폐암 표적항암제 '렉라자' 내성에 관한 최신논문 1.5~2.5년

[문형철]

Lazertinib(3세대 EGFR-TKI) 관련 고영향력 논문 3편을 정리했습니다.

암세포 감소(반응·종양 축소)와 이후 내성 돌연변이 발생을 중심으로 선별했습니다.

Lazertinib은

EGFR exon 19 deletion 또는 L858R 변이가 있는 진행성 비소세포폐암(NSCLC)에 쓰는

3세대 비가역적 EGFR 티로신키나아제 억제제입니다.

초기 반응률이 높고 종양이 줄어들지만,

대부분 환자에서 결국 내성이 생기며 진행(progression) 시점에 돌연변이·증폭 등이 검출됩니다.

단독 요법의 중앙 PFS는 약 20개월 전후라,

내성 출현은 대략 1.5–2.5년(일부는 더 길게) 후에 나타나는 패턴입니다.

1. LASER301 (Phase 3, 1차 치료) — 반응과 장기 효과

Cho BC, et al. Lazertinib Versus Gefitinib as First-Line Treatment in Patients With EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From LASER301. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(26):4208-4217.

• 치료 경험이 없는 EGFR 변이 진행성 NSCLC 환자에서 lazertinib vs gefitinib 비교.
• ORR 76%(양 군 유사), 중앙 PFS 20.6개월 vs 9.7개월(HR 0.45), 중앙 반응지속기간(DoR) 19.4개월.
• 종양 축소·반응이 뚜렷하고 지속 기간이 길며, 뇌전이 환자에서도 이득.
• 진행은 중앙값 약 20개월 후 발생 → 이 시점에 내성 기전 분석이 가능.

관련 내성 분석(LASER301 기반): 진행 시 EGFR C797S가 가장 흔함(약 9%), MET 증폭·ERBB2 증폭 각 약 7%. 치료 6주 시점 ctDNA 클리어런스율 약 94%. 내성은 주로 EGFR 의존적(on-target)과 우회 경로(bypass)가 혼재.

이 논문이 하는 일

EGFR 유전자 돌연변이가 있는 진행성 폐암(비소세포폐암) 환자들을 대상으로,
**새로 개발된 약(라제르티닙)**과 예전에 많이 쓰던 약(게피티닙) 중 어느 쪽이 더 좋은지 비교한 연구입니다.

연구 방법 (간단하게)

• 이전에 항암치료를 받은 적이 없는 환자 393명을 두 그룹으로 나눔.
• 한 그룹: 라제르티닙 (3세대 표적치료제)
• 다른 그룹: 게피티닙 (1세대 표적치료제)
• 어느 약이 더 오래 암을 억제하는지 봤음.

핵심 결과

항목                                                                           라제르티닙                       게피티닙

암이 진행되지 않고 버틴 시간 (중앙값)	20.6개월	9.7개월
암이 줄어드는 비율	둘 다 76%로 비슷
약효가 유지된 기간	19.4개월	8.3개월

→ 라제르티닙이 게피티닙보다 암이 진행되지 않게 막는 시간이 약 2배 이상 길었습니다.

하위 그룹(뇌전이 있는 사람, 돌연변이 종류 등)에서도 대체로 비슷한 이득이 있었습니다.

부작용은?

• 두 약 모두 관리 가능한 수준.
• 라제르티닙: 손발 저림(감각이상), 발진이 좀 더 흔함.
• 게피티닙: 설사, 간 수치 상승이 더 흔함.
• 대부분 가벼운 정도였고, 용량을 줄이거나 쉬면서 조절할 수 있었습니다.

2. MARIPOSA (Phase 3, 1차 치료) — 최고 영향력, 반응 + 내성 감소

Cho BC, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. New England Journal of Medicine. 2024.
(후속 OS 분석: Yang JC, et al. Overall Survival with Amivantamab–Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2025.)

