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[문형철]

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Free radicals and their impact on health and antioxidant defenses: a review

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• Published: 24 January 2025

Free radicals and their impact on health and antioxidant defenses: a review

• Nisansala Chandimali, 
• Seon Gyeong Bak, 
• Eun Hyun Park, 
• Hyung-Jin Lim, 
• Yeong-Seon Won, 
• Eun-Kyung Kim, 
• Sang-Ik Park & 
• Seung Jae Lee 

Cell Death Discovery volume 11, Article number: 19 (2025) Cite this article

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Abstract

Free radicals, characterized by the presence of unpaired electrons, are highly reactive species that play a significant role in human health. These molecules can be generated through various endogenous processes, such as mitochondrial respiration and immune cell activation, as well as exogenous sources, including radiation, pollution, and smoking. While free radicals are essential for certain physiological processes, such as cell signaling and immune defense, their overproduction can disrupt the delicate balance between oxidants and antioxidants, leading to oxidative stress. Oxidative stress results in the damage of critical biomolecules like DNA, proteins, and lipids, contributing to the pathogenesis of various diseases. Chronic conditions such as cancer, cardiovascular diseases, neurodegenerative disorders, and inflammatory diseases have been strongly associated with the harmful effects of free radicals. This review provides a comprehensive overview of the characteristics and types of free radicals, their mechanisms of formation, and biological impacts. Additionally, we explore natural compounds and extracts studied for their antioxidant properties, offering potential therapeutic avenues for managing free radical-induced damage. Future research directions are also discussed to advance our understanding and treatment of free radical-associated diseases.

초록

자유 라디칼은

짝을 이루지 않은 전자를 특징으로 하는 고반응성 물질로,

인간 건강에 중요한 역할을 합니다.

unpaired electrons,

are highly reactive species

이러한 분자는

미토콘드리아 호흡 및 면역 세포 활성화와 같은 다양한 내인성 과정과

방사선, 오염, 흡연과 같은 외인성 원인을 통해 생성될 수 있습니다.

mitochondrial respiration and immune cell activation,

as well as exogenous sources,
including radiation, pollution, and smoking

자유 라디칼은

세포 신호전달 및 면역 방어와 같은 특정 생리적 과정에 필수적이지만,

과잉 생산은 산화제와 항산화제 사이의 섬세한 균형을 깨뜨려

산화 스트레스를 유발할 수 있습니다.

their overproduction can disrupt the delicate balance

between oxidants and antioxidants,

leading to oxidative stress

산화 스트레스는

DNA, 단백질, 지질과 같은 중요한 생체 분자의 손상을 초래하여

다양한 질병의 발병 기전에 기여한다.

암, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환과 같은 만성 질환은

자유 라디칼의 유해한 영향과 밀접하게 연관되어 있다.

본 리뷰는

자유 라디칼의 특성 및 유형, 생성 메커니즘, 생물학적 영향에 대한 포괄적인 개요를 제공한다.

또한

항산화 특성을 연구한 천연 화합물과 추출물을 탐구하여

자유 라디칼 유발 손상 관리의 잠재적 치료 경로를 제시합니다.

자유 라디칼 관련 질환에 대한 이해와 치료를 발전시키기 위한

향후 연구 방향도 논의합니다.

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Facts

Free radicals cause oxidative stress, which contributes to the development of chronic diseases.

Oxidative stress is strongly associated with cardiovascular diseases, neurodegenerative disorders, cancer, and diabetes.
Antioxidants play a key role in neutralizing free radicals and mitigating oxidative stress.
Unmanaged free radicals damage lipids, proteins, and DNA, leading to cellular dysfunction.

Open questions

What are the most effective natural compounds or extracts for targeting specific free radical-induced diseases?
How can we optimize the bioavailability and stability of natural antioxidants to enhance their therapeutic efficacy in managing oxidative stress?
What are the long-term effects and risks of antioxidant therapies?

사실

자유 라디칼은 산화 스트레스를 유발하며, 이는 만성 질환 발병에 기여합니다.
산화 스트레스는 심혈관 질환, 신경퇴행성 장애, 암 및 당뇨병과 밀접하게 연관되어 있습니다.
항산화제는 자유 라디칼을 중화하고 산화 스트레스를 완화하는 데 핵심적인 역할을 합니다.
제어되지 않은 자유 라디칼은 지질, 단백질 및 DNA를 손상시켜 세포 기능 장애를 초래합니다.

열린 질문들

특정 자유 라디칼 유발 질환을 표적으로 하는 데 가장 효과적인 천연 화합물 또는 추출물은 무엇인가?
산화 스트레스 관리에서 치료 효능을 높이기 위해 천연 항산화제의 생체 이용률과 안정성을 어떻게 최적화할 수 있는가?
항산화제 치료의 장기적 효과와 위험은 무엇인가?

Introduction

Free radicals are atoms or molecules that possess one or more unpaired electrons, rendering them highly reactive and unstable. These reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) are produced both endogenously and exogenously [1]. Endogenously, free radicals are generated as natural by-products of metabolic processes, such as mitochondrial electron transport, enzymatic reactions, and immune responses [2]. Exogenously, they arise from exposure to environmental factors like ultraviolet (UV) radiation, pollution, tobacco smoke, and industrial chemicals [3].

The dual nature of free radicals plays a crucial role in human physiology and pathology. On the one hand, they are vital for normal cellular functions. For instance, free radicals are involved in cell signaling pathways that regulate vascular tone, immune response, and apoptosis. Nitric oxide (NO), a reactive nitrogen species, acts as a signaling molecule that modulates vasodilation and neurotransmission [4, 5]. Similarly, the production of ROS by immune cells is essential for the destruction of invading pathogens [6].

However, an imbalance between free radical production and the body’s ability to detoxify them or repair the resulting damage leads to oxidative stress [7]. This imbalance can result from increased free radical production, decreased antioxidant defenses, or both [7]. Oxidative stress is detrimental as free radicals react with vital cellular components, including lipids, proteins, and DNA [8]. Lipid peroxidation disrupts cell membranes, protein oxidation leads to loss of function and structural integrity, and DNA damage can cause mutations and genomic instability [9].

The link between oxidative stress and disease pathogenesis is well-studied. In cardiovascular diseases, oxidative stress contributes to endothelial dysfunction, inflammation, and atherosclerosis [10]. In neurodegenerative diseases like Alzheimer’s and Parkinson’s, oxidative damage to neurons results in impaired function and cell death [11]. Cancer is associated with oxidative DNA damage that can initiate tumorigenesis [12]. Chronic inflammation, seen in conditions like rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease, is both a cause and consequence of sustained oxidative stress [13].

To counteract the harmful effects of free radicals, organisms have evolved complex antioxidant defense mechanisms [14]. These include enzymatic antioxidants such as superoxide dismutase (SOD), catalase, and glutathione peroxidase, which neutralize ROS, and non-enzymatic antioxidants such as vitamin C, vitamin E, and glutathione, which scavenge free radicals [15]. Additionally, dietary antioxidants derived from fruits, vegetables, and other plant sources play a significant role in maintaining the redox balance [16].

In recent years, interest in the therapeutic potential of natural compounds and plant extracts with antioxidant properties has grown [17]. Compounds such as phenolics, flavonoids, and carotenoids have been shown to mitigate oxidative damage and reduce the risk of chronic diseases. Research into these natural antioxidants offers promising avenues for preventive and therapeutic strategies against oxidative stress-related diseases [18]. However, high-dose antioxidant supplementation, even from natural sources, may pose risks. In some cases, it can exert pro-oxidant effects, potentially worsening oxidative stress. Excessive levels of vitamins C or E, for instance, may disrupt redox balance, impair normal cellular signaling, or even promote tumorigenesis [19]. Additionally, such doses might reduce the efficacy of chemotherapy or radiotherapy by counteracting the oxidative stress needed to target cancer cells [20]. Further research is essential to determine safe and effective dosing in clinical applications. Understanding the dual role of free radicals in health and disease is crucial for developing effective interventions. While antioxidant defenses of the body are robust, factors like lifestyle, diet, and environmental exposures significantly influence the balance between free radical production and antioxidant capacity. Advancements in this field could lead to novel therapies that harness natural antioxidants to combat oxidative stress and improve human health.

서론

자유 라디칼은

하나 이상의 짝을 이루지 않은 전자를 가진 원자나 분자로,

매우 반응성이 높고 불안정하다.

이러한 활성산소종(ROS)과 활성질소종(RNS)은

내인성 및 외인성으로 생성된다[1].

내인성으로는

미토콘드리아 전자 전달, 효소 반응, 면역 반응과 같은

대사 과정의 자연적 부산물로 생성됩니다[2].

외인성으로는

자외선(UV) 방사선, 오염, 담배 연기, 산업용 화학 물질과 같은

환경적 요인에 노출되어 발생합니다[3].

자유 라디칼의 이중적 특성은

인간 생리학과 병리학에서 중요한 역할을 합니다.

한편으로는

정상적인 세포 기능에 필수적입니다.

예를 들어,

자유 라디칼은 혈관 긴장도, 면역 반응, 세포 사멸을 조절하는

세포 신호 전달 경로에 관여합니다.

반응성 질소 종인 일산화질소(NO)는

혈관 확장 및 신경 전달을 조절하는 신호 분자로 작용합니다[4, 5].

마찬가지로,

면역 세포에 의한 ROS 생성은

침입한 병원체를 파괴하는 데 필수적이다 [6].

그러나

자유 라디칼 생성량과

이를 해독하거나 발생한 손상을 복구하는 신체 능력 사이의 불균형은

산화 스트레스를 유발한다 [7].

이러한 불균형은

자유 라디칼 생성 증가,

항산화 방어 능력 감소,

또는 둘 다에 의해 발생할 수 있다 [7].

산화 스트레스는

지질, 단백질, DNA 등 중요한 세포 구성 요소와

자유 라디칼이 반응하기 때문에 해롭습니다[8].

지질 과산화는 세포막을 손상시키고,

단백질 산화는 기능 상실과 구조적 무결성 손실로 이어지며,

DNA 손상은 돌연변이와 유전체 불안정성을 유발할 수 있습니다[9].

산화 스트레스와 질병 발병 기전의 연관성은

잘 연구되어 있습니다.

심혈관 질환에서 산화 스트레스는

내피 기능 장애, 염증, 동맥경화에 기여합니다[10].

알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에서는

뉴런의 산화적 손상이 기능 장애와 세포 사멸을 초래합니다[11].

암은

종양 발생을 유발할 수 있는 산화적 DNA 손상과 연관되어 있습니다[12].

류마티스 관절염 및 염증성 장질환과 같은 상태에서 관찰되는 만성 염증은

지속적인 산화 스트레스의 원인이자 결과입니다 [13].

유해한 자유 라디칼의 영향을 상쇄하기 위해 생물체는

복잡한 항산화 방어 기전을 진화시켜 왔습니다 [14].

여기에는

활성산소종(ROS)을 중화시키는

슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다제 같은 효소성 항산화제와,

비타민 C, 비타민 E, 글루타티온 같은 비효소성 항산화제가 포함되어

자유 라디칼을 제거한다 [15].

또한

과일, 채소 및 기타 식물성 원료에서 유래한 식이 항산화제는

산화환원 평형 유지에 중요한 역할을 한다 [16].

최근 몇 년간

항산화 특성을 지닌 천연 화합물과 식

물 추출물의 치료적 잠재력에 대한 관심이 증가하고 있다[17].

페놀류, 플라보노이드, 카로티노이드와 같은 화합물은

산화적 손상을 완화하고 만성 질환 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

이러한 천연 항산화제에 대한 연구는

산화 스트레스 관련 질환에 대한 예방 및 치료 전략을 위한 유망한 길을 제시한다[18].

그러나

천연 원료에서 유래한 것이라도

고용량 항산화제 보충은 위험을 초래할 수 있다.

경우에 따라

오히려 산화 촉진 효과를 발휘하여 산화 스트레스를 악화시킬 수 있다.

예를 들어

비타민 C나 E의 과잉 섭취는 산화환원 균형을 교란시키고

정상적인 세포 신호 전달을 저해하며

심지어 종양 형성을 촉진할 수 있다[19].

또한 이러한 용량은

암세포 표적화에 필요한 산화 스트레스를 상쇄함으로써

화학요법이나 방사선 치료의 효능을 감소시킬 수 있다[20].

임상 적용에서 안전하고 효과적인 투여량을 결정하기 위해서는

추가 연구가 필수적이다.

건강과 질병에서 자유 라디칼의 이중적 역할을 이해하는 것은

효과적인 중재법 개발에 핵심적이다.

인체의 항산화 방어 체계는 강력하지만,

생활 방식, 식이, 환경적 노출과 같은 요인들은

자유 라디칼 생성량과 항산화 능력 사이의 균형에 상당한 영향을 미친다.

이 분야의 진전은

자연 항산화제를 활용하여

산화 스트레스와 싸우고 인간 건강을 개선하는 새로운 치료법으로 이어질 수 있다.

Characteristics of free radicals

Free radicals are molecules or ions with unpaired electrons in their outermost electron shell, which makes them highly reactive and short-lived. The presence of these unpaired electrons drives free radicals to seek stability by pairing these electrons, often initiating chain reactions that can lead to significant cellular damage [3]. Free radicals can be generated through endogenous processes within the body or via exogenous sources. Endogenously, free radicals are by-products of normal cellular metabolism (Fig. 1) [3, 21]. For instance, during mitochondrial respiration, the electron transport chain occasionally leaks electrons that react with molecular oxygen to form superoxide radicals (O2•−) [22]. Enzymatic reactions, such as those involving cytochrome P450, xanthine oxidase, and nitric oxide synthase, can also produce free radicals [14]. Additionally, immune cells such as macrophages and neutrophils produce free radicals to combat pathogens in a process known as the respiratory burst [23]. Exogenous sources of free radicals include environmental factors such as ultraviolet (UV) radiation, ionizing radiation, tobacco smoke, pollution, and exposure to certain chemicals and drugs [24].

자유 라디칼의 특성

자유 라디칼은

최외각 전자껍질에 짝을 이루지 않은 전자를 가진 분자 또는 이온으로,

이로 인해 반응성이 매우 높고 수명이 짧습니다.

이러한 짝을 이루지 않은 전자의 존재는

자유 라디칼이 안정성을 추구하여 전자를 짝짓게 하며,

이는 종종 심각한 세포 손상으로 이어질 수 있는

연쇄 반응을 유발합니다 [3].

자유 라디칼은

체내 내인성 과정이나 외인성 원인을 통해 생성될 수 있습니다.

내인성으로 생성된 자유 라디칼은

정상적인 세포 대사의 부산물입니다(그림 1) [3, 21].

예를 들어,

미토콘드리아 호흡 과정에서

전자 전달 사슬이 가끔 전자를 누출시키는데,

이 누출된 전자는 분자 산소와 반응하여 슈퍼옥사이드 라디칼(O2•−)을 형성합니다 [22].

시토크롬 P450,

크산틴 산화효소,

산화질소 합성효소와 관련된 효소 반응 역시

자유 라디칼을 생성할 수 있다[14].

또한

대식세포 및 호중구와 같은 면역 세포는

호흡 폭발(respiratory burst)로 알려진 과정 속에서

병원체와 싸우기 위해 자유 라디칼을 생성한다 [23].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10663042/

자유 라디칼의 외인성 원천에는

자외선(UV) 방사선, 이온화 방사선, 담배 연기, 오염, 특정 화학 물질 및 약물 노출과 같은

환경적 요인이 포함된다[24].

Fig. 1: Overview of free radicals and their characteristics.

Characteristics, sources, types, mechanisms of action, and antioxidant defenses related to free radicals. Free radicals, characterized by unpaired electrons, are highly reactive species generated endogenously through processes like mitochondrial respiration and enzymatic reactions, and exogenously from environmental factors such as UV radiation and pollution. The primary types include reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS). Free radicals induce cellular damage through lipid peroxidation, protein oxidation, and DNA damage, contributing to various diseases.

그림 1: 자유 라디칼과 그 특성 개요.

자유 라디칼과 관련된 특성, 원천, 유형, 작용 메커니즘 및 항산화 방어 체계.

자유 라디칼은

짝을 이루지 않은 전자를 특징으로 하며,

미토콘드리아 호흡 및 효소 반응과 같은 과정을 통해 내생적으로 생성되거나

자외선 방사선 및 오염과 같은 환경적 요인으로부터 외생적으로 생성되는

고도로 반응성이 높은 물질이다.

주요 유형으로는

활성산소종(ROS)과 활성질소종(RNS)이 있다.

자유 라디칼은

지질 과산화, 단백질 산화 및 DNA 손상을 통해 세포 손상을 유발하여

다양한 질병에 기여한다.

Full size image

The primary types of free radicals include ROS and RNS [3]. ROS are oxygen-containing free radicals that play crucial roles in both physiological and pathological processes. Key examples of ROS include the superoxide radical (O2•−), hydroxyl radical (•OH), and peroxyl radical (RO2•) [25]. The superoxide radical is the precursor of most ROS and is produced primarily in the mitochondria. Although it is relatively weak in terms of reactivity, it can undergo dismutation, either spontaneously or catalyzed by the enzyme superoxide dismutase (SOD), to form hydrogen peroxide (H2O2) [2, 26]. H2O2, although not a radical, can be converted into the highly reactive hydroxyl radical through Fenton or Haber-Weiss reactions, particularly in the presence of transition metals such as iron or copper [27]. The hydroxyl radical (•OH) is the most reactive ROS and can indiscriminately react with and damage almost all types of biomolecules, including lipids, proteins, and nucleic acids. This extreme reactivity is due to its small size and lack of charge, allowing rapid diffusion across cellular structures. Unlike other ROS, it directly attacks biomolecules, causing extensive cellular damage through processes such as lipid peroxidation and DNA strand breaks [28, 29].

자유 라디칼의 주요 유형에는

ROS와 RNS가 포함된다 [3].

ROS는

생리적 및 병리적 과정 모두에서 중요한 역할을 하는

산소 함유 자유 라디칼이다.

주요 ROS 예시로는

슈퍼옥사이드 라디칼(O2•−),

하이드록실 라디칼(•OH),

퍼옥실 라디칼(RO2•)이 있다 [25].

수퍼옥사이드 라디칼은

대부분의 ROS의 전구체이며 주로 미토콘드리아에서 생성됩니다.

반응성은 상대적으로 약하지만,

자발적으로 또는 초산화물 디스뮤타아제(SOD) 효소에 의해 촉매되어

과산화수소(H2O2)를 형성하는 이산화 반응을 일으킬 수 있습니다 [2, 26].

H2O2는 라디칼은 아니지만,

특히 철이나 구리와 같은 전이 금속이 존재하는 경우 펜튼 반응이나 하버-바이스 반응을 통해

고반응성 하이드록실 라디칼로 전환될 수 있다[27].

하이드록실 라디칼(•OH)은

가장 반응성이 높은 ROS로,

지질, 단백질, 핵산을 포함한 거의 모든 유형의 생체 분자와

무차별적으로 반응하여 손상을 일으킬 수 있다.

이러한 극단적인 반응성은

작은 크기와 전하 부재로 인해 세포 구조를 빠르게 확산할 수 있기 때문이다.

다른 ROS와 달리,

하이드록실 라디칼은 지질 과산화 및 DNA 가닥 절단과 같은 과정을 통해

생체 분자를 직접 공격하여 광범위한 세포 손상을 유발한다

[28, 29].

RNS, on the other hand, includes nitrogen-containing radicals such as nitric oxide (NO•) and nitrogen dioxide (NO2•). Nitric oxide is synthesized by nitric oxide synthases (NOS) and plays vital roles in vascular regulation, neurotransmission, and immune responses [5, 30]. Despite its beneficial roles, excessive production of NO• can lead to its reaction with superoxide to form peroxynitrite (ONOO − ), a potent oxidizing and nitrating agent [31]. ONOO− can cause nitration and oxidation of tyrosine residues in proteins, leading to altered protein function and signaling [32].

