암개시, premalignant, cancer cell 각기 다른 암미세환경 탐구!!

[문형철]

“The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth” (Karin E. de Visser & Johanna A. Joyce, Cancer Cell 2023, Vol. 41, Issue 3, pp. 374–403)는

종양 미세환경(TME)이

암의 전 단계에서 어떤 역할을 하는지를 종합한 고영향력 리뷰입니다.

핵심 요약

암은 단순한 종양세포 덩어리가 아니라,

**종양세포 + 다양한 비암세포 + 변형된 세포외기질(ECM)**로 구성된 복잡한 생태계입니다.

TME에는

면역세포, 암 연관 섬유아세포(CAF), 내피세포, 혈관주위세포(pericyte), 조직 상주 세포 등이 포함됩니다.

예전에는 이들을 단순한 방관자로 보았지만,

지금은 암 병인에 핵심적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다.

TME의 세포 구성과 기능 상태는

장기, 암세포의 내재적 특성, 종양 단계, 환자 특성에 따라 크게 달라집니다.

주요 내용

이 논문은 TME의 중요성을 암 진행의 각 단계별로 검토합니다:

1. Tumor initiation (종양 개시)
2. Progression (진행)
3. Invasion (침윤)
4. Intravasation (혈관 진입)
5. Metastatic dissemination and outgrowth (전이 전파와 정착)

핵심은 종양세포 내재적 요인 + 세포 외적 요인 + 전신 매개체의 복잡한 상호작용을 이해하는 것이 효과적인 항암 치료 개발에 필수적이라는 점입니다.

요약 (Summary)

암은

종양세포와 다수의 비암세포로 구성된 복잡한 생태계로,

변형된 세포외기질(extracellular matrix)에 내장되어 있다.

종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)에는

다양한 면역세포,

암 연관 섬유아세포(cancer-associated fibroblasts),

내피세포,

혈관주위세포(pericytes), 그리고

다양한 조직 상주 세포 유형이 포함된다.

이러한 숙주 세포들은 한때 종양 발생의 방관자로 여겨졌으나,

이제는 암의 병인에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

TME의 세포 구성과 기능 상태는

종양이 발생하는 장기, 암세포의 내재적 특성, 종양 단계, 환자 특성에 따라 크게 달라질 수 있다.

본 리뷰에서는

종양 개시,

진행,

침윤,

혈관 진입(intravasation)에서부터 전이 전파와 정착에 이르기까지

암 진행의 각 단계에서 TME의 중요성을 검토한다.

종양세포 내재적, 세포 외적, 전신적 매개체 간의 복잡한 상호작용을 이해하는 것은

효과적인 항암 치료의 합리적 개발에 필수적이다.

서론 (Introduction)

지난 수십 년간 암에 대한 우리의 이해는 근본적으로 진화하였다. 우리는 이제 암이 단순히 유전 질환이 아니라, 종양 내에서 광범위한 비암세포와 그들의 다양한 상호작용을 포함하는 복잡한 생태계라는 것을 인식하고 있다. 유전적 변화는 암 개시와 진행에 필요하지만 충분하지 않다는 점도 이해하고 있다. 고형 종양을 현미경으로 관찰하면 암의 복잡한 특성이 분명해지는데, 종양 미세환경(TME)은 다양한 비악성 세포 유형에 둘러싸인 암세포를 포함하며, 이들이 변형되고 혈관화된 세포외기질에 함께 내장된 고도로 구조화된 생태계임을 알 수 있다(Figure 1).

TME에는 풍부한 다양성의 면역세포, 암 연관 섬유아세포(CAFs), 내피세포(ECs), 혈관주위세포, 그리고 지방세포나 뉴런과 같이 조직에 따라 달라지는 기타 세포 유형이 포함된다(Table 1).

초기에는 이러한 숙주 세포들을 종양 발생의 방관자로 보았다. 그러나 전임상 종양 모델을 포함한 기전 연구의 결과로, 이제 TME 세포와 그들이 분비하는 분자들은 암의 병인에 핵심적인 역할을 하며, 따라서 매력적인 치료 표적으로 여겨지고 있다.1 종양이 발생하는 장기, 암세포의 내재적 특성, 종양 단계, 환자 특성에 따라 TME의 세포 구성과 기능 상태는 달라지며, TME 내의 다양한 세포는 종양 억제적이거나 종양 지지적일 수 있다. TME의 특징인 종종 얽혀 있고 상반되는 과정들을 논의하기에 앞서, 종양 발생의 서로 다른 단계에서 TME의 형성과 동적 진화를 뒷받침하는 몇 가지 기본 원리를 개괄할 것이다(Figure 1). 여기에는 이종 세포 간 의사소통과 맥락 의존성의 중요성이 포함된다.

그림은 Primary tumor site(원발 종양 부위)와 Metastatic site(전이 부위)로 나뉩니다.

Primary tumor site (왼쪽)

1. Tumor initiation
   • 초기 종양 형성. T cell exclusion(T세포 배제)이 이미 나타나기 시작합니다.
2. Progression
   • 종양이 커지면서 다양한 면역세포와 기질세포가 모입니다.
3. Invasion
   • 침윤성/전이성 종양세포가 기저막을 뚫고 주변 조직으로 침범합니다.
4. Intravasation
   • 종양세포가 혈관으로 들어갑니다.
5. Dissemination
   • 혈류를 통해 순환하며 전파됩니다. 혈소판, 면역세포 등과 함께 이동합니다.

Metastatic site (오른쪽)

1. Pre-metastatic niche
   • 전이가 도착하기 전에 미리 형성되는 준비된 미세환경. 다양한 면역세포와 기질세포가 모여 있습니다.
2. Extravasation
   • 혈관을 빠져나와 이차 장기로 진입합니다.
3. Dormancy
   • 일부 세포는 휴면 상태로 잠복합니다.
4. Colonization
   • 정착하여 거대전이를 형성합니다. 이때도 다양한 TME 세포(CAF, 면역세포, 혈관 등)가 함께 존재합니다.

하단 범례

주요 세포 유형을 구분합니다:

• Tumor cell / Invasive·metastatic tumor cell
• CAF, Endothelial cell, Epithelial cell
• Blood vessel, Lymphatic vessel, ECM/basement membrane
• CD8⁺ T cell, CD4⁺ T cell, Treg, NK cell, Macrophage, Neutrophil, DC, Monocyte, Eosinophil, Immature myeloid cell, Platelet 등

1. Adaptive immune cells (적응 면역세포)

• CD8⁺ T cells
  강력한 항종양 효과세포입니다. TCR로 암세포의 MHC-펩타이드 복합체를 인식한 뒤, granzyme·perforin 또는 FASL-FAS 경로로 암세포를 사멸시킵니다. 종양 내에서는 기능 장애나 고갈(exhausted) 표현형을 보이는 경우가 많습니다. 면역 체크포인트 억제제(ICB)의 주요 표적입니다.
• CD4⁺ T cells
  다른 면역세포에 도움을 줍니다. Th1 아형은 IFNγ·TNF-α를 통해 항종양 작용을 하지만, Th2 아형은 염증 억제 매개체를 분비해 종양 촉진 기능을 할 수 있습니다. ICB 효능에도 중요합니다.
• Tregs (Regulatory T cells)
  CD4⁺ T세포의 강력한 면역억제 하위집합입니다. 흉선 유래와 말초 유도형으로 나뉩니다. 종양에서 항종양 면역을 억제하며, 맥락에 따라 작용 방식이 달라집니다. 자가면역을 막아야 하므로 표적 치료가 어렵습니다.
• B cells
  체액성 면역의 핵심입니다. 항체 의존 세포독성, 보체 활성화, 삼차 림프 구조(TLS) 내에서 T세포 활성화를 도울 수 있습니다. 동시에 염증·면역억제·혈관신생 촉진 매개체를 분비하거나 Breg를 통해 종양을 지지할 수도 있습니다.

