Re: 암 전이에 관한 놀라운 통찰들, 최신논문 탐구!!

[문형철]

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00221-0

“Metastasis” (Stefanie Gerstberger, Qingwen Jiang, Karuna Ganesh, Cell 2023, Vol. 186, Issue 8, pp. 1564–1579)는

전이를

진화하는 이질적·전신성 질환으로 재정의하고,

그 원리와 치료 기회를 정리한 고영향력 리뷰입니다.

1. 핵심 메시지

암 관련 사망의 대부분은

전이 때문입니다.

전이는

단순히 “세포가 멀리 퍼지는 것”이 아니라,

세포가 여러 단계를 거치며 필요한 특성을 획득하고,

클론 선택·상태 전환(가소성)·면역 환경 활용을 통해 성공하는 과정입니다.

논문은 전이를

**3단계(dissemination → dormancy → colonization)**로 나누고,

이를 가능하게 하는 원리들을 제시합니다.

2. 전이의 3단계 (Metastatic Cascade)

1. 상단 그래프: 임상 단계별 전이 동역학

• 검은 선 (Dissemination): Stage I–III에서 원발 종양이 커지면서 세포가 퍼지기 시작합니다. 수술(Surgery) 후 급격히 감소합니다.
• 빨간 선 (Dormancy): 수술·보조 치료(Adjuvant therapy) 이후에도 잔존하는 미세전이가 휴면 상태로 지속됩니다. 시간이 지나면서 서서히 증가하다 나중에 감소하는 곡선으로 그려져 있습니다.
• 초록색 영역 (Colonization): 후기(Stage IV)에 휴면 세포가 깨어나 거대전이를 형성하며 급격히 증가합니다.

핵심: 수술로 원발 종양을 제거해도 휴면 상태의 미세전이가 남아서 나중에 재발·전이가 될 수 있습니다.

2. 중간 패널: 임상적 진행

• Primary tumor / Local dissemination: 원발 부위에서 국소적으로 퍼짐.
• Cryptic metastasis: 영상으로 잘 안 보이는 잠복성(cryptic) 미세전이. 여러 장기에 소수의 세포가 퍼져 있는 상태.
• Overt metastasis: 임상적으로 명확히 보이는 거대전이(Stage IV).
  화살표가 양방향으로 그려진 것은 잠복성 ↔ 명시적 전이가 서로 영향을 줄 수 있음을 시사합니다.

3. 하단 패널: 세포 수준 상세 과정 원발 종양에서 시작되는 세포의 여정입니다.

1. Invasive migration → Intravasation (혈관 진입)
   일부 세포가 **MIC (metastasis-initiating cell)**로 변해 혈관으로 들어갑니다.
2. Circulating tumor cells (CTCs)
   혈류 속에서 단독 또는 클러스터로 순환. 노란색·청록색 세포들이 대부분 Failed disseminating cells로 사멸합니다.
   아래 화살표: “물리적·생화학적·산화환원·면역학적 스트레스에 대한 점진적 저항”이 성공 여부를 결정합니다.
3. Extravasation (혈관 탈출)
   살아남은 MIC가 원거리 장기의 혈관을 빠져나갑니다.
4. Micrometastasis 단계
   • Attrition: 면역세포(별 모양) 등에 의해 대부분 제거됨.
   • Dormant MIC: 살아남은 세포가 휴면 상태로 들어감(회색 세포).
   • Dormancy exit: 휴면에서 깨어남.
   • Outgrowth: 증식하여 Macrometastasis(거대전이) 형성.

화살표들이 순환적으로 그려진 것은
휴면과 재활성화가 가역적이며 지
속적으로 일어난다는 의미입니다.

한 줄 요약

이 그림은
**“원발 종양 제거 후에도 소수의 MIC가 휴면 상태로 남았다가 나중에 거대전이를 만든다”**는
핵심 개념을 시각적으로 정리한 것입니다.

대부분의 세포는 중간에 죽지만,
스트레스에 견디고 가소성을 가진 소수가 성공합니다.

Figure 1에 정리된 내용입니다.

• Dissemination (전파)
  원발 종양에서 세포가 기저막을 뚫고 침윤 → 혈관/림프관 진입(intravasation) → 순환(CTC) → 원거리 장기 탈출(extravasation).
  순환 중 물리적·산화·면역 스트레스로 대부분 사멸합니다. CTC는 단독 또는 클러스터(줄기성 세포 + 혈소판/호중구 등)로 존재하며, 클러스터가 전이 잠재력이 더 큽니다.
• Dormancy (휴면)
  원거리 장기에 도착한 disseminated tumor cells (DTCs)가 세포주기 정지하거나, 증식과 면역 제거/기질 억제가 균형을 이루는 상태.
  임상적으로 보이지 않는 **미세전이(micrometastasis)**에 해당합니다. 수개월~수십 년간 지속될 수 있습니다.
• Colonization (정착·성장)
  성공한 **metastasis-initiating cells (MICs)**가 미세환경을 활용해 재생·혈관신생·면역억제 프로그램을 가동, 임상적으로 보이는 **거대전이(macrometastasis)**를 형성합니다.

이 과정은 시간적으로 겹칠 수 있으며, 진화적 연속체입니다.

3. 전이의 주요 원리 (Principles of Metastasis)

전이를 가능하게 하는

**주요 원리(Principles of metastasis)**를

원형으로 정리한 것입니다.

중앙에 “Principles of metastasis”가 있고,

이를 둘러싼 8개 영역이 서로 연결되어 전이를 구성합니다.

각 영역의 의미

영역                                                 핵심 내용                                                        쉬운 설명

Genetic selection	• Permissive mutational landscape • Evolutionary bottlenecking • Increasing aneuploidy	유전적 변화가 전이를 허용하는 배경을 만들고, 진화적 병목 현상으로 적합한 클론이 선택됨. 염색체 불안정성(aneuploidy)도 증가.
Plasticity	• Transcriptional heterogeneity • Rewiring epigenetic landscape • Metabolic adaptability	비유전적 가소성. 전사·후성유전·대사를 유연하게 바꿔 스트레스에 적응. 전이의 핵심 원리 중 하나.
Developmental and regenerative reprogramming	• Transient adoption of fetal-like multi-potential states • Reversion along developmental continuum	태아기 유사 다능성 상태를 일시적으로 취하거나, 발달 경로를 거꾸로 거슬러 올라가는 재프로그래밍.
Immune evasion	• Altered antigen presentation • Dysregulated cytokine secretion • Innate immunity suppression • Impaired effector immune cell recruitment and cytotoxicity	항원 제시 변화, 사이토카인 조절, 선천면역 억제, 효과 면역세포 공격 방해를 통해 면역 회피.
Dormancy	• Dynamic equilibrium with immune surveillance • Reversible cancer cell quiescence	면역 감시와 동적 균형을 이루며 가역적 휴면 상태에 들어감. 나중에 재활성화 가능.
Organ-specific microenvironment adaptation	• Reciprocal reprogramming of tumor and host • Selection of organ-adapted transcriptional states	종양과 숙주 조직이 서로 재프로그래밍하며, 특정 장기(폐, 간, 뼈 등)에 맞는 전사 상태가 선택됨.
Macro-environment systemic reprogramming	• Dysregulated systemic inflammation • Pre-metastatic niche creation • Cachexia	전신 염증 조절 이상, 전이 전 니치(pre-metastatic niche) 형성, 악액질 등을 통해 전신 환경을 바꿈.
Therapy resistance	• Selection of resistance mutations • Adaptive cellular reprogramming • Lineage plasticity	치료 저항 돌연변이 선택, 세포 재프로그래밍, 계열 가소성으로 약물에 적응.

그림의 핵심 메시지

전이는 단일한 기전이 아니라,

유전적 선택 + 가소성 + 면역 회피 + 휴면 + 장기 특이적 적응 + 전신 환경 변화 + 치료 저항이

서로 얽혀 일어나는 복합 과정입니다.

Figure 2에 요약됩니다. 핵심은 다음과 같습니다.

