Re:암세포의 개시,, 선종(Adenoma) → 진행성 선종 → 대장암(Carcinoma) 암진단의 오류...

[문형철]

Genetic Alterations during Colorectal-Tumor Development
Bert Vogelstein, Eric R. Fearon, Stanley R. Hamilton 등
New England Journal of Medicine 1988;319(9):525–532. DOI: 10.1056/NEJM198809013190901

연구 개요

대장암은 대부분

**선종(adenoma)**에서 진행되어 발생한다는 점에 착안해,

종양 발생 단계별로 유전적 변화를 분석한 고전적 논문입니다.

다단계 발암(multistep tumorigenesis) 모델을 제시한 대표적 연구로,

이후 “Vogelgram”으로 불리는 대장암 유전 모델의 기초가 되었습니다.

연구 방법

• 총 172개 대장 종양 검체 분석:
  • 가족성 선종성 용종증(FAP) 환자의 초기 선종 40개
  • 산발성 선종 40개
  • 대장암 92개
• 분석한 4가지 유전적 변화:
  1. ras 유전자 돌연변이 (주로 KRAS)
  2. 염색체 5번 대립유전자 결실 (APC 유전자 관련)
  3. 염색체 18번 대립유전자 결실 (DCC 등)
  4. 염색체 17p 대립유전자 결실 (p53 관련)

주요 결과

유전적 변화                    초기 작은 선종 (<1 cm)                 큰 선종 (>1 cm) / 진행된 선종                     암

ras 돌연변이	9%	58%	47%
염색체 5 결실	낮음	29%	35%
염색체 18 결실	11–13%	47%	73%
염색체 17p 결실	거의 없음	낮음	75%

• 유전적 변화는 종양이 진행할수록 누적되는 경향을 보임.
• 순서는 반드시 고정된 것은 아니지만, 대체로 다음과 같은 순서로 진행:
  1. 염색체 5 관련 변화 (초기)
  2. ras 돌연변이 (선종 단계)
  3. 염색체 18 결실 (진행된 선종~암)
  4. 염색체 17p 결실 (암 단계)

핵심 결론

• 대장암 발생에는 종양유전자(oncogene)의 활성화(ras)와 여러 종양억제유전자(tumor suppressor gene)의 불활성화가 함께 필요함.
• 이러한 유전적 변화가 임상적 진행 단계와 평행하게 누적됨.
• 이는 “암은 단일 사건이 아니라 여러 유전적 변화가 단계적으로 축적되어 발생한다”는 다단계 발암 모델을 지지.

임상적·역사적 의미

• 이후 Fearon & Vogelstein (1990, Cell)에서 APC → KRAS → 18q → p53 순서로 정리된 모델의 직접적 근거가 됨.
• 대장암 선별(폴립 제거), 분자 진단, 표적 치료 연구의 기초가 된 논문.
• 현재도 대장암 발생 기전을 설명하는 대표적 참고문헌으로 인용됨 (인용 횟수 9,000회 이상).

이 논문은 대장암 유전학의 출발점이라 할 수 있습니다

참고) 

**Adenoma(선종)**는

양성(비악성) 종양의 한 종류로,

주로 선(gland) 조직에서 발생하는 종양을 말합니다.

쉽게 말하면

• 정상 세포가 비정상적으로 증식해서 생긴 혹인데, 아직 암이 아닌 상태입니다.
• 대장에서 흔히 보이는 “용종(polyp)” 중 많은 경우가 adenoma입니다.

대장암과의 관계

대장암은 대부분 다음과 같은 과정을 거칩니다:

정상 점막 → 선종(Adenoma) → 진행성 선종 → 대장암(Carcinoma)

• 작은 선종은 대부분 그냥 있어도 큰 문제가 되지 않지만,
• 크기가 커지거나 고등급 이형성(high-grade dysplasia)이 생기면 암으로 진행할 위험이 높아집니다.
• 그래서 대장내시경에서 발견되면 제거하는 것이 대장암 예방의 핵심입니다.

“Colorectal adenomas: clinical and morphological aspects. A review of 166 polyps from 124 Dutch patients”
(Anticancer Res, 1989; Griffioen et al.)

네덜란드 환자 124명에서 내시경으로 제거한 대장 선종성 용종 166개를 대상으로 임상·형태학적 특징을 분석한 고전적 연구입니다.