반면 RNS(반응성 질소 종)에는

일산화질소(NO•) 및 이산화질소(NO2•)와 같은

질소 함유 라디칼이 포함됩니다.

일산화질소는

일산화질소 합성효소(NOS)에 의해 합성되며

혈관 조절, 신경 전달 및 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다 [5, 30].

유익한 역할에도 불구하고,

과도한 NO• 생성은 슈퍼옥사이드와 반응하여

강력한 산화 및 질화 작용제인 퍼옥시나이트라이트(ONOO−)를 형성할 수 있습니다[31].

ONOO−는

단백질 내 티로신 잔기의 질화 및 산화를 유발하여

단백질 기능과 신호전달을 변화시킬 수 있습니다[32].

The mechanisms by which free radicals exert their effects involve several pathways. One of the primary mechanisms is lipid peroxidation, where free radicals attack polyunsaturated fatty acids in cell membranes [9]. This process begins with the abstraction of a hydrogen atom from the fatty acid, forming a lipid radical. The lipid radical reacts with molecular oxygen to form a lipid peroxyl radical, which can further propagate the chain reaction by abstracting hydrogen atoms from neighboring fatty acids, leading to a cascade of lipid peroxidation [9]. The end products of lipid peroxidation, such as malondialdehyde (MDA) and 4-hydroxynonenal (4-HNE), are highly reactive and can form adducts with proteins and DNA, impairing their function [33]. MDA, a stable end product of polyunsaturated fatty acid (PUFA) decomposition, is measured as an indicator of lipid peroxidation. Elevated levels of MDA have been linked to diseases like cardiovascular conditions, cancer, and neurodegenerative disorders [34]. Similarly, 4-HNE, a highly reactive aldehyde formed during lipid peroxidation, has been implicated in inflammation and aging. Both biomarkers are reliable markers for eval‎uating oxidative damage in cells, tissues, and biofluids, such as plasma and urine. These biomarkers are also used to track the efficacy of antioxidant therapies, with decreasing levels of MDA and 4-HNE indicating effective intervention [35].

Protein oxidation is another critical mechanism where free radicals modify amino acid side chains, form protein-protein cross-links, and fragment peptide chains. Such modifications can result in loss of enzymatic activity, altered cellular signaling, and degradation of structural proteins, contributing to cellular dysfunction and death [36, 37].

자유 라디칼이 효과를 발휘하는 메커니즘은

여러 경로를 포함합니다.

주요 메커니즘 중 하나는

지질 과산화 반응으로,

자유 라디칼이 세포막 내 다중 불포화 지방산을 공격하는 과정이다[9].

 polyunsaturated fatty acids in cell membranes 

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7397749/

AA 및 DHA와 같은 PUFA는 중요한 생체분자로 인정받고 있으나, 그 정확한 역할과 작용 기전을 이해하는 것은 여전히 어려운 과제이다. PUFA는 수많은 신호 전달 지질의 전구체로, 이에 대한 합성 경로와 수용체에 대한 지식은 축적되어 왔습니다. 그러나 극도의 다양성과 대응 수용체의 정체에 대한 모호성으로 인해, PUFA 유래 신호 전달 지질의 역할은 더 많은 연구가 필요합니다. 또한 PUFA 기능은 단순히 지질 매개체 전구체로서만 설명될 수 없는데, 이는 그들이 막 생물물리적 특성 조절에도 중요하기 때문입니다. 막 지질 내 PUFA의 존재는 막을 관통하는 단백질과 주변 막 단백질의 기능에도 영향을 미친다. PUFA가 막 지질 구성 요소로서의 역할은 분석하기 어려웠으나, 이들의 통합에 중요한 역할을 하는 리소포스포리피드 아실전달효소(LPLATs)의 발견으로 이해가 진전되었다. 최근 연구를 통해 LPLAT가 막 지질 내 PUFA 수준에 미치는 영향이 밝혀졌으며, 유전자 조작은 PUFA 함유 지질의 역할을 연구하는 탁월한 전략이 되었다. 본 리뷰에서는 지질 매개체 전구체 및 막 구성 요소로서 PUFA를 조절하는 대사 경로의 개요를 제시하고, 그 기능에 관한 최근 진전을 업데이트할 것이다. 향후 연구를 위해 해결해야 할 몇 가지 쟁점도 논의할 예정이다.

이 과정은

지방산으로부터 수소 원자를 빼앗아

지질 라디칼을 형성하는 것으로 시작된다.

지질 라디칼은

분자 산소와 반응하여 지질 퍼옥실 라디칼을 생성하며,

이는 인접한 지방산으로부터 수소 원자를 빼앗아

연쇄 반응을 더욱 확산시켜 지질 과산화 반응의 연쇄를 일으킨다[9].

지질 과산화의 최종 생성물인

말론디알데히드(MDA)와 4-하이드록시노네날(4-HNE)은

반응성이 매우 높아 단백질 및 DNA와 부가물을 형성하여

그 기능을 손상시킬 수 있습니다[33].

end products of lipid peroxidation, such as

malondialdehyde (MDA) and

4-hydroxynonenal (4-HNE),

are highly reactive and can form adducts with proteins and DNA,

impairing their function

다중불포화지방산(PUFA) 분해의 안정된 최종 생성물인 MDA는

지질 과산화의 지표로 측정됩니다.

MDA 수치 상승은

심혈관 질환, 암, 신경퇴행성 질환 등과 연관성이 확인되었다[34].

마찬가지로

지질 과산화 과정에서 생성되는 고반응성 알데히드인 4-HNE는

염증 및 노화 과정과 관련이 있다.

두 바이오마커 모두

세포, 조직, 혈장 및 소변과 같은 생체액의 산화적 손상을 평가하는

신뢰할 수 있는 지표이다.

이러한 생체표지자는

항산화 치료의 효과를 추적하는 데에도 사용되며,

MDA와 4-HNE 수치의 감소는 효과적인 개입을 나타냅니다[35].

단백질 산화는

자유 라디칼이 아미노산 측쇄를 변형시키고,

단백질-단백질 가교를 형성하며,

펩타이드 사슬을 단편화시키는 또 다른 중요한 메커니즘입니다.

이러한 변형은

효소 활성 상실, 세포 신호 전달 변화, 구조 단백질 분해를 초래하여

세포 기능 장애 및 사멸에 기여할 수 있습니다[36, 37].

Specific amino acids, such as cysteine and methionine, are particularly susceptible to oxidation, which can disrupt the redox-sensitive signaling pathways and protein function [38].

DNA damage induced by free radicals includes base modifications, strand breaks, and cross-linking. The hydroxyl radical is especially notorious for causing DNA damage. It can abstract hydrogen atoms from the deoxyribose sugar backbone, leading to strand breaks, or add to the double bonds of DNA bases, resulting in base modifications such as 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) [28]. These modifications can lead to mutations, genomic instability, and if not adequately repaired, contribute to carcinogenesis and other genetic disorders [39].

The body has evolved intricate antioxidant defense mechanisms to mitigate the damage caused by free radicals. Enzymatic antioxidants such as superoxide dismutase (SOD), catalase, and glutathione peroxidase play critical roles in neutralizing ROS [40]. SOD catalyzes the dismutation of superoxide into oxygen and hydrogen peroxide, which is then decomposed into water and oxygen by catalase and glutathione peroxidase [41]. Non-enzymatic antioxidants, including vitamins C and E, glutathione, and flavonoids, scavenge free radicals directly [15]. Vitamin E, a lipid-soluble antioxidant, protects cell membranes from lipid peroxidation [42], while vitamin C, a water-soluble antioxidant, can regenerate vitamin E from its oxidized form and scavenge various ROS [43].

시스테인 및 메티오닌과 같은 특정 아미노산은

산화에 특히 취약하여

산화환원 민감 신호 전달 경로와 단백질 기능을 방해할 수 있습니다[38].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4473114/

산화환원 생물학은 정상적인 세포 항상성과 과도한 산화 스트레스와 관련된 병리적 상태 모두에 기초가 된다. 활성산소는 신호 전달 분자 역할뿐만 아니라 단백질 기능의 산화환원 조절자로서도 기능한다. 혈관계에서 산화환원 반응은 세포 부착, 혈관 수축, 혈소판 응집, 혈관신생, 염증 유전자 발현, 세포 사멸과 같은 주요 생리적 반응을 조절하는 데 도움을 준다. 병리적 상태에서는 산화환원 균형의 변화가 혈관 세포 기능 장애를 유발하고, 혈전 형성 촉진 체계와 억제 체계 간의 균형에 영향을 미쳐 혈전성 혈관 질환을 촉진할 수 있다. 본 리뷰는 혈관 질환 및 혈전증에서 특정 가역적 산화환원 반응인 단백질 메티오닌 산화의 새롭게 부각되는 역할에 초점을 맞춘다. 점점 더 많은 심혈관 및 지혈 단백질이 가역적 메티오닌 산화를 겪는 것으로 알려져 있으며, 이 과정에서 메티오닌 잔기는 번역 후 산화되어 메티오닌 설폭사이드로 전환됩니다. 단백질 메티오닌 산화는 메티오닌 설폭사이드 환원효소로 알려진 입체특이적 효소의 작용에 의해 역전될 수 있습니다. 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제 II(CaMKII)는 전형적인 메티오닌 산화환원 센서로, 조절 영역 내 연속된 메티오닌 잔기의 가역적 산화를 통해 세포 내 산화환원 상태 변화에 반응한다. 아포지단백 A-I, 트롬보모듈린, 폰 빌레브란트 인자 등 산화에 민감한 메티오닌 잔기를 가진 여러 다른 단백질들도 혈관 질환 및 혈전 형성에 기여할 수 있다.

자유 라디칼에 의해 유발되는 DNA 손상에는

염기 변형, 가닥 절단 및 가교가 포함됩니다.

하이드록실 라디칼은

특히 DNA 손상을 유발하는 것으로 악명 높습니다.

이는 데옥시리보스 당 골격에서 수소 원자를 추출하여 가닥 파손을 일으키거나,

DNA 염기의 이중 결합에 첨가되어

8-하이드록시데옥시구아노신(8-OHdG)과 같은

염기 변형을 초래할 수 있습니다[28].

이러한 변형은

돌연변이, 게놈 불안정성을 유발할 수 있으며,

적절히 복구되지 않을 경우 발암 및 기타 유전적 장애에 기여합니다[39].

인체는

자유 라디칼로 인한 손상을 완화하기 위해

정교한 항산화 방어 기전을 진화시켰습니다.

슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD),

카탈라제,

글루타티온 퍼옥시다제와 같은 효소성 항산화제는

활성산소종(ROS)을 중화하는 데 핵심적인 역할을 합니다[40].

SOD는

슈퍼옥사이드를 산소와 과산화수소로 이온화시키는 반응을 촉매하며,

이 과산화수소는

카탈라제와 글루타티온 퍼옥시다제에 의해 물과 산소로 분해됩니다 [41].

비타민 C와 E,

글루타티온,

플라보노이드를 포함한 비효소성 항산화제는

자유 라디칼을 직접 제거한다 [15].

지용성 항산화제인 비타민 E는

세포막을 지질 과산화로부터 보호한다 [42],

반면 수용성 항산화제인 비타민 C는

산화된 형태의 비타민 E를 재생하고

다양한 ROS를 제거할 수 있다 [43].

Mechanisms of free radical formation

Free radicals are formed through various mechanisms, both endogenous and exogenous, and understanding these processes is crucial for elucidating their role in health and disease (Table 1) [8]. These mechanisms involve a range of biochemical reactions and environmental interactions that generate ROS and RNS. One of the primary endogenous sources of free radicals is the mitochondrial electron transport chain (ETC) [3]. During cellular respiration, electrons are transferred through a series of complexes in the inner mitochondrial membrane to ultimately reduce oxygen to water. However, this process is not entirely efficient; a small percentage of electrons can prematurely leak and react with molecular oxygen, forming superoxide radicals (O2•−). This formation typically occurs at complexes I and III of the ETC [3]. The superoxide radical can be further converted to H2O2 by the enzyme SOD [44]. H2O2, although not a free radical itself, can generate highly reactive hydroxyl radicals (•OH) via Fenton reactions in the presence of transition metals like iron and copper [45]. This series of reactions highlights how normal cellular respiration inadvertently contributes to oxidative stress.

자유 라디칼 생성 메커니즘

자유 라디칼은

내인성 및 외인성 다양한 메커니즘을 통해 생성되며,

이러한 과정을 이해하는 것은 건강과 질병에서의 역할을 규명하는 데 중요합니다(표 1) [8].

이러한 메커니즘은

ROS 및 RNS를 생성하는 다양한 생화학적 반응과 환경적 상호작용을 포함합니다.

자유 라디칼의 주요 내인성 발생원 중 하나는

미토콘드리아 전자 전달계(ETC)이다[3].

세포 호흡 과정에서 전자는

미토콘드리아 내막의 일련의 복합체를 통해 전달되어

궁극적으로 산소를 물로 환원시킨다.

그러나

이 과정은 완전히 효율적이지 않으며,

소량의 전자가 조기에 누출되어 분자 산소와 반응하여

슈퍼옥사이드 라디칼(O2•−)을 형성할 수 있다.

이러한 형성은

일반적으로 ETC의 복합체 I과 III에서 발생한다[3].

슈퍼옥사이드 라디칼은

SOD 효소에 의해 H₂O₂로 추가 전환될 수 있다[44].

H₂O₂ 자체는

자유 라디칼이 아니지만,

철이나 구리와 같은 전이 금속이 존재하는 환경에서 펜튼 반응을 통해

반응성이 매우 높은 하이드록실 라디칼(•OH)을 생성할 수 있다 [45].

이러한 일련의 반응은

정상적인 세포 호흡이 어떻게 의도치 않게 산화 스트레스에 기여하는지 보여준다.

Table 1 Free radical formation mechanisms.

MechanismSource typeDescription

Mitochondrial ETC	Endogenous	Leakage of electrons at complexes I and III forming superoxide radicals (O2•−).
NADPH Oxidase	Endogenous	Produces superoxide radicals in immune cells during respiratory burst.
Xanthine Oxidase	Endogenous	Generates superoxide and hydrogen peroxide during purine metabolism, especially under stress.
Nitric Oxide Synthase	Endogenous	Produces nitric oxide (NO•), which can form peroxynitrite (ONOO − ) with superoxide.
Lipid Peroxidation	Endogenous	Free radicals abstract hydrogen from polyunsaturated fatty acids, creating lipid radicals and peroxyl radicals.
Cytochrome P450	Endogenous	Leaks electrons to oxygen during metabolism, forming superoxide radicals.
Peroxisomes	Endogenous	Generate hydrogen peroxide through enzymatic actions such as acyl-CoA oxidase.
UV Radiation	Exogenous	Direct ionization causing the formation of ROS such as singlet oxygen and superoxide radicals.
Ionizing Radiation	Exogenous	High-energy particles ionize molecules, creating ROS and extensive cellular damage.
Environmental Pollutants	Exogenous	Cigarette smoke and heavy metals induce ROS through various mechanisms.
Drugs and Chemicals	Exogenous	Agents like doxorubicin and acetaminophen generate ROS as part of their action, causing oxidative stress.
Inflammatory Processes	Exogenous	Activated immune cells produce large amounts of ROS and RNS to combat pathogens.

1. Summary of endogenous and exogenous mechanisms of free radical formation and their effects on biomolecules. Endogenous sources include mitochondrial electron transport chain (ETC) leakage, enzymatic activities of NADPH oxidase, xanthine oxidase, nitric oxide synthase (NOS), cytochrome P450, and peroxisomes, along with lipid peroxidation and inflammation. Exogenous sources comprise ultraviolet (UV) radiation, ionizing radiation, environmental pollutants, and certain drugs and chemicals. The table outlines the specific free radicals produced by each mechanism and their consequent biological effects, such as DNA damage, lipid peroxidation, and protein oxidation, which contribute to oxidative stress and cellular damage.
2. 자유 라디칼 형성의 내인성 및 외인성 기전과 생체 분자에 미치는 영향 요약. 내인성 원천에는 미토콘드리아 전자 전달계(ETC) 누출, NADPH 산화효소, 크산틴 산화효소, 산화질소 합성효소(NOS), 시토크롬 P450, 과산화소체의 효소 활성, 지질 과산화 및 염증이 포함된다. 외인성 원인은 자외선(UV) 방사선, 이온화 방사선, 환경 오염물질, 특정 약물 및 화학물질로 구성된다. 표는 각 기전에 의해 생성되는 특정 자유 라디칼과 그에 따른 생물학적 효과(DNA 손상, 지질 과산화, 단백질 산화 등)를 개요하며, 이는 산화 스트레스와 세포 손상에 기여한다.

Full size table

Another significant endogenous mechanism is the activity of various oxidase enzymes. For example, NADPH oxidase, present in the membranes of phagocytic cells like neutrophils and macrophages, plays a critical role in the immune response [46]. Upon activation, NADPH oxidase transfers electrons from NADPH to oxygen, producing superoxide radicals [46]. This respiratory burst is essential for the destruction of pathogens [47]. Similarly, xanthine oxidase, an enzyme involved in purine metabolism, can generate superoxide and hydrogen peroxide as by-products, particularly under conditions of oxidative stress or tissue damage [48].

The enzyme nitric oxide synthase (NOS) is responsible for the production of nitric oxide (NO•), a reactive nitrogen species [49]. There are three isoforms of NOS: neuronal (nNOS), endothelial (eNOS), and inducible (iNOS) [50]. These enzymes catalyze the conversion of L-arginine to L-citrulline, releasing NO• in the process [49]. Nitric oxide serves various physiological functions, including vasodilation and neurotransmission [51]. However, in pathological conditions, excess NO• can react with superoxide to form ONOO − , a potent oxidant that can nitrate tyrosine residues in proteins and damage lipids and DNA [52].

표 1 자유 라디칼 생성 메커니즘.

또 다른 중요한 내인성 메커니즘은

다양한 산화효소(oxidase)의 활성이다.

예를 들어,

호중구와 대식세포 같은 식세포 세포의 막에 존재하는

NADPH 산화효소는

면역 반응에서 중요한 역할을 한다 [46].

활성화 시 NADPH 산화효소는

NADPH로부터 산소로 전자를 전달하여

슈퍼옥사이드 라디칼을 생성한다 [46].

이 호흡 폭발은

병원체 파괴에 필수적이다 [47].

마찬가지로,

퓨린 대사에 관여하는 효소인 크산틴 산화효소는

특히 산화 스트레스나 조직 손상 조건에서 부산물로

슈퍼옥사이드와 과산화수소를 생성할 수 있다 [48].

질소산화효소(NOS)는

반응성 질소 종인 일산화질소(NO•) 생성을 담당한다[49].

NOS에는

신경형(nNOS), 내피형(eNOS), 유도형(iNOS) 세 가지 이소형이 존재한다[50].

이들 효소는

L-아르기닌을

L-시트룰린으로 전환하는 반응을 촉매하며,

이 과정에서 NO•를 방출한다 [49].

일산화질소는

혈관 확장 및 신경 전달을 포함한

다양한 생리적 기능을 수행합니다[51].

그러나

병리학적 조건에서는

과잉 NO•가 슈퍼옥사이드와 반응하여 ONOO−를 형성할 수 있으며,

이는 단백질 내 티로신 잔기를 질산화시키고

지질 및 DNA를 손상시킬 수 있는 강력한 산화제입니다[52].