• Genetic selection (유전적 선택)
  원발 종양의 클론 이질성에서 전이 적합 클론이 선택되거나, 선형/병렬 진화가 일어납니다. 다만 유전 변화만으로는 전이를 충분히 설명하지 못합니다.
• Phenotypic plasticity (표현형 가소성) — 핵심 원리
  비유전적·동적 적응. MIC는 줄기성 상태 진입/이탈, hybrid EMT, 대사·산화환원·면역 스트레스 대응 등을 유연하게 수행합니다.
  원발 부위에서의 높은 가소성이 전이 전제조건이 될 수 있으며, 정착 시에는 원발과 유사한 상태로 돌아가거나(elasticity), 새로운 계열로 전환(transdifferentiation)하기도 합니다.
• Immune co-option (면역 환경 활용)
  면역 감시 회피, 면역억제 미세환경 조성, 특정 면역세포(대식세포, 호중구 등) 활용. 장기 특이적 면역 환경도 중요합니다.
• Organ-specific adaptation
  각 장기의 니치(혈관 주위, 뼈 등)에 맞는 대사·성장 인자 적응.

4. 치료적 시사점

• 임상적으로 보이는 전이는 기존 치료에 내성이 강해 대부분 불치에 가깝습니다.
• 기회:
  • 휴면 세포의 재활성화 방지 또는 선택적 제거
  • 가소성 차단 (상태 전환 억제)
  • 면역 환경 재프로그래밍
  • CTC/ctDNA를 이용한 조기 모니터링 및 표적화
  • 장기 특이적 니치 표적

저자들은 Massagué 등의 이전 연구(Metastasis-Initiating Cells and Ecosystems 등)를 바탕으로, 전이를 MIC와 그 생태계 관점에서 통합적으로 봅니다.

쉬운 비유

전이는

“원발 종양에서 탈출한 소수의 세포가 위험한 여행을 하고,

낯선 땅에 정착해 식민지를 건설하는 과정”입니다.

대부분은 중간에 죽지만,

**변신 능력(가소성)**과 **현지 환경 활용(면역·기질)**이 뛰어난 세포만 성공합니다.

그래서 원발 종양 치료와 전이 치료는 접근이 달라야 합니다.

이 논문은 2023년 Cell 리뷰로, 전이 연구의 최신 패러다임을 잘 정리한 표준 참고문헌입니다

Panel A: 정상 조직의 발달과 재생

• 왼쪽: Fetal progenitor(태아 전구세포) → 성체에서 Tissue stem cells(조직 줄기세포) + Transit amplifying cells + Differentiated cells로 분화.
• 가운데: 조직 손상(Tissue injury) 또는 줄기세포 제거(Stem cell ablation) 시, 분화된 세포가 Injury-induced dedifferentiated cell로 되돌아가(dedifferentiation) 재생에 참여.
• 오른쪽: 상피 재생(Epithelial regeneration) 후 다시 정상적인 계층 구조로 복귀.

정상 조직은 손상을 받으면 가소성을 일시적으로 높여 복구한 뒤 다시 안정화됩니다.

Panel B: 가소성의 시간적 변화

세로축은 Plasticity(가소성), 가로축은 Time.

• 검은 실선 (Development): 발달 과정에서 가소성이 점차 감소 (성숙·분화됨).
• 빨간 실선 (Regeneration): 손상 시 가소성이 일시적으로 급상승했다가 재생 후 다시 낮아짐.
• 파란 점선 (Cancer): 암에서는 가소성이 높게 유지되거나 더 오래 지속되는 경향 (물음표로 불확실성 표시).

핵심: 암세포는 정상 재생 프로그램의 “일시적 가소성 상승”을 지속·과장해서 사용합니다.

Panel C: 전이 과정에서의 가소성 활용

• 왼쪽 Primary tumor: Tumor initiating cancer stem cell (CSC)이 가소성을 보이며 **Metastasis initiating cell (MIC)**을 생성 → Dissemination(전파).
• 가운데: MIC가 다양한 상태를 거침
  • Hybrid intermediate cells
  • Transient fetal/regenerative progenitors (일시적 태아/재생 전구세포)
  • Dedifferentiated stem cell-like MIC
  • Dormant MIC (휴면)
  • Proliferative MIC
    이 상태들이 서로 전환 가능하며, 이를 Diverse phenotypic states of MICs라고 부릅니다.
• 오른쪽 Metastasis: 최종적으로 거대전이 형성.

하단 박스 3가지 결과:

• Elasticity: 원발 종양과 유사한 상태로 되돌아감.
• Deformability: 중간 가소성 상태에 머무름.
• Transdifferentiation: 완전히 다른 계열로 전환.

한 줄 요약

암세포(특히 MIC)는 정상 조직이 손상 시 일시적으로 쓰는 발달·재생 프로그램(dedifferentiation, fetal-like 상태)을 가로채서 전이 과정 내내 높은 가소성을 유지하고, 휴면·재활성화·정착을 가능하게 합니다

이 그림은

원발 종양(Primary tumor)과 전이 종양(Metastatic tumor)의 종양 미세환경(TME),

특히 면역 세포 구성 변화를 비교한 것입니다.

화살표 “Increasing immune suppression”이 보여주듯,

전이가 진행될수록 면역 억제 환경이 강화됩니다.

왼쪽: Primary tumor

• Good representation of all TME cells: 다양한 미세환경 세포가 비교적 균형 있게 존재.
• Good infiltration of CD4 and CD8 T cells: 효과 T세포(CD4, CD8)가 잘 침윤되어 있어 항종양 면역 반응이 상대적으로 활발할 수 있음.
• 주요 세포: TAM(종양 연관 대식세포), CAF(암 연관 섬유아세포), DC(수지상세포), B cell, T cell 등이 고르게 분포.

오른쪽: Metastatic tumor

전이가 진행되면서 다음과 같은 변화가 일어납니다.

• Increased number of T regulatory cells (Treg): 면역 억제 T세포 증가.
• Reduced number of CD4 and CD8 T cells: 효과 T세포 침윤 감소.
• Immuno-suppressed TAMs and DCs: 대식세포와 수지상세포가 면역 억제 표현형으로 변화.
• Increased number of MDSCs (Myeloid derived suppressor cells): 골수유래 억제세포 증가 → 강력한 면역 억제.
• Increased number of NK cells: 자연살해세포는 증가하지만, 기능이 억제되거나 맥락에 따라 다르게 작용할 수 있음.

하단 범례

주요 세포 유형을 색과 모양으로 구분합니다.

• TAM, CAF, DC, B cell, CD4/CD8 T cell, Treg, MDSC, Neutrophil, Mesenchymal stromal cell, NK cell, Endothelial cell, Monocyte, ECM 등.

핵심 메시지

원발 종양에 비해 전이 종양은 면역 억제 세포(Treg, MDSC, 면역억제형 TAM/DC)가 증가하고 효과 면역세포(CD4/CD8 T세포)가 감소하여, 면역 감시로부터 더 쉽게 탈출합니다. 이것이 전이가 치료에 더 저항적이고 진행이 빠른 이유 중 하나입니다.

Micrometastatic disease → Oligometastatic disease → Multi-organ metastatic disease

1. Current treatment (현재 치료) — 상단

단계주요 치료

Micrometastatic	Systemic therapy: 화학요법, 표적치료, 면역치료
Oligometastatic	Locoregional therapy: 수술, 방사선, 장기 지향 치료(간동맥 주입, 동맥 색전술 등)
Multi-organ metastatic	Systemic therapy: 화학요법, 표적치료, 면역치료 + Niche targeting (예: 항혈관신생 치료)

2. Emerging opportunities (새로운 치료 기회) — 중간

각 단계에 맞는 미래 전략을 제시합니다.

• Micrometastatic disease
  • Pre-niches와 dormant metastatic niches 표적
  • Dormant cell states 표적
  • Early detection (ctDNA, CTCs) 및 조기 치료
• Oligometastatic disease
  • Organ-specific stromal cells 표적 (예: Radium-223)
  • Tumor-niche dependent prometastatic plasticity in MICs 표적
  • Oligometastatic과 widely metastatic를 구분하는 biomarker 개발
• Multi-organ metastatic disease
  • Immunosuppressed myeloid and NK cell states 표적
  • Neoantigenicity 증가 (“cold” → “hot” tumors)
  • TME-specific metabolism 및 systemic metabolic/neurohormonal dysfunction (예: cachexia) 차단
  • Reverse T cell exhaustion
  • Alternative ICs on MICs/T cells 표적
  • CAF signals, endothelial cells, angiogenesis 표적

3. All metastatic stages (모든 단계 공통 전략) — 하단

• MIC의 dynamic plasticity 제한 (후성유전 수준: chromatin remodeling inhibitors, DNA hypomethylating agents 등)
• Lineage plasticity 예측 및 표적
• Regenerative progenitors의 terminal differentiation 강제
• State-specific immunotherapies 개발

우측 범례

세포 유형을 색으로 구분합니다 (TAM, CAF, DC, Treg, MDSC, MIC, Dormant MIC 등).

