였습니다. 아세트아미노펜 그룹에서는 급성 위장관 출혈로 입원해야 한 어린이가 없었으나, 두 치료 그룹 간의 입원율은 유의미한 차이를 보이지 않았습니다. 이부프로펜을 투여받은 55,785명의 어린이 중 레이 증후군, 아나필락시스, 급성 신부전 사례는 보고되지 않았습니다.67

아세트아미노펜은 말초 COX에 대한 활성이 거의 없기 때문에35,37 위장이나 신장 독성이 거의 없습니다. 아세트아미노펜은 주로 글루쿠로니드화 및 황산화 경로를 통해 대사되지만, p450 2E1 경로를 통해 소량으로 대사되어 고도로 전기필성 대사산물인 N-아세틸-p-벤조퀴논이미네(NAPQ1)로 변환됩니다. 주요 대사 경로가 초과되면 NAPQ1이 축적되어 세포 단백질과 DNA에 공액 결합합니다.68 이러한 결합이 광범위하고 간세포를 포함할 경우 급성 간독성이 발생합니다. 정상적인 조건에서 NAPQ1은 글루타티온과의 결합을 통해 해독됩니다. 글루타티온 저장량이 고갈될 경우, 예를 들어 만성 에탄올 남용이나 영양 결핍 시, 아세트아미노펜에 의한 간독성 위험이 현저히 증가합니다.68,69

아세트아미노펜을 사용한 자살 시도 시 급성 간부전은 잘 알려져 있지만, 최근에야 권장 범위 내 또는 약간 초과한 용량(24시간 내 4g)으로 투여된 아세트아미노펜에 의한 간 손상 위험에 대한 관심이 집중되기 시작했습니다. 최근 71건의 아세트아미노펜 유발 간독성 사례에서 30%는 통증 완화를 위해 약물을 사용한 환자의 우발적 과량 투여로 인해 발생했습니다.68 과량 투여의 원인은 투여 빈도가 너무 잦은 경우, 아세트아미노펜을 함유한 여러 화합물의 동시 복용, 아세트아미노펜 함유 사실을 인지하지 못한 기침 및 감기 치료제의 복용 등이 포함되었습니다.

Physical methods of antipyresis

External cooling has been used since antiquity to treat fever. Alexander the Great received external cooling in the form of repeated cool baths as his principal therapy for the febrile illness to which he succumbed in 323 BC.70 External cooling continues to be used, most often in combination with antipyretic medications, to treat children with fevers refractory to such medications and adults in intensive care units.71

A variety of techniques are used to cool patients by physical means. These include sponging with various solutions (eg, tepid water or alcohol), application of ice packs or cooling blankets, and exposure to circulating fans (most often in conjunction with sponging). In contrast to antipyretic drugs, external cooling lowers the temperature of febrile patients by overwhelming effector mechanisms that have been evoked by an elevated thermoregulatory set point, rather than by lowering that set point. Therefore, unless concomitant therapy with antipyretic agents has lowered the thermal set point or shivering is inhibited by other pharmacologic means, external cooling is vigorously opposed in the febrile patient by thermoregulatory mechanisms trying to maintain the elevated body temperature.

Physical methods promote heat loss by conduction (eg, during immersion in cold water), convection (eg, during passage of cool air over body surfaces), and evaporation (eg, during water or alcohol sponge baths). Evaporative methods have traditionally been touted as the most effective physical means of promoting heat loss in febrile patients because such methods are deemed to be the least likely method to induce shivering.71 However, carefully designed comparative trials have not yet established any 1 physical method of antipyresis as superior.

Direct comparisons of pharmacologic and physical methods of antipyresis are likewise all but nonexistent. In the only controlled study, Wenzel and Werner72 reported that salicylates reduced the second phase of endotoxin-induced fever in rabbits, whereas abdominal skin cooling increased heat production and did not lower core temperature unless animals were simultaneously exposed to a warm environment. Neither antipyretic modality abolished the initial phase of the febrile response.