• Amivantamab(EGFR/MET 이중항체) + lazertinib vs osimertinib.
• ORR 약 86%, 중앙 PFS 23.7개월 vs 16.6개월(HR 0.70), 중앙 DoR 25.8개월.
• OS도 유의하게 개선(HR 0.75, 3년 OS 60% vs 51%).
• 내성 분석: 조합 요법이 EGFR C797S 등 secondary EGFR 돌연변이와 MET 증폭 발생을 osimertinib 대비 크게 줄임(예: MET amp 3.4% vs 13.1%, secondary EGFR mut 1.4% vs 7.6%).
  → 종양이 줄고 반응이 오래 지속되면서 전형적인 내성 돌연변이 출현이 지연·감소하는 패턴.

Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC

연구 개요

EGFR 돌연변이(ex19del 또는 L858R) 양성 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서,
아미반타맙(amivantamab) + 라제르티닙(lazertinib) 병용요법이

현재 표준 치료인 오시머티닙(osimertinib) 단독보다 효과가 더 좋은지 확인한

**글로벌 3상 연구(MARIPOSA)**입니다.

• 아미반타맙: EGFR과 MET를 동시에 표적으로 하는 이중특이 항체 (정맥주사)
• 라제르티닙: 3세대 EGFR TKI (경구)
• 비교군: 오시머티닙 (3세대 EGFR TKI, 현재 1차 표준)

연구 설계

• 이전 전신치료 경험이 없는 EGFR 돌연변이 진행성 NSCLC 환자
• 2:2:1로 무작위 배정
  • 아미반타맙 + 라제르티닙 (n=429)
  • 오시머티닙 (n=429)
  • 라제르티닙 단독 (n=216, 기여도 평가용)
• 주요 평가변수: 독립 중앙 검토(BICR)에 의한 무진행 생존기간(PFS)

주요 결과

항목                                            아미반타맙 + 라제르티닙                오시머티닙                 HR / 비고

중앙 PFS	23.7개월	16.6개월	HR 0.70 (95% CI 0.58–0.85), P < 0.001
객관적 반응률(ORR)	86%	85%	비슷
반응 지속기간(DoR)	25.8개월	16.8개월	더 길게 유지
중간 OS 분석	HR 0.80 (아직 미성숙)		경향만 확인

• PFS 이득은 뇌전이 유무, 돌연변이 종류(ex19del/L858R) 등 주요 하위군에서 대체로 일관되게 나타났습니다.
• 병용요법이 오시머티닙 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 약 30% 낮춤.

안전성

• 병용군에서 부작용이 더 많음 (특히 grade 3 이상).
• 주요 이상반응: 피부 관련 독성(발진 등), 정맥혈전색전증(VTE), 주입 관련 반응, 손발톱 독성 등.
• 치료 관련 부작용으로 모든 약제를 중단한 비율: 병용군 약 10% vs 오시머티닙 3%.
• 혈전 예방을 위한 항응고제 사용이 권장됩니다.

이후 업데이트 (참고)

2025년 NEJM에 발표된 최종 전체 생존(OS) 분석에서는 중앙 추적 약 37.8개월 시점에서:

• 병용요법이 오시머티닙 대비 OS를 유의하게 연장 (HR 0.75, P=0.005)
• 3년 생존율: 60% vs 51%

임상적 의미

• 오시머티닙 단독보다 PFS를 약 7개월 더 연장하고, 이후 OS 이득도 확인된 결과입니다.
• 화학요법을 쓰지 않는 표적치료 병용 전략으로, EGFR 돌연변이 폐암 1차 치료 옵션을 넓혔습니다.
• 다만 부작용이 오시머티닙보다 많아, 환자 상태와 부작용 관리 역량을 고려해 선택하는 것이 중요합니다.
• 이전 LASER301(라제르티닙 vs 게피티닙)과 함께, 라제르티닙 기반 치료의 근거를 강화한 연구입니다.

3. LASER201 (Phase 1/2, T790M 양성 2차 이상) — 반응 + 내성 스펙트럼

Cho BC, et al. (또는 관련 분석) A Phase 1/2 Study of Lazertinib 240 mg in Patients With Advanced EGFR T790M-Positive NSCLC After Previous EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. Journal of Thoracic Oncology 관련 / 업데이트 데이터 BMC Medicine 등.