“The complexity of immune evasion mechanisms throughout the metastatic cascade” (Nicole M. Haynes, Tess B. Chadwick, Belinda S. Parker, Nature Immunology 2024, Vol. 25, pp. 1793–1808)는

전이 과정 전반에 걸친 면역 회피 메커니즘의 복잡성을 다루는

최신 리뷰입니다.

핵심 요약

전이는

단순한 세포 이동이 아니라,

암세포가 **적응적 가소성(adaptive plasticity)**을 이용해

각 단계의 면역 감시를 회피하고,

장기 특이적 정착(organotropism)을 이루는 과정입니다.

이 논문은

선천면역과 적응면역이 국소·전신적으로 어떻게 면역억제 환경을 만들어

공격적인 전이를 촉진하는지 분석합니다.

주요 내용 구조

1. 순환 종양세포(CTC)의 면역 회피 (Fig. 1 관련)
   • CTC는 혈소판, 호중구(NETs), MDSC 등과 상호작용해 면역 감시(특히 NK세포)를 회피합니다.
   • Hybrid EMT 상태나 클러스터 형성이 NK 공격에 대한 저항성을 높입니다.
   • HLA-E:CD94-NKG2A 같은 면역 체크포인트도 CTC 보호에 관여합니다.
2. 전이 정착과 염증 매개체 (Fig. 2 관련)
   • Pre-metastatic niche 형성에 골수유래 세포, 섬유아세포, 저산소 등이 기여합니다.
   • 전신 염증과 국소 미세환경이 정착을 촉진합니다.
3. 휴면(Dormancy)의 조절 (Fig. 3 관련)
   • 종양 외적(면역 감시, 기질)과 종양 내적 요인에 의해 휴면이 유지되거나 탈출됩니다.
   • 면역 회피와 휴면은 밀접하게 연결됩니다.
4. Type 1 IFN 신호의 양면성 (Fig. 4 관련)
   • Type I interferon은 상황에 따라 항종양 또는 전이 촉진 역할을 할 수 있습니다.

핵심 개념

• Adaptive plasticity: 상피 종양세포가 전이 중 표현형을 전환(EMT, hybrid 상태, 줄기성 등)해 면역 압력과 미세환경 스트레스에 적응합니다.
• 면역억제 환경은 병렬적·순차적으로 작동하므로, 단일 표적보다는 다각적 접근이 필요합니다.
• 종양세포–미세환경–면역 반응의 복잡한 상호작용을 이해해야 효과적인 전이 치료 전략을 세울 수 있습니다.

원발 종양(Primary TME)에서 시작해

혈관을 통해 이차 미세환경(Secondary TME)으로 이동하는 과정을 따라가며,

각 단계에서 면역 회피가 어떻게 일어나는지 설명합니다.

주요 패널 설명

a. EMT (상피-중간엽 전환)

• 종양세포는 EMT를 통해 상피성(epithelial-like)에서 중간엽성(mesenchymal-like)으로, 또는 Hybrid EMT state로 전환됩니다.
• EMT는 선형이 아니라 매우 동적(dynamic)이며, 침윤·이동 능력을 높이고 전이 잠재력을 극대화합니다.

b. CTC cluster

• CTC는 단독 또는 다세포 클러스터로 순환합니다.
• 클러스터는 Hybrid EMT 세포 + 혈소판(Platelet) + 호중구(Neutrophil) + CAF + 대식세포 유사 세포 등과 함께 이동합니다.
• 혈소판-CTC 상호작용은 TGFβ와 HMGB1 방출을 촉진해 EMT 표현형을 강화합니다.

c. 단일 CTC vs 클러스터

• 단일 CTC는 MHC-I 감소 + NK stress ligands 증가로 NK세포에 취약합니다.
• 클러스터는 더 상피성 특성을 유지하고 NK 공격에 저항적입니다.

d. 혈소판의 보호 역할

• 혈소판은 CTC 표면의 MHC-I과 NK 활성화 리간드를 조절해 NK세포 살해를 막습니다.
• HLA-E/CD94-NKG2A, HLA-C/KIR 등 면역 체크포인트도 관여합니다.

e. T세포 회피

• MHC-I 감소 + 면역억제 사이토카인 분비로 T세포 매개 항종양 면역을 회피합니다.

f. MET (중간엽-상피 전환)

• 이차 장기에 도착한 후, 정착·성장에 유리한 환경이면 MET를 거쳐 상피성으로 돌아가 거대전이를 형성합니다.
• 환경이 불리하면 휴면(Dormancy) 또는 휴지 상태로 들어갑니다.

하단 추가 요소

• NETs (Neutrophil Extracellular Traps): 호중구가 형성한 그물로 CTC를 포획해 정착을 돕습니다.
• HSP47: 혈소판과 CTC 결합을 촉진.
• 혈소판은 EMT 표현형 유도와 NET 형성에도 기여합니다

상단: Early inducers of the premetastatic niche & MET induction

• a, b: 원발 종양의 저산소(Hypoxia)가 IL-1β, COX-2+ 등을 통해 폐 상주 섬유아세포를 활성화하고 pro-inflammatory mediators를 방출 → 골수유래 세포 모집.
• VEGFR1+ VLA-4+ HPC와 Fibronectin이 DTC 모집과 지지 니치 형성을 돕습니다.
• c–e: 니코틴 유도 염증, Lipocalin 2, TGFβ, Versican 등이 MET(중간엽→상피 전환)를 유도하고 전이 유전자 서명을 촉진합니다. gMDSC와 mMDSC도 관여합니다.

중간 좌측: Modulation of resident macrophage function

• S100A9가 종양 촉진 호중구를 모집.
• Mesothelin, VEGF-A, CD206+ MHC-II 대식세포가 DTC 모집과 종양세포 생존을 촉진.
• IL-4가 Regulatory DC와 함께 면역 환경을 조절합니다.

중간 우측: Systemic regulation of immunosuppressive myelopoiesis

• G-CSF, IL-6, VEGF-A, IL-18 등이 STAT3를 통해 IRF8을 억제하고 면역억제 골수세포를 증가시킵니다.
• M2형 종양촉진 대식세포, Basophil, Cross-presenting DC 등이 T세포 항종양 면역을 약화시킵니다.

하단 좌측: Metastatic colonization of brain

• IFN 증가가 뇌 실질 침윤을 촉진.
• Microglial cell, Astrocyte, Inflammatory cytokines(IL-6, TGFβ, IL-10, IDO)이 M2 phenotype과 PD-L1+ 상태를 유도.
• CCL2가 활성화된 성상교세포와 미세아교세포 증식을 촉진하며 CD8+ T세포 기능을 억제합니다.

하단 우측: Local effects of IL-4 in bone metastases

• IL-4가 증가하면 CD204+ IL-4R+ 대식세포와 inflammatory monocyte가 축적됩니다.
• CCR2-CCL2 축을 통해 파골세포(Osteoclast) 형성·활성화가 일어나며 ERK 경로 의존적 골 용해(osteolysis)를 촉진합니다.

핵심 메시지

원발 종양은 전신·국소 염증 신호를 통해 premetastatic niche를 미리 만들고, 면역억제 세포(MDSC, M2 대식세포, Treg 등)를 동원하며, 장기 특이적 환경(폐 섬유아세포, 뇌 미세아교세포, 뼈 파골세포)을 활용해 정착을 용이하게 합니다. 이 과정은 면역 회피와 긴밀히 연결됩니다.

휴면 상태의 disseminated tumor cells (DTCs)가

어떻게 면역 감시에서 벗어나

생존·유지·재활성화되는지를 설명합니다.