Lipid peroxidation is another endogenous pathway that contributes to free radical formation. It begins with the abstraction of a hydrogen atom from a polyunsaturated fatty acid by a free radical, forming a lipid radical (L•) [9]. This lipid radical reacts with molecular oxygen to form a lipid peroxyl radical (LOO•), which can propagate the chain reaction by abstracting hydrogen atoms from neighboring lipids, leading to the generation of more lipid radicals and peroxyl radicals [9]. The end products of lipid peroxidation, such as malondialdehyde (MDA) and 4-hydroxynonenal (4-HNE), are themselves reactive and can further propagate oxidative damage [33].

지질 과산화는

자유 라디칼 형성에 기여하는

또 다른 내인성 경로입니다.

이 과정은

자유 라디칼이 다중 불포화 지방산으로부터 수소 원자를 빼앗아

지질 라디칼(L•)을 형성하는 것으로 시작된다[9].

이 지질 라디칼은

분자 산소와 반응하여

지질 퍼옥실 라디칼(LOO•)을 생성하며,

이는 인접한 지질로부터 수소 원자를 빼앗아 연쇄 반응을 확산시켜

더 많은 지질 라디칼과 퍼옥실 라디칼을 생성한다[9].

지질 과산화의 최종 생성물인

말론디알데히드(MDA)와 4-하이드록시노네날(4-HNE)은

그 자체로 반응성이 높아 산화적 손상을 더욱 확산시킬 수 있다[33].

Exogenous sources also contribute significantly to free radical formation [3]. Ultraviolet (UV) radiation from the sun can cause direct ionization of cellular molecules, leading to the formation of free radicals [53]. UV radiation can excite skin cells, resulting in the generation of ROS such as singlet oxygen (1O2) and superoxide radicals [53]. Ionizing radiation, such as X-rays and gamma rays, has enough energy to remove tightly bound electrons from atoms, creating ions and free radicals. These high-energy particles can directly break chemical bonds and form ROS, leading to extensive cellular damage [54].

Environmental pollutants and toxins are notable exogenous sources of free radicals [3]. For instance, cigarette smoke contains a complex mixture of free radicals and pro-oxidants. The tar phase of cigarette smoke contains long-lived radicals, while the gas phase contains short-lived radicals such as nitric oxide and superoxide. These radicals can diffuse into tissues and initiate chain reactions of lipid peroxidation and other oxidative processes [55]. Similarly, exposure to heavy metals such as lead, cadmium, and mercury can disrupt redox balance by catalyzing the production of ROS through Fenton-like reactions or by depleting cellular antioxidants [40].

외인성 요인도

자유 라디칼 형성에 크게 기여한다[3].

태양의 자외선(UV) 방사선은

세포 분자의 직접 이온화를 유발하여 자유 라디칼을 생성할 수 있다[53].

자외선은 피부 세포를 자극하여

일중항 산소(1O₂) 및 슈퍼옥사이드 라디칼과 같은

활성산소종(ROS)을 생성할 수 있다[53].

X선 및 감마선과 같은 이온화 방사선은

원자에서 강하게 결합된 전자를 제거할 수 있는 충분한 에너지를 지녀

이온과 자유 라디칼을 생성한다.

이러한 고에너지 입자는

화학 결합을 직접 끊고 활성산소종을 형성하여

광범위한 세포 손상을 초래할 수 있다[54].

환경 오염물질과 독소는

자유 라디칼의 주요 외인성 공급원이다[3].

예를 들어,

담배 연기에는 자유 라디칼과 산화 촉진 물질의 복합 혼합물이 포함된다.

담배 연기의 타르 상에는 장수명 라디칼이,

기체 상에는 산화질소 및 슈퍼옥사이드와 같은 단수명 라디칼이 존재한다.

이러한 라디칼은 조직으로 확산되어

지질 과산화 및 기타 산화 과정의 연쇄 반응을 유발할 수 있다[55].

마찬가지로

납, 카드뮴, 수은과 같은 중금속에 노출되면

펜튼 유사 반응을 통해 ROS 생성을 촉매하거나

세포 내 항산화제를 고갈시켜 산화환원 균형을 교란시킬 수 있다[40].

Certain drugs and chemicals can also induce free radical formation [8]. For example, the chemotherapeutic agent doxorubicin generates ROS as part of its mechanism of action, contributing to its cytotoxic effects. However, this also leads to oxidative damage in non-cancerous tissues, causing side effects like cardiotoxicity [56]. Similarly, acetaminophen overdose leads to the formation of a toxic metabolite, N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), which depletes glutathione and induces oxidative stress in the liver [57].

In addition to these sources, inflammatory processes in the body are significant contributors to free radical production [8]. During inflammation, activated immune cells such as neutrophils, macrophages, and eosinophils produce large amounts of ROS and RNS to combat pathogens [26]. This process involves enzymes like NADPH oxidase and myeloperoxidase, which produce superoxide and hypochlorous acid (HOCl), respectively. While these radicals are essential for pathogen clearance, excessive or chronic inflammation can lead to tissue damage due to the persistent high levels of free radicals [58].

Enzymatic activities also play a critical role in modulating the levels of free radicals in the body [59]. The enzyme cytochrome P450, involved in the metabolism of xenobiotics and endogenous compounds, can leak electrons to oxygen during its catalytic cycle, producing superoxide radicals [60]. Moreover, peroxisomes, organelles involved in lipid metabolism, contain enzymes such as acyl-CoA oxidase that generate hydrogen peroxide as a by-product [61].

특정 약물과 화학 물질도

자유 라디칼 형성을 유발할 수 있다[8].

예를 들어,

항암제 독소루비신은

작용 기전의 일부로 ROS를 생성하여 세포 독성 효과에 기여한다.

그러나

이는 비암성 조직의 산화적 손상을 초래하여

심장 독성과 같은 부작용을 유발한다[56].

마찬가지로,

아세트아미노펜 과다 복용은

독성 대사산물인 N-아세틸-p-벤조퀴논이미인(NAPQI)의 생성을 유발하여

글루타티온을 고갈시키고 간에서 산화 스트레스를 유발한다 [57].

이러한 원인 외에도

체내 염증 과정은

자유 라디칼 생성에 중요한 기여 요인이다[8].

염증 시 호중구, 대식세포, 호산구 같은 활성화된

면역 세포는 병원체와 싸우기 위해

다량의 ROS 및 RNS를 생성한다 [26].

이 과정에는

각각 슈퍼옥사이드와 차아염소산(HOCl)을 생성하는

NADPH 산화효소 및 골수과산화효소 같은 효소가 관여합니다.

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/3/1841

이러한 라디칼은

병원체 제거에 필수적이지만,

과도하거나 만성적인 염증은

지속적인 높은 수준의 자유 라디칼로 인해 조직 손상을 초래할 수 있습니다 [58].

효소 활성도

체내 자유 라디칼 수준 조절에 중요한 역할을 한다[59].

이종물질 및 내인성 화합물 대사에 관여하는

사이토크롬 P450 효소는

촉매 주기 동안 산소로 전자를 누출하여 슈퍼옥사이드 라디칼을 생성할 수 있다[60].

또한 지질 대사에 관여하는 세포소기관인 퍼옥시좀에는

아실-CoA 산화효소와 같은 효소가 포함되어 있으며,

이 효소들은 부산물로 과산화수소를 생성한다 [61].

Diseases associated with free radicals

Free radicals, despite their essential roles in various physiological processes, can cause significant harm when their levels are not properly regulated [3]. An imbalance between free radical production and the body’s antioxidant defenses leads to oxidative stress, which is implicated in the pathogenesis of numerous diseases (Table 2) [8]. Excessive free radicals can damage cellular components such as lipids, proteins, and DNA, contributing to chronic conditions like cardiovascular diseases, neurodegenerative disorders, cancer, and inflammatory diseases [8, 21]. Conversely, insufficient free radical activity can impair the immune response and disrupt cellular signaling [14].

자유 라디칼과 관련된 질환

자유 라디칼은

다양한 생리적 과정에서 필수적인 역할을 하지만,

그 수준이 적절히 조절되지 않을 경우 심각한 해를 끼칠 수 있다 [3].

자유 라디칼 생성량과 신체의 항산화 방어 체계 간 불균형은

산화 스트레스를 유발하며,

이는 수많은 질환의 발병 기전에 관여한다(표 2) [8].

과도한 자유 라디칼은

지질, 단백질, DNA와 같은 세포 구성 요소를 손상시켜

심혈관 질환, 신경퇴행성 장애, 암, 염증성 질환과 같은 만성 질환에 기여한다 [8, 21].

반대로,

자유 라디칼 활동이 부족하면 면역 반응이 저하되고

세포 신호 전달이 방해받을 수 있습니다[14].

Table 2 Diseases associated with free radicals.

Disease / disease progressionMechanismFree radicals involvedEffects on biomolecules

Cardiovascular diseases
Atherosclerosis	Endothelial dysfunction, oxidation of LDL, inflammation	Superoxide (O2• − ), NO•, ONOO−	Endothelial cell damage, formation of oxLDL, foam cell formation, plaque instability
Hypertension	Endothelial dysfunction, increased vascular resistance, altered renal function	Superoxide (O2• − ), ROS	Impaired vasodilation, damage to endothelial cells, sodium retention, increased blood volume
Heart Failure	Cardiomyocyte damage, mitochondrial dysfunction, fibrosis	ROS, superoxide (O2•−)	Cardiomyocyte apoptosis, mitochondrial damage, reduced ATP production, myocardial fibrosis
Myocardial Infarction	Ischemia-reperfusion injury	ROS, superoxide (O2•−)	Mitochondrial dysfunction, activation of inflammatory pathways, oxidative damage to cardiomyocytes damage to cardiomyocytes
Cancer
Cancer Initiation and Progression	Direct DNA damage, activation of signaling pathways, tumor microenvironment	ROS, RNS	DNA mutations (e.g., 8-OHdG), activation of NF-κB and MAPKs, HIF-1 stabilization, genomic instability
Tumor Microenvironment	Hypoxia, inflammation, high metabolic activity	ROS	Promotion of angiogenesis, invasion, metastasis, immune evasion, enhanced VEGF and MMP expression‎
Metastasis	Epithelial-mesenchymal transition (EMT), invasion, survival in circulation	ROS	Loss of cell-cell adhesion, increased migration and invasion, enhanced expression‎ of adhesion molecules
Immune Evasion	Suppression of anti-tumor immune response	ROS	Apoptosis of cytotoxic T cells and NK cells, recruitment of immunosuppressive cells (Tregs, MDSCs)
Autoimmune diseases
Rheumatoid Arthritis (RA)	Oxidative modification of self-antigens, chronic inflammation	ROS, RNS	Formation of neo-antigens, activation of autoreactive T cells, joint inflammation and damage
Systemic Lupus Erythematosus (SLE)	Mitochondrial dysfunction, activation of type I IFN pathway	ROS, RNS	Generation of autoantibodies, chronic activation of type I IFN, immune dysregulation
Multiple Sclerosis (MS)	Demyelination, neuroinflammation, mitochondrial dysfunction	ROS	Myelin damage, neuronal damage, activation of microglia and astrocytes, promotion of neurodegeneration
Neurodegenerative Disorders
Alzheimer’s Disease (AD)	ROS induced damage, Aβ aggregation, Impaired Aβ clearance mechanisms	ROS, RNS	Damage to lipids, proteins, and DNA, Aggregation of amyloid-beta (Aβ), Impaired autophagy and proteasomal degradation
Parkinson’s Disease (PD)	Dopamine metabolism, Mitochondrial dysfunction, Misfolding of alpha-synuclein, Neuroinflammation	hydroxyl radicals, Hydrogen Peroxide (H2O2)	Damage to lipids, proteins, and nucleic acids, Aggregation of alpha-synuclein, Impaired mitochondrial function, Neuroinflammation
Huntington’s Disease (HD)	Disruption of mitochondrial function, Impaired antioxidant defenses, Increased ROS production	Superoxide, RNS	Increased oxidative damage to motor neurons, Elevated oxidative damage markers, Impaired axonal transport
Diabetes mellitus and its complications
Diabetes Mellitus	Hyperglycemia-induced ROS production, Formation of advanced glycation end products, Mitochondrial dysfunction	ROS, RNS	Cellular dysfunction and damage, Lipid peroxidation, Increased formation of AGEs, Mitochondrial damage, Impaired cellular energy production
Diabetic Neuropathy	Elevated ROS levels, Polyol pathway activity, Decreased NADPH and GSH, Osmotic damage	ROS, RNS	Lipid peroxidation, Damage to neuronal membranes, Impaired protein and DNA function, Osmotic damage to nerve cells
Diabetic Nephropathy	Increased ROS in renal cells, Activation of inflammatory pathways, Fibrosis and hypertrophy	Superoxide, H2O2	Lipid, protein, and DNA damage, Glomerular hypertrophy, Mesangial expansion, Tubulointerstitial fibrosis, Activation of NF-κB
Diabetic Retinopathy	Elevated ROS levels, Accumulation of AGEs, Activation of HIF-1α and VEGF	ROS, RNS	Damage to retinal endothelial cells, Increased vascular permeability, Formation of retinal neovascularization, Inflammatory responses triggered by RAGE
Cardiovascular Diseases	Oxidative damage to endothelial cells, Oxidation of LDL cholesterol, Impaired nitric oxide (NO) bioavailability	Superoxide, H2O2	Endothelial dysfunction, Formation of oxidized LDL, Reduced vasodilation, Increased vascular stiffness

Full size table

Cardiovascular diseases

Cardiovascular diseases (CVDs) are among the most preval‎ent and deadly health conditions worldwide, with oxidative stress playing a significant role in their pathogenesis [62]. Free radicals, particularly ROS and RNS, contribute to the development and progression of various cardiovascular conditions, including atherosclerosis, hypertension, heart failure, and myocardial infarction [3, 63].

심혈관 질환

심혈관 질환(CVD)은

전 세계적으로 가장 흔하고 치명적인 건강 문제 중 하나로,

산화 스트레스가 그 병인에 중요한 역할을 합니다[62].

자유 라디칼,

특히 ROS와 RNS는 죽상경화증, 고혈압, 심부전, 심근경색 등

다양한 심혈관 질환의 발생 및 진행에 기여합니다 [3, 63].

Atherosclerosis

Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease characterized by the buildup of plaques within the arterial walls. This process begins with endothelial dysfunction, a critical event in the pathogenesis of atherosclerosis [64]. The endothelium, the inner lining of blood vessels, plays a vital role in maintaining vascular homeostasis by regulating vasodilation, blood flow, and platelet aggregation [65]. Endothelial cells produce nitric oxide (NO•), a free radical that acts as a vasodilator and inhibits platelet aggregation and adhesion [66].

However, under conditions of oxidative stress, superoxide radicals (O2•−) react with NO• to form ONOO − , reducing the bioavailability of NO• and leading to endothelial dysfunction [67]. This imbalance impairs vasodilation, promotes vasoconstriction, and increases vascular permeability, creating a conducive environment for the infiltration of lipoproteins and immune cells into the arterial wall. The oxidative modification of low-density lipoprotein (LDL) is another critical event in the development of atherosclerosis [68]. Free radicals can oxidize LDL particles, resulting in the formation of oxidized LDL (oxLDL) [69]. OxLDL is taken up by macrophages through scavenger receptors, leading to the formation of foam cells. These foam cells accumulate within the arterial intima, forming fatty streaks—the earliest visible lesions of atherosclerosis [70].

OxLDL also plays a pro-inflammatory role by stimulating endothelial cells to express adhesion molecules, such as vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) [71]. These adhesion molecules facilitate the attachment and migration of monocytes into the arterial wall, where they differentiate into macrophages and contribute to the chronic inflammatory process [72]. Furthermore, oxLDL induces the release of pro-inflammatory cytokines, perpetuating inflammation and promoting the progression of atherosclerotic plaques [73].

As plaques grow, they can become unstable and prone to rupture. Plaque rupture exposes pro-thrombotic material to the bloodstream, triggering the formation of blood clots that can occlude arteries and lead to acute cardiovascular events such as myocardial infarction and stroke [74]. The oxidative stress-induced weakening of the fibrous cap covering the plaque, due to the degradation of extracellular matrix components by matrix metalloproteinases (MMPs), is a key factor in plaque instability [75].

죽상경화증

죽상경화증은

동맥벽 내부에 플라크가 축적되는 만성 염증성 질환입니다.

이 과정은

죽상경화증 발병 기전에서 중요한 사건인

내피 기능 장애로 시작됩니다 [64].

혈관 내막인 내피는

혈관 확장, 혈류, 혈소판 응집을 조절함으로써

혈관 항상성 유지에 중요한 역할을 합니다[65].

내피 세포는 혈관 확장제 역할을 하며

혈소판 응집과 부착을 억제하는

자유 라디칼인 일산화질소(NO•)를 생성합니다[66].

그러나

산화 스트레스 조건에서는

슈퍼옥사이드 라디칼(O₂•⁻)이 NO•와 반응하여 ONOO⁻를 형성하여

NO•의 생체 이용률을 감소시키고

내피 기능 장애를 유발한다[67].

이러한 불균형은

혈관 확장을 저해하고

혈관 수축을 촉진하며

혈관 투과성을 증가시켜

지단백질과 면역 세포가 동맥벽으로 침투하기에 유리한 환경을 조성한다.

저밀도 지단백(LDL)의 산화 변형은

동맥경화증 발생의

또 다른 핵심 사건이다[68].

자유 라디칼은

LDL 입자를 산화시켜

산화 LDL(oxLDL)을 생성한다[69].

OxLDL은 청소수용체를 통해

대식세포에 흡수되어 거품세포를 형성한다.

이러한 거품세포는

동맥 내막 내에 축적되어

지방선(atherosclerosis의 가장 초기에 관찰되는 병변)을 형성한다[70].

OxLDL은 또한

혈관세포접착분자-1(VCAM-1) 및 세포간접착분자-1(ICAM-1)과 같은 접착분자의 발현을 유도함으로써

내피세포를 자극하여 염증 촉진 역할을 수행한다[71].

이러한 접착 분자는

단핵구의 동맥벽 부착 및 이동을 촉진하며,

단핵구는 동맥벽에서 대식세포로 분화되어 만성 염증 과정에 기여한다 [72].

또한 산화 LDL은

염증 촉진성 사이토카인의 분비를 유도하여 염증을 지속시키고

동맥경화성 플라크의 진행을 촉진한다 [73].

플라크가 성장함에 따라

불안정해지고 파열되기 쉬워질 수 있습니다.

플라크 파열은

혈류에 혈전 형성 물질이 노출되게 하여 혈전 형성을 유발하며,

이는 동맥을 폐쇄하고 심근경색 및 뇌졸중과 같은 급성 심혈관 사건으로 이어질 수 있습니다 [74].

플라크를 덮고 있는 섬유성 덮개가 산화 스트레스로 인해 약화되는 현상은,

매트릭스 메탈로프로테이나제(MMPs)에 의한 세포외 기질 성분의 분해로 인해 발생하며,

플라크 불안정의 핵심 요인이다 [75].

Hypertension

Hypertension, or high blood pressure, is another major cardiovascular condition linked to oxidative stress [76]. Free radicals contribute to hypertension through several mechanisms, including endothelial dysfunction, increased vascular resistance, and altered renal function [77]. As previously mentioned, the reaction of superoxide radicals with nitric oxide reduces NO• bioavailability, leading to impaired endothelium-dependent vasodilation. This results in increased vascular resistance and elevated blood pressure [67]. Additionally, free radicals can directly damage endothelial cells, further compromising their ability to regulate vascular tone [78].

