cancer plasticity 암세포 가소성으로 이해하는 암발생, 전이, 치료법

[문형철]

“Cancer cell plasticity during tumor progression, metastasis and response to therapy” (Pérez-González, Bévant, Blanpain, Nature Cancer 2023)

논문은

암세포가 고정된 정체성을 가지지 않고 상태에 따라 유연하게 변할 수 있다(세포 가소성, cell plasticity)는

개념을 중심으로

종양 시작·성장·전이·치료 저항을 설명하는 리뷰입니다.

1. 핵심 개념: 세포 가소성이란?

정상 조직에서도 세포는

손상·염증 후 재생을 위해 분화 방향을 바꿀 수 있습니다

(dedifferentiation: 미분화 상태로 되돌리기, transdifferentiation: 다른 계열로 전환, EMT: 상피→중간엽 전환).

암에서는 이 능력이

**종양 이질성(intratumor heterogeneity)**을 만들고,

선택 압력(영양 부족, 면역 공격, 항암제)을 극복하게 합니다.

유전 돌연변이만으로는 설명되지 않는

비유전적(epigenetic·transcriptional) 변화가 큰 역할을 합니다.

쉽게 말하면:

암세포는 “ chameleon(카멜레온)”처럼 상황에 맞게 모습을 바꾸며 살아남습니다.

2. 항상성·재생에서 종양 시작으로

• 장, 피부, 유선, 전립선 등에서 정상 줄기세포와 전구세포가 손상 시 가소성을 보여 조직을 복구합니다.
• 종양 시작 시 특정 돌연변이(예: 전립선 PTEN 결실 → basal→luminal 전환, 유선 Pik3ca 돌연변이 → 다능성 획득)가 이 가소성을 촉진합니다.
• 염증(NF-κB 등)도 비줄기세포가 종양을 시작하게 만들 수 있습니다.

즉, 재생 메커니즘이 잘못 작동하면 암이 됩니다.

“The Fire within:
Cell-Autonomous Mechanisms in Inflammation-Driven Cancer”
(Cancer Cell, 2019; Todoric & Karin, Perspective)

이 논문은
염증이 암을 일으키는 방식에 대한 관점을 확장한 리뷰입니다.

전통적으로는
면역·간질 세포가 분비하는 사이토카인이 상피세포를 자극해 종양을 촉진한다고 봤지만(non-cell-autonomous),
이 논문은 상피세포 스스로 염증 프로그램을 켜는 ‘세포 자율적(cell-autonomous)’ 메커니즘이
종양 개시에 중요하다고 주장합니다.

핵심 메시지
만성 조직 손상은
원래 조직 재생을 위해 상피세포의 **후성유전학적 재프로그래밍(epigenetic reprogramming)**을
유도합니다.

이 과정에서
분화된 세포가
덜 분화된, 증식력이 높은 상태로 돌아갑니다(탈분화).

여기에
온코제닉 돌연변이 하나(예: KRAS)만 있어도 종양이 시작될 수 있다는 것입니다.

제목의 “Fire within(내부의 불)”은
바로 이 세포 내부에서 일어나는 염증성 재프로그래밍을 가리킵니다.

주요 예시:
췌장암(PDAC) 논문은
주로 췌장 선포세포(acinar cell)
→ 관 유사 세포로의 전환(ADM, acinar-to-ductal metaplasia)과 PanIN
→ PDAC 진행을 중심으로 설명합니다.