주요 결과

• 증상: 가장 흔한 증상은 혈변(51%)이었으나, 선종 특이적 증상은 없었음.
• 진단: 바륨 관장으로 용종의 71%만 발견 (전원이 대장내시경 시행). 80% 이상이 좌측 대장에 위치.
• 동시·이시성 병변: 40%에서 동시성 용종, 19%에서 이전 이시성 (전)신생물 병력.
• 조직형: 관상 선종 62%, 융모성 선종 38%.
• 상관관계: 크기와 융모성 구조 간 강한 상관 (r=0.38, p<0.001). 이형성 정도(경도 21%, 중등도 70%, 고도 9%)와 융모성 성장 간 상관 (r=0.24, p<0.005).

결론 (저자 제시 5가지)

1. 대장 선종에 특이적인 증상은 없다.
2. 선종 발견에는 대장내시경이 최선이다.
3. 선종이 발견되면 전 대장을 조사해야 한다.
4. 선종 환자는 추적 관찰이 필요하다.
5. 직경과 상피 이형성 정도가 생물학적 행동 평가에 도움이 된

“Adenomas of the small intestine: A clinicopathologic review of 51 cases and a study of their relationship to carcinoma”
(Cancer, 1981; Perzin & Bridge)

소장 점막에서 발생한 선종(adenoma) 51례를 분석한 고전적 임상병리학적 연구입니다.

62년간 39만 2천 건의 병리 사례 중 발견된 매우 드문 병변입니다.

주요 내용

• 형태: 육안·조직학적으로 대장 선종과 유사함.
• 구성:
  • 순수 선종 18명.
  • 선종+암종이 같은 병변에 공존 33명 (점막내암 5, 침윤암 28).
• 임상: 종양 위치에 따라 증상이 결정됨.
• 핵심 결론:
  • 소장 점막 기원 선종은 전암성 병변으로 보임.
  • 소장 원발 선암종 중 상당수가 선종에서 발생.
  • 저자들의 원발 소장암 130례 중 33례(25%)에서 같은 병변 내 선종성 상피가 확인됨.

암 동반 위험 요인

선종 내 암종 발견 가능성이 높아지는 요인:

• 선종 유형 (유두형/융모형에서 더 흔함)
• 병변 크기
• 위치
• 다발성

의의

소장 선종이 대장과 마찬가지로 선종-암종 경로를 거치며, 소장 선암의 상당 부분이 선종에서 유래한다는 점을 조직학적으로 뒷받침한 중요한 연구입니다

“Gastric Adenomas and Mimickers: A Review”
(Diagnostics, 2026; Zanchelli et al.)

위 선종(gastric adenomas)의 조직병리학적 진단, 악성 위험, 추적·관리,

그리고 내시경적으로 유사하게 보이는 유사 병변(mimickers)을 정리한 실용적 리뷰입니다.

위 선종 4가지 아형 (WHO 분류)

내시경상 비슷해 보일 수 있으나 조직학적으로 구분됩니다.

아형                       주요 위치                      배경 점막                        면역조직화학             분자 변화              악성 위험

Intestinal-type (IGA)	전정부(antrum)	장상피화생 (자가면역 위염/H. pylori)	MUC2+, CD10+, CDX2+	APC, KRAS	높음 (5년 내 암 발생 ~34%)
Foveolar-type (FGA)	체부/저부 (FAP/GAPPS 관련)	—	MUC5AC+, MUC6 가변	APC, KRAS	낮음 (산발성에서는 드묾, FAP/GAPPS에서 증가)
Pyloric gland (PGA)	체부·저부·전정부	—	MUC6+ 미만성, MUC5AC 공발현	GNAS	높음 (고도 이형성 ~42%, 선암 위험 12–30%)
Oxyntic gland (OGA)	체부/저부	—	Pepsinogen-I+, MUC6+	GNAS	—

주요 포인트

• 위 선종은 상피성 전암성 신생물로, 아형에 따라 악성 전환 위험이 다름.
• 내시경상 위 용종으로 보이는 다양한 병변(상피성·비상피성)과 감별이 필요.
• 리뷰는 조직병리 진단 가이드, 악성 위험 근거 요약, 임상 추적·관리 권고를 제공하며, 유사 병변도 함께 다룸.

진단 오딧세이!! 

오진단

생검(biopsy)은 병변의 일부만 채취하기 때문에

조직 이질성(heterogeneity)으로

고도 이형성이나 암종이 있는 부위를 놓쳐

**과소평가(underestimation/upgrading)**되는 경우가 흔합니다.

특히 위·대장 선종에서 잘 알려진 문제입니다.