Oxidative stress also affects the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), a hormonal system that regulates blood pressure and fluid balance [79]. Angiotensin II (Ang II), a key component of RAAS, is known to stimulate the production of ROS, particularly in vascular smooth muscle cells and endothelial cells [80]. The increased ROS production induced by Ang II leads to vasoconstriction and promotes inflammation, contributing to the development and maintenance of hypertension [81]. Moreover, oxidative stress in the kidneys can impair their ability to regulate sodium excretion and blood volume. Free radicals can damage renal tubular cells and disrupt the function of sodium transporters, leading to sodium retention and increased blood volume, which further elevates blood pressure [82].

고혈압

고혈압은

산화 스트레스와 연관된 또 다른 주요 심혈관 질환이다 [76].

자유 라디칼은

내피 기능 장애, 혈관 저항 증가, 신기능 변화 등

여러 기전을 통해 고혈압에 기여한다 [77].

앞서 언급한 바와 같이,

슈퍼옥사이드 라디칼과 산화질소의 반응은

NO•의 생체 이용률을 감소시켜

내피 의존성 혈관 확장을 저해합니다.

이는 혈관 저항 증가와 혈압 상승으로 이어집니다 [67].

또한 자유 라디칼은

내피 세포를 직접 손상시켜

혈관 긴장도 조절 능력을 더욱 약화시킬 수 있습니다 [78].

산화 스트레스는

혈압과 체액 균형을 조절하는 호르몬 체계인

레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)에도 영향을 미친다[79].

RAAS의 핵심 구성 요소인 안지오텐신 II(Ang II)는

특히 혈관 평활근 세포와 내피 세포에서 ROS 생성을 촉진하는 것으로 알려져 있다[80].

Ang II에 의해 유발된 ROS 생산 증가는

혈관 수축을 초래하고 염증을 촉진하여

고혈압의 발생 및 유지에 기여합니다 [81].

더욱이 신장의 산화 스트레스는

나트륨 배설 및 혈액량 조절 능력을 손상시킬 수 있습니다.

자유 라디칼은 신장 세뇨관 세포를 손상시키고

나트륨 수송체의 기능을 방해하여 나

트륨 저류와 혈액량 증가를 초래하며,

이는 혈압을 더욱 상승시킵니다 [82].

Heart failure

Heart failure, a condition where the heart is unable to pump blood effectively, is also associated with oxidative stress [83]. Free radicals contribute to heart failure through direct damage to cardiomyocytes, mitochondrial dysfunction, and the promotion of fibrosis. Oxidative stress induces cardiomyocyte apoptosis (programmed cell death) and necrosis [84]. ROS can damage cellular components such as lipids, proteins, and DNA, leading to cell death and loss of cardiac contractile function. This damage is exacerbated by the fact that the heart has a high metabolic rate and oxygen demand, making it particularly vulnerable to oxidative injury [2].

Mitochondrial dysfunction is a critical factor in the progression of heart failure. Mitochondria are both a source and a target of ROS [85]. Under conditions of oxidative stress, the mitochondrial electron transport chain becomes less efficient, leading to increased production of superoxide radicals [86]. These radicals can further damage mitochondrial DNA, proteins, and lipids, impairing mitochondrial function and reducing ATP production, which is essential for cardiac muscle contraction [87].

Fibrosis, the excessive deposition of extracellular matrix proteins, is another hallmark of heart failure [88]. Free radicals stimulate the proliferation of cardiac fibroblasts and the production of collagen, contributing to myocardial fibrosis. This fibrosis stiffens the heart muscle, reducing its ability to contract and relax effectively, further impairing cardiac function [89].

심부전

심장이 혈액을 효과적으로 펌프질하지 못하는 상태인 심부전 역시

산화 스트레스와 연관되어 있다[83].

자유 라디칼은

심근세포에 대한 직접적 손상,

미토콘드리아 기능 장애,

섬유화 촉진을 통해 심부전에 기여한다.

산화 스트레스는

심근세포의 세포사멸(프로그램된 세포사)과 괴사를 유도한다[84].

ROS는 지질, 단백질, DNA와 같은 세포 구성 요소를 손상시켜

세포 사멸과 심장 수축 기능 상실을 초래한다.

이러한 손상은

심장이 높은 대사율과 산소 요구량을 지녀

산화적 손상에 특히 취약하다는 사실로 인해 악화된다 [2].

미토콘드리아 기능 장애는

심부전 진행의 핵심 요인이다.

미토콘드리아는

ROS의 발생원이자 표적이 된다 [85].

산화 스트레스 조건에서

미토콘드리아 전자 전달계는

효율성이 저하되어 슈퍼옥사이드 라디칼의 생산이 증가한다[86].

이러한 라디칼은

미토콘드리아 DNA, 단백질 및 지질을 추가로 손상시켜

미토콘드리아 기능을 저하시키고

심근 수축에 필수적인 ATP 생산을 감소시킨다[87].

섬유화는

세포외 기질 단백질의 과도한 침착으로,

심부전의 또 다른 특징입니다 [88].

자유 라디칼은

심장 섬유아세포의 증식과 콜라겐 생성을 자극하여

심근 섬유화에 기여합니다.

이 섬유화는

심근을 경직시켜 효과적인 수축 및 이완 능력을 저하시키고,

심장 기능을 더욱 손상시킵니다 [89].

Myocardial infarction

Myocardial infarction (MI), commonly known as a heart attack, occurs when blood flow to a part of the heart muscle is blocked, leading to ischemia and tissue damage. Oxidative stress plays a crucial role in the pathogenesis of MI and the subsequent reperfusion injury that occurs when blood flow is restored [90].

During ischemia, the lack of oxygen and nutrients leads to a depletion of ATP and the accumulation of metabolic waste products, creating a highly stressful environment for cardiac cells. Upon reperfusion, the sudden influx of oxygen leads to a burst of ROS production, exacerbating cellular damage. This phenomenon, known as reperfusion injury, involves the oxidation of cellular components, mitochondrial dysfunction, and the activation of inflammatory pathways [91, 92]. Reperfusion injury is characterized by increased oxidative stress, which damages cardiomyocytes, endothelial cells, and the extracellular matrix [90]. The excessive ROS production during reperfusion can lead to the opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP), causing mitochondrial swelling, loss of membrane potential, and cell death [2].

Inflammation also plays a significant role in reperfusion injury. ROS can activate pro-inflammatory signaling pathways, leading to the release of cytokines and the recruitment of immune cells to the site of injury [58]. The resulting inflammation exacerbates tissue damage and contributes to adverse remodeling of the heart, which can lead to heart failure if not properly managed [93].

심근경색

심근경색(MI), 흔히 심장마비로 알려진 이 질환은 심장 근육 일부로의 혈류가 차단되어 허혈과 조직 손상을 초래할 때 발생합니다. 산화 스트레스는 심근경색의 병인 및 혈류가 회복될 때 발생하는 후속 재관류 손상에서 중요한 역할을 합니다[90].

허혈 상태에서는 산소와 영양분 부족으로 인해 ATP 고갈과 대사 폐기물 축적이 발생하여 심장 세포에 극심한 스트레스 환경을 조성합니다. 재관류 시 갑작스러운 산소 유입은 ROS(활성산소종)의 폭발적 생성을 유발하여 세포 손상을 악화시킵니다. 재관류 손상이라 불리는 이 현상은 세포 구성 요소의 산화, 미토콘드리아 기능 장애, 염증 경로의 활성화를 수반합니다 [91, 92]. 재관류 손상은 심근세포, 내피세포 및 세포외기질에 손상을 주는 산화 스트레스 증가가 특징이다[90]. 재관류 중 과도한 ROS 생성은 미토콘드리아 투과성 전환 기공(mPTP)의 개방을 유발하여 미토콘드리아 팽창, 막 전위 손실 및 세포 사멸을 초래할 수 있다[2].

염증 또한 재관류 손상에서 중요한 역할을 한다. ROS는 전염증성 신호 전달 경로를 활성화시켜 사이토카인 분비와 손상 부위로의 면역 세포 유입을 유발한다[58]. 이로 인한 염증은 조직 손상을 악화시키고 심장의 부정적 리모델링에 기여하며, 적절한 관리가 이루어지지 않을 경우 심부전으로 이어질 수 있다 [93].

Cancer

Cancer is a complex and multifaceted disease characterized by uncontrolled cell growth, invasion into surrounding tissues, and often metastasis to distant organs [94]. The role of free radicals, particularly ROS and RNS, in the initiation, promotion, and progression of cancer is well-documented. These reactive species can damage DNA, proteins, and lipids, thereby contributing to genomic instability and tumor development [95].

While the body has evolved complex antioxidant systems to neutralize these reactive species, an imbalance between free radical production and antioxidant defenses can lead to oxidative stress, a state conducive to cancer development [8]. One of the primary mechanisms by which free radicals contribute to cancer is through direct DNA damage [96]. ROS and RNS can interact with DNA, causing base modifications, single- and double-strand breaks, and cross-linking. One common oxidative DNA lesion is 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG), which results from the interaction of ROS with guanine bases [97]. 8-OHdG can mispair with adenine during DNA replication, leading to G to T transversions. Such mutations, if they occur in critical genes like oncogenes or tumor suppressor genes, can drive the transformation of normal cells into malignant ones [98]. For example, mutations in the p53 tumor suppressor gene, often caused by oxidative stress, are frequently observed in various cancers [99].

Specially, in breast cancer, oxidative stress is linked to DNA damage and mutations in key oncogenes and tumor suppressor genes, such as BRCA1 and TP53. ROS can induce mutations in the BRCA1 gene, which is involved in DNA repair, leading to impaired DNA damage response and increased susceptibility to tumorigenesis [100]. In lung cancer, ROS generated by cigarette smoke cause DNA mutations and contribute to the activation of pro-inflammatory cytokines that promote tumorigenesis. Oxidative stress also induces the stabilization of HIF-1, enhancing angiogenesis and metastasis [101]. Furthermore, in colorectal cancer, ROS generated from inflammatory cells, such as neutrophils and macrophages, play a critical role in the progression of colorectal cancer by inducing DNA damage, promoting epithelial cell proliferation, and impairing apoptosis. Studies have shown that oxidative damage to the APC gene and activation of Wnt signaling, as a result of increased ROS levels, are key contributors to colorectal cancer pathogenesis [102].

In addition to direct DNA damage, free radicals also influence carcinogenesis through the modulation of cellular signaling pathways. ROS can act as secondary messengers in intracellular signaling cascades, affecting processes such as cell proliferation, apoptosis, and differentiation [103]. The activation of transcription factors like nuclear factor kappa B (NF-κB) and activator protein-1 (AP-1) by ROS is particularly significant in cancer. NF-κB, for instance, regulates the expression‎ of genes involved in cell survival, inflammation, and immune responses [104]. Chronic activation of NF-κB by oxidative stress can promote tumor growth by enhancing cell proliferation and inhibiting apoptosis [105].

ROS-induced activation of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) also plays a crucial role in cancer progression. MAPKs, including extracellular signal-regulated kinases (ERK), c-Jun N-terminal kinases (JNK), and p38 MAPKs, regulate various cellular activities such as growth, differentiation, and apoptosis. ROS can activate these kinases, leading to altered gene expression‎ and promoting oncogenic transformation [106].

The tumor microenvironment, characterized by hypoxia, inflammation, and high metabolic activity, is another critical aspect of cancer influenced by oxidative stress [107]. Hypoxia, or low oxygen levels, is a common feature of solid tumors due to inadequate blood supply. Under hypoxic conditions, the stabilization of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) occurs, a process heavily influenced by ROS. HIF-1 activation leads to the transcription of genes involved in angiogenesis, glycolysis, and cell survival, facilitating tumor growth and adaptation to hypoxic conditions [108]. ROS generated in the hypoxic tumor microenvironment further enhance the aggressive behavior of cancer cells by promoting angiogenesis, invasion, and metastasis [109].

Inflammation is closely linked to oxidative stress and cancer. Chronic inflammation, often driven by persistent infections, autoimmune diseases, or environmental factors, can create a pro-tumorigenic environment [110]. Inflammatory cells, such as macrophages and neutrophils, produce ROS and RNS as part of the immune response [58]. These reactive species can damage surrounding tissues and DNA, promoting mutations and genomic instability. Additionally, inflammatory cytokines and chemokines released by immune cells can activate signaling pathways that support tumor growth and survival [111]. For example, the cytokine tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), produced during inflammation, can activate NF-κB and other pro-survival pathways in cancer cells [112].

Angiogenesis, the formation of new blood vessels, is essential for tumor growth and metastasis [113]. Free radicals play a pivotal role in the regulation of angiogenesis by modulating the expression‎ of angiogenic factors like vascular endothelial growth factor (VEGF) [114]. ROS can induce the stabilization of HIF-1, which in turn upregulates VEGF expression‎, promoting the formation of new blood vessels to supply the growing tumor with nutrients and oxygen [115]. Furthermore, oxidative stress can enhance the expression‎ of matrix metalloproteinases (MMPs), enzymes that degrade the extracellular matrix and facilitate tumor invasion and metastasis [116].

Metastasis, the spread of cancer cells from the primary tumor to distant sites, is a hallmark of cancer and a major cause of cancer-related mortality [117]. Oxidative stress contributes to metastasis by influencing multiple steps of the metastatic cascade, including epithelial-mesenchymal transition (EMT), invasion, intravasation, survival in the circulation, extravasation, and colonization of distant organs [118]. ROS can induce EMT, a process by which epithelial cells lose their cell-cell adhesion properties and gain migratory and invasive abilities. This transition is critical for the initial steps of metastasis [119]. Moreover, oxidative stress can enhance the expression‎ of adhesion molecules and proteases, facilitating cancer cell detachment, invasion into surrounding tissues, and entry into the bloodstream [120].

The interaction between cancer cells and the immune system is another area where free radicals play a significant role. While the immune system can recognize and destroy cancer cells, tumors often develop mechanisms to evade immune surveillance [121]. Oxidative stress within the tumor microenvironment can suppress the anti-tumor immune response by inducing the apoptosis of cytotoxic T cells and natural killer (NK) cells, which are crucial for targeting and eliminating cancer cells [122]. Additionally, ROS can promote the recruitment and activation of immunosuppressive cells, such as regulatory T cells (Tregs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), which further inhibit the anti-tumor immune response and facilitate tumor progression [123].

Therapeutic strategies targeting oxidative stress in cancer are being explored, given the critical role of free radicals in tumor biology. Antioxidants, which neutralize ROS and RNS, have shown promise in preclinical studies for reducing oxidative damage and inhibiting cancer progression [122]. However, the use of antioxidants in cancer therapy is complex and context-dependent, as ROS also play essential roles in normal cellular signaling and immune responses. Furthermore, some cancer cells can develop resistance to oxidative stress, making antioxidant therapy less effective.

암

암은 통제되지 않은 세포 증식, 주변 조직 침습, 그리고 종종 원격 장기로의 전이를 특징으로 하는 복잡하고 다면적인 질환이다 [94]. 특히 ROS와 RNS를 포함한 자유 라디칼이 암의 발병, 촉진 및 진행에 미치는 역할은 잘 알려져 있다. 이러한 반응성 물질은 DNA, 단백질 및 지질을 손상시켜 유전체 불안정성과 종양 발생에 기여한다 [95].

신체는 이러한 반응성 물질을 중화하기 위해 복잡한 항산화 시스템을 진화시켜 왔지만, 자유 라디칼 생성량과 항산화 방어 체계 간의 불균형은 암 발생에 유리한 상태인 산화 스트레스를 유발할 수 있습니다[8]. 자유 라디칼이 암에 기여하는 주요 메커니즘 중 하나는 직접적인 DNA 손상을 통한 것입니다[96]. ROS와 RNS는 DNA와 상호작용하여 염기 변형, 단일 가닥 및 이중 가닥 절단, 그리고 가교 현상을 일으킬 수 있습니다. 일반적인 산화성 DNA 손상 중 하나는 ROS와 구아닌 염기 간의 상호작용으로 발생하는 8-하이드록시데옥시구아노신(8-OHdG)입니다 [97]. 8-OHdG는 DNA 복제 과정에서 아데닌과 잘못된 염기쌍을 형성하여 G→T 전위(transversion)를 유발할 수 있습니다. 이러한 돌연변이가 종양유전자나 종양억제유전자 같은 중요한 유전자에서 발생하면 정상 세포가 악성 세포로 변환되는 원인이 될 수 있습니다[98]. 예를 들어, 산화 스트레스로 인해 흔히 발생하는 p53 종양억제유전자의 돌연변이는 다양한 암에서 자주 관찰됩니다 [99].

특히 유방암의 경우, 산화 스트레스는 DNA 손상 및 BRCA1과 TP53과 같은 주요 종양유전자 및 종양억제유전자의 돌연변이와 연관되어 있다. ROS는 DNA 복구에 관여하는 BRCA1 유전자에 돌연변이를 유발하여 DNA 손상 반응을 저해하고 종양 발생에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다[100]. 폐암에서는 담배 연기로 생성된 ROS가 DNA 돌연변이를 유발하고 종양 형성을 촉진하는 친염증성 사이토카인의 활성화를 돕습니다. 산화 스트레스는 또한 HIF-1의 안정화를 유도하여 혈관 신생과 전이를 강화합니다 [101]. 또한 대장암에서는 호중구 및 대식세포와 같은 염증 세포에서 생성된 ROS가 DNA 손상을 유도하고 상피 세포 증식을 촉진하며 세포 사멸을 저해함으로써 대장암 진행에 중요한 역할을 합니다. 연구에 따르면 증가된 ROS 수준으로 인한 APC 유전자의 산화적 손상과 Wnt 신호 전달 경로의 활성화가 대장암 발병의 핵심 요인입니다 [102].

직접적인 DNA 손상 외에도 자유 라디칼은 세포 신호 전달 경로의 조절을 통해 발암 과정에 영향을 미칩니다. ROS는 세포 내 신호 전달 계단에서 2차 전달물질로 작용하여 세포 증식, 세포 사멸, 분화 등의 과정에 영향을 미칩니다[103]. 특히 ROS에 의한 핵인자 카파 B(NF-κB) 및 활성화 단백질-1(AP-1)과 같은 전사 인자의 활성화는 암에서 매우 중요합니다. 예를 들어, NF-κB는 세포 생존, 염증 및 면역 반응에 관여하는 유전자 발현을 조절한다[104]. 산화 스트레스에 의한 NF-κB의 만성적 활성화는 세포 증식을 촉진하고 세포 사멸을 억제함으로써 종양 성장을 촉진할 수 있다[105].

ROS에 의한 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK)의 활성화 역시 암 진행에 중요한 역할을 한다. MAPKs에는 세포외 신호 조절 키나제(ERK), c-Jun N-말단 키나제(JNK), p38 MAPKs 등이 포함되며, 이들은 성장, 분화, 세포사멸 등 다양한 세포 활동을 조절한다. ROS는 이러한 키나제를 활성화시켜 유전자 발현 변화를 유도하고 발암성 변형을 촉진한다[106].

저산소증, 염증, 높은 대사 활성으로 특징지어지는 종양 미세환경은 산화 스트레스의 영향을 받는 암의 또 다른 핵심 측면이다[107]. 저산소증, 즉 낮은 산소 농도는 혈액 공급 부족으로 인해 고형 종양의 공통적 특징이다. 저산소 조건 하에서는 저산소증 유도 인자-1(HIF-1)의 안정화가 발생하며, 이 과정은 ROS의 영향을 크게 받는다. HIF-1 활성화는 혈관신생, 당분해, 세포 생존 관련 유전자 전사를 유도하여 종양 성장과 저산소 환경 적응을 촉진한다[108]. 저산소 종양 미세환경에서 생성된 ROS는 혈관신생, 침윤, 전이를 촉진함으로써 암세포의 공격적 행동을 더욱 강화한다[109].