The few clinical studies done of the efficacy of physical methods of antipyresis have differed in their conclusions. Interpretation of these data has been difficult because pharmacologic agents have almost invariably been administered concomitantly with external cooling. Steele et al73 found oral acetaminophen (in age-adjusted dosages ranging from 80 to 320 mg) and sponging with ice water or with alcohol in water to be equally effective in reducing fever in children. While less effective in lowering febrile temperatures, sponging with tepid water has been reported to afford greater comfort than sponging with either ice water or alcohol in water.73 When acetaminophen was combined with sponging, more rapid cooling occurred than with either modality alone. Newman,74 on the other hand, reported that tepid-water sponging in combination with 5 to 10 mg/kg of oral acetaminophen is no more effective than acetaminophen alone in lowering the temperature of children with fever. In a prospective observational study of adults with fever being treated in intensive care units, O'Donnell et al71 concluded that while hypothermia blanket therapy added little to the action of pharmacologic agents in lowering temperature, it induced wider temperature fluctuations and more episodes of hypothermia.

물리적 해열법

외부 냉각은 고대부터 발열 치료에 사용되어 왔습니다. 알렉산더 대왕은 기원전 323년 발열성 질환으로 사망할 때 주요 치료법으로 반복적인 차가운 목욕을 통해 외부 냉각을 받았습니다.70 외부 냉각은 여전히 사용되며, 주로 해열제와 병용하여 해열제에 반응하지 않는 발열을 보이는 어린이와 중환자실의 성인 환자를 치료하는 데 사용됩니다.71

물리적 방법으로 환자를 냉각시키는 다양한 기술이 사용됩니다. 이에는 다양한 용액(예: 미지근한 물이나 알코올)로 스폰지링, 얼음 팩이나 냉각 담요 적용, 순환 팬 노출(주로 스폰지링과 병행하여)이 포함됩니다. 해열제와 달리 외부 냉각은 발열 환자의 체온을 상승한 체온 조절 설정점을 낮추는 대신, 이 설정점에 의해 활성화된 효과기 메커니즘을 압도함으로써 체온을 낮춥니다. 따라서, 해열제와의 병용 치료로 체온 조절 설정점이 낮아지지 않았거나 다른 약리학적 수단으로 떨림이 억제되지 않은 경우, 발열 환자에게는 체온 조절 메커니즘이 상승된 체온을 유지하려 하기 때문에 외부 냉각은 강력히 반대됩니다.

물리적 방법은 전도(예: 차가운 물에 침수 시), 대류(예: 차가운 공기가 신체 표면을 지나갈 때), 증발(예: 물이나 알코올 스폰지 목욕 시)을 통해 열 손실을 촉진합니다. 증발 방법은 발열 환자의 열 손실을 촉진하는 가장 효과적인 물리적 방법으로 전통적으로 강조되어 왔습니다. 이는 이러한 방법이 떨림을 유발할 가능성이 가장 낮은 방법이라고 여겨지기 때문입니다.71 그러나 신중하게 설계된 비교 연구는 아직 어떤 1가지 물리적 해열 방법을 우월하다고 확립하지 못했습니다.

약물적 방법과 물리적 방법의 직접적인 비교는 거의 존재하지 않습니다. 유일한 통제된 연구에서 Wenzel과 Werner72는 살리실산염이 토끼의 내독소 유발 발열의 제2상을 감소시켰지만, 복부 피부 냉각은 열 생산을 증가시키고 따뜻한 환경에 동시에 노출되지 않은 경우 핵심 체온을 낮추지 않았다고 보고했습니다. 두 가지 해열 방법은 발열 반응의 초기 단계를 제거하지 못했습니다.