• 전통적 경로: 췌장염(cerulein 등) → 선포세포 손상 → DAMP 방출 → 대식세포·섬유아세포가 IL-6 등을 분비 → 상피세포의 STAT3와 YAP 활성화 → 재생·줄기세포 유사 상태 유도.
• 세포 자율적 경로 1 – NR5A2: NR5A2는 선포세포 분화를 유지하고 염증 유전자를 억제하는 핵수용체입니다. 발현이 떨어지면(haploinsufficiency 또는 만성 췌장염 관련) 면역세포 침윤 증가 없이도 세포 스스로 전염증 상태가 됩니다. 전사 프로그램이 분화 유전자에서 염증 유전자(AP-1/JUN 협력)로 전환됩니다. 인간 PDAC에서도 NR5A2 저발현은 만성 췌장염 병력·고위험 대립유전자와 연관됩니다(Cobo et al. 2018 기반).
• 세포 자율적 경로 2 – NRF2 / 자가포식 결함: 췌장 상피세포에서 IKKα를 없애면 자가포식이 불충분해지고 p62가 쌓이며 산화 스트레스가 증가합니다. 이때 NRF2가 활성화되어 MDM2를 유도하고, MDM2가 p53을 억제하면서 NOTCH 신호를 켜 선포세포 탈분화를 촉진합니다. 온코제닉 KRAS는 NRF2 mRNA를 올리지만, 단백질 안정화에는 자가포식 장애가 필요합니다(Todoric et al. 2017, 저자들 자신의 연구).

또한 자가분비 IL-1β 등이 **후성유전학적 기억(inflammatory memory)**을 유지해 염증 상태가 오래 지속된다고 언급합니다.

3. 종양 성장과 Cancer Stem Cells (CSCs)

종양 성장은

주로 **암 줄기세포(CSCs)**가 담당한다고 여겨지지만,

이 논문은 CSCs가 고정된 계층이 아니라 가소적이라고 강조합니다.

• Lgr5+ CSCs를 제거해도 더 분화된 세포가 다시 CSC로 돌아가 종양이 재성장합니다(대장암 오가노이드 연구).
• CSC 니치(niche): 암 연관 섬유아세포(CAF), 혈관 내피세포, 대식세포, 저산소 환경이 CSC 상태를 유지·유도합니다(Wnt, Notch, IL-6, HGF, HIF 등 신호).

치료적으로 CSC만 표적하면 부족하고, 가소성 자체를 막는 접근이 필요하다는 시사점이 있습니다.

4. 전이 과정에서의 가소성 (Metastatic cascade)

전이는

여러 단계(이탈 → 침윤 → 혈관 진입 → 순환 → 정착 → 성장)를 거칩니다.

특정 **전이 개시 세포(metastasis-initiating cells, MICs)**만 성공하는데,

이들은 고도로 가소적입니다.

• EMT가 핵심: 상피 특징을 잃고 이동·침윤 능력을 얻습니다. 핵심 전사인자(SNAI1/2, ZEB1/2, TWIST)가 관여하며, 완전 EMT보다는 부분(hybrid) EMT 상태가 전이에 유리한 경우가 많습니다.
• 순환 중·정착 시에는 다시 MET(중간엽→상피 전환)나 대사 가소성(산화적 인산화 vs 해당 과정 전환)이 필요해질 수 있습니다.
• 유전적 전이 특이 돌연변이는 거의 없고, 비유전적 가소성이 주도합니다.

5. 분자 메커니즘

가소성은 내재적(intrinsic) + 외재적(extrinsic) 요인으로 조절됩니다.

• 신호 경로: TGFβ + RAS-MAPK (EMT 유도), Wnt/CD44 (줄기성), Notch, JAK-STAT, 저산소(HIF), NF-κB(염증).
• 전사인자: EMT용 SNAI/ZEB/TWIST, 줄기성용 SOX2/KLF4 등.
• 후성유전: 크로마틴 리모델링, miRNA 피드백(예: ZEB/miR-200).
• 미세환경: CAF, 면역세포, 저산소, 산성 환경, 세포외기질이 지속적으로 세포 상태를 바꿉니다.

6. 치료 반응과 약물 내성

약물 내성에는 두 가지가 있습니다.

• 유전적 저항: 이미 존재하거나 치료 중 생기는 돌연변이 → 클론 선택.
• 비유전적 약물 내성(drug tolerance): 가소성으로 인해 일시적으로 약물에 덜 민감한 상태로 전환(예: 느린 증식 상태, EMT/CSC-like 상태). 약물이 없으면 다시 원래 상태로 돌아갈 수 있습니다.