염증은 산화 스트레스 및 암과 밀접하게 연관되어 있습니다. 지속적인 감염, 자가면역 질환 또는 환경적 요인에 의해 유발되는 만성 염증은 종양 발생을 촉진하는 환경을 조성할 수 있습니다[110]. 대식세포 및 호중구와 같은 염증 세포는 면역 반응의 일환으로 ROS 및 RNS를 생성합니다 [58]. 이러한 반응성 물질은 주변 조직과 DNA를 손상시켜 돌연변이와 유전체 불안정성을 촉진할 수 있다. 또한 면역 세포가 방출하는 염증성 사이토카인과 케모카인은 종양 성장과 생존을 지원하는 신호 전달 경로를 활성화할 수 있다[111]. 예를 들어 염증 과정에서 생성되는 사이토카인 종양괴사인자-알파(TNF-α)는 암세포 내에서 NF-κB 및 기타 생존 촉진 경로를 활성화할 수 있다[112].

혈관신생, 즉 새로운 혈관 형성은 종양 성장과 전이에 필수적이다 [113]. 자유 라디칼은 혈관내피성장인자(VEGF)와 같은 혈관신생 인자의 발현을 조절함으로써 혈관신생 조절에 중추적인 역할을 한다 [114]. ROS는 HIF-1의 안정화를 유도할 수 있으며, 이는 VEGF 발현을 상향 조절하여 성장하는 종양에 영양분과 산소를 공급하기 위한 새로운 혈관 형성을 촉진한다 [115]. 또한 산화 스트레스는 세포외 기질을 분해하고 종양 침윤 및 전이를 촉진하는 효소인 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMPs)의 발현을 증가시킬 수 있다 [116].

전이, 즉 원발 종양에서 먼 부위로 암세포가 퍼지는 현상은 암의 특징이자 암 관련 사망의 주요 원인이다 [117]. 산화 스트레스는 상피-중간엽 전이(EMT), 침습, 혈관내 침입, 순환계 내 생존, 혈관외 유출, 먼 장기로의 정착 등 전이 과정의 여러 단계를 영향을 미쳐 전이에 기여한다 [118]. ROS는 상피세포가 세포간 접착 특성을 상실하고 이동 및 침습 능력을 획득하는 과정인 상피-중간엽 전이(EMT)를 유도할 수 있습니다. 이 전이는 전이의 초기 단계에 매우 중요합니다 [119]. 또한, 산화 스트레스는 접착 분자 및 프로테아제의 발현을 증가시켜 암세포의 이탈, 주변 조직으로의 침습 및 혈류 진입을 촉진할 수 있습니다 [120].

암세포와 면역 체계 간의 상호작용은 자유 라디칼이 중요한 역할을 하는 또 다른 영역이다. 면역 체계는 암세포를 인식하고 파괴할 수 있지만, 종양은 종종 면역 감시를 회피하는 메커니즘을 발달시킨다[121]. 종양 미세환경 내 산화 스트레스는 암세포 표적화 및 제거에 핵심적인 세포독성 T 세포와 자연살해(NK) 세포의 세포사멸을 유도함으로써 항종양 면역 반응을 억제할 수 있다 [122]. 또한 ROS는 조절 T 세포(Tregs) 및 골수유래억제세포(MDSCs)와 같은 면역억제 세포의 모집 및 활성화를 촉진하여 항종양 면역 반응을 더욱 억제하고 종양 진행을 촉진할 수 있다[123].

종양 생물학에서 자유 라디칼의 중요한 역할을 고려할 때, 암에서 산화 스트레스를 표적으로 하는 치료 전략이 탐구되고 있다. ROS와 RNS를 중화시키는 항산화제는 전임상 연구에서 산화적 손상을 감소시키고 암 진행을 억제하는 데 유망함을 보여주었다[122]. 그러나 ROS는 정상 세포 신호전달과 면역 반응에서도 필수적인 역할을 하므로, 항산화제의 암 치료 적용은 복잡하고 상황에 따라 달라진다. 더욱이 일부 암세포는 산화 스트레스에 대한 내성을 발달시킬 수 있어 항산화제 치료의 효과를 떨어뜨린다.

Autoimmune diseases

Autoimmune diseases arise when the body’s immune system mistakenly attacks its own tissues, recognizing them as foreign. Free radicals, especially ROS and RNS, play a significant role in the pathogenesis of autoimmune diseases [124]. The generation of oxidative stress, characterized by an imbalance between the production of free radicals and the body’s antioxidant defenses, can lead to the activation and perpetuation of autoimmune responses [7]. Oxidative damage can initiate and propagate autoimmune reactions through several mechanisms.

One of the key mechanisms by which free radicals contribute to autoimmune diseases is through the modification of self-antigens [125]. Oxidative stress can induce structural changes in proteins and other molecules, creating neo-antigens that are recognized as foreign by the immune system [126]. For instance, ROS can induce the formation of carbonyl groups on proteins, altering their structure and antigenicity. These modified proteins can be taken up by antigen-presenting cells (APCs), processed, and presented to T cells, leading to the activation of autoreactive T cells and the production of autoantibodies. This mechanism is implicated in diseases such as rheumatoid arthritis (RA), where oxidative modifications of proteins in the synovial fluid contribute to the autoimmune response [127, 128].

In addition to modifying self-antigens, free radicals can directly damage tissues, triggering inflammation and immune activation [58]. Oxidative stress can lead to lipid peroxidation, a process in which ROS react with lipids in cell membranes, resulting in the formation of lipid peroxides and aldehydes such as malondialdehyde (MDA) and 4-hydroxynonenal (4-HNE) [9]. These reactive aldehydes can form adducts with proteins, further contributing to neo-antigen formation and immune activation. The resulting inflammation and tissue damage can perpetuate the autoimmune response, creating a vicious cycle of oxidative stress and immune-mediated tissue injury [129].

Mitochondrial dysfunction is another crucial aspect of the relationship between free radicals and autoimmune diseases. In autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE), mitochondrial damage and the release of mitochondrial DNA (mtDNA) into the cytoplasm and extracellular space have been observed [130]. Extracellular mtDNA can act as a damage-associated molecular pattern (DAMP), triggering the activation of innate immune receptors such as toll-like receptors (TLRs) and inducing the production of type I interferons (IFNs) [131]. The chronic activation of the type I IFN pathway is a hallmark of SLE and contributes to the dysregulation of immune responses in this disease [132].

The role of oxidative stress in the activation and function of immune cells is also critical in autoimmune diseases [133]. ROS can modulate the activity of various transcription factors and signaling pathways involved in immune cell activation, differentiation, and function. For example, ROS can activate nuclear factor kappa B (NF-κB), a key transcription factor that regulates the expression‎ of pro-inflammatory cytokines, chemokines, and adhesion molecules [134]. Chronic activation of NF-κB by oxidative stress can lead to sustained inflammation and the perpetuation of autoimmune responses [135]. Additionally, ROS can influence the differentiation and function of T cells, promoting the polarization of T helper 17 (Th17) cells, which are known to play a pathogenic role in autoimmune diseases such as multiple sclerosis (MS) and psoriasis [136]. Oxidative stress is integral in driving Th17 cell differentiation by modulating key transcription factors, such as RORγt, and cytokines like IL-6, IL-23, and TGF-β [137]. In conditions such as MS, Th17-driven inflammation contributes to neurodegeneration and tissue damage [138]. The involvement of oxidative stress in the breakdown of immune tolerance is another crucial mechanism in the pathogenesis of autoimmune diseases. Immune tolerance mechanisms, including central tolerance in the thymus and peripheral tolerance in secondary lymphoid organs, are essential for preventing autoimmunity [139, 140]. Oxidative stress can disrupt these tolerance mechanisms by inducing apoptosis of regulatory T cells (Tregs), which are critical for maintaining immune homeostasis and preventing autoimmunity [141]. Additionally, ROS can impair the function of Tregs, reducing their ability to suppress autoreactive T cells and control immune responses. This disruption of immune tolerance contributes to the development and progression of autoimmune diseases [142].

Chronic inflammation, often driven by oxidative stress, is a common feature of autoimmune diseases. Inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-1 beta (IL-1β), and interleukin-6 (IL-6) are elevated in many autoimmune diseases and contribute to the inflammatory milieu [143]. ROS can enhance the production of these cytokines by activating transcription factors like NF-κB and AP-1, creating a feed-forward loop that amplifies inflammation and tissue damage. The persistent inflammatory environment not only exacerbates oxidative stress but also promotes the recruitment and activation of additional immune cells, further perpetuating the autoimmune response [58].

One illustrative example of the role of free radicals in autoimmune disease is rheumatoid arthritis (RA). RA is characterized by chronic inflammation of the synovial joints, leading to joint damage and deformity. Oxidative stress plays a significant role in the pathogenesis of RA [144]. Elevated levels of ROS and oxidative damage markers, such as 8-OHdG and MDA, have been detected in the synovial fluid and tissues of RA patients. Oxidative modifications of synovial proteins contribute to the formation of neo-antigens, triggering autoimmune responses [145].

Another example is systemic lupus erythematosus (SLE), a systemic autoimmune disease characterized by the production of autoantibodies against nuclear antigens. Oxidative stress is implicated in the pathogenesis of SLE through multiple mechanisms, including mitochondrial dysfunction, activation of the type I IFN pathway, and the generation of oxidative DNA damage [130]. The chronic activation of the type I IFN pathway by oxidative stress contributes to the dysregulation of immune responses and the production of autoantibodies in SLE [146].

Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease affecting the central nervous system, characterized by demyelination and neurodegeneration. Oxidative stress plays a critical role in MS by promoting inflammation, mitochondrial dysfunction, and neurodegeneration [147]. Elevated levels of ROS and oxidative damage markers have been detected in the brains and cerebrospinal fluid of MS patients [148]. ROS can damage myelin and oligodendrocytes, the cells responsible for myelin production, leading to demyelination. Additionally, oxidative stress can activate microglia and astrocytes, contributing to neuroinflammation and further neuronal damage [136, 149].

자가면역 질환

자가면역 질환은 신체의 면역 체계가 자신의 조직을 이물질로 인식하여 잘못 공격할 때 발생합니다. 자유 라디칼, 특히 ROS와 RNS는 자가면역 질환의 병인에서 중요한 역할을 합니다[124]. 자유 라디칼 생성량과 신체의 항산화 방어 체계 사이의 불균형으로 특징지어지는 산화 스트레스의 발생은 자가면역 반응의 활성화 및 지속으로 이어질 수 있습니다[7]. 산화적 손상은 여러 기전을 통해 자가면역 반응을 유발하고 확산시킬 수 있습니다.

자유 라디칼이 자가면역 질환에 기여하는 주요 기전 중 하나는 자가항원의 변형을 통한 것입니다[125]. 산화 스트레스는 단백질 및 기타 분자의 구조적 변화를 유도하여 면역 체계가 이물질로 인식하는 신항원(neo-antigen)을 생성할 수 있습니다 [126]. 예를 들어, ROS는 단백질에 카르보닐 그룹 형성을 유도하여 구조와 항원성을 변화시킬 수 있습니다. 이렇게 변형된 단백질은 항원제시세포(APC)에 의해 포식되어 처리된 후 T 세포에 제시되며, 이는 자가반응성 T 세포의 활성화와 자가항체 생성을 초래합니다. 이러한 기전은 류마티스 관절염(RA)과 같은 질환과 관련이 있으며, 활액 내 단백질의 산화적 변형이 자가면역 반응에 기여한다 [127, 128].

자유 라디칼은 자가항원을 변형시키는 것 외에도 조직을 직접 손상시켜 염증과 면역 활성화를 유발할 수 있습니다[58]. 산화 스트레스는 지질 과산화를 초래할 수 있으며, 이는 ROS가 세포막 내 지질과 반응하여 말론디알데히드(MDA) 및 4-하이드록시노네날(4-HNE)과 같은 지질 과산화물 및 알데하이드를 생성하는 과정입니다[9]. 이러한 반응성 알데히드는 단백질과 부가물을 형성하여 신항원 생성 및 면역 활성화에 추가적으로 기여할 수 있다. 결과적으로 발생하는 염증과 조직 손상은 자가면역 반응을 지속시켜 산화 스트레스와 면역 매개 조직 손상의 악순환을 초래한다 [129].

미토콘드리아 기능 장애는 자유 라디칼과 자가면역 질환 간의 관계에서 또 다른 중요한 측면이다. 전신성 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 자가면역 질환에서는 미토콘드리아 손상과 미토콘드리아 DNA(mtDNA)가 세포질 및 세포외 공간으로 방출되는 것이 관찰되었다[130]. 세포외 mtDNA는 손상 관련 분자 패턴(DAMP)으로 작용하여 톨 유사 수용체(TLRs)와 같은 선천성 면역 수용체의 활성화를 유발하고 제1형 인터페론(IFNs)의 생성을 유도할 수 있다[131]. 제1형 IFN 경로의 만성적 활성화는 SLE의 특징이며, 이 질환에서 면역 반응의 조절 장애에 기여한다[132].

자가면역 질환에서 면역 세포의 활성화 및 기능에 있어 산화 스트레스의 역할 또한 중요하다[133]. ROS는 면역 세포의 활성화, 분화 및 기능에 관여하는 다양한 전사 인자와 신호 전달 경로의 활성을 조절할 수 있다. 예를 들어, ROS는 전염증성 사이토카인, 케모카인 및 접착 분자의 발현을 조절하는 핵심 전사 인자인 핵인자 카파 B(NF-κB)를 활성화시킬 수 있다[134]. 산화 스트레스에 의한 NF-κB의 만성적 활성화는 지속적인 염증과 자가면역 반응의 지속으로 이어질 수 있다[135]. 또한 ROS는 T 세포의 분화와 기능에 영향을 미쳐 T 헬퍼 17(Th17) 세포의 분극화를 촉진하는데, Th17 세포는 다발성 경화증(MS) 및 건선과 같은 자가면역 질환에서 병인적 역할을 하는 것으로 알려져 있다 [136]. 산화 스트레스는 RORγt와 같은 핵심 전사 인자와 IL-6, IL-23, TGF-β와 같은 사이토카인을 조절함으로써 Th17 세포 분화를 유도하는 데 핵심적인 역할을 합니다 [137]. MS와 같은 질환에서 Th17에 의한 염증은 신경 퇴행 및 조직 손상에 기여합니다 [138]. 면역 관용 붕괴에 산화 스트레스가 관여하는 것은 자가면역 질환 발병 기전에서 또 다른 핵심 메커니즘이다. 흉선에서의 중추적 관용과 이차 림프기관에서의 말초적 관용을 포함한 면역 관용 메커니즘은 자가면역 예방에 필수적이다[139, 140]. 산화 스트레스는 면역 항상성 유지와 자가면역 예방에 핵심적인 조절 T 세포(Tregs)의 세포 사멸을 유도함으로써 이러한 내성 기전을 교란할 수 있다[141]. 또한 ROS는 Tregs의 기능을 손상시켜 자가반응성 T 세포를 억제하고 면역 반응을 조절하는 능력을 저하시킨다. 이러한 면역 내성 교란은 자가면역 질환의 발병 및 진행에 기여한다[142].

산화 스트레스에 의해 종종 유발되는 만성 염증은 자가면역 질환의 공통된 특징이다. 종양괴사인자-알파(TNF-α), 인터루킨-1베타(IL-1β), 인터루킨-6(IL-6)과 같은 염증성 사이토카인은 많은 자가면역 질환에서 증가하며 염증 환경을 조성한다[143]. ROS는 NF-κB 및 AP-1과 같은 전사 인자를 활성화하여 이러한 사이토카인의 생산을 증강시킬 수 있으며, 이는 염증과 조직 손상을 증폭시키는 피드포워드 루프를 생성합니다. 지속적인 염증 환경은 산화 스트레스를 악화시킬 뿐만 아니라 추가 면역 세포의 모집 및 활성화를 촉진하여 자가면역 반응을 더욱 지속시킵니다[58].

자가면역 질환에서 자유 라디칼의 역할을 보여주는 대표적인 예는 류마티스 관절염(RA)이다. RA는 활막 관절의 만성 염증이 특징이며, 이는 관절 손상과 변형을 초래한다. 산화 스트레스는 RA 발병 기전에서 중요한 역할을 한다[144]. RA 환자의 활막액 및 조직에서 ROS와 8-OHdG, MDA와 같은 산화 손상 표지자의 증가된 수치가 검출되었다. 활막 단백질의 산화 변형은 신항원 형성에 기여하여 자가면역 반응을 유발한다 [145].

또 다른 예는 전신성 홍반성 루푸스(SLE)로, 핵 항원에 대한 자가항체 생성이 특징인 전신성 자가면역 질환이다. 산화 스트레스는 미토콘드리아 기능 장애, 제1형 인터페론(IFN) 경로 활성화, 산화성 DNA 손상 생성 등 다양한 기전을 통해 SLE 발병에 관여한다 [130]. 산화 스트레스에 의한 I형 인터페론 경로의 만성적 활성화는 SLE에서 면역 반응의 조절 장애와 자가항체 생성에 기여한다 [146].

다발성 경화증(MS)은 중추신경계를 침범하는 만성 자가면역 질환으로, 탈수초화와 신경퇴행이 특징이다. 산화 스트레스는 염증 촉진, 미토콘드리아 기능 장애, 신경퇴행을 통해 MS에서 중요한 역할을 한다 [147]. MS 환자의 뇌 및 뇌척수액에서 ROS 및 산화 손상 표지자의 증가된 수준이 검출되었다 [148]. ROS는 미엘린과 미엘린 생성을 담당하는 세포인 올리고도교세포를 손상시켜 탈수초화를 유발할 수 있다. 또한 산화 스트레스는 미세아교세포와 성상세포를 활성화시켜 신경염증 및 추가적인 신경세포 손상에 기여한다 [136, 149].

Neurodegenerative disorders

Neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD), Huntington’s disease (HD), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), are characterized by the progressive loss of structure and function of neurons, leading to cognitive and motor impairments [150]. Increasing evidence points to oxidative stress, mediated by free radicals such as ROS and RNS, as a critical factor in the pathogenesis of these diseases [40]. The brain is particularly vulnerable to oxidative damage due to its high oxygen consumption, abundant lipid content, and relatively low antioxidant capacity [151].

In Alzheimer’s disease (AD), oxidative stress is a hallmark feature and plays a pivotal role in the disease’s pathogenesis. AD is characterized by the accumulation of amyloid-beta (Aβ) plaques and neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau protein [152]. Oxidative stress can exacerbate these pathological features through several mechanisms. ROS can directly damage cellular macromolecules, including lipids, proteins, and DNA, leading to neuronal dysfunction and death [87]. Furthermore, oxidative stress can promote the aggregation of Aβ peptides. Aβ itself can generate ROS, creating a vicious cycle of oxidative stress and Aβ accumulation. The interaction between Aβ and metals like iron and copper can catalyze the production of ROS via Fenton reactions [153]. Additionally, oxidative stress can impair the clearance mechanisms of Aβ, including autophagy and proteasomal degradation, contributing to its accumulation [154].

Mitochondrial dysfunction is another critical aspect of AD pathogenesis linked to oxidative stress. Mitochondria are both a major source and target of ROS. In AD, mitochondrial abnormalities, including impaired electron transport chain function and reduced mitochondrial biogenesis, lead to increased ROS production and diminished ATP generation. The resulting energy deficit and oxidative damage to mitochondrial DNA (mtDNA) and proteins further compromise neuronal function and survival [155]. While oxidative stress is a major factor in mitochondrial dysfunction in AD, other contributing mechanisms also play a significant role. The accumulation of amyloid-beta (Aβ) plaques and the hyperphosphorylation of tau proteins contribute to mitochondrial abnormalities and exacerbate oxidative damage. Aβ peptides, in particular, have been shown to disrupt mitochondrial function by interacting with mitochondrial membranes and promoting the production of ROS [156]. Furthermore, tau aggregation can impair mitochondrial dynamics, leading to decreased mitochondrial motility and compromised mitochondrial function. This cascade of mitochondrial damage, along with the impaired ability of mitochondria to regulate calcium homeostasis and bioenergetics, leads to further neuronal injury and death [157]. Additionally, mitochondrial DNA mutations and reduced mitophagy exacerbate mitochondrial dysfunction and contribute to the progression of AD [158].