물리적 해열 방법의 효능을 평가한 임상 연구는 극히 드물며, 결론이 일관되지 않습니다. 이러한 데이터의 해석은 약리학적 제제가 거의 항상 외부 냉각과 동시에 투여되었기 때문에 어려웠습니다. Steele 등73은 연령에 따라 조정된 용량(80~320mg)의 경구 아세트아미노펜과 얼음 물 또는 알코올 용액으로 스폰지링이 어린이의 발열을 감소시키는 데 동일하게 효과적임을 발견했습니다. 발열 온도를 낮추는 데는 덜 효과적이지만, 미지근한 물로 닦는 것이 얼음 물이나 알코올 용액으로 닦는 것보다 더 큰 편안함을 제공한다는 보고가 있습니다.73 아세트아미노펜과 닦는 방법을 결합했을 때, 단독으로 사용한 방법보다 더 빠른 냉각이 발생했습니다. Newman,74는 반면에, 미지근한 물로 닦는 것과 5~10mg/kg의 경구 아세트아미노펜을 병용하는 것이 발열을 가진 어린이의 체온을 낮추는 데 아세트아미노펜 단독 투여보다 더 효과적이지 않다고 보고했습니다. 중환자실에서 치료받는 발열 성인 환자를 대상으로 한 전향적 관찰 연구에서 O'Donnell 등71은 저체온 담요 요법이 약물 치료의 체온 저하 효과에 거의 추가 효과를 보이지 않았지만, 더 넓은 체온 변동과 더 많은 저체온증 발작을 유발했다고 결론지었습니다.

Diagnostic implications

Numerous investigators have observed a direct correlation between the height of fever and the rate of serious bacterial infections in children, with the likelihood of such infections increasing sharply in children febrile to greater than 40°C.74 -78 It has also been suggested that the response of a fever to antipyretic therapy might be important diagnostically, in that a drop in temperature and/or improvement in the general appearance of a febrile child indicate that the fever is not due to a serious illness.79 This conclusion, however, is not supported by several investigations comparing the response of children to antipyretics (primarily oral acetaminophen) during bacteremic and nonbacteremic infections80 -85 (Table 2). Of 6 such investigations published in recent years, only 185 found a difference in the antipyretic responsiveness of bacteremic and nonbacteremic fever. In that study, bacteremic fevers responded substantially less well to acetaminophen than nonbacteremic fevers. However, unlike 5 other prospective investigations that showed no such difference, this investigation was a retrospective study. Thus, with 1 retrospective exception, published investigations suggest that in children, fevers due to serious infections (ie, bacteremic) are as responsive to antipyretic therapy as less serious infections.

진단적 함의

많은 연구자들은 어린이에서 발열의 정도와 심각한 세균 감염률 사이에 직접적인 상관관계를 관찰했으며, 발열이 40°C를 초과하는 어린이에서 이러한 감염의 발생률이 급격히 증가한다는 점을 지적했습니다.74 -78 또한 발열에 대한 해열제 치료의 반응이 진단적으로 중요할 수 있다는 제안도 있습니다. 즉, 발열 아동의 체온 감소와/또는 일반적인 상태의 개선은 발열이 심각한 질환에 기인하지 않음을 나타낼 수 있습니다.79 그러나 이 결론은 세균혈증과 비세균혈증 감염 시 어린이의 해열제(주로 경구용 아세트아미노펜) 반응을 비교한 여러 연구80 -85 (표 2)에 의해 지지되지 않습니다. 최근 몇 년간 발표된 6건의 연구 중 단 1건85만이 세균혈증과 비세균혈증 발열의 해열제 반응성에 차이를 발견했습니다. 해당 연구에서 세균혈증성 발열은 비세균혈증성 발열에 비해 아세트아미노펜에 대한 반응이 현저히 낮았습니다. 그러나 다른 5건의 전향적 연구에서 이러한 차이를 보여주지 않은 것과 달리, 이 연구는 후향적 연구였습니다. 따라서 1건의 후향적 연구를 제외하면, 발표된 연구들은 어린이에서 심각한 감염(즉, 세균혈증성)으로 인한 발열이 덜 심각한 감염과 마찬가지로 해열제 치료에 동일하게 반응한다는 것을 시사합니다.