• 이전 EGFR-TKI 후 T790M 양성 환자에서 lazertinib 240 mg.
• ORR 약 55%, 중앙 DoR 약 17.7개월, 평균 최대 종양 크기 변화 약 –50%.
• 주요 내성: T790M 소실이 흔함, EGFR C797S(cis), EGFR 증폭, MET 증폭, PIK3CA 변이 등. 다른 3세대 TKI와 유사하나 빈도 차이 존재.
• 장기 추적에서 일부 환자는 2년 이상 지속 반응.

논문 설명
(Cho BC 등, Journal of Thoracic Oncology 2022;17(4):558–567)

논문 제목

A Phase 1/2 Study of Lazertinib 240 mg in Patients With Advanced EGFR T790M-Positive NSCLC After Previous EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors

연구 개요

이 논문은 LASER201 연구(NCT03046992)의 통합 분석으로, 1·2세대 EGFR TKI 치료 후 진행된 T790M 양성 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 라제르티닙 240 mg의 효과와 안전성을 평가한 연구입니다.

• 배경: 1·2세대 EGFR TKI 사용 후 가장 흔한 내성 기전이 T790M 돌연변이입니다. 라제르티닙은 이 T790M을 표적으로 하면서 뇌 투과성이 좋은 3세대 TKI입니다.
• 용량: 이전 용량 탐색 연구에서 결정된 권장 용량인 240 mg 1일 1회를 사용했습니다.

연구 방법

• 대상: 이전 EGFR TKI 치료 후 진행된 EGFR 돌연변이 양성 NSCLC 환자 (한국 17개 기관).
• 치료: 라제르티닙 240 mg 경구 1일 1회, 질병 진행 시까지 지속.
• 주요 평가변수: 안전성, 객관적 반응률(ORR).
• 이차 평가변수: PFS, OS, 두개내(intracranial) 반응률 등.
• 총 78명이 240 mg을 투여받았고, 그중 중앙 확인 T790M 양성 환자는 76명.

주요 결과 (T790M 양성 환자 기준)

항목                                                                                             결과

객관적 반응률(ORR)	55.3% (완전관해 1명 + 부분관해 41명)
중앙 PFS	11.1개월 (95% CI 5.5–16.4)
중앙 OS	당시 도달하지 않음 (중앙 추적 22개월)
두개내 반응 (측정 가능한 뇌병변 7명)	ORR 85.7% (완전관해 1명 + 부분관해 5명)

• 주요 내성 기전은 T790M 소실이었습니다.
• 이후 업데이트된 장기 추적에서는 중앙 OS가 약 38.9개월로 보고되기도 했습니다.

쉽게 설명: 라제르티닙 240mg Phase 1/2 연구

이 논문이 하는 일

예전에 쓰던 폐암 표적치료제(1·2세대 EGFR 억제제)를 쓰다가 암이 다시 커진 환자들 중에서,
T790M이라는 내성 돌연변이가 생긴 사람들을 대상으로 라제르티닙 240mg이 효과가 있는지, 안전한지 본 연구입니다.

어떤 환자들에게 썼나요?

• 이전에 EGFR 표적치료제를 쓰다가 진행된 환자
• 암에서 T790M 돌연변이가 확인된 사람
• 한국에서 진행된 연구 (약 76명 분석)

주요 결과 (간단하게)

항목                                                                          결과

암이 줄어든 환자 비율	약 55%
암이 진행되지 않고 버틴 시간	약 11개월
뇌전이가 있는 경우	뇌병변에도 효과가 좋았음 (반응률 높음)

→ 효과가 꽤 오래 지속되었고, 뇌로 전이된 경우에도 잘 듣는 모습을 보였습니다.

부작용은?

• 발진, 가려움, 손발 저림(감각이상) 등이 주로 나타났음
• 대부분 가벼운 정도였고, 용량을 조절하면서 관리할 수 있는 수준

한 줄 요약

이전 약에 내성이 생긴(T790M) 폐암 환자들에게 라제르티닙 240mg을 써보니, 반 정도 환자에서 암이 줄고 약 11개월 정도 효과가 지속되었으며, 뇌전이에도 도움이 되고 부작용은 관리 가능했다는 연구입니다.