In Parkinson’s disease (PD), oxidative stress is closely associated with the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra. The primary pathological hallmark of PD is the presence of Lewy bodies, which are intracellular aggregates of the protein alpha-synuclein. Oxidative stress contributes to PD pathogenesis through multiple mechanisms, including mitochondrial dysfunction, protein misfolding, and neuroinflammation [159]. Dopaminergic neurons are particularly susceptible to oxidative stress due to the metabolism of dopamine. The enzymatic oxidation of dopamine generates ROS and dopamine quinones, which can react with cellular proteins, lipids, and nucleic acids, causing oxidative damage. Additionally, the metabolism of dopamine by monoamine oxidase (MAO) produces hydrogen peroxide (H2O2), which can be converted to highly reactive hydroxyl radicals via Fenton reactions in the presence of transition metals [160].

Mitochondrial dysfunction is a central feature of PD, with complex I of the electron transport chain being particularly affected. Impairment of complex I leads to increased ROS production and decreased ATP synthesis, contributing to neuronal energy deficits and cell death [161]. Alpha-synuclein, the primary component of Lewy bodies, is prone to oxidative modifications, which can promote its aggregation and toxicity. Oxidative stress can induce the misfolding and oligomerization of alpha-synuclein, contributing to its accumulation and the formation of toxic aggregates [162]. Additionally, the interaction between alpha-synuclein and phospholipids in cell membranes can generate ROS, further exacerbating oxidative damage and neuronal dysfunction [163]. Neuroinflammation, driven by the activation of microglia, is another critical factor in PD pathogenesis. Activated microglia produce ROS and pro-inflammatory cytokines, contributing to the oxidative and inflammatory environment in the PD brain. Chronic neuroinflammation can sustain oxidative stress and neuronal damage, creating a feedback loop that exacerbates disease progression [164].

In Huntington’s disease (HD), oxidative stress plays a significant role in the neurodegenerative process. HD is caused by an expanded CAG repeat in the huntingtin (HTT) gene, leading to the production of a mutant huntingtin protein with toxic gain-of-function properties. The mutant huntingtin protein can disrupt mitochondrial function and increase ROS production. Mitochondrial dysfunction in HD includes impaired electron transport chain activity, reduced mitochondrial biogenesis, and defective mitophagy, all of which contribute to increased oxidative stress and neuronal damage [165]. Oxidative damage to proteins, lipids, and DNA is evident in HD brain tissues, indicating the pervasive impact of oxidative stress. Additionally, the mutant huntingtin protein can impair the function of the transcription factor PGC-1α, which is crucial for the regulation of antioxidant defenses and mitochondrial biogenesis. The resulting decrease in antioxidant capacity further exacerbates oxidative stress and neuronal vulnerability in HD [166].

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is another neurodegenerative disease where oxidative stress plays a central role. ALS is characterized by the progressive loss of motor neurons, leading to muscle weakness and paralysis. Mutations in the superoxide dismutase 1 (SOD1) gene are associated with familial forms of ALS [167]. SOD1 is an enzyme that catalyzes the dismutation of superoxide radicals into hydrogen peroxide and oxygen, providing a crucial antioxidant defense. Mutant SOD1 proteins can form toxic aggregates and lose their enzymatic activity, leading to increased oxidative stress [168]. In ALS, oxidative damage to motor neurons is a significant pathological feature. Elevated levels of oxidative damage markers, such as 8-OHdG and protein carbonyls, have been detected in ALS patients. Mitochondrial dysfunction, impaired axonal transport, and neuroinflammation are key contributors to oxidative stress in ALS [169]. Additionally, the activation of microglia and astrocytes in ALS leads to the production of ROS and pro-inflammatory cytokines, further exacerbating oxidative damage and motor neuron degeneration [170].

신경퇴행성 질환

알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭경화증(ALS)을 포함한 신경퇴행성 질환은 신경세포의 구조와 기능이 점진적으로 상실되어 인지 및 운동 장애를 초래하는 것이 특징이다[150]. ROS 및 RNS와 같은 자유 라디칼에 의해 매개되는 산화 스트레스가 이러한 질환의 병인에서 중요한 요인이라는 증거가 점점 더 많아지고 있다[40]. 뇌는 높은 산소 소비량, 풍부한 지질 함량, 상대적으로 낮은 항산화 능력으로 인해 산화 손상에 특히 취약하다[151].

알츠하이머병(AD)에서 산화 스트레스는 특징적인 특징이며, 이 질환의 병인에서 중추적인 역할을 한다. AD는 과인산화된 타우 단백질로 구성된 아밀로이드 베타(Aβ) 플라크와 신경섬유다발의 축적이 특징이다[152]. 산화 스트레스는 여러 기전을 통해 이러한 병리학적 특징을 악화시킬 수 있다. ROS는 지질, 단백질, DNA를 포함한 세포 고분자를 직접 손상시켜 신경 세포 기능 장애 및 사멸을 초래한다[87]. 또한 산화 스트레스는 Aβ 펩타이드의 응집을 촉진할 수 있다. Aβ 자체가 ROS를 생성하여 산화 스트레스와 Aβ 축적의 악순환을 초래한다. Aβ와 철, 구리 같은 금속 간의 상호작용은 펜튼 반응을 통해 ROS 생성을 촉매할 수 있다[153]. 더불어 산화 스트레스는 자가포식 및 프로테아좀 분해를 포함한 Aβ 제거 기전을 손상시켜 그 축적에 기여한다[154].

미토콘드리아 기능 장애는 산화 스트레스와 연관된 AD 병리의 또 다른 핵심 측면이다. 미토콘드리아는 ROS의 주요 발생원이자 표적이다. AD에서 전자 전달계 기능 장애 및 미토콘드리아 생합성 감소 등 미토콘드리아 이상은 ROS 생산 증가와 ATP 생성 감소를 초래한다. 이로 인한 에너지 결핍과 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 및 단백질에 대한 산화적 손상은 신경세포 기능과 생존을 더욱 악화시킨다 [155]. 산화 스트레스가 AD에서 미토콘드리아 기능 장애의 주요 요인이지만, 다른 기여 메커니즘도 중요한 역할을 합니다. 아밀로이드 베타(Aβ) 플라크의 축적과 타우 단백질의 과인산화는 미토콘드리아 이상을 유발하고 산화 손상을 악화시킵니다. 특히 Aβ 펩타이드가 미토콘드리아 막과 상호작용하고 ROS 생성을 촉진함으로써 미토콘드리아 기능을 교란시키는 것으로 밝혀졌습니다[156]. 더 나아가 타우 응집은 미토콘드리아 역학을 손상시켜 미토콘드리아 운동성 감소와 기능 저하를 초래한다. 이러한 미토콘드리아 손상의 연쇄 반응은 미토콘드리아의 칼슘 항상성 및 생체 에너지 조절 능력 저하와 함께 추가적인 신경세포 손상과 사멸로 이어진다 [157]. 또한 미토콘드리아 DNA 돌연변이와 미토파지 감소는 미토콘드리아 기능 장애를 악화시키고 AD 진행에 기여한다 [158].

파킨슨병(PD)에서는 산화 스트레스가 흑질의 도파민성 뉴런 퇴화와 밀접하게 연관되어 있습니다. PD의 주요 병리학적 특징은 알파-시누클레인 단백질의 세포 내 응집체인 루이체(Lewy body)의 존재입니다. 산화 스트레스는 미토콘드리아 기능 장애, 단백질 변형, 신경염증 등 다양한 기전을 통해 PD 발병에 기여합니다[159]. 도파민성 뉴런은 도파민 대사 과정으로 인해 산화 스트레스에 특히 취약하다. 도파민의 효소적 산화는 활성산소종(ROS)과 도파민 퀴논을 생성하며, 이들은 세포 내 단백질, 지질, 핵산과 반응하여 산화적 손상을 유발한다. 또한, 모노아민 산화효소(MAO)에 의한 도파민 대사 과정에서는 과산화수소(H2O2)가 생성되며, 이는 전이 금속이 존재하는 환경에서 펜튼 반응을 통해 반응성이 매우 높은 하이드록실 라디칼로 전환될 수 있다[160].

미토콘드리아 기능 장애는 파킨슨병의 핵심 특징으로, 특히 전자 전달 사슬의 복합체 I이 영향을 받는다. 복합체 I의 손상은 ROS 생성 증가와 ATP 합성 감소를 초래하여 신경세포의 에너지 결핍과 세포 사멸에 기여한다[161]. 루이소체의 주요 구성 성분인 알파-시누클레인은 산화 변형에 취약하며, 이는 그 응집과 독성을 촉진할 수 있다. 산화 스트레스는 알파-시누클레인의 잘못된 접힘과 올리고머화를 유도하여 그 축적과 독성 응집체 형성에 기여한다[162]. 또한 세포막 내 알파-시누클레인과 인지질 간의 상호작용은 ROS를 생성하여 산화적 손상과 신경 세포 기능 장애를 더욱 악화시킬 수 있다[163]. 미세아교세포 활성화에 의해 촉진되는 신경염증은 파킨슨병 발병 기전에서 또 다른 핵심 요인이다. 활성화된 미세아교세포는 ROS와 전염증성 사이토카인을 생성하여 파킨슨병 뇌의 산화적·염증적 환경 형성에 기여한다. 만성 신경염증은 산화 스트레스와 신경세포 손상을 지속시켜 질병 진행을 악화시키는 피드백 루프를 형성합니다 [164].

헌팅턴병(HD)에서 산화 스트레스는 신경퇴행 과정에 중요한 역할을 합니다. HD는 헌팅틴(HTT) 유전자 내 CAG 반복 서열의 확장 때문에 발생하며, 이는 독성 기능 획득 특성을 지닌 돌연변이 헌팅틴 단백질의 생성을 초래합니다. 돌연변이 헌팅틴 단백질은 미토콘드리아 기능을 교란하고 활성산소(ROS) 생성을 증가시킬 수 있습니다. HD에서의 미토콘드리아 기능 장애에는 전자 전달 사슬 활동 저하, 미토콘드리아 생합성 감소, 미토파지 결함이 포함되며, 이 모든 요소가 산화 스트레스 증가와 신경세포 손상에 기여합니다[165]. HD 뇌 조직에서는 단백질, 지질, DNA에 대한 산화적 손상이 명백히 관찰되어 산화 스트레스의 광범위한 영향을 시사합니다. 또한 돌연변이 헌팅틴 단백질은 항산화 방어 및 미토콘드리아 생합성 조절에 중요한 전사 인자 PGC-1α의 기능을 손상시킬 수 있습니다. 이로 인한 항산화 능력의 감소는 HD에서 산화 스트레스와 신경세포 취약성을 더욱 악화시킵니다 [166].

근위축성 측삭경화증(ALS)은 산화 스트레스가 핵심 역할을 하는 또 다른 신경퇴행성 질환입니다. ALS는 운동 뉴런의 점진적 소실로 특징지어지며, 이는 근육 약화와 마비로 이어집니다. 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자의 돌연변이는 가족성 ALS 형태와 연관되어 있습니다[167]. SOD1은 슈퍼옥사이드 라디칼을 과산화수소와 산소로 분해하는 반응을 촉매하는 효소로, 중요한 항산화 방어 기능을 제공합니다. 돌연변이 SOD1 단백질은 독성 응집체를 형성하고 효소 활성을 상실하여 산화 스트레스를 증가시킬 수 있다[168]. ALS에서 운동 뉴런에 대한 산화적 손상은 중요한 병리학적 특징이다. 8-OHdG 및 단백질 카르보닐과 같은 산화적 손상 표지자의 증가된 수준이 ALS 환자에서 검출되었다. 미토콘드리아 기능 장애, 축삭 수송 장애 및 신경 염증은 ALS에서 산화 스트레스의 주요 원인이다 [169]. 또한 ALS에서 미세아교세포와 성상세포의 활성화는 활성산소종(ROS)과 염증성 사이토카인의 생성을 유발하여 산화적 손상과 운동뉴런 퇴행을 더욱 악화시킵니다[170].

Diabetes mellitus and its complications

Diabetes mellitus is a complex metabolic disorder characterized by chronic hyperglycemia resulting from defects in insulin production, insulin action, or both. This condition leads to a wide range of complications that significantly affect various organs and systems [171]. One of the critical factors underlying these complications is oxidative stress, which is primarily driven by free radicals such as ROS and RNS. The interplay between hyperglycemia and oxidative stress contributes to the pathogenesis of diabetic complications, including neuropathy, nephropathy, retinopathy, and cardiovascular diseases [172].

Hyperglycemia-induced oxidative stress begins with the excessive production of ROS due to elevated glucose levels. Glucose undergoes autoxidation, producing ROS as by-products [173]. Furthermore, high glucose levels increase the formation of advanced glycation end products (AGEs) through the non-enzymatic reaction between reducing sugars and cellular proteins, lipids, or nucleic acids. AGEs, in turn, generate ROS through various mechanisms, including metal-catalyzed oxidation reactions. This cascade of oxidative stress can lead to cellular dysfunction and damage, significantly impacting various tissues and organs [174, 175].

Mitochondrial dysfunction is another critical aspect of oxidative stress in diabetes. Mitochondria are central to cellular energy production, and their function is intimately linked with ROS generation. In the context of diabetes, chronic hyperglycemia overwhelms the mitochondrial electron transport chain, leading to increased ROS production [176]. This oxidative stress damages mitochondrial components, including lipids, proteins, and mitochondrial DNA (mtDNA) [177]. The resulting mitochondrial dysfunction further exacerbates oxidative stress and impairs cellular energy production, creating a vicious cycle of damage and dysfunction [178].

The impact of oxidative stress in diabetes is particularly evident in its complications. Diabetic neuropathy, a common complication, is characterized by nerve damage, particularly in the peripheral nervous system. Elevated ROS levels lead to lipid peroxidation, resulting in the formation of toxic aldehydes that damage neuronal membranes [179]. Additionally, oxidative stress impairs protein and DNA function, contributing to neuronal dysfunction and death. The polyol pathway, where excess glucose is converted to sorbitol and fructose by the enzyme aldose reductase, further exacerbates oxidative stress by depleting NADPH, a crucial cofactor for the regeneration of reduced glutathione (GSH) [180]. The resulting decrease in antioxidant capacity and increased sorbitol accumulation cause osmotic damage to nerve cells, worsening neuropathy [181].

Diabetic nephropathy, another major complication, involves progressive kidney damage that can lead to proteinuria, decreased glomerular filtration rate (GFR), and eventually end-stage renal disease [182]. In this context, oxidative stress plays a significant role by increasing ROS levels in renal cells, which damages lipids, proteins, and DNA. This oxidative damage activates signaling pathways that promote inflammation and fibrosis, leading to glomerular hypertrophy, mesangial expansion, and tubulointerstitial fibrosis [183]. Increased ROS also activate nuclear factor kappa B (NF-κB), which drives the expression‎ of pro-inflammatory cytokines and adhesion molecules, contributing to renal dysfunction [134].

In diabetic retinopathy, a major microvascular complication affecting the retina, oxidative stress leads to damage of retinal endothelial cells. Elevated ROS levels increase vascular permeability and leakage of plasma components, contributing to the development of retinopathy [184]. AGEs accumulate in the retina and interact with their receptor, RAGE, triggering inflammatory responses and exacerbating oxidative damage [185]. Additionally, ROS activate the hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1α) pathway, leading to increased expression‎ of vascular endothelial growth factor (VEGF) and the formation of retinal neovascularization [186].

Cardiovascular diseases, including coronary artery disease (CAD), stroke, and peripheral artery disease (PAD), are preval‎ent among individuals with diabetes. Oxidative stress contributes to these conditions by damaging endothelial cells and impairing their function [187]. Elevated ROS levels lead to endothelial dysfunction, which is a precursor to atherosclerosis. Oxidative modification of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol forms oxidized LDL (oxLDL), which is highly atherogenic [68]. OxLDL promotes macrophage recruitment and activation in the arterial wall, contributing to plaque formation. Furthermore, oxidative stress impairs nitric oxide (NO) bioavailability, reducing vasodilation and increasing vascular stiffness [188].

당뇨병 및 그 합병증

당뇨병은 인슐린 생산 결함, 인슐린 작용 결함 또는 둘 다로 인한 만성 고혈당을 특징으로 하는 복잡한 대사 장애입니다. 이 질환은 다양한 장기 및 시스템에 중대한 영향을 미치는 광범위한 합병증을 유발한다[171]. 이러한 합병증의 근본적 요인 중 하나는 주로 ROS 및 RNS와 같은 자유 라디칼에 의해 유발되는 산화 스트레스이다. 고혈당과 산화 스트레스 간의 상호작용은 신경병증, 신병증, 망막병증 및 심혈관 질환을 포함한 당뇨병 합병증의 병인에 기여한다[172].

고혈당에 의한 산화 스트레스는 상승된 포도당 수치로 인한 ROS의 과잉 생산으로 시작됩니다. 포도당은 자가 산화를 거쳐 부산물로 ROS를 생성합니다[173]. 또한 높은 포도당 수치는 환원당과 세포 단백질, 지질 또는 핵산 사이의 비효소적 반응을 통해 고급 당화 최종 생성물(AGEs)의 형성을 증가시킵니다. AGEs는 금속 촉매 산화 반응을 포함한 다양한 기전을 통해 ROS를 생성한다. 이러한 산화 스트레스의 연쇄 반응은 세포 기능 장애 및 손상을 초래하여 다양한 조직과 장기에 중대한 영향을 미칠 수 있다[174, 175].

미토콘드리아 기능 장애는 당뇨병에서 산화 스트레스의 또 다른 핵심 측면이다. 미토콘드리아는 세포 에너지 생산의 중심이며, 그 기능은 ROS 생성과 밀접하게 연관되어 있다. 당뇨병 환경에서 만성 고혈당은 미토콘드리아 전자 전달 사슬을 압도하여 ROS 생산 증가를 초래합니다[176]. 이 산화 스트레스는 지질, 단백질, 미토콘드리아 DNA(mtDNA)를 포함한 미토콘드리아 구성 요소를 손상시킵니다[177]. 결과적으로 발생하는 미토콘드리아 기능 장애는 산화 스트레스를 더욱 악화시키고 세포 에너지 생산을 저해하여 손상과 기능 장애의 악순환을 초래합니다[178].

당뇨병에서 산화 스트레스의 영향은 특히 합병증에서 두드러지게 나타난다. 흔한 합병증인 당뇨병성 신경병증은 특히 말초 신경계에서 신경 손상이 특징이다. 상승된 ROS 수준은 지질 과산화를 유발하여 신경 세포막을 손상시키는 독성 알데하이드의 형성을 초래한다[179]. 또한 산화 스트레스는 단백질 및 DNA 기능을 손상시켜 신경 세포 기능 장애와 사멸에 기여한다. 과잉 포도당이 알도오스 환원효소에 의해 소르비톨과 과당으로 전환되는 폴리올 경로는 환원형 글루타티온(GSH) 재생에 필수적인 보조인자 NADPH를 고갈시켜 산화 스트레스를 더욱 악화시킵니다[180]. 이로 인한 항산화 능력 감소와 소르비톨 축적 증가는 신경 세포에 삼투성 손상을 일으켜 신경병증을 악화시킵니다[181].