Table 2. 

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Studies in Children of the Oral Temperature Response of Bacteremic vs Nonbacteremic Infections to Antipyretic Agents

AuthorsYearStudy DesignAntipyretic AgentAge of Subjects, yTemperature Response, °CP§BacteremicNonbacteremicNo.*TI†↓T‡No.*TI†↓T‡

Torrey et al	1985	Prospective/observational	Acetaminophen/aspirin	≤2	16	40.1	1.3	239	39.9	1.05	.14
Baker et al	1987	Prospective/observational	Acetaminophen	≤6	10	40.1	1.5	225	39.6	1.0	NG∥
Yamamoto et al	1987	Prospective/observational	Acetaminophen	≤2	17	40.5	1.6	216	40.4	1.6	.85
Weisse et al	1987	Prospective/observational	Acetaminophen	≤17	11	NG∥	1.4	16	NG∥	1.2	.37
Baker et al	1989	Prospective/observational	Acetaminophen	≤2	19	40.1	1.7	135	40.0	1.6	>.05
Mazur et al	1989	Retrospective/case control	Acetaminophen	≤6	34	39.8	1.0	68	39.8	1.5	<.001

Several studies have suggested that neoplastic fevers are more responsive to NSAIDs than infectious fevers, and that this difference in antipyretic responsiveness can be used to distinguish fevers of infectious origin from those due to cancer.86-88 Unfortunately, because patients with obvious infections were excluded from analysis in these studies, the results may have been biased. Naproxen was one of the first such drugs to be studied in this regard.86 Subsequent randomized comparisons have reported naproxen, indomethacin, and diclofenac to be equally effective in inhibiting cancer-induced fever.88 No satisfactory explanation has been offered to date as to why NSAIDs might be more effective in reducing fever due to cancer than that due to infection.

Risk-benefit considerations

One of the reasons commonly given as justification for suppressing fever is that the metabolic cost of fever exceeds its clinical benefits. In fact, the metabolic and cardiovascular costs of fever are substantial, especially during the chill phase of the response with its shivering-induced increase in metabolic rate, norepinephrine-mediated peripheral vasoconstriction, and increased arterial blood pressure.25 Because of the potential adverse consequences of these metabolic effects on cardiovascular and pulmonary function, fever has been attacked with particular vigor in patients with underlying cardiovascular and/or pulmonary diseases.71 Although antipyretic therapy has theoretical merit in this regard (if it does not induce shivering89), neither the detrimental effects of fever nor the salutary effects of antipyretic therapy have been confirmed experimentally, even in patients with underlying cardiovascular and pulmonary diseases.

External cooling, which is widely used in such patients to suppress fevers unresponsive to antipyretic drugs, has been shown to decrease oxygen consumption by as much as 20% in febrile critically ill patients if shivering is prevented by therapeutic paralysis.89 If shivering is not inhibited, external cooling causes a rise in oxygen consumption.89 Perhaps more important to febrile patients with underlying cardiovascular disease, external cooling has the capacity to cause vasospasm of diseased coronary arteries by inducing a cold pressor response.90,91 For these reasons, it has been suggested that a more rational strategy for treating fevers unresponsive to antipyretic drugs is to warm rather than to cool selected skin surfaces, thereby reducing the vasoconstriction and shivering thresholds dictated by the elevated hypothalamic thermal set point, and, in this way, promoting heat loss.92

Unfortunately, certain antipyretic drugs also seem to cause coronary vasoconstriction in patients with coronary artery disease. Friedman et al93 observed significant increases in mean arterial pressure, coronary vascular resistance, and myocardial arteriovenous oxygen difference after administration of intravenous indomethacin (0.5 mg/kg) in such patients. Mean ± SEM coronary blood flow decreased simultaneously from 181 ± 29 to 111 ± 14 mL/min (P<.05). Thus, in this investigation, myocardial oxygen demand increased in the face of a fall in coronary blood flow following indomethacin administration. The authors speculated that indomethacin's vasoconstrictor effect derives from its capacity to block the synthesis of vasodilatory prostaglandins.