2. Myeloid immune cells (골수 면역세포)

• Macrophages (TAMs)
  매우 가소성이 높은 세포로, 항종양·종양촉진 기능을 모두 가집니다. 난황낭 유래 조직 상주 대식세포와 골수 유래 침윤 대식세포로 기원합니다. 혈관신생, 면역억제, 전이, 치료 저항을 촉진할 수 있지만, 직접 포식이나 항종양 면역 활성화도 가능합니다.
• Neutrophils
  혈액에서 가장 많은 면역세포입니다. TME 신호와 성숙도에 따라 항종양 또는 종양촉진 기능을 합니다. 전신 축적은 면역억제와 ECM 재구성을 일으켜 전전이 니치 형성을 돕습니다.
• Monocytes
  혈액에서 순환하다가 조직으로 들어가 대식세포나 수지상세포로 분화합니다. 종양 살상 매개체 생산과 NK세포 자극을 할 수 있지만, TME에서는 면역억제, ECM 재구성, 혈관신생, 혈관 진입을 촉진하고 종양 지지 TAM으로 분화합니다.
• DCs (Dendritic cells)
  항원 제시 세포로 적응 면역을 개시·조절합니다. TME 정보를 통합해 T세포에 전달하지만, 종양은 DC 활성을 제한해 면역 회피를 유도합니다. DC 기반 백신과 면역치료 강화 연구가 활발합니다.
• Mast cells, Eosinophils
  둘 다 과립구입니다. 직접 종양 살상, 다른 면역세포 모집·조절, 혈관 조절 등을 통해 항종양·종양촉진 양면 기능을 합니다.
• MDSCs (Myeloid-derived suppressor cells)
  미성숙 단핵구·호중구 계열의 이질적 집단으로, 강력한 면역억제 능력을 가집니다. T세포, NK세포, B세포, DC를 억제하며 예후가 나쁩니다.
• Platelets
  거핵구에서 유래한 세포질 조각입니다. CTC에 결합해 물리적·면역적 보호를 제공하고, 혈관신생·염증·면역 회피를 조절합니다.

3. Innate/adaptive interface cells

• NK cells: MHC-I가 없는 스트레스 세포를 살해하는 선천 림프구. 종양은 억제 수용체 상향이나 면역억제 세포 동원으로 회피합니다.
• iNKT cells, γδ T cells, Innate-like lymphocytes: 선천·적응 면역의 경계에 있는 세포들로, 직접 살상 또는 조절 기능을 합니다.

4. Stromal cells and matrix (기질세포와 기질)

• CAFs (Cancer-associated fibroblasts)
  종양 기질의 핵심 구성원입니다. 여러 기능적 하위유형(myCAF, iCAF, apCAF 등)으로 나뉘며 높은 가소성을 가집니다. ECM 합성·재구성으로 기계적 특성을 바꾸고, 면역세포와 암세포 행동을 조절합니다. 종양 지지와 억제 기능을 모두 할 수 있습니다.

그 외 내피세포, 혈관주위세포, 조직 특이 세포(지방세포, 뉴런 등)와 ECM도 중요한 비세포 성분입니다.

핵심 포인트

TME 세포들은 **양면성(dual role)**을 가지며, 장기·단계·암세포 특성에 따라 기능이 크게 달라집니다. 단순히 “나쁜 세포”가 아니라 맥락에 따라 종양을 억제하거나 촉진하므로, 표적 치료 시 이 이질성과 가소성을 고려해야 합니다.

Beyond genetics: driving cancer with the tumour microenvironment behind the wheel

“Beyond genetics: driving cancer with the tumour microenvironment behind the wheel” (Shaopeng Yuan, Jorge Almagro, Elaine Fuchs, Nature Reviews Cancer 2024, Vol. 24, pp. 274–286)는

암이 단순한 유전자 돌연변이 질병이 아니라,

**종양 미세환경(TME)**이 핵심적으로 암을 구동한다는 관점을 제시한 리뷰입니다.

핵심 요약

암은 오랫동안 축적된 돌연변이의 유전 질환으로 여겨져 왔습니다.

그러나 다음과 같은 모순된 관찰이 있습니다:

• 노화 조직에는 복잡한 암유전자 배경을 가진 클론이 정상 조직과 공존하는 경우가 많습니다.
• 높은 돌연변이 부담을 가진 암세포를 건강한 배아에 넣으면 정상 종양 없는 마우스가 될 수 있습니다.
• 반대로, 성체 조직 세포가 하나 또는 몇 개의 암유전자만 발현해도 일부 맥락에서는 악성·침습성 암의 많은 특징을 가진 종양을 만들 수 있습니다.

이런 모순은 환경 신호가 후성유전적 변화를 유발하여 악성 전환을 억제하거나 촉진한다고 보지 않으면 설명하기 어렵습니다.

리뷰의 초점

• 특정 암유전자가 줄기세포와 그 환경 사이에 양방향 오소통을 시작하게 하여, 비유전적으로 하위 사건을 재배선하고 조직의 형태 발생 경로를 왜곡하는 방식을 다룹니다.
• 결과적으로 형성되는 종양 미세환경의 세포, 분자, 물리적 힘이 형질전환된 세포의 행동에 어떻게 깊이 영향을 미치는지 검토합니다.
• 돌연변이 부담과 종양 미세환경의 상대적 중요성이 다양하게 나타나는 이유와 그 임상적 관련성을 논의합니다.

핵심 메시지

유전자 돌연변이만으로는 암을 충분히 설명할 수 없으며,

환경과 미세환경이 후성유전적·비유전적 방식으로 암을 구동할 수 있습니다.

특히 줄기세포와 미세환경 간의 잘못된 대화가 중요합니다.