가소성은 치료 후 잔존 질병(minimal residual disease)과 재발의 중요한 원인입니다.

논문은 가소성을 표적으로 삼거나 역으로 이용하는 전략(가소성 억제, 특정 상태로 강제 전환, 조합 치료)을 논의합니다.

쉬운 비유로 정리

암 종양을 “살아 있는 생태계”로 보면,

세포들은 고정된 직업(상피 세포, 줄기 세포)을 가지지 않고 상황에 따라 역할을 바꿉니다.

항암제는 현재 역할에 맞춰 공격하지만,

세포가 다른 역할로 변신하면 공격을 피합니다.

따라서 변신 능력 자체를 제어하는 것이 차세대 치료의 핵심 과제입니다.

이 논문은 2023년 Nature Cancer 리뷰로,

CSC·EMT·전이·치료 저항을 가소성이라는 하나의 틀로 통합한 중요한 정리입니다.

구체적 그림(Fig. 1–5)은

homeostasis→종양 시작, CSC 니치, 전이 캐스케이드, 분자 메커니즘, 유전 vs 비유전 내성을 시각화합니다.

패널 a: 전체 개념

세포 계층(stem cell → progenitor → differentiated cells)과 가소성 과정을 단순화한 것입니다.

• 아래쪽 화살표: 분화(differentiation)
• 위쪽/옆으로 돌아가는 화살표: **탈분화(dedifferentiation)**와 교차분화(transdifferentiation)
• 핵심 메시지: 분화된 세포도 조건에 따라 덜 분화된 상태로 돌아가거나 다른 계열로 전환될 수 있다는 점입니다.

패널 b: 장 상피 (Intestine)

• Homeostasis: Crypt-villus 구조. Lgr5⁺ stem cell이 자기갱신하고, Paneth cell, transit-amplifying cell, Alpi⁺/Dll1⁺/Bmi1⁺ progenitor를 거쳐 enterocyte 등으로 분화합니다.
• Regeneration: Stem cell이 ablation/damage를 받으면, 더 분화된 progenitor 세포들이 다시 stem cell pool을 채우고(replenishment) 장 상피 전체를 재생합니다. 평소에는 제한적이던 세포들이 가소성을 발휘하는 대표적 예입니다.

패널 c: 피부/모낭 (Skin/Hair follicle)

• 왼쪽: 정상 구조(interfollicular epidermis, infundibulum, bulge, sebaceous gland, outer root sheath 등).
• 오른쪽: 상처(wound) 후 치유 시 여러 stem cell이 기여합니다.
  • IFE SC-based repair
  • Infundibulum SC-based repair
  • Bulge SC-based repair
• 평소에는 각 구획이 비교적 unipotent하게 유지되지만, 손상 시 stem cell들이 이동·재프로그래밍되어 서로 다른 부위를 재생합니다.

패널 d: 유선 (Mammary gland)

• Homeostasis: Basal cell과 luminal cell이 각각 unipotent하게 유지됩니다.
• Regeneration: Basal cell을 mammary fat pad에 이식하면 multipotent가 되어 luminal cell까지 만들어 기능적 유선을 재구성합니다. 환경(이식) 변화가 가소성을 유도하는 예시입니다.

패널 e & f: 종양 발생에서의 가소성

• e (전립선): Basal cell에서 Pten 결실 → luminal cell로의 교차분화 → 종양 개시.
• f (유선): PIK3CA^H1047R 돌연변이가 luminal 또는 basal cell에서 발생하면 서로 교차분화하면서 종양이 생깁니다.
• 핵심: 정상적으로는 계열이 제한된 세포라도, 온코제닉 돌연변이가 가소성을 비정상적으로 유지·활성화시키면 종양이 시작될 수 있습니다.

전체 의미

이 그림은

**“재생을 위한 가소성이 종양 발생에 악용된다”**는 개념을

시각화한 것입니다.