Panel a: Primary tumor-mediated programming of tumor cell dormancy

• 원발 종양의 **대식세포(Macrophage)**가 종양세포와 교차 소통(cross-communication)하여 NR2F1 발현을 증가시킵니다.
• NR2F1은 휴면의 주요 조절자로, DTC의 생존을 지원하고 원거리 조직에서 휴면 상태를 유지합니다.
• 후성유전적 유도(Epigenetic induction)와 SOX2/SOX9 증가가 생존을 촉진합니다.
• 순환 중이나 전이 니치에서도 NR2F1이 DTC 생존에 관여합니다.

Panel b: DKK1 enforces a dormant immune-evasive state

• DKK1이 WNT 신호를 자가분비적으로 억제합니다.
• 이로 인해 ULBP(NK 활성화 리간드) 감소 → NK세포에 의한 제거를 회피합니다.
• 증식성 metastatic initiating cells가 면역 감시와 균형을 이루며 latent metastatic cell(잠재 전이 세포)로 전환됩니다.
• DKK1은 느린 주기/휴지 상태를 강제하고, 휴면 세포를 NK 살해로부터 보호합니다.

Panel c: STING-mediated regulation of dormancy

• 휴면 세포에서는 STING 활성이 감소되어 interferon-regulated genes (IRGs) 소실을 촉진하고 휴면 표현형을 유지합니다.
• 재각성(Reawakened)되면 STING이 회복되어 면역 매개 제거에 취약해집니다.
• 뼈 연관 골수세포(Bone-associated myeloid cell)와 호중구가 STING 억제와 IRG 소실을 도와 휴면을 유지시킵니다.
• TGFβ도 이 과정에 관여합니다.

Panel d: Scarcity of dormant and tumor-reactive T cells limits DTC clearance

• 휴면 종양세포는 MHC-I 발현이 낮지만 기능적으로는 존재합니다.
• 그러나 dormant tumor cells 자체의 수가 적고, tumor-reactive T cells도 드물어서 T세포와의 상호작용이 제한됩니다.
• 이로 인해 DTC 제거가 어려워집니다.

핵심 메시지

휴면은 단순한 세포주기 정지가 아니라, NR2F1·DKK1·STING·면역세포 상호작용을 통해 면역 회피 상태를 적극적으로 유지하는 과정입니다. 원발 종양의 신호가 원거리 DTC를 프로그래밍하고, 내재적 경로가 면역 감시를 회피하게 만듭니다. 재각성 시에는 다시 면역에 취약해지므로, 이 시점을 치료 표적으로 삼을 수 있습니다.

Type I interferon(IFN) 신호가

종양세포 안에서 어떻게 면역원성과 면역 회피에 영향을 미치는지 세 가지 상태로 나눕니다.

Panel a: Low-to-no IFN expression‎ (낮거나 없는 IFN 발현)

• 후성유전적 또는 돌연변이성 침묵으로 IRF3/IRF7, STING, cGAS 경로가 억제됩니다.
• Type I IFNs 감소 → Functional ISRE response 감소, MHC-I 조립·기능 저하.
• 결과: 면역원성 감소, 면역세포 모집·기능 억제, stress ligand 발현 부족으로 NK세포 살해 장애.
• M2-like 대식세포와 MDSCs 증가, T세포 기능 억제 → Immune escape tumor cell variants가 거대전이로 성장.

Panel b: Controlled, functional IFN expression‎ (조절된 기능적 IFN 발현)

• 자연 숙주 방어 상태에서 DAMPs가 cGAS–STING–IRF3/IRF7–STAT1/STAT2 경로를 활성화합니다.
• Type I IFNs 적절히 증가 → ISRE 반응 강화, MHC-I 기능 향상, 면역세포 모집 증가.
• T세포 매개 세포사멸, 대식세포의 종양촉진 기능 억제, Treg 억제 → 효과적인 항종양 면역.
• 휴면 유지 또는 질병 제어에 기여할 수 있습니다.

Panel c: Uncontrolled, chronic IFN expression‎ (조절되지 않은 만성 IFN 발현)

• 염색체 불안정성으로 cytosolic/free DNA·RNA 증가 → cGAS–STING 과활성화.
• Type I IFNs가 과도하게 지속되면 NF-κB 경로로 전환(switch)되어 면역 회피 가능.
• 만성 IFN → T세포 고갈(CD8+ T_ex), IFNγ 의존 DC–T세포 상호작용 장애, M2-like 대식세포·gMDSCs·호중구 증가.
• 염증성 사이토카인 과다 → 프로종양 환경 형성 및 거대전이 성장.

핵심 메시지

Type I IFN 신호는 양날의 검입니다.

• 너무 적으면 → 면역원성 상실, 면역 회피, 거대전이.
• 적절하면 → 항종양 면역 강화, 질병 제어.
• 너무 많거나 만성적이면 → T세포 고갈, 면역억제 세포 증가, 오히려 전이 촉진.

종양세포가 이 신호를 어떻게 조절(또는 회피)하느냐가 휴면 탈출과 전이 성공에 중요합니다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9734934/

“Biology, vulnerabilities and clinical applications of circulating tumour cells” (Alexander Ring, Bich Doan Nguyen-Sträuli, Andreas Wicki, Nicola Aceto, Nature Reviews Cancer 2023, Vol. 23, pp. 95–111)는

**순환 종양세포(CTC)**의 생물학, 취약점, 임상 적용을 종합한 리뷰입니다.

핵심 요약

최근 기술 발전으로 환자의 혈액에서 희귀한 CTC를 검출·분석할 수 있게 되면서,

liquid biopsy 기반 임상 응용의 가능성이 열렸습니다.

CTC 분석은

CTC 클러스터의 존재와 CTC–면역세포·기질세포 상호작용을 밝혀내며,

이것이 전이 형성에 미치는 영향과 암의 취약점을 새롭게 제시합니다.

이 논문은

CTC의 생물학적 특징에 대한 이해를 정리하고,

이를 진단·치료 도구 개발에 어떻게 활용할 수 있는지 논의합니다.

주요 내용

1. CTC의 전이 진행 과정
   • CTC는 전이의 선구자로, 가장 공격적인 클론을 포착할 수 있는 창구입니다.
   • 단독 CTC보다 클러스터(homotypic 또는 heterotypic)가 전이 잠재력이 높고, 면역·기질 세포와 함께 순환하며 생존과 정착을 돕습니다.
2. 생물학적 표현형과 취약점
   • Hybrid EMT 상태, 줄기성, 대사 적응 등.
   • 혈소판, 호중구, 대식세포 등과의 상호작용이 면역 회피와 전이를 촉진합니다.
   • 이러한 상호작용 지점이 치료 표적이 될 수 있습니다.
3. 임상 적용
   • 예후 예측, 치료 반응 모니터링, 조기 검출 가능성.
   • CTC 포획 기술: 항원 의존적(EpCAM 항체 등)과 항원 비의존적(크기·변형능 기반 microfluidic, 밀도 구배 등) 방법.
   • 임상시험 설계에 CTC를 포함시키는 방안.

원발 종양 부위(Primary tumour site)

→ 순환(Circulation)

→ 전이 부위(Site of metastasis) 순서로

구성되어 있습니다.

주요 단계 설명

a. Invasion (침윤)

• 유방 상피세포가 기저막을 뚫고 나갑니다.
• Invadopodium 형성, N-WASP 증가, 저산소(Hypoxia), MMP·ANGPTL4·CXCR4 증가, PHGDH 감소, YAP-TAZ 활성화 등이 관련됩니다.
• 내피세포 분비 인자, 유체 압력·강성 증가도 침윤을 돕습니다.

b. Intravasation (혈관 진입)

• Tight junction 감소, HIFPH2 증가로 혈관 진입이 용이해집니다.
• 일주기 리듬(Circadian rhythmicity)에 따라 Intravasation이 조절됩니다 (낮/밤 차이).

c. In circulation (순환 중)

• Shear stress에 노출됩니다.
• MHC-I 감소, PDL1·CD47 증가로 면역 회피.
• 혈소판(활성), 호중구, NETs와 상호작용.
• Pro-metastatic immune system priming이 일어납니다.
• CD44, sLeA/sLeX, MUC1 등 표면 분자가 표시되어 있습니다.

d. Extravasation (혈관 탈출)

• SMAD3, TGFβ 증가로 내피세포를 통과해 탈출합니다.

e. Home / DTCs/micrometastasis

• 전이 부위에서 기질세포(Astrocyte, Stellate cell, Osteoclast, Osteoblast 등)와 상호작용하며 미세전이를 형성합니다.

f. Metastasis-to-metastasis or tumour self-seeding

• 전이 부위 간 추가 전파나 원발 종양으로의 자기 파종도 가능합니다.