중앙: Transformed cell (형질전환 세포)

• 암유전자 등으로 변화한 세포입니다.
• 주변 신호를 받아 Chromatin modifications, Transcriptional changes, Post-transcriptional regulation, Translational changes가 일어납니다.
• 그 결과 CSC reprogramming(암 줄기세포 재프로그래밍)이 촉진됩니다:
  • ↑ Proliferation (증식 증가)
  • ↑ EMT and invasion (상피-간엽 전환과 침습 증가)
  • ↑ Dormancy and resistance (휴면과 저항성 증가)

주변 구성 요소별 영향

a. Epithelial cells (상피세포)

• Physical forces와 Stem-cell-inhibiting factors를 통해 영향을 줍니다.

b. Immune cells (면역세포)

• Macrophage, Treg cell 등이 TGFβ, IL-1β, IL-33 등을 분비합니다.
• 형질전환 세포의 IL1RL1, TGFβR, IL-1R 등에 작용해 신호 전달을 합니다.
• Angiogenic factors도 분비합니다.

c. Vasculature (혈관)

• Angiogenic factors와 Metabolites(대사산물)를 공급합니다.
• LEPTIN이 LEPR에 작용합니다.

d. CAFs (암 관련 섬유아세포)

• Physical forces와 Metalloproteinases를 통해 ECM을 재구성합니다.

e. ECM (세포외기질)

• CAFs에서 나온 Metalloproteinases에 의해 변화하며, Physical forces로 형질전환 세포에 영향을 줍니다.

f. Nerves (신경)

• Axonogenic factors를 통해 신경이 침투하고, T cell과도 연관됩니다.

핵심 메시지

형질전환 세포는 혼자 있는 것이 아니라,

상피세포, 면역세포, 혈관, CAF, ECM, 신경 등 미세환경 전체와 양방향으로 소통합니다.

이 소통이

유전자 돌연변이 외에 비유전적·후성유전적 변화를 일으켜

암 줄기세포 특성, 침습, 휴면, 저항성을 유도합니다.

이 그림은

“유전자를 넘어 미세환경이 암을 운전한다”는 논문의 주제를 잘 보여줍니다.

앞선 그림의

“Transformed cell” 내부를

더 자세히 그린 것으로 보시면 됩니다.

주요 영역별 설명

1. Signal transduction (신호 전달)
왼쪽 상단

• WNT → Frizzled → APC → β-catenin
• TGFβ → TGFβR → SMADs
• IL-1β → IL-1R
• LEPTIN → LEPR → MAPK
• EGFR → PI3K → AKT → mTOR

이 경로들이 모여 Transcription factors로 신호를 전달합니다.

2. Mechanotransduction (기계적 신호 전달)
오른쪽 상단

• 조직의 Stiffness, Viscosity가 Actin, Ezrin, NHE, TRPV4 등을 통해 세포 팽창·수축에 영향을 줍니다.
• YAP/TAZ, β-catenin이 핵으로 들어가 전사 조절에 관여합니다.
• Nuclear mechanical damage도 영향을 줍니다.

3. Transcription regulation (전사 조절)
오른쪽 중간

• Transcription factors(TCF 등)가 SOX9, RUNX 등을 조절합니다.
• Chromatin modifications:
  • TSG(종양억제유전자)나 TAD의 Methylation
  • 암 드라이버 유전자의 Demethylation

4. RNA regulation (RNA 조절)
왼쪽 하단

• Hypoxia → AGO2 → miRNAs → mRNAs 조절

5. Translation regulation (번역 조절)
오른쪽 하단

• Hypoxia, starvation and stress → mTOR, eIF2α, EIF4EBP1 등을 통해 Ribosome에서의 번역을 조절합니다.

핵심 메시지

유전자 돌연변이 없이도,

주변 신호(WNT, TGFβ, IL-1, LEPTIN, 기계적 힘, 저산소 등)가

세포 내 신호 경로를 활성화해 전사, 후성유전, RNA, 번역 수준에서 변화를 일으키고,

이것이 종양 발생과 진행을 구동합니다.

이 그림은

암이 어떻게 생기는지를 세 가지 경우로 나누어 보여줍니다.

돌연변이만으로도,

외부 환경 자극만으로도 충분하지 않고,

둘이 함께 작용해야 암이 된다는 논문의 핵심 메시지를 시각화한 것입니다.

왼쪽: Pro-tumorigenic microenvironment (종양 촉진 미세환경만 있을 때)

• Inflammation (염증)
• Wounding (상처)
• Mechanical insults (기계적 손상)
• Angiogenesis (혈관신생)
• Innervation (신경 침투)
• ECM 변화
• Soluble factors (용해성 인자)

→ No cancer
외부 자극만으로는 암이 생기지 않습니다.

오른쪽: Mutational burden (돌연변이만 있을 때)

• Ultraviolet (자외선)
• Carcinogens (발암물질)
• TP53 및 DNA 복구 유전자 돌연변이

→ No cancer
돌연변이만으로도 암이 생기지 않습니다.

가운데: Oncogene + External factors (둘 다 있을 때)

• 암유전자(Oncogene)가 있는 세포가
• 외부 요인(External factors)과 함께 작용하면

→ Cancer
암이 발생합니다.

그림 하단 설명 (원문 요약)

“외부 손상(왼쪽)도, 돌연변이(오른쪽)도 단독으로는 악성 종양을 시작하기에 충분하지 않다.

암종은 상피세포를 재프로그래밍하는 외부 요인과 유전적 암유전자 돌연변이가 결합해서 발생한다.”

“Precancerous niche remodelling dictates nascent tumour persistence” (G. Skrupskelyte et al., Nature 2026, Vol. 653, pp. 242–253)는

아주 초기 단계의 종양이 어떻게 주변 환경을 바꿔서

스스로 살아남을지를 결정하는지를 밝힌 연구입니다.

핵심 요약

돌연변이 세포와 환경의 상호작용은

암 감수성에 중요한 역할을 하지만,

전암 단계의 미세환경이 초기 종양 발생에 어떻게 기여하는지는 잘 알려져 있지 않았습니다.

이 연구는 다음을 보여줍니다:

• 막 생긴 극초기 종양이 자신의 미세환경을 적극적으로 형성하며, 이것이 생존을 결정하는 중요한 과정입니다.
• 마우스 상부 위장관의 초기 편평상피 종양을 분석한 결과, 초기 종양 세포의 스트레스 반응이 아래쪽 간엽조직을 자극해 지지적인 **‘전암 니치(precancerous niche)’**를 형성합니다.
• 이 니치가 상피 병변의 장기적 운명을 결정합니다.
• 종양 아래 자극받은 섬유아세포는 상처 치유 반응을 활성화하고, 세포외기질(ECM)을 크게 리모델링해 피브로넥틴이 풍부한 기질 스캐폴드를 만듭니다. 이것이 종양 성장을 촉진합니다.
• 기능적 이종 3D 배양과 생체 이식 실험에서, 발암물질이 없는 정상 상피와 종양 유래 기질을 결합했을 때, 전암 니치만으로도 정상 상피세포에 종양 특성을 부여할 수 있었습니다.

제안 모델

돌연변이와 유전적 스트레스에 대한 기질(stromal) 반응이 함께 초기 종양이 지속되고 더 진행된 단계로 나아갈 가능성을 결정합니다.

실험 개요 (a)

• 마우스에 2개월간 DEN(발암물질) 투여 후, 0일~1년까지 추적 관찰.