Antipyretic therapy is also commonly administered to enhance patient comfort.94 General experience with antipyretic drugs, which are for the most part also analgesic agents, seems to support this rationale. However, carefully controlled efficacy studies have never quantified the degree to which antipyretic therapy enhances the comfort of patients with fever. Moreover, the relative cost of such symptomatic relief, in terms of drug toxicity and adverse effects of antipyretic agents on the course of the illness responsible for the fever, has never been determined. The importance of such information is underscored by reports that acetaminophen prolongs the time to crusting of skin lesions in children with chicken pox95 and that acetaminophen and aspirin increase viral shedding and nasal signs and symptoms while suppressing the serum-neutralizing antibody response in adults with rhinovirus infections.96,97 Findings of studies in human volunteers imply further that the capacity of antipyretic agents to prolong the course of rhinovirus and varicella infections might extend to viruses such as influenza virus as well (K.I.P., S. Kudaravalli, MD, S. S. Wasserman, MD, and P.A.M., unpublished data, 1999). Finally, paracetamol has recently been reported to prolong parasitemia in children infected with Plasmodium falciparum, presumably by decreasing production of tumor necrosis factor and oxygen radicals.98

Antipyretic therapy is also occasionally given to prevent febrile seizures in children and to prevent or to reverse fever-associated mental dysfunction in frail elderly patients. Beisel et al99 showed that aspirin (in combination with propoxyphene) ameliorates fever-associated decrements in mental work performance in young volunteers infected with sandfly fever virus, even in the face of only partial relief of either the fever or other symptoms of the illness. In view of these observations, antipyretic therapy might be expected to have a beneficial effect on fever-associated mental dysfunction in frail elderly patients. However, studies designed to test this hypothesis have not been conducted.

Unfortunately, antipyretic therapy has yet to prove effective in preventing febrile seizures.23 Camfield et al100 conducted a randomized double-blind study comparing single daily-dose phenobarbital plus antipyretic instruction with placebo plus antipyretic instruction in preventing recurrent febrile seizures following an initial simple febrile seizure. In children treated with phenobarbital and antipyretics, the febrile seizure recurrence rate was 5%, whereas in those receiving placebo and antipyretics, the rate was 25%, suggesting that a single daily dose of phenobarbital is more effective than counseling parents about antipyretic therapy in preventing recurrent febrile seizures. More recent studies in children have shown that whether given in moderate doses (10 mg/kg per dose, 4 times a day)101 or in relatively high doses (15-20 mg/kg per dose every 4 hours),102 acetaminophen fails to reduce the rate of recurrence of febrile seizures.

Finally, there has been considerable recent interest in the use of antipyretic drugs to modulate the activity of pyrogenic cytokines during bacterial sepsis.103 In certain animal models, antipyretic drugs that inhibit COX confer protection when given soon after bacterial challenge, presumably by blunting the adverse effects of tumor necrosis factor α and interleukin 1. In a recent large clinical trial, Bernard et al55 reported that 48 hours of intravenous therapy with the COX inhibitor ibuprofen lowered core temperature, heart rate, oxygen consumption, and lactic acid blood levels, but did not decrease the incidence of organ failure or 30-day mortality rate in patients with sepsis. Thus, in spite of promising results obtained in some experimental models, the antipyretic agent ibuprofen has not yet been shown to be of clinical value in treating bacterial sepsis.

위험-이익 고려 사항

발열을 억제하는 주요 이유 중 하나는

발열의 대사 비용이 임상적 이익을 초과한다는 점입니다.