하단 범례

T cell, NK cell, Neutrophil, Monocyte, Macrophage, Tumour cell, Platelet(active), CAF, ECM 등을 색으로 구분합니다.

핵심 메시지

CTC의 여정은 침윤 → 혈관 진입 → 혈류 생존(면역 회피·클러스터) → 혈관 탈출 → 장기 정착의 연속이며, 각 단계에서 분자적·세포적 상호작용이 전이 성공을 결정합니다. 일주기 리듬이나 면역 priming 같은 동적 요인도 중요합니다.

이 그림은 이전 Haynes 논문의 CTC 면역 회피 그림과 잘 연결되며, CTC 생물학의 전체 그림을 한눈에 보여줍니다.

a. Homotypic clusters (동종 클러스터)

• 종양세포끼리만 모인 클러스터입니다.
• 세포 간 연결 분자:
  • Plakoglobin
  • CD44
  • Claudin
• 줄기성 관련 전사인자 OCT4, NANOG, SOX2의 프로모터에 메틸기(Methyl group) 조절이 관여하며, 클러스터 내에서 특정 유전자 발현을 유지합니다.
• 종양세포들이 서로 밀착해 물리적·생물학적 보호를 제공합니다.

b. Heterotypic clusters (이종 클러스터)

종양세포 + 다른 세포(면역세포, 기질세포, 혈소판 등)가 함께 모인 클러스터입니다.

• **골수세포(Myeloid cell)**와 VCAM1을 통해 연결 → 증식(Proliferation) 증가.
• **암 연관 섬유아세포(CAF)**와 N-cadherin / E-cadherin 상호작용 → 침윤(Invasion) 증가.
• **활성 혈소판(Platelet)**과 GPIb-IX-V, GPVI를 통해 결합 → 물리적 보호 + 면역 회피(Immune evasion).

하단 범례

• 회색: T cell
• 점무늬: Myeloid cell
• 파란색: Tumour cell
• 길쭉한 회색: Cancer-associated fibroblast
• 빨간색 별: Platelet (active)

핵심 메시지

• Homotypic 클러스터: 종양세포 간 접착(Plakoglobin, CD44, Claudin)과 줄기성 프로그램 유지를 통해 생존·전이 잠재력을 높입니다.
• Heterotypic 클러스터: 면역세포·섬유아세포·혈소판과 결합해 증식, 침윤, 물리적 보호, 면역 회피를 강화합니다. 일반적으로 단독이나 homotypic보다 전이 능력이 더 높은 것으로 알려져 있습니다.

각 전략 설명

a. Inhibition of intravasation (혈관 진입 억제)

• Vascular normalization (EpB2)
• Invasion 억제: PLK1 inhibitor, Anti-integrin
• 종양세포가 혈관으로 들어가는 단계를 차단합니다.

b. Cluster dissociation (클러스터 해리)

• HPSE inhibitors
• Platelet receptor inhibitors
• Na⁺/K⁺-ATPase inhibitors
• Urokinase
• CTC 클러스터를 분해해 단독 세포로 만들어 생존·전이 능력을 낮춥니다.

c. Interference with metabolism, homeostasis and immune cell-mediated survival

• Liposome으로 TRAIL 전달, E-selectin·VCAM1 표적.
• Neutrophil 상호작용 방해.
• Proline, Pyruvate 대사 조절, Oxidative stress 증가.
• CTC의 대사와 면역세포 매개 생존을 교란합니다.

d. Immune checkpoint inhibition (면역 체크포인트 억제)

• Anti-CD47
• Anti-PDL1/PD1
• Anti-CTLA4
• CTC 표면의 CD47, PDL1 등을 차단해 면역세포(T cell, NK cell)의 공격을 강화합니다.

e. Engineered CTCs

• CTC를 이용해 therapeutic payloads 전달.
• CTC-based cancer vaccines (CTC lysate 이용).
• CTC 자체를 치료 운반체나 백신 재료로 활용하는 전략입니다.

f. Chronotherapy (시간치료)

• 일주기 리듬을 고려한 치료 타이밍 조절.
• Intravasation 등이 시간에 따라 달라지므로 최적 시점에 치료합니다.

하단 범례

T cell, NK cell, Neutrophil, Tumour cell, Hypoxic tumour cell/CTC, Platelet (active), Targeted antibody 등을 구분합니다.

핵심 메시지

CTC를 표적으로 하는 전략은 혈관 진입 차단, 클러스터 분해, 대사·면역 상호작용 교란, 체크포인트 억제, 공학적 CTC 활용, 시간치료 등 다각적으로 접근할 수 있습니다. 이는 전이 예방이나 조기 개입에 활용될 잠재력을 가집니다.

“Cell competition in development, homeostasis and cancer” (Sanne M. van Neerven, Louis Vermeulen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2023, Vol. 24, pp. 221–236)는

**세포 경쟁(cell competition)**의 메커니즘과

발달·항상성·암에서의 역할을 종합한 리뷰입니다.

핵심 개념

세포 경쟁은 조직 내에서 더 적합한(fit) 세포가 덜 적합한(less fit) 세포를 감지하고 제거하는 감시 메커니즘입니다.

• 적합도가 비슷한 세포들은 확률적 교체(stochastic replacement)로 갱신됩니다.
• 덜 적합한 세포는 더 적합한 이웃 세포에 의해 적극적으로 제거됩니다.
  이 과정은 조직의 질을 유지하는 데 중요합니다.

주요 내용

1. 발달과 항상성에서의 역할
   • 대부분의 발달 중인 조직과 성체 조직에서 세포 경쟁이 일어납니다.
   • 배아 발달, 조직 항상성, 노화 과정에서 손상되거나 돌연변이 세포를 제거해 조직 충실도(tissue fidelity)를 유지합니다.
2. 암에서의 이중적 역할
   • 종양 억제 메커니즘: 정상 세포가 초기 돌연변이 세포를 경쟁적으로 제거해 암 개시를 막습니다 (예: EDAC — epithelial defense against cancer).
   • 종양 촉진 메커니즘: 일부 돌연변이 세포가 “supercompetitor”가 되어 정상 세포를 밀어내고 클론을 확장시킵니다. 이로 인해 암이 진행될 수 있습니다.
3. 메커니즘
   • 세포 적합도 비교 (fitness comparison)
   • 기계적 힘, 신호 불균형, 면역 관련 분자, p53, 번역 변화 등 다양한 경로가 관여합니다.
   • 포유류 시스템(특히 장 상피 등)에서의 연구가 강조됩니다.

임상적 시사점

세포 경쟁을 이해하면 암을 예방하거나 조기 개입할 수 있는 새로운 전략이 열릴 수 있습니다.

예를 들어,

정상 세포의 적합도를 높여 돌연변이 세포를 밀어내게 하거나,

supercompetitor의 우위를 차단하는 접근이 연구되고 있습니다 (저자들의 장 관련 연구 포함).

Panel a: 적합도와 확률성의 관계

세로축은 Stochasticity(확률성), 가로축은 **Relative fitness(상대적 적합도)**입니다.

• 중앙 피크 (Neutral competition): 상대 적합도가 0.5 근처일 때 확률적 교체가 가장 활발합니다.
• 왼쪽 (적합도 < 0.5): 클론이 점차 대체되어 Clone extinction(클론 소멸) 쪽으로 갑니다.
• 오른쪽 (적합도 > 0.5): 클론이 **Clone expansion(클론 확장)**됩니다.
• 적합도 차이가 클수록(특히 1.0에 가까울수록) 확률적 교체보다는 **능동적 제거(active elimination)**가 일어납니다.

Panel b–d: 세 가지 경쟁 유형

• b. Neutral competition: 두 세포의 적합도가 비슷(0.5 ↔ 0.5). 확률적으로 서로 교체됩니다.
• c. Biased competition: 한 쪽이 더 적합(>0.5)하고 다른 쪽이 덜 적합(<0.5). 더 적합한 쪽이 점차 우세해집니다.
• d. Active competition: 적합도 차이가 매우 큼(~1.0). 더 적합한 세포가 덜 적합한 세포를 능동적으로 제거합니다 (그림에서는 분홍색 세포가 제거되는 모습).