주요 패널별 설명

b. Persisting tumour phenotype (지속되는 종양 표현형)

• 8개월 시점의 종양을 KRT6A(종양 표지)와 PDGFRα(섬유아세포 표지)로 염색.
• 종양 주변에 섬유아세포가 많이 모여 있고, 구조가 유지됨.

c. Phenotypic heterogeneity in nascent tumours (초기 종양의 표현형 이질성)

• 10일 시점의 초기 종양을 두 가지로 구분:
  • Niche−: 섬유아세포가 적고 단순한 형태
  • Niche+: 섬유아세포가 많이 모여 있고 재구성된 형태

d. Phenotypic distribution (표현형 분포)

• 시간이 지날수록 Niche+ 비율이 크게 증가 (P = 1 × 10⁻¹⁵).
• 초기에는 Niche−가 많지만, 오래 살아남은 종양은 대부분 Niche+.

e. Proliferative advantage (증식 이점)

• EdU(증식 표지) 염색.
• Niche+ 종양이 Niche−보다 더 활발하게 증식함.

f. Tumour size (종양 크기)

• 시간이 지날수록 Niche+(분홍색) 종양이 Niche−(파란색)보다 훨씬 커짐.
• 2개월 이후부터 차이가 뚜렷함.

g. Tumour persistence (종양 지속성)

• 모식도: 시간이 지남에 따라 Niche+ 종양은 남고, Niche−는 사라지는 경향.

핵심 메시지

• 초기 종양은 **Niche−**와 Niche+ 두 형태로 나타납니다.
• Niche+(섬유아세포가 재구성한 지지 환경이 있는 종양)가 증식도 잘하고, 크기도 커지며, 장기적으로 살아남습니다.
• 즉, 종양 세포가 아래 기질을 자극해 니치를 만드는 것이 생존의 핵심입니다.

이 그림은 “초기 종양이 스트레스 반응으로 섬유아세포를 자극해 피브로넥틴 풍부 니치를 만들고, 그것이 종양 지속성을 결정한다”는 논문의 주장을 직접 보여주는 데이터입니다.

“Asynchronous Evolution of Epithelium and Stroma Differentiates Precursor Lesions from Pancreatic Cancer” (Ahmed M. Elhossiny et al., Cancer Discovery 2026, Vol. 16, No. 10, pp. 2060–2084)는

췌장암 전암 병변(PanIN)과 실제 췌장암이

어떻게 다른지를 공간 전사체학으로 밝힌 연구입니다.

핵심 요약

췌장 상피내 종양(PanIN)은

췌장암에 선행하는 전암 병변입니다.

췌장암은 광범위한 종양 미세환경이 특징인 치명적인 질병이지만,

PanIN이 현미경적으로 작고 정상 췌장 샘플이 매우 드물어 미세환경이 어떻게 진화하는지는 잘 알려져 있지 않았습니다.

이 연구는

기증자 장기와 공간 기술을 활용해

PanIN에서 암으로의 진화를 매핑했습니다.

주요 발견

• PanIN의 상피 성분은 암과 연속선상(continuum)에 있습니다. 즉, 상피세포는 점점 암세포처럼 변합니다.
• 반면 PanIN의 미세환경은 암과 크게 다릅니다. 정상 췌장 관(duct)과 더 비슷합니다.
• 암으로 진행할 때:
  • 골수성 세포와 림프구의 지리적 재조직화가 크게 일어납니다.
  • 암 특이적 섬유아세포 집단이 형성됩니다. 이 세포들은 Smooth Muscle Actin, LRRC15, WNT 신호 성분 LEF1이 높습니다.
• 상피와 기질(stroma)의 진화가 **비동기적(asynchronous)**으로 일어납니다.
• 기질 재프로그래밍이 부족한 것이 대부분의 PanIN이 암으로 진행하지 않는 이유를 설명할 수 있습니다.

데이터는 https://www.pancreas-precancer-atlas.com/에서 확인할 수 있습니다.

핵심 메시지

상피세포는 PanIN 단계에서 이미 암과 비슷해지지만, 주변 미세환경(특히 섬유아세포와 면역세포)은 아직 정상과 비슷합니다. 암이 되려면 상피뿐 아니라 기질도 함께 재프로그래밍되어야 합니다. 이 비동기적 진화가 대부분의 전암 병변이 실제 암으로 진행하지 않는 이유를 설명할 수 있습니다.

췌장암 선행.. 전암병변

췌장상피내 종양  pancreatic intraepithelial neoplasia

“Identification and analysis of pancreatic intraepithelial neoplasia: opportunities and challenges” (Ling-ling Pian et al., Frontiers in Endocrinology 2025, Vol. 15, Article 1401829)는

췌장암의 가장 흔한 전암 병변인

PanIN에 대한 최신 리뷰입니다.

핵심 요약

**PanIN(Pancreatic Intraepithelial Neoplasia)**은 췌장관 선암(PDAC)의 가장 흔한 전암 병변입니다.
PDAC는 예후가 매우 나빠 중앙 생존기간이 6~12개월, 5년 생존율이 약 3%에 불과합니다.

PanIN을 조기에 발견·제거하는 것이

침습성 췌장암으로의 진행을 막는 데 중요합니다.

리뷰의 주요 내용

• 위험 요인, 병리, 세포 기원, 유전적 감수성, 진단에 대한 최신 지식을 정리합니다.
• PanIN은 PanIN 1, 2, 3으로 분류되며, PanIN 3이 침습성 PDAC로 진행할 가능성이 가장 높습니다.
• PanIN 2와 PanIN 3을 구분하는 것이 임상적으로 중요합니다.
• PDAC에서 발견되는 유전적 변이(KRAS 등)는 PanIN에도 존재하며, 등급이 높아질수록 증가합니다.
• 영상 검사만으로는 PanIN을 구별하기 어렵습니다. 유전·분자 검사가 필요합니다.
• **대사체학(metabolomics)**과 miRNA가 진단에 점점 중요해지고 있습니다.
• 영상 + 유전학 + 대사체학을 결합하면 환자 생존율을 개선할 가능성이 있습니다.

핵심 메시지

PanIN은 췌장암의 가장 중요한 전암 단계이지만, 현미경적으로 작아 발견이 어렵습니다. 정

확한 진단과 위험도 층화가 아직 도전 과제이며, 다학제적 접근(영상·유전·대사체)이 앞으로의 방향입니다.

이 그림은

췌장 내 다양한 세포가 어떻게

**PanIN(췌장 상피내 종양)**으로 이어질 수 있는지를 보여주는 모식도입니다.

상단: 정상 췌장 구조

• 관세포(Ductal cells), 중심 선포세포(Central acinar cells), 선포세포(Acinar cells), 정상 줄기세포(Normal stem cells)가 표시되어 있습니다.