또 다른 주요 합병증인 당뇨병성 신병증은 진행성 신장 손상을 수반하며, 단백뇨, 사구체 여과율(GFR) 감소, 그리고 결국 말기 신부전으로 이어질 수 있습니다[182]. 이러한 맥락에서 산화 스트레스는 신장 세포 내 ROS 수준을 증가시켜 지질, 단백질 및 DNA를 손상시킴으로써 중요한 역할을 합니다. 이러한 산화적 손상은 염증과 섬유화를 촉진하는 신호 전달 경로를 활성화하여 사구체 비대, 중격 확장 및 세뇨관간질 섬유증을 유발한다[183]. 증가된 ROS는 또한 핵인자 카파 B(NF-κB)를 활성화하여 염증성 사이토카인과 접착 분자의 발현을 유도함으로써 신장 기능 장애에 기여한다[134].

당뇨병성 망막병증(망막에 영향을 미치는 주요 미세혈관 합병증)에서는 산화 스트레스가 망막 내피 세포 손상을 유발합니다. 상승된 ROS 수준은 혈관 투과성을 증가시키고 혈장 성분의 누출을 촉진하여 망막병증 발병에 기여합니다[184]. AGEs(고급당화생성산물)는 망막에 축적되어 그 수용체인 RAGE(수용체형 AGE 결합 단백질)와 상호작용하여 염증 반응을 유발하고 산화 손상을 악화시킵니다 [185]. 또한 ROS는 저산소증 유도 인자-1 알파(HIF-1α) 경로를 활성화시켜 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 발현 증가와 망막 신생혈관 형성을 유발한다[186].

관상동맥질환(CAD), 뇌졸중, 말초동맥질환(PAD)을 포함한 심혈관 질환은 당뇨병 환자에서 흔히 발생합니다. 산화 스트레스는 내피 세포를 손상시키고 그 기능을 저하시켜 이러한 질환에 기여합니다[187]. 상승된 ROS 수준은 내피 기능 장애를 유발하며, 이는 죽상경화증의 전구 단계입니다. 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤의 산화 변형은 고도로 동맥경화 유발성인 산화 LDL(oxLDL)을 형성한다[68]. OxLDL은 동맥벽에서 대식세포의 유입 및 활성화를 촉진하여 플라크 형성에 기여한다. 또한 산화 스트레스는 일산화질소(NO)의 생체 이용률을 저하시켜 혈관 확장을 감소시키고 혈관 경직성을 증가시킨다[188].

Role of antioxidants

Antioxidants play a crucial role in managing free radicals and mitigating oxidative stress, which is associated with a wide range of diseases. By neutralizing free radicals and reducing oxidative damage, antioxidants help maintain cellular integrity and function, ultimately contributing to overall health and disease prevention [14]. The body employs a multifaceted defense system to counteract oxidative stress, involving both endogenous and exogenous antioxidants [189]. Endogenous antioxidants are produced within the body and include enzymatic and non-enzymatic components. Key enzymatic antioxidants include SOD, catalase, and glutathione peroxidase [189]. SOD catalyzes the conversion of superoxide radicals into hydrogen peroxide, which is then further detoxified by catalase and glutathione peroxidase. These enzymes work in tandem to reduce the levels of harmful ROS and prevent oxidative damage [41]. Non-enzymatic antioxidants, such as glutathione (GSH), play a critical role in detoxifying ROS. GSH is a tripeptide that can directly neutralize free radicals and regenerate other antioxidants, maintaining the balance of oxidative stress within cells [15].

Despite the body’s robust antioxidant defenses, the increasing burden of oxidative stress due to factors like environmental pollutants, unhealthy diets, and chronic diseases often overwhelms these defenses. This is where exogenous antioxidants—obtained from dietary sources or supplements—become vital [24]. Exogenous antioxidants include vitamins, minerals, and phytochemicals that can directly scavenge free radicals or enhance the body’s own antioxidant defenses [190]. Among vitamins, vitamin C and vitamin E are prominent. Vitamin C, also known as ascorbic acid, is a water-soluble antioxidant that can neutralize ROS in the aqueous environments of the body, such as the cytoplasm and extracellular fluids. It also regenerates vitamin E, a fat-soluble antioxidant, enhancing its efficacy [191]. Vitamin E, primarily in the form of alpha-tocopherol, protects cellular membranes from oxidative damage by neutralizing lipid peroxyl radicals. Together, these vitamins work synergistically to protect against oxidative damage and support cellular health [192]. Moreover, Vitamins C and E enhance each other’s therapeutic potential through their synergistic effects. Vitamin C, a water-soluble antioxidant, helps regenerate oxidized vitamin E, allowing it to continue neutralizing lipid peroxyl radicals in cellular membranes. Meanwhile, vitamin C itself scavenges ROS in aqueous environments, particularly in the cytoplasm and extracellular fluids. This collaboration ensures a more comprehensive antioxidant defense, protecting various cellular structures from oxidative damage [193].

Phytochemicals, which are bioactive compounds found in plants, also contribute to antioxidant defenses. Flavonoids, carotenoids, and polyphenols are examples of phytochemicals with significant antioxidant properties [194]. Flavonoids, such as quercetin and catechins, are known for their ability to scavenge free radicals and modulate oxidative stress pathways [195]. Carotenoids, including beta-carotene, lutein, and zeaxanthin, provide protection against oxidative damage, particularly in eye health [196]. Polyphenols, found in foods like green tea and red wine, possess potent antioxidant activity and have been linked to reduced risks of chronic diseases [197].

The therapeutic potential of antioxidants extends to various health conditions. In cardiovascular diseases, antioxidants can help reduce oxidative stress and improve endothelial function, thus potentially preventing atherosclerosis and other heart-related issues [198]. In neurodegenerative diseases like Alzheimer’s and Parkinson’s, antioxidants may help protect neurons from oxidative damage and slow disease progression [199]. Furthermore, antioxidants have shown promise in managing diabetes-related complications by reducing oxidative stress and improving glycemic control [200].

항산화제의 역할

항산화제는 자유 라디칼을 관리하고 다양한 질환과 연관된 산화 스트레스를 완화하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 자유 라디칼을 중화하고 산화 손상을 줄임으로써 항산화제는 세포의 무결성과 기능을 유지하는 데 도움을 주어 궁극적으로 전반적인 건강 증진과 질병 예방에 기여합니다 [14]. 인체는 내인성 및 외인성 항산화제를 모두 포함하는 다각적인 방어 시스템을 통해 산화 스트레스에 대응합니다 [189]. 내인성 항산화제는 체내에서 생성되며 효소성 및 비효소성 성분을 포함한다. 주요 효소성 항산화제로는 SOD, 카탈라제, 글루타티온 퍼옥시다제가 있다[189]. SOD는 슈퍼옥사이드 라디칼을 과산화수소로 전환하는 반응을 촉매하며, 이 과산화수소는 카탈라제와 글루타티온 퍼옥시다제에 의해 추가로 해독된다. 이 효소들은 유해한 ROS 수준을 감소시키고 산화적 손상을 방지하기 위해 함께 작용한다[41]. 글루타티온(GSH)과 같은 비효소성 항산화제는 ROS 해독에 중요한 역할을 합니다. GSH는 자유 라디칼을 직접 중화시키고 다른 항산화제를 재생하여 세포 내 산화 스트레스 균형을 유지하는 삼펩타이드입니다[15].

신체의 강력한 항산화 방어 체계에도 불구하고, 환경 오염 물질, 불건강한 식습관, 만성 질환 등의 요인으로 인한 산화 스트레스의 증가하는 부담은 종종 이러한 방어 체계를 압도합니다. 이때 식이 공급원이나 보충제를 통해 얻는 외인성 항산화제가 중요해집니다[24]. 외인성 항산화제에는 자유 라디칼을 직접 제거하거나 신체의 자체 항산화 방어 체계를 강화할 수 있는 비타민, 미네랄, 식물성 화합물이 포함됩니다[190]. 비타민 중에서는 비타민 C와 비타민 E가 두드러집니다. 아스코르브산으로도 알려진 비타민 C는 세포질 및 세포외액과 같은 체내 수성 환경에서 활성산소종을 중화시킬 수 있는 수용성 항산화제입니다. 또한 지용성 항산화제인 비타민 E를 재생시켜 그 효능을 강화합니다 [191]. 주로 알파-토코페롤 형태의 비타민 E는 지질 과산화 라디칼을 중화시켜 세포막을 산화적 손상으로부터 보호합니다. 이 두 비타민은 함께 시너지 효과를 발휘하여 산화적 손상으로부터 보호하고 세포 건강을 지원합니다 [192]. 더욱이 비타민 C와 E는 시너지 효과를 통해 서로의 치료 잠재력을 증진시킵니다. 수용성 항산화제인 비타민 C는 산화된 비타민 E를 재생시켜 세포막 내 지질 과산화 라디칼을 지속적으로 중화할 수 있게 합니다. 한편 비타민 C 자체는 세포질 및 세포외액과 같은 수성 환경에서 ROS를 제거합니다. 이러한 협업은 보다 포괄적인 항산화 방어 체계를 보장하여 다양한 세포 구조를 산화적 손상으로부터 보호합니다 [193].

식물에서 발견되는 생리활성 화합물인 식물성 화학물질도 항산화 방어에 기여합니다. 플라보노이드, 카로티노이드, 폴리페놀은 강력한 항산화 특성을 지닌 식물성 화학물질의 예입니다 [194]. 케르세틴과 카테킨과 같은 플라보노이드는 자유 라디칼을 제거하고 산화 스트레스 경로를 조절하는 능력으로 알려져 있습니다 [195]. 베타카로틴, 루테인, 제아잔틴을 포함한 카로티노이드는 특히 눈 건강에서 산화적 손상으로부터 보호 기능을 제공합니다 [196]. 녹차와 레드 와인 같은 식품에 함유된 폴리페놀은 강력한 항산화 활성을 지니며 만성 질환 위험 감소와 연관성이 확인되었습니다 [197].

항산화제의 치료적 잠재력은 다양한 건강 상태로 확장됩니다. 심혈관 질환에서 항산화제는 산화 스트레스를 줄이고 내피 기능을 개선하여 죽상경화증 및 기타 심장 관련 문제를 예방할 수 있습니다[198]. 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에서 항산화제는 산화적 손상으로부터 뉴런을 보호하고 질병 진행을 늦추는 데 도움이 될 수 있습니다[199]. 또한 항산화제는 산화 스트레스를 줄이고 혈당 조절을 개선함으로써 당뇨병 관련 합병증 관리에 유망한 결과를 보여주고 있습니다[200].

Natural extracts and compounds in managing free radicals

Natural extracts and compounds refer to substances derived from plants, fruits, vegetables, herbs, and other natural sources that possess bioactive properties beneficial for health. These natural compounds are often rich in antioxidants, which are capable of neutralizing free radicals and reducing oxidative stress [201]. They include a diverse range of phytochemicals that have been extensively studied for their potential therapeutic effects against oxidative damage and associated diseases (Table 3) [201]. One prominent category of natural extracts includes flavonoids, a diverse group of polyphenolic compounds found in fruits, vegetables, and beverages like tea. For example, quercetin, found in onions and apples, and catechins, present in green tea, are well-documented for their potent antioxidant activities [195]. Similarly, curcumin, derived from turmeric, is noted for its ability to scavenge free radicals and modulate inflammatory pathways [202]. Another significant group includes carotenoids such as beta-carotene, lutein, and zeaxanthin, which are found in colorful fruits and vegetables like carrots and spinach [203]. These compounds have been shown to protect against oxidative damage and support eye health.

자유 라디칼 관리에 활용되는 천연 추출물 및 화합물

천연 추출물 및 화합물은 식물, 과일, 채소, 허브 및 기타 천연 원료에서 유래된 건강에 유익한 생리활성 특성을 지닌 물질을 의미합니다. 이러한 천연 화합물은 종종 자유 라디칼을 중화시키고 산화 스트레스를 감소시킬 수 있는 항산화제가 풍부합니다[201]. 여기에는 산화 손상 및 관련 질병에 대한 잠재적 치료 효과로 광범위하게 연구된 다양한 식물성 화학 물질이 포함됩니다(표 3) [201]. 주요 천연 추출물 범주 중 하나는 플라보노이드로, 과일, 채소, 차와 같은 음료에 존재하는 다양한 폴리페놀 화합물 그룹이다. 예를 들어 양파와 사과에 함유된 케르세틴과 녹차에 존재하는 카테킨은 강력한 항산화 활성으로 잘 알려져 있다[195]. 마찬가지로, 강황에서 추출한 커큐민은 자유 라디칼을 제거하고 염증 경로를 조절하는 능력으로 알려져 있다[202]. 또 다른 중요한 그룹으로는 당근과 시금치 같은 다채로운 과일과 채소에서 발견되는 베타카로틴, 루테인, 제아잔틴과 같은 카로티노이드가 포함된다[203]. 이러한 화합물들은 산화적 손상으로부터 보호하고 눈 건강을 지원하는 것으로 입증되었다.

Table 3 Natural antioxidant extracts and phenolic compounds.

CategoryCompoundSourceMechanism of actionHealth benefits

Flavonoids	Quercetin	Onions, Apples, Berries	Scavenges free radicals, inhibits NF-κB	Reduces inflammation, protects against oxidative stress
	Catechins	Green Tea	Chelates metal ions, enhances SOD and catalase activity	Reduces oxidative stress, supports heart health
	Anthocyanins	Berries, Red Cabbage	Scavenges free radicals, modulates Nrf2 pathway	Protects against oxidative damage, supports eye health
Phenolic Acids	Caffeic Acid	Coffee, Certain Fruits	Scavenges free radicals, inhibits ROS production	Reduces inflammation, supports overall health
	Ferulic Acid	Grains, Vegetables	Scavenges free radicals, enhances glutathione peroxidase	Boosts internal antioxidant defenses
Tannins	General Tannins	Tea, Wine, Various Fruits	Scavenges free radicals, complexes with metal ions	Protects against oxidative damage, supports overall health
Other Polyphenols	Resveratrol	Grapes, Red Wine	Neutralizes free radicals, chelates metal ions, activates Nrf2	Cardiovascular benefits, neuroprotection
	Curcumin	Turmeric	Scavenges free radicals, inhibits ROS production, modulates NF-κB and Nrf2	Anti-inflammatory, supports joint and digestive health

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In addition to flavonoids and carotenoids, other natural extracts with notable antioxidant properties include resveratrol, found in grapes and red wine, and silymarin, derived from milk thistle. Resveratrol has been associated with cardiovascular benefits and neuroprotection, while silymarin is known for its hepatoprotective effects [204]. Additionally, natural extracts from herbs such as ginseng and rosemary contain bioactive compounds with demonstrated antioxidant capabilities [205]. These extracts have been studied for their potential to mitigate oxidative stress and improve health outcomes in various conditions.

The growing interest in these natural extracts and compounds is driven by their potential as complementary or alternative therapies in managing diseases linked to oxidative stress. Research into these natural sources continues to reveal their diverse mechanisms of action, making them valuable components in the quest for effective strategies to combat oxidative damage and promote overall health.

표 3 천연 항산화 추출물 및 페놀성 화합물.

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플라보노이드와 카로티노이드 외에도, 포도와 레드 와인에 함유된 레스베라트롤, 그리고 밀크시슬에서 추출된 실리마린과 같은 주목할 만한 항산화 특성을 지닌 다른 천연 추출물이 있습니다. 레스베라트롤은 심혈관 건강 증진 및 신경 보호 효과와 연관되어 있으며, 실리마린은 간 보호 효과로 알려져 있습니다 [204]. 또한 인삼과 로즈마리 같은 허브에서 추출한 천연 추출물에는 입증된 항산화 능력을 가진 생리활성 화합물이 포함되어 있습니다[205]. 이러한 추출물은 다양한 질환에서 산화 스트레스를 완화하고 건강 결과를 개선할 수 있는 잠재력에 대해 연구되어 왔습니다.

이러한 천연 추출물과 화합물에 대한 관심 증가는 산화 스트레스와 관련된 질환 관리에서 보완적 또는 대체적 치료법으로서의 잠재력에 기인합니다. 이러한 천연 원료에 대한 연구는 계속해서 그 다양한 작용 기전을 밝혀내고 있으며, 이는 산화 손상을 퇴치하고 전반적인 건강 증진을 위한 효과적인 전략을 모색하는 데 있어 가치 있는 구성 요소로 자리매김하고 있습니다.

Phenolic compounds

Phenolic compounds, a diverse group of phytochemicals characterized by the presence of one or more hydroxyl groups attached to an aromatic ring, are renowned for their potent antioxidant properties. These compounds are widely distributed in the plant kingdom and have been extensively studied for their ability to manage free radicals and oxidative stress [206]. Phenolic compounds can be broadly categorized into flavonoids, phenolic acids, tannins, and other polyphenols, each with unique mechanisms of action in neutralizing free radicals [207].

Flavonoids, such as quercetin, catechins, and anthocyanins, are among the most studied phenolic compounds [195]. Quercetin, found in onions, apples, and berries, exerts its antioxidant effects primarily through its ability to scavenge free radicals directly [208]. The hydroxyl groups in quercetin’s structure can donate electrons to neutralize ROS like superoxide radicals and hydroxyl radicals. Additionally, quercetin modulates cellular signaling pathways involved in oxidative stress. It inhibits the activation of nuclear factor kappa B (NF-κB), a transcription factor that drives the expression‎ of pro-inflammatory cytokines. By reducing NF-κB activation, quercetin decreases the production of inflammatory mediators, thereby mitigating oxidative damage [209].

Catechins, found predominantly in green tea, also display significant antioxidant activity. These compounds can chelate metal ions, such as iron and copper, which are involved in generating ROS through Fenton reactions. By sequestering these metal ions, catechins prevent the formation of hydroxyl radicals, thereby reducing oxidative stress. Catechins also enhance the activity of endogenous antioxidant enzymes like superoxide dismutase (SOD) and catalase, bolstering the body’s ability to neutralize ROS [210, 211].

Anthocyanins, responsible for the red, blue, and purple colors of many fruits and vegetables, possess potent antioxidant properties due to their ability to donate electrons and stabilize free radicals. These compounds also exhibit metal-chelating properties, similar to catechins, which further aids in reducing oxidative stress [212]. Studies have shown that anthocyanins can modulate signaling pathways involved in oxidative stress, including the Nrf2 pathway. Activation of Nrf2 leads to the upregulation of various antioxidant and detoxifying enzymes, enhancing the cellular defense against oxidative damage [213].

Phenolic acids, such as caffeic acid and ferulic acid, are another important class of phenolic compounds. Caffeic acid, found in coffee and certain fruits, is known for its ability to scavenge a range of free radicals, including superoxide and hydroxyl radicals [214]. Caffeic acid also exerts its antioxidant effects by inhibiting the production of ROS through the suppression of inflammatory pathways. It can modulate the activity of enzymes involved in the production of inflammatory mediators, such as lipoxygenase and cyclooxygenase, thus reducing oxidative stress and inflammation [215].

Ferulic acid, present in grains and vegetables, similarly scavenges free radicals and protects cellular components from oxidative damage. It has been shown to enhance the activity of endogenous antioxidants, including glutathione peroxidase and SOD. By boosting the body’s internal antioxidant defenses, ferulic acid contributes to a more effective response against oxidative stress [216]. Tannins, another class of phenolic compounds, are known for their strong antioxidant properties. Tannins can form complexes with metal ions, thereby preventing the Fenton reaction and reducing ROS generation [217]. They also possess the ability to scavenge free radicals directly. Tannins have been shown to reduce oxidative damage to lipids, proteins, and DNA, contributing to their protective effects against various diseases [217].