실제로 발열의 대사적 및 심혈관 비용은

특히 발열 반응의 한 단계인 오한 단계에서 대사율 증가,

노르에피네프린 매개 말초 혈관 수축,

동맥 혈압 상승으로 인해 상당합니다.25

이러한

대사적 효과가 심혈관 및 폐 기능에 미치는 잠재적 부작용 때문에,

기저 심혈관 및/또는 폐 질환이 있는 환자에서 발열은 특히 강하게 억제되어 왔습니다.71

해열 요법은 이 점에서 이론적 근거가 있지만(떨림을 유발하지 않는 경우89),

심혈관 및 폐 질환이 있는 환자에서도 발열의 유해 효과나 해열 요법의 유익 효과가 실험적으로 확인되지 않았습니다.

해열제에 반응하지 않는 발열을 억제하기 위해 이러한 환자에서 널리 사용되는 외부 냉각은 치료적 마비로 떨림을 방지할 경우 발열성 중증 환자에서 산소 소비량을 최대 20%까지 감소시키는 것으로 나타났습니다.89 떨림이 억제되지 않으면 외부 냉각은 산소 소비량을 증가시킵니다.89 심혈관 질환을 동반한 발열 환자에게는 더 중요하게, 외부 냉각은 차가운 압박 반응을 유발하여 병변이 있는 관상동맥의 혈관 수축을 일으킬 수 있습니다.90,91 이러한 이유로, 해열제에 반응하지 않는 발열을 치료하는 더 합리적인 전략은 선택된 피부 표면을 냉각하는 대신 가열하여 상승한 시상하부 열 설정점에 의해 결정되는 혈관 수축 및 떨림 임계점을 감소시키고, 이로써 열 손실을 촉진하는 것입니다.92

불행히도, 일부 해열제는 관상동맥 질환 환자에게 관상동맥 수축을 유발하는 것으로 보입니다. Friedman 등93은 관상동맥 질환 환자에게 정맥 내 인도메타신(0.5 mg/kg)을 투여한 후 평균 동맥압, 관상동맥 저항, 심근 동정맥 산소 차가 유의미하게 증가함을 관찰했습니다. 평균 ± SEM 관상동맥 혈류량은 181 ± 29에서 111 ± 14 mL/min으로 동시에 감소했습니다(P<.05). 따라서 이 연구에서 인도메타신 투여 후 관상동맥 혈류량 감소에도 불구하고 심근 산소 요구량이 증가했습니다. 저자들은 인도메타신의 혈관 수축 효과가 혈관 확장성 프로스타글란딘의 합성을 차단하는 능력에서 비롯된다고 추측했습니다.

해열 요법은 환자의 편안함을 향상시키기 위해 일반적으로 투여됩니다.94 해열제는 대부분 진통제이기도 하며, 이러한 약물의 일반적인 경험은 이 근거를 지지하는 것처럼 보입니다. 그러나 해열 요법이 발열 환자의 편안함을 향상시키는 정도를 정량화한 엄격히 통제된 효능 연구는 결코 수행되지 않았습니다. 또한, 해열제의 약물 독성과 발열을 유발한 질환의 경과에 미치는 부작용 측면에서 이러한 증상 완화의 상대적 비용은 결코 결정되지 않았습니다. 이러한 정보의 중요성은 아세트아미노펜이 수두를 앓는 어린이의 피부 병변의 딱지 형성 시간을 연장한다는 보고95와 아세트아미노펜과 아스피린이 성인에서 라이노바이러스 감염 시 바이러스 배출과 비강 증상을 증가시키며 혈청 중화 항체 반응을 억제한다는 연구 결과로 강조됩니다.96,97 인간 자원 대상 연구 결과는 해열제가 라이노바이러스 및 수두 감염의 경과를 연장하는 능력이 인플루엔자 바이러스와 같은 다른 바이러스에도 적용될 수 있음을 시사합니다(K.I.P., S. Kudaravalli, MD, S. S. Wasserman, MD, 및 P.A.M., 미발표 자료, 1999). 마지막으로, 파라세타몰은 Plasmodium falciparum에 감염된 어린이에서 기생충 혈증 기간을 연장시킨다는 보고가 최근에 나왔으며, 이는 종양 괴사 인자 및 산소 라디칼의 생산을 감소시키기 때문으로 추정됩니다.98