주요 경로

1. 관세포(Ductal cells)
   • 만성 췌장염 + *Kras*G12D
   • *Hnf1b*CreERT2; *Kras*G12V
   • *Sox9*CreER; *Kras*G12D
     → PanIN으로 진행 가능
2. 중심 선포세포(Central acinar cells)
   • *Pten*KO; *Kras*G12D
   • *Sox9*CreER; *Kras*G12D
   • *Elas*Cre; *KRAS*G12V
     → PanIN으로 진행
3. 선포세포(Acinar cells)
   • 염증, 신호 경로, 후성유전적 재프로그래밍을 통해
   • **선포-관 화생(Acinar-ductal metaplasia)**을 거침
   • *Mist1*KO; *Kras*G12D
   • *Ptf1a*CreER; *Kras*G12D
   • *Elas*Cre; *Kras*G12V
     → PanIN으로 진행
4. 정상 줄기세포(Normal stem cells)
   • 자가갱신(Self-renewal)
   • AcTub+/DCLK1+
     → 암 줄기세포(Cancer stem cells)로 변화 가능

하단

• 최종적으로 PanIN 1 → PanIN 2 → PanIN 3으로 진행합니다.
• 오른쪽에는 암 줄기세포 관련 바이오마커(CD133, CD24, CD44, EPCAM, ESA, ALDH1, DCLK1, LGR5)가 나열되어 있습니다.

이 그림은

정상 췌장 관에서 시작하여

**PanIN(췌장 상피내 종양)**을 거쳐 **PDAC(췌장관 선암)**으로 진행하는 과정과,

각 단계에서 나타나는 주요 유전적·분자적 변화를 정리한 것입니다.

상단: 조직학적 진행

• Normal: 정상적인 관 구조
• PanIN 1: 초기 변화 (점액 증가, 핵 약간 커짐)
• PanIN 2: 중간 단계 (이형성 증가)
• PanIN 3: 고등급 이형성 (암 전구 단계)
• PDAC: 침습성 췌장암

주요 변화 타임라인

• KRAS, Telomere shortening: PanIN 1부터 시작되어 전 과정에 걸쳐 유지
• MUC5AC: PanIN 1부터 발현 증가
• P16: PanIN 2 무렵부터 소실
• MUC1: PanIN 2~3 단계에서 증가
• TP53, DPC4, BRCA2: PanIN 3~PDAC 단계에서 주로 변화

하단: 단계별 관련 유전자·분자

• PanIN 1 관련: GNAS, BRAF, S100P, TFF1/2, MMP1, ERBB2
• PanIN 2 관련: HNF3, S100P, TFF1, CDC37, AGR2, P15, CST3, LGALS4, PCOLN3, ERBB2
• PanIN 3 관련: INK4A, STK11, FN1, ERBB2
• PDAC 관련: BRAF, AKT2, MYB, EGFR, MAP2K4, TGFBR1, STK11, TGFBR2, ACVR1B, FBXW7, ACVR2A, EP300, PRSS1, MLH1, FANCG, PALB2 등

핵심 메시지

• KRAS 돌연변이와 텔로미어 단축이 가장 이른 변화입니다.
• 단계가 진행될수록 종양억제유전자(P16, TP53, DPC4 등) 소실과 추가 돌연변이가 축적됩니다.
• 상피세포의 유전적 변화는 PanIN 초기부터 시작되지만, 실제 침습성 암이 되려면 더 많은 변화가 필요합니다.

이 그림은 췌장 세포에서 PanIN으로 이어지는 여러 신호 경로를 정리한 모식도입니다. 세포막 수용체에서 시작해 하위 경로를 거쳐 최종적으로 PanIN이 형성되는 과정을 보여줍니다.

주요 신호 경로

1. Hedgehog 경로
   • Ptch1 → SMO 억제
   • SUFU → GLI → SNAIL
     → PanIN 형성에 기여
2. Wnt 경로
   • Frizzled → DVL → APC → β-catenin
     → PanIN으로 연결
3. EGF/EGFR 경로
   • EGFR → PI3K → AKT → mTOR
     → PanIN 형성 촉진
4. Notch 경로
   • Notch receptor → Ras/Myc, Hes1
   • RAF → MEK1/2 → ERK1/2
   • 선포-관 화생(Acinar-ductal metaplasia) 유도
   • Eogt/Lfng 관여
     → PanIN으로 진행
5. IL-17 경로
   • IL-17 → IL-17R → NF-κB
   • KRAS 활성화와 함께
   • 선포세포 손상(Acinar cell injury) 유도
   • REG-3β, DCLK1/ALDH1A1 증가
     → PanIN 형성

하단

모든 경로가 최종적으로 PanIN 형성으로 수렴합니다.

췌장암(주로 췌장관 선암, PDAC)의 주요 전암 병변은 다음과 같습니다.

1. 췌장 상피내 종양 (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia, PanIN)

• 가장 흔한 전암 병변입니다.
• 현미경적으로만 보이는 작은 병변으로, 영상으로는 잘 발견되지 않습니다.
• PanIN 1 → PanIN 2 → PanIN 3으로 진행하며, PanIN 3이 침습성 암으로 갈 가능성이 가장 높습니다.
• 대부분의 산발성 췌장암은 PanIN에서 유래하는 것으로 여겨집니다.
• KRAS 돌연변이가 이른 단계에서 나타납니다.

2. 관내 유두상 점액성 종양 (Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm, IPMN)

• 육안적으로 보이는 낭성 병변입니다.
• 주췌관형(main-duct), 분지췌관형(branch-duct), 혼합형으로 나뉩니다.
• 점액을 분비하며 췌관이 확장될 수 있습니다.
• 주췌관형과 혼합형은 악성 전환 위험이 상대적으로 높고, 분지췌관형은 낮은 편입니다.
• 영상으로 발견·추적 관찰이 가능합니다.

3. 점액성 낭성 종양 (Mucinous Cystic Neoplasm, MCN)

• 비교적 드문 낭성 전암 병변입니다.
• 주로 중년 여성에서 췌장 체·미부에 발생합니다.
• 난소형 기질(ovarian-type stroma)이 특징입니다.
• 악성 전환 가능성이 있어 전암 병변으로 분류됩니다.

간의 주요 전암 병변은 췌장암의 PanIN과 비슷한 개념으로, 주로 **간세포암(HCC)**으로 진행할 수 있는 병변들입니다.

1. 이형성 결절 (Dysplastic Nodule, DN)

가장 대표적인 간의 전암 병변입니다. 주로 만성 간염·간경변 배경에서 생깁니다.

• 저등급 이형성 결절 (Low-grade Dysplastic Nodule, LGDN)
  • 이형성이 약함.
  • 악성 전환 위험이 상대적으로 낮음.
• 고등급 이형성 결절 (High-grade Dysplastic Nodule, HGDN)
  • 이형성이 뚜렷함.
  • 가장 중요한 전암 병변으로, 간세포암으로 진행할 위험이 높음.
  • 연간 악성 전환율이 더 높고, 일부는 “결절 내 결절” 형태로 조기 간암으로 진행.

2. 이형성 초점 (Dysplastic Focus)

• 현미경적으로 작은 병변(보통 1 mm 미만).
• 간세포의 이형성(소세포 변화, 대세포 변화 등)이 보이는 국소 부위.
• 이형성 결절로 이어질 수 있는 초기 단계로 여겨짐.

3. 간세포 선종 (Hepatocellular Adenoma, HCA) 중 일부

• 주로 간경변이 없는 간에서 발생.
• 특히 β-catenin 활성화 돌연변이(CTNNB1 exon 3)가 있는 아형은 악성 전환 위험이 있어 전암 병변으로 분류되기도 함.