핵심 메시지

세포 경쟁은 단순히 “강한 세포가 이긴다”가 아니라, 상대적 적합도 차이에 따라

• 중립적 확률 교체,
• 편향된 확장,
• 능동적 제거
  로 나뉩니다. 적합도 차이가 클수록 능동적 제거가 우세해집니다.

이 개념은 암에서 정상 세포가 돌연변이 세포를 제거하거나, 반대로 supercompetitor 돌연변이 세포가 정상 세포를 밀어내는 과정을 이해하는 기초가 됩니다.

적합하지 않은 세포가 어떻게 인식되고 제거되는지를

세 가지 방식으로 설명합니다.

a. Mechanical competition (기계적 경쟁)

• RasV12 돌연변이 세포가 정상(WT) 세포를 **물리적 압축(Compression)**으로 밀어냅니다.
• 압축된 WT 세포에서 ERK가 감소하고 프로아폽토시스 단백질 Hid가 활성화됩니다.
• 결과: WT 세포가 Apoptosis로 제거됩니다.

b. Molecular recognition (분자 인식 — 접촉 의존)

• RasV12 세포가 세포막에 MHC-I을 높게 발현합니다.
• 이웃 WT 세포의 LILRB3가 이를 인식합니다.
• SHP2–ROCK 신호 활성화 → Filamin 축적 → 경계에서 WT 세포가 RasV12 세포를 **Extrusion(밀어내기)**합니다.

c. Contact-independent competition (접촉 비의존 경쟁)

• Apc−/− 돌연변이 세포가 WNT antagonists를 분비합니다.
• 이웃 WT 세포의 WNT 신호가 감소합니다.
• 결과: WT 세포가 **Differentiation(분화)**되어 제거되거나 밀려납니다.

핵심 메시지

능동적 세포 경쟁은

1. 기계적 힘으로 직접 압박해 아폽토시스를 유도하거나,
2. 세포 접촉을 통한 분자 인식으로 밀어내거나,
3. 분비 인자를 통해 원거리 세포의 분화를 유도하는 방식으로 일어납니다.

노화에 따른 세포 경쟁과 클론 변화를

여러 조직에서 보여줍니다.

a. Glandular epithelium (선 상피, 예: 장 음와)

• Young: 홈ostatic ISC niche에서 확률적 교체(stochastic exit and replacement)가 일어납니다. 클론 크기 N≈7, 음와를 넘어 확장하지 않음.
• Old: Niche가 작아지고, Intracrypt competition이 증가하며 Crypt fixation이 일어납니다. NOTUM 등이 관련될 수 있습니다.
• Bottom view에서도 젊은 조직은 균형 잡힌 확률적 교체, 노화 조직은 고정(fixation)이 두드러집니다.

b. Stratified epithelium (중층 상피)

• Young: Local fate coordination, Differentiation, Expansion이 균형 있게 일어납니다. COL17A1이 낮거나 높은 영역이 공존.
• Old: Differentiation이 손상되고, Stem/progenitor cells의 lateral expansion이 증가합니다.
  • 클론 수 감소 + 클론 크기 증가.
• 젊은 조직은 작은 클론이 많고, 노화 조직은 큰 클론이 지배합니다.

c. Bone marrow niche (골수 니치)

• Young: Osteoblastic cells가 CXCL12, SCF를 제공. Dormant HSCs와 Cycling HSCs가 균형. HSC fitness가 낮은 쪽에서 높은 쪽으로.
• Old: Fitter mutant HSC가 증가하고, Endothelial cells 등이 변화. MPP, LP, MP 등이 재구성되며 Clonal haematopoiesis가 발생합니다.
• 하단: 젊은 조직은 다양한 클론, 노화 조직은 특정 클론(노란색)이 우세.

핵심 메시지

노화가 진행되면 조직마다 세포 경쟁의 균형이 깨져 클론 다양성 감소 + 특정 클론 확장이 일어납니다. 이는 항상성 유지 실패와 암 위험 증가로 이어질 수 있습니다. 특히 골수에서는 clonal haematopoiesis가 뚜렷합니다.

제목: Clonal competition in the murine oesophagus.

왼쪽: Expansion of mutant clones (돌연변이 클론 확장)

• Oncogenic mutant(분홍색)과 Notch1 mutant(진한 파란색) 클론이 모두 증가된 세포 적합도를 가지고 있습니다.
• 이들은 정상(Wild type, 연한 파란색) 세포를 밀어내며 측면으로 확장합니다.
• 정상 세포는 이후 분화합니다.
• 이는 기저층에서 대칭 분열을 선호하기 때문으로 제안됩니다.
• 화살표는 클론 확장 방향을 나타냅니다.

오른쪽: Restraining oncogenic clones (종양성 클론 억제)

• 적합도가 비슷한 서로 다른 돌연변이 클론(oncogenic mutant와 Notch1 mutant)이 충돌하면, 경계에서 neutral competition이 일어납니다.
• 이로 인해 서로의 추가 확장이 억제됩니다.
• 작은 박스: Equal fitness 상태에서 서로 밀고 당기는 모습.
• 결과적으로 **비종양성 클론(예: Notch1 mutant)**의 존재가 종양성 클론의 확장을 막아 종양 발생을 잠재적으로 예방할 수 있습니다.

핵심 메시지

노화와 함께 식도 세포는 돌연변이를 축적합니다.

• 일부 돌연변이(oncogenic)는 암으로 이어질 수 있지만,
• 다른 돌연변이(Notch1 등)는 적합도를 높이면서도 종양성은 없습니다.
  적합도가 비슷한 클론들이 서로 경쟁하면 종양성 클론의 독주가 억제될 수 있습니다. 이는 “모든 돌연변이가 나쁜 것은 아니며, 클론 간 경쟁이 보호 역할을 할 수 있다”는 점을 보여줍니다.

주요 과정

1. Apc-mutant ISC (보라색)가 정상 ISC를 경쟁적으로 밀어냅니다.
   • WNT antagonists를 분비하거나 WNT 신호를 조절해 정상 세포의 분화를 유도합니다.
   • 결과: Crypt fixation (음와 고정).
2. Kras-mutant ISC (노란색)나 PIK3CAH1047R mutant ISC (분홍색)도 확장합니다.
   • ISC 수 감소, BMP 증가, Differentiation 증가 등으로 정상 세포를 대체합니다.
   • Crypt fission (음와 분열)이 증가해 인접 음와로 퍼집니다.
3. 여러 돌연변이 클론이 공존하거나 상호작용하면서
   • WNT 감소, ISC 감소, BMP 증가, Differentiation 증가가 일어납니다.
   • Stromal cell과 Paneth cell도 니치 환경에 관여합니다.

하단 범례

• 파란색: Wild-type ISC
• 보라색: Apc-mutant ISC
• 노란색: Kras-mutant ISC
• 분홍색: PIK3CAH1047R mutant ISC
• 점선: Paneth cell
• 파란색 길쭉한: Stromal cell
• 보라색 점: WNT antagonists
• 노란색 별: BMP ligands

핵심 메시지

장 상피에서 돌연변이 ISC(특히 Apc)는 정상 ISC를 경쟁적으로 제거하고 음와를 고정(fixation)시킨 뒤,

crypt fission을 통해 주변으로 확장합니다.

이는 대장암 개시의 초기 단계 모델입니다.

다양한 돌연변이(Kras, PIK3CA 등)도 유사한 경쟁 우위를 보일 수 있습니다.

이 그림은 세포 경쟁이 암 개시를 촉진하는 구체적 예시를 보여줍니다.

a. Intratumour competition (종양 내 경쟁)

• 종양 내부에 YAP 발현이 이질적(Heterogeneous YAP expression‎)입니다.
• YAPlow 세포가 아폽토시스로 제거됩니다.
• 결과: 더 종양성인 YAPhigh 클론이 Clonal dominance를 차지합니다.
• Hippo 경로의 effector이자 mechanosensor인 YAP의 상대적 차이가 종양 내 경쟁을 구동합니다.

b. Normal versus tumour cell competition (정상 vs 종양 세포 경쟁)

• YAP expression‎ normal > tumour: 정상 상피세포가 종양 세포를 기계적으로 압축(Compression) → 종양 세포 아폽토시스 → Tumour regression.
• YAP expression‎ normal < tumour: 정상 상피세포가 종양을 억제하지 못함 → Tumour expansion.

c. Tumour–stroma competition (종양–기질 경쟁)

• 종양세포가 Flower (FWE) fitness fingerprints를 이용해 주변 기질세포를 제거합니다.
• 종양세포는 FWEwin isoform을 상향 조절하고, 기질세포에서는 FWElose isoform이 유도됩니다.
• 기질세포 아폽토시스 → 공간이 생겨 Tumour expansion이 촉진됩니다.