해열제는 어린이의 발열성 경련을 예방하거나, 허약한 노인 환자의 발열 관련 정신 기능 장애를 예방하거나 역전시키기 위해 간혹 투여됩니다. Beisel 등99은 아스피린(프로포시펜과 병용)이 모기열 바이러스에 감염된 젊은 자원자에서 발열 관련 정신 작업 성능 저하를 완화한다는 것을 보여주었습니다. 이는 발열이나 질병의 다른 증상이 부분적으로만 완화되었더라도 마찬가지였습니다. 이러한 관찰 결과에 따라 해열 요법은 허약한 노인 환자의 발열 관련 정신 기능 장애에 유익한 효과를 가질 수 있을 것으로 예상됩니다. 그러나 이 가설을 검증하기 위한 연구는 수행되지 않았습니다.

불행히도, 해열 요법은 발열성 경련 예방에 효과적임을 입증하지 못했습니다.23 Camfield 등100은 단순 발열성 경련 후 재발성 발열성 경련 예방을 위해 단일 일일 용량 페노바르비탈과 해열 지침을 위약과 해열 지침과 비교한 무작위 이중 맹검 연구를 수행했습니다. 페노바르비탈과 해열제를 투여받은 어린이의 발열성 경련 재발률은 5%였으며, 위약과 해열제를 투여받은 어린이의 재발률은 25%로, 페노바르비탈 단일 일일 투여가 부모에게 해열제 사용에 대한 상담보다 재발성 발열성 경련 예방에 더 효과적임을 시사합니다. 최근 어린이를 대상으로 한 연구에서는 아세트아미노펜을 중간 용량(10 mg/kg/회, 하루 4회)101 또는 상대적으로 고용량(15-20 mg/kg/회, 4시간마다)102로 투여하더라도 발열성 경련의 재발률을 감소시키지 못했습니다.

최근에는 세균성 패혈증 시 발열성 사이토카인의 활성을 조절하기 위해 해열제를 사용하는 데 대한 관심이 크게 증가했습니다.103 특정 동물 모델에서 COX를 억제하는 해열제는 세균 노출 후 즉시 투여될 경우, 종양 괴사 인자 α와 인터루킨 1의 유해 효과를 완화함으로써 보호 효과를 나타냅니다. 최근 대규모 임상 시험에서 Bernard 등55는 COX 억제제 이부프로펜을 48시간 동안 정맥 내 투여한 결과, 중추 체온, 심박수, 산소 소비량, 혈중 젖산 수치가 감소했지만, 패혈증 환자의 장기 기능 장애 발생률이나 30일 사망률은 감소하지 않았다고 보고했습니다. 따라서 일부 실험 모델에서 유망한 결과가 얻어졌음에도 불구하고, 해열제 이부프로펜은 세균성 패혈증 치료에 임상적 가치를 입증하지 못했습니다.

Conclusions

Although clinicians have used various forms of antipyretic therapy since time immemorial, there is a dearth of data concerning the benefits and relative risks of such treatments. Nevertheless, several tentative conclusions regarding antipyretic therapy seem justified in light of the limited data available. It is clear, for instance, that short courses of approved doses of standard antipyretic drugs carry a low risk of toxic effects. Most of these drugs have analgesic as well as antipyretic properties. Therefore, if not otherwise contraindicated (eg, aspirin in young children because of the risk of Reye syndrome), such drugs can be used to provide symptomatic relief in patients with fever, to reduce the metabolic demands of fever in chronically debilitated patients, and possibly to prevent or alleviate fever-associated mental dysfunction in the elderly. To minimize antipyretic-induced fluctuations in temperature (and the risk of recurrent shivering and its increased metabolic demands) antipyretic agents should be administered to patients with fever at regular intervals to preclude abrupt recurrences of fever, rather than as needed for temperatures above some arbitrary level. When prescribing such medications, physicians must recognize that each carries its own risk of toxic effects, and might prolong the course of at least some infections. It should be noted further that there is no compelling evidence that a response to antipyretic medications is useful diagnostically in distinguishing serious from self-limited illnesses, nor is there evidence that such medications are effective in suppressing febrile seizures, even if given prophylactically.