담관암(Cholangiocarcinoma)의 주요 전암 병변은 다음과 같습니다.

1. 담관 상피내 종양 (Biliary Intraepithelial Neoplasia, BilIN)

• 가장 흔한 전암 병변입니다.
• 현미경적으로만 보이는 편평하거나 미세유두상 병변으로, 육안·영상으로는 잘 보이지 않습니다.
• 저등급(low-grade)과 고등급(high-grade)으로 분류됩니다.
• 만성 염증(담석, 원발성 경화성 담관염, 기생충 감염 등)과 연관되어 발생합니다.
• 고등급 BilIN은 침습성 담관암으로 진행할 위험이 있습니다.
• 췌장의 PanIN과 유사한 개념으로 이해하면 됩니다.

2. 담관 내 유두상 종양 (Intraductal Papillary Neoplasm of the Bile Duct, IPNB)

• 육안적으로 보이는 유두상·종괴 형성형 병변입니다.
• 담관 내에서 유두상으로 자라며, 점액 분비가 있을 수 있습니다.
• 췌장의 IPMN과 유사한 특성을 가집니다.
• 조직학적으로 intestinal, gastric, pancreatobiliary, oncocytic 아형으로 나뉩니다.
• 진단 시점에 이미 침습성 암이 동반된 경우가 많습니다.
• 수술 절제 시 예후가 상대적으로 좋은 편입니다.

3. 담관 내 관유두상 종양 (Intraductal Tubulopapillary Neoplasm, ITPN)

• 비교적 드문 전암 병변입니다.
• 유두상과 관상 구조를 함께 가진 종괴 형성형 병변입니다.
• IPNB와 유사하게 침습성 담관암으로 진행할 수 있습니다.

폐암의 주요 전암 병변은 조직 유형에 따라 다릅니다.

1. 폐선암의 전암 병변

• 비정형 선종성 과형성 (Atypical Adenomatous Hyperplasia, AAH)
  • 폐포 벽을 따라 비정형 세포가 증식하는 작은 병변(보통 ≤5 mm).
  • 폐선암의 가장 초기 전암 병변으로 여겨집니다.
  • CT에서 작은 간유리 결절로 보일 수 있습니다.
• 선암 제자리 (Adenocarcinoma in Situ, AIS)
  • 크기 ≤3 cm, 침습이 없는 순수 레피딕(lepidic) 성장 병변.
  • 전침습 병변으로, 완전 절제 시 예후가 매우 좋습니다.
• 최소 침습성 선암 (Minimally Invasive Adenocarcinoma, MIA)
  • 크기 ≤3 cm, 침습 부위가 ≤5 mm인 병변.
  • 초기 침습 단계이지만, 완전 절제 시 재발 위험이 낮습니다.

진행 순서: AAH → AIS → MIA → 침습성 선암

2. 편평세포암의 전암 병변

• 편평상피 이형성 (Squamous Dysplasia)
  • 기관지 상피의 이형성으로, 경도·중등도·중증도로 나뉩니다.
  • 흡연과 강하게 연관되며, 다발성으로 잘 나타납니다.
• 편평세포암 제자리 (Squamous Cell Carcinoma in Situ, SCIS)
  • 기저막을 침범하지 않은 고등급 이형성 병변.
  • 침습성 편평세포암으로 진행할 위험이 있습니다.

3. 기타

• 미만성 특발성 폐신경내분비세포 과형성 (DIPNECH)
  • 카르시노이드 종양의 전암 병변으로 제안되는 드문 병변입니다.

위암의 주요 전암 병변은 주로 장형 위암의 발생 경로(Correa cascade)와 연관되어 있습니다.

Correa Cascade (장형 위암 진행 경로)

정상 위점막 → 만성 위염 → 위축성 위염 → 장상피화생 → 이형성(선종) → 침습성 위암

주요 전암 병변

1. 장상피화생 (Gastric Intestinal Metaplasia, GIM)
   • 위 점막이 소장·대장 점막과 유사한 형태로 변한 상태입니다.
   • 완전형(complete)과 불완전형(incomplete)으로 나뉩니다.
   • 불완전형이 위암 위험이 더 높습니다.
   • 연간 위암 발생 위험은 대략 0.1~0.25% 정도로 추정됩니다.
   • 헬리코박터 파일로리 감염과 강하게 연관됩니다.
2. 위 이형성 / 위 선종 (Gastric Dysplasia / Gastric Adenoma)
   • 명확한 신생물성 변화를 보이는 병변입니다.
   • **저등급 이형성(Low-grade dysplasia)**과 **고등급 이형성(High-grade dysplasia)**으로 분류됩니다.
   • 고등급 이형성은 위암으로 진행할 위험이 상당히 높습니다(연구에 따라 10~80%까지 보고).
   • 내시경으로 발견 가능하며, 절제 치료가 고려됩니다.
3. 위축성 위염 (Atrophic Gastritis)
   • 위 샘이 소실된 상태로, 장상피화생으로 이어질 수 있는 배경 병변입니다.
   • 자체적으로 전암 조건으로 여겨집니다.

소장의 주요 전암 병변은 다음과 같습니다. 소장은 대장이나 위에 비해 암이 드물지만, 일부 병변이 소장 선암으로 진행할 수 있습니다.

1. 소장 선종 (Small Intestinal Adenoma)

• 가장 대표적인 전암 병변입니다.
• 십이지장에서 가장 흔하게 발견되며, 공장·회장에서는 드뭅니다.
• 형태에 따라 관상(tubular), 융모상(villous), 관융모상(tubulovillous)으로 나뉩니다.
• 이형성 정도에 따라 저등급과 고등급으로 분류됩니다.
• 고등급 이형성이 있을수록 악성 전환 위험이 높습니다.
• 가족성 선종성 용종증(FAP) 환자에서 십이지장 선종이 흔합니다.

2. 유두 주변(Ampullary) 선종

• 바터 팽대부(ampulla of Vater) 주변에서 발생하는 선종입니다.
• 소장 선종 중 상당수가 이 부위에 발생합니다.
• 내시경으로 발견·절제가 가능한 경우가 많습니다.

3. 염증성 질환 관련 이형성

• 크론병이나 셀리악병 환자에서 소장 점막에 이형성이 발생할 수 있습니다.
• 만성 염증 배경에서 이형성 → 선암으로 진행할 위험이 있습니다.
• 크론병 환자의 소장암 위험이 일반인보다 증가하는 것과 연관됩니다.

4. 유전 증후군 관련 병변

• Peutz-Jeghers 증후군: 햄아토마성 용종에서 드물게 이형성이 생길 수 있습니다.
• Juvenile polyposis, Cowden 증후군 등에서도 관련 병변이 보고됩니다.
• Lynch 증후군: 소장암 위험이 증가합니다.

5. 기타

• 위형 선종(Gastric-type adenoma): 십이지장에서 드물게 발생합니다.
• 톱니모양 병변(Serrated lesion): 매우 드뭅니다.