핵심 메시지

이미 형성된 종양에서도 세포 경쟁이 계속됩니다.

• 종양 내부에서는 더 적합한 클론이 우세해지고,
• 정상 조직과의 경쟁에서는 YAP 수준에 따라 종양이 퇴행하거나 확장되며,
• 기질과의 경쟁에서는 FWE 같은 fitness fingerprint를 이용해 공간을 확보합니다.

이 그림은 세포 경쟁이 암 개시뿐 아니라 진행 단계에서도 중요한 역할을 한다는 점을 보여줍니다.

“Decoding the interplay between genetic and non-genetic drivers of metastasis” (Panagiotis Karras, James R. M. Black, Nicholas McGranahan, Jean-Christophe Marine, Nature 2024, Vol. 629, pp. 543–554)는

전이의 유전적 요인과 비유전적(가소성) 요인이

어떻게 상호작용하는지를 종합한 최신 리뷰입니다.

핵심 요약

전이는 암 관련 사망의 대부분을 차지하지만,

그 분자적 기반이 충분히 이해되지 않아 효과적인 항전이 약물 개발이 어려웠습니다.

전이 세포가 여러 장애물을 극복하려면 다양한 능력(competencies)을 획득해야 하는데,

이것이 전이 특이적 유전 돌연변이 축적인지,

아니면 비유전적 재프로그래밍인지 논쟁이 있어 왔습니다.

이 논문은 두 가지 모두 중요하며, 유전적·비유전적 과정이 함께 작용해 전이 능력을 부여한다고 주장합니다.

주요 내용

• 유전적 드라이버: 특정 돌연변이나 염색체 이상이 전이 적합 클론을 선택하거나 허용하는 배경을 만들 수 있음. 그러나 전이 특이적 돌연변이만으로 모든 단계를 설명하기는 어렵습니다.
• 비유전적 드라이버: 표현형 가소성(EMT/MET, 줄기성 상태 전환, 후성유전 재배선, 대사 적응 등)이 빠른 적응을 가능하게 함. 특히 전이 병목 현상(dissemination, circulation, dormancy)에서 중요합니다.
• 상호작용: 유전적 변화가 가소성을 허용하거나 증폭하고, 비유전적 상태가 유전적 선택 압력을 변화시키기도 합니다. 클론 진화와 표현형 가소성을 함께 고려해야 합니다.
• 기술 발전: 단일세포 multi-omics와 barcoding 기술이 유전·비유전 메커니즘의 교차 대화를 더 잘 규명할 수 있게 해줍니다. 이를 통해 조기 발견과 전이 차단(interception) 전략을 개발할 수 있습니다.

Panel a: Primary tumour (원발 종양)

• 상피(Epithelium), 암세포, CSC(암 줄기세포), MIC(전이 개시 세포)가 존재합니다.
• 면역세포(B cell, Macrophage, cDC, T cell, NK cell, Neutrophil), 기질세포(Fibroblast), ECM, 혈관, 심지어 세균·곰팡이까지 포함된 복잡한 미세환경입니다.
• Invasive front에서 MIC가 침윤·전파를 시작합니다.

Panel b: Dissemination (전파)

• 림프절: 보호적·적응적 환경(Protective and adaptive environment). Oleic acid 증가, 산소 감소 등이 관련되며 Treg, T cell, NK cell이 존재합니다.
• 혈류: Single-cell versus collective migration.
  • 단독 CTC vs Homotypic clusters vs Heterotypic clusters(호중구 등과 함께).
  • Shear stress, Fatty acids 등의 스트레스 존재.
  • 적혈구, 호중구와 상호작용합니다.

Panel c: Dormancy and outbreak (휴면과 재발)

장기 특이적(Organotropism) 정착과 깨우기를 보여줍니다.

• Lungs: NETs와 Laminin 절단 → 방출된 epitopes → Inflammation-mediated awakening → Outgrowth.
• Liver: 활성화된 stellate cell이 CXCL12를 분비 → CXCR4를 통한 신호 → NK 확장 중단(Halt of NK expansion) → Dormancy awakening → Outgrowth.
• Brain: Astrocyte가 분비하는 miRNA가 EVs를 통해 전달 → PTEN 감소 → Exosome-mediated outgrowth.

핵심 메시지

전이는 원발 종양 → 전파(림프·혈류) → 장기 특이적 휴면/재각성의 세 단계로 이루어지며, 각 단계에서 유전적·비유전적 요인, 면역, 미세환경 니치가 복합적으로 작용합니다. 특히 장기별 깨우기 메커니즘(염증, CXCL12/CXCR4, 엑소좀 miRNA)이 다릅니다.

MIC(metastasis-initiating cell)가

전파에 필요한 표현형 특성을 획득하는 데 기여하는 과정들을 정리했습니다.

상단

• Cancer stemness: CSC(암 줄기세포)와 LGR5+ progenitor 사이의 순환. MIC는 줄기성을 일시적으로 낮추거나 조절할 수 있습니다.
• ECM remodelling: 암세포가 세포외기질을 재구성하며 침윤·이동을 촉진합니다.
• Hypoxia: 저산소가 HIF-1α를 활성화하고, HIF-1β와 함께 HRE(hypoxia response element)에 결합해 적응 유전자를 발현시킵니다.

하단

• Immune evasion:
  • T cell exclusion, Immunosuppressive macrophages, NK cell evasion.
  • PCR2 complex가 MHC-I 유전자를 억제해 면역 회피를 돕습니다.
• Metabolic adaptation:
  • 지방산(FA) 흡수 증가, Translational reprogramming, Mitochondrial biogenesis 증가, PHGDH 감소.
  • CD36 등을 통한 대사 재배선.
• Microbiota: 세균과 곰팡이가 종양세포의 대사·운동성을 조절할 수 있습니다.

상단에는 Stage I–III(원발 종양)에서 Stage IV(다발성 전이)로의 진행을 간단히 표시하고,

아래에는 전파와 휴면의 다양한 시나리오를 그래프로 정리했습니다.

Dissemination and colonization (전파와 정착)

세 가지 시나리오:

1. Early: 종양이 크게 자라기 전 초기에 한 번 크게 발생했다가 감소.
2. Continuous: 종양 진행 내내 지속적으로 발생 (직선 증가).
3. Fluctuating: 파동처럼 변동. 환경(거시·미세환경) 자극에 따라 전파가 증가(peaks)와 감소(troughs)를 반복. 하루에 여러 번 변동할 수도 있음.

Dormancy (휴면)

세 가지 시나리오:

1. Early: 정착 초기 단계에서 휴면이 발생.
2. Negligible: 거의 휴면이 없거나 미미함. 지속적 정착 가능.
3. Partial and late: 후기에 부분적으로 휴면이 발생.

핵심 메시지

• MIC는 원발 종양에서 조기, 지속적, 또는 파동적으로 방출될 수 있습니다.
• 원거리 장기에 도착한 MIC는 조기 휴면, 후기 부분 휴면, 또는 휴면 없이 정착할 수 있습니다.
• 휴면은 보호 메커니즘으로 작용하기도 합니다.
• 전파와 휴면의 시기·양상은 고정된 것이 아니라 다양한 패턴이 가능하며, 이는 유전·비유전 요인과 환경 변화에 따라 달라집니다.

상단: Genetic events (유전적 사건)

• 초기에 **높은 유전적 변이(High genetic variation)**와 **조기 게놈 불안정성(early genome instability)**이 발생합니다.
• 정상 조직에서 암으로의 전환 단계에서 특히 중요하며, 이후 종양 진화의 궤적을 형성하고 전이의 기반을 마련합니다.
• 시간이 지나면서 발생 빈도가 점차 감소하는 곡선으로 그려져 있습니다.