정상 조직에서는 손상 후 일시적으로만 탈분화/교차분화가 일어나 회복을 돕지만, 만성 손상·염증 또는 온코제닉 돌연변이가 결합하면 이 가소성이 지속되어 암으로 이어집니다

이 그림은

**암줄기세포(CSC)**를 어떻게 기능적으로 정의하고,

그 CSC가 **니치(niche)**와 어떻게 상호작용하는지를 보여줍니다.

이전 가소성 그림과 같은 맥락의 리뷰에서 나온 것으로,

CSC가 고정된 희귀 세포가 아니라 니치에 의해 동적으로 유지되는 상태를 강조합니다.

패널 a: CSC를 기능적으로 확인하는 3가지 방법

1. Transplantation assay (이식 실험)
   종양을 분리한 뒤 flow cytometry로 CSC 마커(CD34⁺, CD133⁺ 등) 양성 세포와 음성 세포를 나눕니다.
   • CSC를 면역결핍 마우스에 이식하면 종양이 형성되고, 원래 종양의 이질성(heterogeneity)까지 재현됩니다.
   • Non-CSC를 이식하면 종양이 생기지 않습니다.
     → “종양을 개시하고 이질성을 재구성하는 능력”이 CSC의 핵심 기능적 정의입니다.
2. Lineage tracing (계열 추적)
   일차 종양에서 CSC를 표지한 뒤 시간이 지나면, 그 세포가 clonal expansion을 일으켜 종양의 상당 부분을 차지하는 것을 보여줍니다. 종양 진행 과정에서 CSC의 운명을 직접 추적할 수 있습니다.
3. Lineage ablation (계열 제거)
   특정 CSC 하위집단을 선택적으로 없애면 종양이 퇴행합니다. 남은 non-CSC만으로는 종양을 유지하지 못한다는 점을 증명합니다.

이 세 가지 실험이 CSC를 “단순히 마커 양성 세포”가 아니라 종양 유지·재발·이질성 생성에 필수적인 기능적 집단으로 정의하는 표준 접근법입니다.

패널 b: CSC niche와 cross-talk

CSC는 혼자 존재하는 것이 아니라 니치에 의해 유지됩니다.
주요 구성 요소와 신호는 다음과 같습니다.

• 내피세포(EC): Notch, Wnt, IL-6, IL-8 등을 통해 CSC의 stemness, 증식, 침습성을 촉진합니다.
• 종양 연관 대식세포(TAM): TGFβ, IL-6, Wnt, pleiotropin 등으로 stemness를 강화합니다.
• 암 연관 섬유아세포(CAF): HGF, IGF2, TGFβ1, IL-6 등을 통해 CSC의 유지(maintenance)를 돕습니다.

그림 오른쪽처럼 CSC ↔ 니치 세포 사이에 양방향 신호 교환이 일어나며, 이 상호작용이 CSC의 줄기성(stemness)을 외부적으로 지속시킵니다. 니치가 없으면 CSC 특성도 약해질 수 있다는 점을 시사합니다.

이 그림은

암세포가 원발 종양에서 벗어나 다른 장기로 전이하는 과정(metastatic cascade) 동안

어떻게 **세포 가소성(plasticity)**을 활용하는지를 단계별로 보여줍니다.

핵심은

EMT(상피-간엽 전환)와

MET(간엽-상피 전환)가 단계마다 다르게 작동한다는 점입니다.

1. 원발 종양 (Primary tumor)

• CAF(암 연관 섬유아세포), TAM(종양 연관 대식세포), MSC, MIC 등이 암세포에 EMT를 유도합니다.
• 마커 변화: Vimentin↑, SNAI1↑, CDH1(E-cadherin)↓
  → 세포가 상피 성질을 잃고 이동·침습 능력을 얻습니다.

2. 국소 침습 (Local invasion)

두 가지 방식이 가능합니다.