대장의 주요 전암 병변은 크게 두 가지 경로로 나뉩니다.

1. 전통적인 선종 (Conventional Adenoma)

• 가장 흔한 전암 병변입니다.
• 대장암의 약 70~80%가 이 경로(adenoma-carcinoma sequence)를 통해 발생합니다.
• 형태에 따라:
  • 관상 선종 (Tubular adenoma): 가장 흔함, 악성 위험 낮음
  • 융모상 선종 (Villous adenoma): 악성 위험 높음
  • 관융모상 선종 (Tubulovillous adenoma): 중간
• 이형성 정도에 따라 저등급과 고등급으로 나뉩니다.
• 고등급 이형성, 크기가 큰 경우, 융모 성분이 많을수록 악성 전환 위험이 높습니다.

2. 톱니모양 병변 (Serrated Lesions)

• 대장암의 약 15~30%가 이 경로(serrated pathway)를 통해 발생합니다.
• 주요 종류:
  • 증식성 용종 (Hyperplastic polyp): 대부분 양성, 악성 위험 매우 낮음
  • 무경성 톱니 병변 (Sessile Serrated Lesion, SSL): 중요한 전암 병변. 이형성이 동반되면 위험 증가
  • 전통적 톱니 선종 (Traditional Serrated Adenoma, TSA): 전암 병변

전암 병변인 폴립

• 선종 (Adenoma)
  • 관상 선종, 융모상 선종, 관융모상 선종
  • 대장암으로 진행할 수 있는 대표적인 전암 병변
• 톱니모양 병변 중 일부
  • 무경성 톱니 병변 (Sessile Serrated Lesion, SSL)
  • 전통적 톱니 선종 (Traditional Serrated Adenoma, TSA)
  • 이형성이 동반되면 악성 전환 위험이 더 높아짐

전암 병변이 아닌 폴립

• 증식성 용종 (Hyperplastic polyp)
  • 대부분 양성으로, 악성 전환 위험이 매우 낮음
  • 특히 원위부(좌측 대장·직장)의 작은 증식성 용종은 거의 위험하지 않음
• 염증성 용종, 림프성 용종 등
  • 암과 관련 없음

신장의 주요 전암 병변은 다른 장기(위, 대장, 췌장 등)에 비해 명확하게 확립된 것이 적습니다. 최근 국제비뇨병리학회(ISUP) 합의에서도 이 점을 지적하고 있습니다.

1. 유두상 선종 (Papillary Adenoma)

• 가장 잘 확립된 전암 병변입니다.
• 유두상 신세포암(Papillary RCC)과 형태·면역염색·유전적 특징이 유사합니다.
• 크기 15 mm 이하, 저등급, 피막이 없는 병변으로 정의됩니다.
• 만성 신질환이나 말기 신부전 환자에서 흔히 발견됩니다.
• 대부분의 유두상 선종은 악성으로 진행하지 않지만, 일부는 유두상 신세포암으로 이어질 수 있는 초기 단계로 여겨집니다.

2. 유전 증후군 관련 병변

• von Hippel-Lindau (VHL) 증후군
  • 신장에 다수의 작은 투명세포 결절이나 투명세포로 둘러싸인 낭종이 관찰됩니다.
  • 투명세포 신세포암의 초기 또는 전암 병변으로 간주됩니다.
• 기타 유전성 신장 종양 증후군에서도 유사한 미세 병변이 보고됩니다.

3. 낭성 병변 관련

• 후천성 낭성 신질환 (Acquired Cystic Kidney Disease, ACKD)
  • 투석 환자 등에서 발생하는 낭종 내부에 상피 증식이 있을 수 있습니다.
  • 일부 신세포암의 전단계로 여겨지기도 합니다.

전립선의 주요 전암 병변은 다음과 같습니다.

1. 고등급 전립선 상피내 종양 (High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia, HGPIN)

• 가장 잘 알려진 전립선암 전암 병변입니다.
• 전립선 관·선 내부에 비정형 세포가 증식하지만, 기저막을 침범하지 않은 상태입니다.
• 저등급 PIN은 임상적 의미가 거의 없어 보고하지 않습니다.
• 다발성 HGPIN인 경우 이후 전립선암이 발견될 위험이 높습니다(재조직검사 시 약 30~40%).
• 단일 병소(unifocal)는 위험이 상대적으로 낮습니다.
• 최근 ISUP 합의에서도 다발성 HGPIN은 보고하는 것이 권장됩니다.

2. 비정형 소선 증식 (Atypical Small Acinar Proliferation, ASAP)

• 엄밀한 의미의 전암 병변이라기보다는 진단적 용어입니다.
• 조직검사에서 암이 의심되지만 확진할 만큼의 소견이 부족할 때 사용합니다.
• ASAP가 발견되면 재조직검사에서 전립선암이 나올 확률이 상대적으로 높습니다(약 30~40%).
• HGPIN과 함께 발견되면 위험이 더 증가합니다.

3. 기타 관련 병변

• 비정형 관내 증식 (Atypical Intraductal Proliferation, AIP)
  • 관내 암(Intraductal Carcinoma)과 감별이 필요한 병변입니다.
• 비정형 선종성 과형성 (Atypical Adenomatous Hyperplasia, AAH / Adenosis)
  • 전암 병변으로서의 의미는 불확실합니다.
• 증식성 염증성 위축 (Proliferative Inflammatory Atrophy, PIA)
  • 일부에서 전암 가능성으로 언급되나 확립되지는 않았습니다.

자궁의 전암 병변은 주로 자궁경부와 자궁내막에서 발생합니다.

1. 자궁경부 전암 병변

자궁경부 상피내 종양 (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN)

• 고위험 HPV(특히 16, 18형) 감염과 강하게 연관됩니다.
• 침윤성 자궁경부암으로 진행하기 전의 단계입니다.
• 등급:
  • CIN 1 (경도 이형성): 자연 소실 가능성 높음
  • CIN 2 (중등도 이형성): 치료 고려
  • CIN 3 (중증 이형성 / 상피내암): 적극적 치료 필요
• 대부분 무증상이며, 자궁경부 세포검사(Pap test)와 HPV 검사로 발견됩니다.
• 조기 발견 시 원추절제술, 레이저, 냉동치료 등으로 완치 가능합니다.

2. 자궁내막 전암 병변

자궁내막 상피내 종양 (Endometrial Intraepithelial Neoplasia, EIN) / 비정형 자궁내막 증식증 (Atypical Endometrial Hyperplasia)

• 자궁내막암(특히 자궁내막양 선암)의 전암 병변입니다.
• 에스트로겐 과다(비만, 무배란 등)와 연관됩니다.
• WHO 분류에서는 비정형 증식증을 EIN으로 통합하여 사용합니다.
• EIN이 있으면 이후 자궁내막암 발생 위험이 크게 증가합니다.
• 비정형이 없는 자궁내막 증식증은 전암 병변이 아닙니다.
• 자궁 적출이 근본적 치료이며, 임신 희망 시 호르몬 치료를 고려할 수 있습니다.