하단: Non-genetic events (비유전적 사건)

• 초기에는 **낮은 표현형 가소성(Early low phenotypic plasticity)**으로 시작합니다.
• 시간이 지나면서 미세환경 자극(Stimulation from microenvironment), 면역 회피와 고갈(Immune evasion and exhaustion), 면역·순환·거시환경 압력에 의해 가소성의 중요성이 점차 증가합니다.
• 특히 전이 전파와 치료 적응 단계에서 암세포 가소성의 역할이 가장 두드러집니다.

Co-evolution (공진화)

가운데 화살표로 표시된 것처럼,

유전적·비유전적 과정은 함께 진화하며,

악성 세포와 종양 미세환경(TME) 구획이 양방향 상호작용과 상호의존성을 확립합니다.

“Cell-intrinsic and microenvironmental determinants of metastatic colonization” (Arthur W. Lambert, Yun Zhang & Robert A. Weinberg, Nature Cell Biology 2024, Vol. 26, pp. 687–697)는

**전이 정착(metastatic colonization)**을 가능하게 하는

암세포 내재적 메커니즘과 미세환경 상호작용을 다룬

최신 리뷰입니다.

핵심 요약

전이는 생물학적으로 매우 복잡한 과정으로,

암 관련 사망의 거의 전부를 차지합니다.

암세포가 전이를 완성하려면 다음을 모두 수행해야 합니다:

• 원발 종양에서 전파(dissemination)
• 낯선 조직 미세환경에서 생존
• 증식 프로그램 재활성화
• 선천·적응 면역 감시 회피

전체 과정은 극도로 비효율적이며 오랜 시간에 걸쳐 일어날 수 있어, 모든 단계를 완수하는 암세포는 극소수입니다.

이 논문은 **이미 전파된 종양세포(already-disseminated tumour cells)**의 행동에 특히 초점을 맞춥니다. 진단 시점에는 이미 대부분의 세포가 전파되어 있기 때문에, 전이 치료의 실질적 진전을 위해서는 전이를 일으키는 세포에 대한 이해가 필수적이기 때문입니다.

주요 내용

• 세포 내재적 요인: 가소성, 줄기성 프로그램, 대사 적응, 휴면 탈출, 면역 회피 능력 등.
• 미세환경 요인: 장기 특이적 니치, 기질세포, 면역세포, 염증 신호 등이 정착 성공을 결정.
• 전이 정착은 단순한 성장이 아니라, 세포와 환경의 지속적 상호작용 결과입니다.
• 최근 연구(quasi-mesenchymal CSC, hybrid EMT, 재생 상피 줄기세포 프로그램 등)를 인용하며 정착 단계의 분자적 기반을 정리합니다.

전이를 크게 두 단계로 나눕니다:

Dissemination(전파)과 Colonization(정착).

Dissemination (왼쪽)

• 종양 성장과 함께 지속적으로(분~시간 단위) 일어납니다.
• 원발 종양에서 세포가 EMT 등을 통해 침윤·이동 표현형을 획득합니다.
• 혈행성 전파가 가장 흔한 경로입니다.
• **Circulating tumour cells (CTCs)**는 단독으로 또는 CTC cluster로 이동합니다.
• 순환 중 수명은 짧지만(초~분), 혈소판·호중구·단핵구 등과 상호작용하며 원거리 조직 파종 성공 여부를 결정합니다.
• 하단 인체 그림: 원발 종양에서 DTCs(disseminated tumour cells)가 여러 장기로 퍼집니다.

Colonization (오른쪽)

• 원발 종양 성장과 동시에 또는 원발 종양 제거 이후(년~수십 년)에 일어날 수 있습니다.
• Survival + proliferation: 혈관 탈출(Extravasation) 후 생존한 세포가 증식하거나 휴면(Dormant) 상태에 들어갑니다.
• Outgrowth: 거대전이로 성장합니다.
• 정착 전에 휴면 단계가 개입할 수 있으며, 휴면 DTCs는 면역 파괴를 피하면서 잠복합니다.
• 재각성(re-awakening)은 염증 자극(섬유아세포, 염증성 단핵구, 호중구 등)에 의해 자주 일어납니다.
• 정착에는 장기 특이적 적응과 새로운 조직에서의 면역억제가 필요합니다.

하단 범례

Fibroblast, Tumour cell, Macrophage, Monocyte, Neutrophil, Natural killer cell, Platelet, T cell을 구분합니다.

핵심 메시지

전파는 비교적 빠르고 지속적으로 일어나지만,

정착은 매우 비효율적이고 오랜 시간이 걸릴 수 있으며,

휴면과 면역 회피, 장기 특이적 적응이 성공의 관건입니다.

진단 시점에는

이미 많은 세포가 전파되어 있을 가능성이 높습니다.

혈관 탈출 후 DTC가

휴면 상태로 머물거나 증식으로 전환되는 과정을

세포 외적 요인과 세포 내재적 요인으로 나누어 설명합니다.

상단: Cell-extrinsic factors (세포 외적 요인)

• 휴면 유도: 내피세포, T cell, NK cell이 분비하는 dormancy inducing cytokines (BMPs, TGFβ, GAS6)와 suppressive cytokines.
• Disseminated cluster: Homotypic cell junction과 Nanoluminal signals (EPGN)가 클러스터 생존·증식에 기여.
• 증식 촉진 미세환경:
  • Neutrophil (NET, Leukotrienes)
  • MDSC
  • Inflammatory monocyte
  • Fibroblast (sFRP1, POSTN)
  • Neuron
  • Pericyte dislodging
  • L1CAM, TNC, FLPs 등이 DTC 증식과 정착을 자극합니다.

하단: Cell-intrinsic factors (세포 내재적 요인)

Dormancy (파란색 박스)

• Autophagy
• ER stress
• Diapause
• Highly mesenchymal
• NR2F1/ZFP281

Proliferation (분홍색 박스)

• Quasi-mesenchymal/CSC activity
• FLPs (filopodia-like protrusions)
• L1CAM
• Epigenetic plasticity
• ATP/TCA flux
• Increased translation/ribosome biogenesis

핵심 메시지

DTC는 휴면 상태에서 면역 감시를 회피하며 오래 생존할 수 있고, 다양한 내재적·외적 신호에 의해 증식으로 전환됩니다. 특히 클러스터로 전파된 세포는 homotypic junction과 nanoluminal signals 덕분에 더 높은 전이 잠재력을 가질 수 있습니다. 미세환경의 여러 세포(호중구, MDSC, 섬유아세포, 뉴런 등)가 재각성과 정착을 촉진합니다.

전이 암세포가

원거리 장기에서 면역 감시를 회피해 거대전이를 형성하는 데 기여하는

세포 내재적과 세포 외적 요인을 정리했습니다.

Cell-intrinsic factors (세포 내재적 요인)

• EMT에 따라 MHC-I 감소 + PD-L1 증가 → T세포 항원 제시 감소 및 고갈 유도.
• 전사인자 LCOR 감소 → 항원 제시 능력 저하, 면역 체크포인트 억제제 저항.
• STING 프로모터·인핸서의 hypermethylation(DNA methylation) → STING 활성 억제.
  • 증식 중인 DTC에서는 STING이 CXCL10·CCL5를 통해 NK·T세포 침윤을 촉진하지만, 휴면 상태에서는 TGFβ 등에 의해 이 경로가 억제됩니다.

Cell-extrinsic factors (세포 외적 요인)

• EMT 활성화 → TGFβ와 adenosine 증가 → Treg와 M2 macrophages가 지배하는 면역억제 미세환경 형성. CD73도 관여.
• 염색체 불안정 암세포가 ENPP1 발현 증가 → cGAMP를 adenosine으로 전환 → 면역억제 환경.
• 폐(산소가 풍부한 환경)에서 Treg가 T effector cell을 억제 → 전이 촉진.
• p53 소실 → WNT 리간드 분비 → TAM–IL-1β 축을 통한 전신 염증 → 면역억제 미세환경 형성.

핵심 메시지

면역 회피는

세포 내재적(MHC-I/PD-L1 조절, LCOR, STING 메틸화)과

외적(EMT 유도 면역억제 세포, ENPP1-adenosine,

장기 특이적 Treg, WNT-TAM-IL-1β) 요인이 함께 작용해 일어납니다.

특히 휴면과 증식 상태 사이에서 STING 경로의 조절이 중요합니다.