주요 최신 논문

1. Longitudinal assessment of biopsy-resection histological discordance in digestive tract epithelial neoplasms... (2026, ScienceDirect)
   • 소화관 상피 신생물 7,460례에서 생검-절제 조직 일치율 69%.
   • 업그레이딩(24.1%)이 다운그레이딩(6.9%)보다 훨씬 많음.
   • 대장(84.6%)보다 식도(56.7%)·위(55.1%)에서 불일치가 더 높음.
   • 크기, 편평/함몰 형태, 상부 위장관 위치 등이 업그레이딩 위험 요인.
     → 생검의 샘플링 한계와 이질성을 대규모로 확인한 연구.

“Longitudinal assessment of biopsy-resection histological discordance in digestive tract epithelial neoplasms and development of a colorectal upgrading prediction model”
(Cancer Pathogenesis and Therapy, online 2026.7.11; Zhang et al.)

이 논문은 “내시경으로 조금 떼어서 본 결과”와 “전체를 잘라서 본 결과”가 얼마나 다른지를 조사한 연구입니다.
핵심만 간단히

• 의사들이 용종이나 병변을 발견하면 보통 생검(일부만 집게로 떼어냄)을 해서 병리 검사를 합니다.
• 그런데 나중에 병변 전체를 잘라보니(내시경 절제), 생검 때보다 더 나쁜 결과(고도 이형성이나 암)가 나오는 경우가 꽤 많았습니다.
• 전체 7,460개 병변 중:
  • 생검과 절제 결과가 같은 경우: 약 69%
  • 더 나쁜 쪽으로 바뀐 경우(업그레이딩): 약 24%
  • 더 좋은 쪽으로 바뀐 경우: 약 7%

부위별로 보면

• 대장: 비교적 잘 맞음 (약 85%)
• 위·식도: 잘 안 맞음 (약 55~57%)

왜 이런 일이 생기나?

병변 안에서도 세포 상태가 고르지 않기 때문입니다(이질성).
생검으로 좋은 부분만 떼어내면 “괜찮다”고 나왔는데, 다른 곳에 나쁜 부분이 숨어 있을 수 있습니다.

논문이 말하는 것

• 생검 결과만 믿고 추적 관찰만 하면 위험할 수 있다.
• 특히 위·식도 병변, 크기가 큰 병변, 표면이 울퉁불퉁하거나 발적(붉음)이 있는 경우는 더 주의해야 한다.
• 대장 병변에 대해서는 “나중에 더 나쁜 결과가 나올 가능성”을 어느 정도 예측하는 모델도 만들었다.

한 줄 요약:
생검 결과가 “선종”이라고 나와도, 전체를 잘라보면 생각보다 나쁜 경우가 많으니 너무 안심하지 말라는 내용입니다.

소화관 상피 신생물에서

내시경 생검(EFB)과 내시경 절제(ER) 조직 결과의 불일치를 장기적으로 분석하고,

대장 병변의 업그레이딩을 예측하는 모델을 개발한 대규모 실세계 연구입니다.

주요 결과

• 전체 7,460례에서 생검-절제 일치율 69.0%.
  • 업그레이딩(더 나쁜 병리로 확인): 24.1%
  • 다운그레이딩: 6.9%
• 부위별 일치율:
  • 대장: 84.6% (가장 높음)
  • 식도: 56.7%
  • 위: 55.1%
• 2010–2024년 동안 일치율이 점차 개선됨 (Period 1 59.1% → Period 3 73.6%). 다변량 보정 후에도 유의.

업그레이딩 관련 요인

고령, 큰 병변 크기, 편평/함몰 형태, 결절성, 궤양, 발적(hyperemia), 상부 위장관 위치 등이 업그레이딩과 연관.

대장 업그레이딩 예측 모델

대장 병변에 대해 nomogram을 개발.

• 훈련·검증·시간적 검증 코호트에서 AUC 각각 약 0.728 / 0.706 / 0.703.

결론

• 생검과 절제 조직 간 불일치가 흔하며, 주로 업그레이딩 때문.
• 시간이 지나며 일치율은 개선됐으나, 특히 상부 위장관에서 여전히 불일치가 많음.
• 표적 생검과 위험 기반 사전 평가가 필요함을 강조.

이 논문은 생검의 샘플링 한계와 조직 이질성으로 인한 과소평가 문제를 대규모로 정량화하고, 대장에서 예측 도구까지 제시한 최신 연구입니다.

1. Assessment of the Accuracy and Clinical Impact of the Preoperative Histopathology of Resected Early Gastric Cancers (2025, MDPI)
   • 위 조기암에서 내시경 생검-ESD 일치율 54.1%.
   • 과소평가 41.1% (중증 과소평가 8.9%).
   • 반복 생검 시 일치율과 선암 민감도가 유의하게 개선됨.
     → 위 병변에서 생검의 과소평가 빈도와 임상적 영향을 정량화.