• Single-cell migration (Full EMT): 완전히 간엽 상태로 전환되어 단독으로 이동
• Cluster migration (Hybrid EMT): 상피와 간엽 성질을 동시에 가진 상태로 무리 지어 이동 (전이 효율이 더 높은 경우 많음)

3. 혈관 침입 ~ 순환 (Intravasation → Blood vessel)

• 혈관으로 들어간 뒤 EMT 상태가 생존에 유리합니다.
• 혈소판(Platelets)과 결합해 면역 공격을 피하고 보호받습니다.
• 일부 세포는 순환 중 MET를 시작해 다시 상피 성질을 회복하기도 합니다.
• 원발 종양에서 분비된 **세포외 소포체(extracellular vesicles)**와 용해성 인자들이 미리 혈관 투과성을 높이고 전이 전 니치를 준비합니다.

4. 혈관 탈출 ~ 정착 (Extravasation → Secondary organ)

• 혈관을 빠져나온 뒤 **전이 전 니치(premetastatic niche)**가 이미 조성되어 있습니다.
  • ECM remodeling
  • 골수 유래 전구세포 유인
  • 상주 세포 재프로그래밍
• 정착 후에는 MET 유도가 일어나 다시 상피 상태로 돌아와 증식하기 쉬운 환경이 됩니다.

5. 미세전이 후 운명 (Micrometastasis)

정착한 세포는 두 갈래로 갈립니다.

• Dormancy (휴면): Quiescent TC로 남아
  • 세포주기 정지
  • Sustained UPR
  • Hypoxia 적응
    → 치료나 면역을 피하며 오래 잠복할 수 있음
• Proliferation: 바로 증식해 Macrometastasis로 성장

휴면 상태에서 빠져나와(Exit dormancy) 나중에 크게 자라는 경로도 표시되어 있습니다.

이 그림은 암세포의 **가소성(plasticity)**이 어떻게 조절되는지를 계층적으로 보여줍니다.

외부 니치 신호 → 세포 내 신호전달 → 전사 인자 → 크로마틴 리모델링이

최종적으로 EMT와 Stemness를 조절하는 구조를 한눈에 정리한 것입니다.

1. Niche (미세환경 신호)

위쪽에서 들어오는 외부 신호들입니다.

• CAFs, TAMs: TGFβ, Growth factors, IL-6
• TAMs, Neutrophils, Endothelial cells: Wnt, Delta (Notch 리간드)
• Inflammation: NF-κB 경로 활성화
• Hypoxia: HIF1/HIF2
• ECM remodeling: Integrin 신호
• CD44: 세포막 수용체로 stemness와 연결

이 신호들이 암세포의 가소성을 외부에서 밀어줍니다.

2. Signaling pathways (신호전달 경로)

니치 신호가 세포 안으로 들어와 주요 경로를 켭니다.

• TGFβ → SMAD2/3/4
• Growth factors → RAS–RAF–MEK–ERK, PI3K–AKT
• IL-6 → STAT3
• Integrins → ILK
• Wnt → β-catenin
• Notch → NICD
• Hypoxia → HIF1/HIF2
• Inflammation → NF-κB

이 경로들은 단독으로 또는 함께 작용해 아래쪽 전사 프로그램을 활성화합니다.

3. Transcription (전사 프로그램)

핵심 전사 인자들이 두 가지 결과를 만듭니다.

• EMT 유도: SNAI1/SNAI2, ZEB1/ZEB2, Twist1/Twist2
  (miR-200, miR-34 같은 microRNA가 음성 피드백으로 조절)
• Stemness 유도: SOX2, KLF4

TGFβ와 RAS–MAPK는 EMT를, Wnt·Notch·JAK–STAT·integrin 등은 상황에 따라 EMT와 stemness 둘 다에 작용합니다.
Hypoxia는 주로 stemness를, NF-κB는 염증을 통해 가소성을 촉진합니다.

4. Chromatin (크로마틴 리모델링)

전사 인자만으로는 부족하고, 크로마틴 상태가 가소성을 허용하거나 잠급니다.