난소의 전암 병변은 난소암의 조직 유형에 따라 다릅니다. 특히 고등급 장액성 암과 자궁내막증 관련 암에서 전암 병변이 알려져 있습니다.

1. 장액성 난관 상피내 암 (Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma, STIC)

• 고등급 장액성 난소암(HGSC)의 주요 전암 병변으로 여겨집니다.
• 난관(나팔관) 원위부, 특히 난관채(fimbria)에서 발생합니다.
• TP53 돌연변이와 연관이 깊습니다.
• BRCA 돌연변이 보유자에서 예방적 난소난관절제술 시 발견되는 경우가 있습니다.
• 많은 고등급 장액성 난소암이 실제로는 난관에서 시작되어 난소로 퍼지는 것으로 이해됩니다.
• STIC 이전 단계로 p53 signature, serous tubal intraepithelial lesion (STIL) 등이 언급됩니다.

2. 비정형 자궁내막증 (Atypical Endometriosis)

• 자궁내막양 난소암과 투명세포 난소암의 전암 병변으로 여겨집니다.
• 자궁내막증 병변에서 세포학적·구조적 비정형이 나타나는 상태입니다.
• 자궁내막증이 있는 여성에서 이 두 유형의 난소암 위험이 증가합니다.
• 양성 자궁내막증 → 비정형 자궁내막증 → 난소암으로 이어지는 연속 과정이 보고됩니다.

3. 기타

• 경계성 난소 종양 (Borderline ovarian tumor)
  • 일부 저등급 장액성 암의 전단계로 여겨질 수 있으나, 전형적인 전암 병변과는 다소 다릅니다.
• 저등급 장액성 암은 경계성 종양과 연관이 있는 경우가 있습니다.

방광의 주요 전암 병변은 주로 요로상피(urothelium)에서 발생하는 편평 병변입니다.

1. 요로상피 이형성 (Urothelial Dysplasia)

• 상피내암(CIS) 기준에는 미치지 못하지만, 신생물성 변화를 보이는 편평 병변입니다.
• 저등급 유두상 요로상피암과 형태적으로 유사합니다.
• 일부에서 상피내암이나 침습성 암으로 진행할 수 있습니다.
• 진단 일치율이 낮아 병리학적으로 신중하게 진단됩니다.

2. 요로상피 상피내암 (Urothelial Carcinoma in Situ, CIS)

• 고등급 편평 병변으로, 침습이 없는 고악성도 요로상피암입니다.
• 유두상 종양과 달리 편평하게 퍼지는 것이 특징입니다.
• 진행 위험이 높으며, 치료하지 않으면 침습성 암으로 진행할 가능성이 큽니다.
• BCG 방광 내 주입 치료가 주요 치료법입니다.
• 방광경에서 홍반성 병변으로 보일 수 있으나, 염증과 감별이 필요합니다.

3. 기타 관련 병변

• 비정형 의미 불명 (Atypia of Unknown Significance, AUS)
  • 반응성 변화와 신생물성 변화 사이의 진단이 불확실할 때 사용하는 용어입니다.
• 편평 이형성 / 선 이형성
  • 편평세포암이나 선암의 전단계에서 드물게 언급됩니다.
• 장형 화생 (Intestinal metaplasia)
  • 선암의 전암 병변으로 여겨질 수 있으나 드뭅니다.

육종(연부조직 육종)의 전암 병변은

암종(위·대장·자궁경부 등)과 달리 명확하게 확립된 전암 병변이 거의

없습니다.

육종은 대부분 처음부터 악성으로 발생하거나, 중간 단계의 국소 침습성 종양이 일부 존재합니다.

1. 비정형 지방종성 종양 / 고분화 지방육종 (Atypical Lipomatous Tumor / Well-Differentiated Liposarcoma, ALT/WDLPS)

• 지방 조직에서 발생하는 가장 대표적인 중간 병변입니다.
• 위치에 따라 이름이 달라집니다:
  • 사지 등 완전 절제가 가능한 부위 → 비정형 지방종성 종양 (ALT)
  • 후복막 등 깊은 부위 → 고분화 지방육종
• 전이하지 않지만 국소 재발 위험이 있으며, 탈분화가 일어나면 고등급 육종으로 진행할 수 있습니다.
• MDM2 유전자 증폭이 특징입니다.
• 일반 지방종과는 유전적으로 구분됩니다.

2. 데스모이드 종양 (Desmoid-type Fibromatosis)

• 국소적으로 매우 침습적이지만 전이하지 않는 섬유모세포성 종양입니다.
• 육종은 아니지만, 공격적인 성장으로 인해 육종 전문의가 치료합니다.
• 가족성 선종성 용종증(FAP)과 연관될 수 있습니다.

3. 기타 중간 병변

• 피부섬유육종 (Dermatofibrosarcoma Protuberans, DFSP)
  • 국소 침습성이 강하고 드물게 전이할 수 있는 중간 악성 종양입니다.
• 거대세포 섬유아세포종 (Giant Cell Fibroblastoma)
  • DFSP와 관련된 중간 병변입니다.

뼈암(악성 골종양)의 전암 병변은 일부 양성 골 병변에서 악성으로 전환될 수 있는 경우가 있습니다.

대부분의 골육종은 처음부터 악성으로 발생하지만, 이차성 육종은 기존 병변에서 발생할 수 있습니다.

1. 골연골종 (Osteochondroma)

• 이차성 연골육종의 가장 흔한 전구 병변입니다.
• 연골 캡이 있는 양성 연골 병변입니다.
• 단일 병변의 악성 전환율은 약 1% 미만입니다.
• **다발성 유전성 골연골종(Multiple Hereditary Exostoses)**에서는 위험이 증가합니다(약 2~5%).
• 성인에서 연골 캡이 2cm 이상이면 악성 전환을 의심합니다.

2. 내연골종 (Enchondroma)

• 뼈 내부에 발생하는 양성 연골 병변입니다.
• 단일 내연골종의 악성 전환은 드뭅니다.
• **올리에병(Ollier disease)**이나 **마푸치 증후군(Maffucci syndrome)**처럼 다발성일 경우 연골육종으로 진행할 위험이 크게 증가합니다(최대 30% 이상).

3. 섬유성 이형성증 (Fibrous Dysplasia)

• 비정상적인 섬유·골 조직이 형성되는 양성 병변입니다.
• 드물게(약 1%) 골육종, 연골육종, 섬유육종으로 전환될 수 있습니다.
• 다발성(polyostotic)이거나 McCune-Albright 증후군일 때 위험이 조금 더 높습니다.

4. 파제트병 (Paget’s Disease of Bone)

• 뼈의 비정상적인 재형성이 일어나는 질환입니다.
• 장기적으로 이차성 골육종이 발생할 수 있습니다.
• 파제트병 환자의 골육종은 예후가 나쁜 편입니다.

5. 기타

• 만성 골수염 / 배농 동 : 드물게 편평세포암이 발생할 수 있습니다.
• 방사선 조사 후: 방사선 조사 부위에서 이차성 골육종이 발생할 수 있습니다.
• 거대세포종: 드물게 악성 전환이 보고됩니다.