“Assessment of the Accuracy and Clinical Impact of the Preoperative Histopathology of Resected Early Gastric Cancers”
(Gastrointest. Disord. 2025; Mesquita et al.)

조기 위암(또는 표재성 위 신생물)에서

수술 전 내시경 생검(EFB)과 내시경 점막하 박리술(ESD) 후 최종 병리의 일치도와

그 임상적 영향을 평가한 연구입니다.

주요 결과

• 생검-ESD 일치율: 54.1%
• 과소평가(underestimation): 41.1% (중증 과소평가 8.9%)
• 반복 생검 효과:
  • 일치율 39.3% → 60.7%로 유의하게 상승 (p=0.007)
  • 선암 민감도 12.5% → 56.3%로 개선
  • 점막하 섬유화 증가는 없었음
• 병원 내 생검이 외부(지역) 생검보다 진단 정확도가 더 좋았음
• 다변량 분석에서 고령과 큰 병변 크기가 불일치의 독립적 예측 인자

임상적 영향

• 조직학적 과소평가는 완치 절제(curative resection) 가능성을 독립적으로 낮춤 (OR=0.148, p=0.003)
• 다만 실제 ESD 적응증을 초과한 경우는 소수(6례)에 그침

결론

내시경 생검은 표재성 위 신생물의 조직학적 중증도를 자주 과소평가한다.
반복 생검과 전문 기관에서의 평가가 진단 정확도를 높이며 추가 위험은 거의 없다.

그러나

생검의 역할은 고위험 특징을 배제하는 데 주로 있고,

확정적인 병기 결정 수단으로는 한계가 있다. ESD 자체가 최종 진단 도구가 된다.

1. 위 선종 관련 기존·최근 연구들
   • 저등급 이형성으로 생검된 위 병변의 상당 부분(보고에 따라 6–30% 이상)이 절제 후 고등급 이형성 또는 선암으로 업그레이드됨.
   • 크기 ≥1.5–2 cm, 표면 발적, 함몰, 결절성 등이 위험 요인으로 반복 보고됨.

핵심 요점

• 샘플링 오류 + 병변 내 이질성이 주된 원인.
• 위·상부 위장관에서 대장보다 불일치율이 높음.
• 완전 절제(ESD/EMR) 후 최종 병리가 생검보다 정확하며, 생검 결과만으로 추적·관찰을 결정하면 안 됨.
• 반복 생검, 표적 생검, 크기·형태 기반 위험 평가가 과소평가를 줄이는 데 도움.

“Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review”
(JAMA, 2017; Mark E. Molitch)

뇌하수체 선종(pituitary adenomas)의 역학, 임상 특징, 진단, 치료를 종합한 서사적 리뷰입니다.

호르몬 과다 분비나 종괴 효과로 증상을 일으킬 수 있어 조기 진단·치료가 중요합니다.

주요 내용

역학

• 유병률: 성인 865명당 1명 ~ 2,688명당 1명.
• 약 50%는 미세선종(<10 mm), 나머지는 거대선종(≥10 mm).

임상 양상

• 종괴 효과: 두통, 뇌하수체 기능저하, 시야 결손.
• 기능성 선종: 호르몬 과다 분비에 따른 특이 증상.

주요 유형과 치료

• 프로락틴종 (32–66%): 여성에서 무월경·유즙분비·불임, 남성에서 성욕 감퇴·발기부전·불임.
  → 1차 치료: 도파민 작용제(cabergoline, bromocriptine).
• 성장호르몬 분비 종양 (8–16%): 말단비대증(입술·혀·코·손발 비대).
  → 1차 치료: 수술.
• 쿠싱병 (ACTH 분비 선종): 고코르티솔혈증.
  → 선별 검사: 야간 타액 코르티솔이 우수. 필요 시 하추체정맥동 채혈로 뇌하수체 vs 이소성 감별.
  → 1차 치료: 선종 절제술. 약물(ketoconazole, mifepristone, pasireotide 등) 보조.
• 비기능성 선종 등: 대체로 경접형동 수술(transsphenoidal surgery)이 1차. 수술로 완치되지 않으면 약물 치료.

전체 치료 원칙

• 프로락틴종 → 도파민 작용제 우선.
• 그 외 대부분 → 경접형동 수술 우선, 미완치 시 약물·방사선 치료.

결론

뇌하수체 선종 환자를 조기에 발견해 효과적 치료를 시행해야 합니다. JAMA에 게재된 고인용 리뷰로, 임상 실무의 기본 지침으로 널리 활용됩니다.