• Bivalent chromatin: 유전자가 쉽게 켜지고 꺼질 수 있는 준비 상태
• 히스톤 변형:
  • H3K4me3 (LSD1이 제거 → 상피 유전자 침묵)
  • H3K36me2 (NSD2, KDM2A가 조절)
  • PRC2, KMT2–COMPASS 복합체: 상피 상태 유지와 EMT 전환을 조절

크로마틴이 “유연한 상태”일 때 EMT와 stemness 전환이 잘 일어납니다.

핵심 메시지

암세포 가소성은 한 가지 경로가 아니라,

1. 니치 신호
2. 여러 신호전달 경로의 협력
3. EMT/Stemness 전사 인자
4. 크로마틴 리모델링

이 네 층이 함께 작용해 만들어집니다.

이 그림은 항암제 저항이 생기는 두 가지 큰 방식을 비교합니다.

**유전적 저항(genetic resistance)**과 **비유전적 내성(non-genetic tolerance)**입니다.

특히 가소성(plasticity)과 관련 있는 비유전적 메커니즘을 강조합니다.

패널 a: 이미 있던 돌연변이의 선택 (Pre-existing mutation)

• 치료 전부터 저항성 돌연변이를 가진 세포(초록색)가 소수 존재합니다.
• 치료하면 감수성 세포는 죽고, 저항성 세포만 선택적으로 살아남아 증식합니다.
• 결과: 종양이 다시 자랍니다.
  → 전형적인 클론 선택(clonal selection) 방식의 유전적 저항입니다.

패널 b: 치료 중 새로 생긴 돌연변이 (Acquired mutation)

• 치료 시작 후 일부 세포에서 새로운 저항성 돌연변이가 생깁니다(노란색).
• 그 세포가 선택되고 증식해 종양이 재발합니다.
  → 역시 유전적 저항이지만, 치료 압력 하에서 새로 획득된 경우입니다.

패널 c: 비유전적 내성 – Primed cell → DTP 상태

• 돌연변이 없이, 이미 치료에 견딜 준비가 된 세포(primed cell)가 있습니다.
• 치료하면 이 세포들이 DTP(drug-tolerant persister) 휴면 상태로 들어갑니다.
• 치료 후에도 남아 있다가 나중에 다시 자라면서 이질성 있는 종양을 만듭니다.
  → **전사적 선택(transcriptional selection)**에 의한 비유전적 내성입니다.

패널 d: 가소성 세포의 적응 (Plastic cell)

• 가소성이 높은 세포가 치료 중에 **전사적으로 적응(transcriptional adaptation)**합니다.
• DTP 휴면 상태로 들어간 뒤, 시간이 지나면서 다시 증식해 재발합니다.
  → 돌연변이 없이 세포 상태 변화만으로 내성을 얻는 전형적인 가소성 메커니즘입니다.

패널 e: 흑색종 예시 (BRAFi + MEKi)

구체적인 사례입니다.

• BRAF + MEK 억제제 치료 시 일부 세포가 **줄기세포 유사 DTP 상태(SC-like DTP state)**로 들어갑니다.
• 시간이 지나면 이 상태에서 재발하거나, 나중에 de novo mutation이 생겨 유전적 저항으로 이어질 수도 있습니다.
• 아래 확대 그림: FAK 억제제 + RXR 억제제로 이 DTP 상태를 없앨 수 있다는 전략을 보여줍니다.
  (Integrin–FAK 신호와 RXR/RAR 경로가 DTP 생존과 stemness 유전자에 관여)

핵심 정리

구분                                               방식                                                            특징                                          패널

유전적 저항	돌연변이 선택/획득	영구적, 클론 확장	a, b
비유전적 내성	상태 변화 (DTP, 가소성)	가역적, 전사적 적응	c, d, e

비유전적 내성은 돌연변이가 없어도 생기며,

특히 가소성 높은 세포나 **휴면 상태(DTP)**를 통해 치료를 피합니다.

나중에 이 상태에서

돌연변이가 추가로 생길 수도 있어,

유전적 저항의 씨앗이 되기도 합니다.