Other polyphenols, such as resveratrol and curcumin, also have significant antioxidant activity [218]. Resveratrol, found in grapes and red wine, is known for its ability to neutralize free radicals and chelate metal ions. Resveratrol activates the Nrf2 pathway, leading to increased expression‎ of antioxidant enzymes and enhanced cellular protection against oxidative damage [219]. Curcumin, derived from turmeric, has been extensively studied for its antioxidant properties. It can scavenge free radicals, inhibit ROS production, and modulate various signaling pathways involved in oxidative stress. Curcumin’s ability to influence multiple cellular pathways, including NF-κB and Nrf2, underscores its potential as a therapeutic agent in managing oxidative stress and inflammation [220, 221].

페놀 화합물

페놀 화합물은 방향족 고리에 하나 이상의 하이드록실 그룹이 부착된 특징을 가진 다양한 식물성 화합물 그룹으로, 강력한 항산화 특성으로 유명합니다. 이 화합물들은 식물계에 널리 분포하며 자유 라디칼과 산화 스트레스를 관리하는 능력으로 광범위하게 연구되어 왔습니다 [206]. 페놀 화합물은 플라보노이드, 페놀산, 탄닌 및 기타 폴리페놀로 크게 분류될 수 있으며, 각각 자유 라디칼을 중화시키는 독특한 작용 기전을 가지고 있습니다 [207].

케르세틴, 카테킨, 안토시아닌과 같은 플라보노이드는 가장 많이 연구된 페놀성 화합물 중 하나입니다[195]. 양파, 사과, 베리류에 함유된 케르세틴은 주로 자유 라디칼을 직접 제거하는 능력으로 항산화 효과를 발휘합니다[208]. 케르세틴 구조 내 하이드록실기는 전자를 기증하여 슈퍼옥사이드 라디칼 및 하이드록실 라디칼과 같은 활성산소종(ROS)을 중화시킬 수 있습니다. 또한 케르세틴은 산화 스트레스와 관련된 세포 신호 전달 경로를 조절합니다. 이는 염증성 사이토카인 발현을 유도하는 전사 인자인 핵인자 카파 B(NF-κB)의 활성화를 억제합니다. NF-κB 활성화를 감소시킴으로써 케르세틴은 염증 매개체의 생성을 줄여 산화 손상을 완화합니다 [209].

주로 녹차에 함유된 카테킨 역시 상당한 항산화 활성을 나타냅니다. 이 화합물은 펜튼 반응을 통해 ROS 생성에 관여하는 철, 구리 등의 금속 이온을 킬레이트화할 수 있습니다. 카테킨은 이러한 금속 이온을 격리함으로써 하이드록실 라디칼 형성을 방지하여 산화 스트레스를 감소시킵니다. 카테킨은 또한 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 및 카탈라제와 같은 내인성 항산화 효소의 활성을 증진시켜 신체의 ROS 중화 능력을 강화합니다 [210, 211].

많은 과일과 채소의 붉은색, 푸른색, 보라색을 담당하는 안토시아닌은 전자를 기증하고 자유 라디칼을 안정화시키는 능력으로 인해 강력한 항산화 특성을 지닙니다. 이러한 화합물은 카테킨과 유사한 금속 킬레이트화 특성을 나타내어 산화 스트레스 감소에 추가적으로 기여합니다[212]. 연구에 따르면 안토시아닌은 Nrf2 경로를 포함한 산화 스트레스 관련 신호 전달 경로를 조절할 수 있습니다. Nrf2 활성화는 다양한 항산화 및 해독 효소의 발현을 증가시켜 산화 손상에 대한 세포 방어 능력을 강화합니다[213].

페닐산(페놀산) 계열 화합물 중 카페인산과 페룰산은 또 다른 중요한 범주입니다. 커피와 특정 과일에 함유된 카페인산은 슈퍼옥사이드와 하이드록실 라디칼을 포함한 다양한 자유 라디칼을 소거하는 능력으로 알려져 있습니다[214]. 카페산은 또한 염증 경로를 억제하여 ROS 생성을 차단함으로써 항산화 효과를 발휘합니다. 이는 리폭시게나제 및 사이클로옥시게나제와 같은 염증 매개체 생성에 관여하는 효소의 활성을 조절하여 산화 스트레스와 염증을 감소시킵니다[215].

곡물과 채소에 함유된 페룰산 역시 자유 라디칼을 제거하고 세포 구성 요소를 산화적 손상으로부터 보호한다. 글루타티온 퍼옥시다제와 SOD를 포함한 내인성 항산화제의 활성을 증진시키는 것으로 밝혀졌다. 체내 항산화 방어 체계를 강화함으로써 페룰산은 산화 스트레스에 대한 보다 효과적인 대응에 기여한다 [216]. 페놀 화합물의 또 다른 종류인 탄닌은 강력한 항산화 특성으로 알려져 있습니다. 탄닌은 금속 이온과 복합체를 형성하여 펜튼 반응을 방지하고 활성산소종(ROS) 생성을 감소시킵니다[217]. 또한 자유 라디칼을 직접 제거하는 능력도 지닙니다. 탄닌은 지질, 단백질 및 DNA에 대한 산화적 손상을 감소시켜 다양한 질병에 대한 보호 효과에 기여하는 것으로 나타났습니다[217].

레스베라트롤과 커큐민과 같은 다른 폴리페놀들도 상당한 항산화 활성을 지닌다 [218]. 포도와 레드와인에 함유된 레스베라트롤은 자유 라디칼을 중화시키고 금속 이온을 킬레이트하는 능력으로 알려져 있다. 레스베라트롤은 Nrf2 경로를 활성화시켜 항산화 효소의 발현을 증가시키고 산화적 손상에 대한 세포 보호 기능을 강화한다 [219]. 강황에서 추출된 커큐민은 항산화 특성으로 광범위하게 연구되어 왔다. 이는 자유 라디칼을 제거하고, 활성산소종(ROS) 생성을 억제하며, 산화 스트레스에 관여하는 다양한 신호 전달 경로를 조절할 수 있다. 커큐민이 NF-κB 및 Nrf2를 포함한 다중 세포 경로에 영향을 미치는 능력은 산화 스트레스와 염증 관리에 대한 치료제로서의 잠재력을 강조한다 [220, 221].

Future directions in research on free radicals and antioxidants

As our understanding of free radicals and their role in disease pathology deepens, several promising avenues for future research emerge (Fig. 2). Addressing these research gaps and exploring new methodologies could enhance our ability to manage oxidative stress and develop more effective therapeutic strategies. While much is known about free radicals and their general effects, detailed mechanistic studies are needed to understand how specific radicals contribute to various diseases at the molecular level. Investigating the precise pathways through which free radicals induce cellular damage and interact with biological macromolecules will provide deeper insights into their roles in disease processes.

자유 라디칼 및 항산화제 연구의 향후 방향

자유 라디칼과 질병 병리학에서의 역할에 대한 이해가 깊어짐에 따라, 향후 연구를 위한 몇 가지 유망한 방향이 제시된다(그림 2). 이러한 연구 공백을 해결하고 새로운 방법론을 탐구함으로써 산화 스트레스 관리 능력과 더 효과적인 치료 전략 개발이 가능해질 수 있다. 자유 라디칼과 그 일반적 효과에 대해서는 많은 것이 알려져 있지만, 특정 라디칼이 분자 수준에서 다양한 질병에 어떻게 기여하는지 이해하기 위해서는 상세한 기전 연구가 필요하다. 자유 라디칼이 세포 손상을 유발하고 생물학적 거대분자와 상호작용하는 정확한 경로를 규명하는 것은 질병 과정에서의 역할을 더 깊이 이해하는 데 기여할 것이다.

Fig. 2: Future research directions in oxidative stress management.

key research areas for advancing the management of oxidative stress. The central focus is on understanding and improving oxidative stress management through ten key avenues: elucidating mechanisms of free radical action, developing novel antioxidant therapies, personalizing antioxidant interventions, investigating antioxidants in preventive medicine, exploring synergies with other therapies, assessing long-term safety of supplements, understanding lifestyle and environmental impacts, advancing biomarker discovery, expanding non-pharmacological interventions, and enhancing public awareness and education. These areas collectively aim to deepen insights into oxidative stress and refine therapeutic strategies for better health outcomes.

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그림 2: 산화 스트레스 관리의 미래 연구 방향.

산화 스트레스 관리 발전을 위한 핵심 연구 분야. 핵심 초점은 열 가지 주요 경로를 통해 산화 스트레스 관리의 이해와 개선에 있습니다: 자유 라디칼 작용 메커니즘 규명, 새로운 항산화 치료법 개발, 항산화 개입의 개인화, 예방 의학에서의 항산화제 연구, 다른 치료법과의 시너지 효과 탐구, 보충제의 장기적 안전성 평가, 생활 방식 및 환경적 영향 이해, 바이오마커 발견 발전, 비약물적 개입 확대, 대중 인식 및 교육 강화. 이러한 분야들은 종합적으로 산화 스트레스에 대한 통찰력을 심화하고 더 나은 건강 결과를 위한 치료 전략을 정교화하는 것을 목표로 합니다.

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Research into new antioxidant compounds and natural extracts is crucial for discovering more effective therapeutic agents. This includes exploring lesser-known antioxidants, optimizing the delivery and bioavailability of existing antioxidants, and developing synthetic analogs with enhanced efficacy. The goal is to create targeted therapies that can specifically neutralize harmful radicals without interfering with essential physiological processes. Given the variability in individual responses to antioxidants, future research should focus on personalized approaches to antioxidant therapy. This involves understanding genetic, environmental, and lifestyle factors that influence individual oxidative stress levels and responses to antioxidants. Developing personalized nutritional and pharmacological interventions based on these factors could enhance therapeutic outcomes and reduce side effects.

In developing personalized antioxidant therapies, several challenges must be considered. Genetic variability plays a significant role, as differences in genes associated with oxidative stress response can impact how individuals metabolize antioxidants. Moreover, the bioavailability and absorption of antioxidants vary between individuals, which complicates dosage recommendations. Environmental and lifestyle factors, including diet, exercise, and exposure to pollutants, also influence oxidative stress levels, making it difficult to develop standardized treatments. Additionally, the safety and potential interactions of high-dose antioxidants with other medications pose challenges in tailoring antioxidant therapy for specific individuals.

Expanding research on the preventive effects of antioxidants in populations at risk for chronic diseases can provide valuable insights into their potential as preventive agents. Clinical trials eval‎uating the impact of antioxidant-rich diets or supplements on disease incidence, progression, and overall health outcomes will be essential in establishing their efficacy and safety. Combining antioxidants with other therapeutic agents, such as anti-inflammatory drugs or targeted therapies, may offer synergistic effects in managing oxidative stress and related diseases. Research should focus on understanding how antioxidants can complement existing treatments and enhance their effectiveness while minimizing potential interactions.

While many studies have highlighted the benefits of antioxidants, there is a need for long-term research to assess their safety and efficacy. This includes eval‎uating potential adverse effects of high-dose antioxidant supplements and understanding their interactions with other medications or health conditions. Future research should investigate how lifestyle factors (such as diet, exercise, and smoking) and environmental exposures (like pollution and UV radiation) influence oxidative stress and the effectiveness of antioxidants. This holistic approach can provide insights into how lifestyle modifications can complement antioxidant therapies. Advancing Biomarker Discovery and Validation: Identifying and validating biomarkers of oxidative stress will improve our ability to monitor oxidative damage and eval‎uate the effectiveness of antioxidant interventions. Research should focus on discovering reliable biomarkers that can be used in clinical settings to assess oxidative stress levels and guide therapeutic decisions.

Exploring non-pharmacological interventions, such as dietary modifications, functional foods, and lifestyle changes, in managing oxidative stress is an important area of research. Understanding how these interventions can be integrated into daily life to enhance antioxidant defenses and prevent disease will be beneficial. As research progresses, there is a need for effective dissemination of knowledge about the role of free radicals and antioxidants in health. Public education on the benefits of a balanced diet rich in antioxidants, along with practical advice on lifestyle choices, can help individuals make informed decisions to support their health.

새로운 항산화 화합물 및 천연 추출물에 대한 연구는 더 효과적인 치료제 발견에 매우 중요합니다. 여기에는 덜 알려진 항산화제의 탐구, 기존 항산화제의 전달 및 생체 이용률 최적화, 효능이 향상된 합성 유사체 개발이 포함됩니다. 목표는 필수 생리적 과정을 방해하지 않으면서 유해한 활성산소를 특이적으로 중화할 수 있는 표적 치료법을 개발하는 것입니다. 항산화제에 대한 개인별 반응의 변동성을 고려할 때, 향후 연구는 항산화 치료의 맞춤형 접근법에 집중해야 합니다. 이는 개인의 산화 스트레스 수준과 항산화제 반응에 영향을 미치는 유전적, 환경적, 생활습관적 요인을 이해하는 것을 포함합니다. 이러한 요인에 기반한 맞춤형 영양 및 약리학적 중재법을 개발하면 치료 효과를 높이고 부작용을 줄일 수 있습니다.

맞춤형 항산화 치료법 개발에는 여러 가지 고려해야 할 과제가 있습니다. 유전적 변이는 산화 스트레스 반응과 관련된 유전자 차이가 개인의 항산화제 대사 방식에 영향을 미칠 수 있으므로 중요한 역할을 합니다. 또한 항산화제의 생체 이용률과 흡수율은 개인마다 달라 용량 권장 사항을 복잡하게 만듭니다. 식이, 운동, 오염 물질 노출을 포함한 환경적·생활 방식 요인도 산화 스트레스 수준에 영향을 미쳐 표준화된 치료법 개발을 어렵게 합니다. 더불어 고용량 항산화제의 안전성과 다른 약물과의 잠재적 상호작용은 특정 개인을 위한 맞춤형 항산화 치료법 개발에 어려움을 제기합니다.

만성 질환 위험군에서 항산화제의 예방 효과에 대한 연구 확대는 예방제로서의 잠재력에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 수 있다. 항산화제가 풍부한 식이 또는 보충제가 질병 발생률, 진행 및 전반적인 건강 결과에 미치는 영향을 평가하는 임상 시험은 그 효능과 안전성을 확립하는 데 필수적일 것이다. 항산화제를 항염증제나 표적 치료제와 같은 다른 치료제와 병용하면 산화 스트레스 및 관련 질환 관리에 시너지 효과를 제공할 수 있다. 연구는 항산화제가 기존 치료법을 보완하고 효과를 증대시키면서 잠재적 상호작용을 최소화하는 방식을 이해하는 데 집중해야 합니다.

많은 연구가 항산화제의 이점을 강조해 왔지만, 안전성과 효능을 평가하기 위한 장기 연구가 필요합니다. 여기에는 고용량 항산화제 보충제의 잠재적 부작용 평가와 다른 약물 또는 건강 상태와의 상호작용 이해가 포함됩니다. 향후 연구는 식습관, 운동, 흡연과 같은 생활습관 요인과 오염, 자외선과 같은 환경적 노출이 산화 스트레스와 항산화제의 효과에 미치는 영향을 조사해야 합니다. 이러한 종합적 접근은 생활습관 개선이 항산화 치료를 어떻게 보완할 수 있는지에 대한 통찰을 제공할 수 있습니다. 바이오마커 발견 및 검증 발전: 산화 스트레스의 바이오마커를 식별하고 검증함으로써 산화 손상을 모니터링하고 항산화 중재의 효과를 평가하는 능력이 향상될 것입니다. 연구는 임상 환경에서 산화 스트레스 수준을 평가하고 치료 결정을 안내하는 데 활용 가능한 신뢰할 수 있는 바이오마커 발견에 집중해야 합니다.

식이 조절, 기능성 식품, 생활 방식 변화와 같은 비약물적 중재가 산화 스트레스 관리에 미치는 영향을 탐구하는 것은 중요한 연구 분야입니다. 이러한 중재가 일상생활에 통합되어 항산화 방어 기능을 강화하고 질병을 예방하는 방법을 이해하는 것이 도움이 될 것입니다. 연구가 진전됨에 따라 자유 라디칼과 항산화제의 건강상 역할에 대한 지식의 효과적인 확산이 필요합니다. 항산화제가 풍부한 균형 잡힌 식단의 이점에 대한 대중 교육과 함께 생활 방식 선택에 대한 실용적인 조언은 개인이 건강을 지원하기 위한 정보에 기반한 결정을 내리는 데 도움이 될 수 있습니다.

Conclusion

Free radicals are highly reactive molecules with unpaired electrons that play a dual role in human health. While essential for some physiological processes, an imbalance between free radical production and the body’s ability to manage these reactive species leads to oxidative stress. This condition is implicated in various chronic diseases, including cardiovascular disorders, cancer, neurodegenerative diseases, autoimmune conditions, and diabetes mellitus.

The impact of oxidative stress is profound, causing damage to lipids, proteins, and DNA, which disrupts cellular function and contributes to disease progression. In cardiovascular diseases, oxidative stress exacerbates endothelial dysfunction and atherosclerosis. In neurodegenerative conditions, it leads to neuronal damage and cognitive decline. Cancer is often driven by oxidative DNA damage, and autoimmune diseases can result from chronic oxidative stress-induced inflammation. Diabetes mellitus complications, such as neuropathy and retinopathy, are also linked to oxidative stress.

Addressing these issues, natural compounds and antioxidants have shown promise in mitigating oxidative damage. Phenolic compounds, vitamins, and other bioactive substances derived from plants can neutralize free radicals and enhance antioxidant defenses. Flavonoids like quercetin, catechins, and anthocyanins, as well as phenolic acids such as caffeic and ferulic acids, offer significant antioxidant benefits. Vitamins C, E, and A also provide protection through various mechanisms, including direct scavenging of free radicals and modulation of cellular pathways.

Future research should focus on understanding the detailed mechanisms of free radical-induced diseases, developing novel antioxidants, and personalizing interventions. Investigating the preventive roles of antioxidants, assessing long-term safety, and exploring lifestyle impacts on oxidative stress are crucial areas for further study.

결론

자유 라디칼은 짝을 이루지 않은 전자를 가진 고도로 반응성 분자로, 인간 건강에 이중적인 역할을 합니다. 일부 생리적 과정에 필수적이지만, 자유 라디칼 생성량과 신체 내 이 반응성 물질 관리 능력 간의 불균형은 산화 스트레스를 유발합니다. 이 상태는 심혈관 질환, 암, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 당뇨병 등 다양한 만성 질환과 연관됩니다.

산화 스트레스의 영향은 지질, 단백질, DNA 손상을 초래하여 세포 기능을 교란시키고 질병 진행에 기여하는 등 심대합니다. 심혈관 질환에서는 산화 스트레스가 내피 기능 장애와 동맥경화를 악화시킵니다. 신경퇴행성 질환에서는 신경세포 손상과 인지 기능 저하를 초래합니다. 암은 종종 산화적 DNA 손상에 의해 촉진되며, 자가면역 질환은 만성 산화 스트레스에 의한 염증으로 발생할 수 있습니다. 당뇨병 합병증인 신경병증과 망막병증 역시 산화 스트레스와 연관되어 있습니다.

이러한 문제를 해결하기 위해 천연 화합물과 항산화제는 산화 손상을 완화하는 데 유망함을 보여주고 있습니다. 식물에서 유래한 페놀 화합물, 비타민 및 기타 생리활성 물질은 자유 라디칼을 중화시키고 항산화 방어 기능을 강화할 수 있습니다. 케르세틴, 카테킨, 안토시아닌과 같은 플라보노이드와 카페산, 페룰산과 같은 페놀산은 상당한 항산화 효과를 제공합니다. 비타민 C, E, A 역시 자유 라디칼의 직접적 제거 및 세포 경로 조절 등 다양한 기전을 통해 보호 효과를 제공합니다.

향후 연구는 자유 라디칼 유발 질환의 상세한 기전 이해, 새로운 항산화제 개발, 맞춤형 중재 방안에 집중해야 합니다. 항산화제의 예방적 역할 탐구, 장기적 안전성 평가, 산화 스트레스에 대한 생활습관 영향 연구는 추가 연구가 필요한 핵심 분야입니다.

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