In view of the capacity of external cooling measures to induce a cold pressor response,89,91 it is questionable whether this form of antipyretic therapy should ever be administered to patients with fever (much less to patients in the intensive care unit, for whom it is most commonly prescribed). If external cooling is used to treat fever, care must be taken to prevent shivering because of its associated increase in oxygen consumption. Unfortunately, even if shivering is prevented, there is no guarantee that a cold pressor response will be averted. In view of indomethacin's capacity to cause coronary vasoconstriction in patients with coronary artery disease,93 NSAIDs should be used with caution, if at all, to suppress fever in such patients.

결론

임상가들은 고대부터 다양한 형태의 해열 요법을 사용해 왔지만,

이러한 치료법의 이점과 상대적 위험에 대한 데이터는

부족합니다.

그럼에도 불구하고,

현재 이용 가능한 제한된 데이터를 고려할 때

해열 요법에 대한 몇 가지 잠정적인 결론이 정당화될 수 있습니다.

예를 들어,

승인된 용량의 표준 해열제를 단기간 투여하는 것은

독성 효과의 위험이 낮다는 것이 명확합니다.

이 약물의 대부분은

진통 효과와 함께 해열 효과를 가지고 있습니다.

따라서 다른 금기 사항이 없는 경우(예: 레이 증후군의 위험으로 인해 소아에서 아스피린)에는 발열 환자의 증상 완화, 만성적으로 허약한 환자의 발열로 인한 대사 요구량 감소, 노인에서 발열 관련 정신 기능 장애의 예방 또는 완화 목적으로 사용할 수 있습니다.

해열제 유발 온도 변동(재발성 오한 및 그로 인한 대사 요구 증가 위험)을 최소화하기 위해,

발열 환자에게는 임의의 온도 기준을 초과할 때 필요에 따라 투여하는 대신,

발열의 급격한 재발을 방지하기 위해 규칙적인 간격으로 해열제를 투여해야 합니다.

이러한 약물을 처방할 때 의사는

각 약물이 독성 부작용의 위험을 내재하고 있으며,

일부 감염의 경과를 연장시킬 수 있음을 인식해야 합니다.

또한 해열제에 대한 반응이 심각한 질환과

자한성 질환을 진단적으로 구분하는 데 유용하다는 확실한 증거는 없으며,

예방적으로 투여하더라도 발열성 경련을 억제하는 데 효과적이라는 증거도 없습니다.

외부 냉각 조치로 인해 냉각 압박 반응이 유발될 수 있다는 점을 고려할 때,89,91 발열 환자에게 이 형태의 해열 요법을 투여하는 것이 적절할지 의문입니다(특히 중환자실 환자에게는 더욱 그렇습니다). 외부 냉각을 발열 치료에 사용할 경우, 산소 소비량 증가와 관련된 떨림을 예방하기 위해 주의해야 합니다. 불행히도, 떨림을 예방하더라도 냉각 압박 반응이 발생하지 않을 것이라는 보장은 없습니다.

관상동맥 질환 환자에게 인도메타신이 관상동맥 수축을 유발할 수 있다는 점을 고려할 때,93

NSAID는 이러한 환자의 발열 억제를 위해 사용 시 주의가 필요하며,

가능하면 피해야 합니다.

Accepted for publication June 30, 1999.

This work was supported by the Department of Veterans Affairs, Washington, DC.

The authors wish to thank Sheldon E. Greisman, MD, for his helpful advice.

Reprints: Philip A. Mackowiak, MD, the Medical Care Clinical Center, Veterans Affairs Maryland Health Care System, 10 N Greene St, Baltimore, MD 21201.

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