스크랩 유방암의 치료 효과를 높이기 메트포르민 (Metformin)

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유방암의 치료 효과를 높이기 메트포르민 (Metformin)

[인슐린 감수성을 높이는 메트포르민]

메트포르민 (Metformin)는경구 혈당 강하제의 일종입니다.경구 혈당 강하제는 당뇨병 치료에있어서 혈당을 정상화시키는 목적으로 처방되는 약물의 총칭으로 췌장의 랑겔 한스 섬에서 인슐린의 분비를 촉진하는"인슐린 분비 촉진제(설 포닐 우레아 제 등) "포도당의 장관에서의 흡수를저해하는"포도당 흡수 억제제(알파 글루코시다 제 억제제 등) "세포의 인슐린 감수성을 높이는「인슐린 저항성 개선제(비구아나이도 제 등)"이 있습니다.

인슐린이 암세포의 증식을 촉진하고 노화를 촉진하는 작용이 있기 때문에 인슐린의 분비를 촉진하는 약은 암과 노화 예방의 관점에서 바람직하지 않다고 말할 수 있습니다.실제로 인슐린의 분비를 촉진하는 약물이 암의 발생률을 높일 가능성이 지적되고 있습니다.

한편, 인슐린 저항성을 개선하고 혈중 인슐린 농도를 저하시키는비구아나이도 제는 노화와 암 예방에 효과적인것으로 많은 연구에서 밝혀지고 있습니다.

비구아나이도 (biguanide)는구아니딘 2 분자가 질소 원자 1 개를 공유하고 늘어선 구조를 갖는 유기 화합물이다.구아니딘은 구아닌 (핵산을 구성하는 염기 중 하나)의 분해와 단백질의 대사에서 생성되어 구아니딘 유도체 중에는 생리 활성을 갖는 것이 많이 발견되고 있습니다.

비구아나이도 제는 원래는 혈당 강하 작용이있는 중동 원산의 콩과의 가레가 (Galega officinalis)에서 1920 년대에 발견 된 구아니딘 유도체로 개발 된 약물이다.비구아나이도 제는AMP 활성화 단백질 키나아제 (AMPK)를통해 세포 내 신호 전달 체계를 자극하여 당 대사를 개선합니다.즉 근육 · 지방 조직에서 인슐린 수용체의 수를 증가시키고 인슐린 결합을 증가시켜 인슐린 작용을 강화하고 포도당 이해를 촉진합니다.또한 간 작용 포도 당신 생합성을 억제하여 장내에서의 포도당 흡수를 억제하는 작용, 체지방의 연소 (분해)를 촉진하는 작용이 있습니다.

인슐린 저항성을 개선하는 것은 노화와 암 예방에 효과적임이 밝혀지고 있으며, 비구아나이도 제의메트포르민 (Metformin)는암 예방과 노화 방지 약으로도 주목지게 있습니다.

그림 : 당뇨병에 따른 고혈당 및 고 인슐린 혈증은 노화와 발암을 촉진한다.당뇨병 치료제 메트포르민은 인슐린 감수성을 증가해서 인슐린의 분비를 저하시켜 더욱 AMP 활성화 단백질 키나아제 (AMPK)를 활성화하여 발암과 노화의 두 예방에 효과가있는 것으로 나타나고있다.

[메트포르민의 항암 작용]

메트포르민 (Metformin)가 암의 발생률을 줄일수 많은 연구에서 밝혀지고 있습니다.

대만에서 실시 된 80 만 명을 대상으로 한 전향 적 코호트 연구에서는 제 2 형 당뇨병이 있고 혈당 강하제를 복용하지 않은 그룹에서는 대장 암 · 간암 · 위암 · 췌장암의 발생률 이 약 2 배 정도 높고, 메트포르민 복용에 따른 비 당뇨병 그룹의 수준으로 떨어질 것으로보고되고 있습니다.이 논문은 1 일 500mg의 메트포르민이 암 (특히 위암, 대장 암, 간암, 췌장암)의 발생률을 현저히 감소 시킨다는 결론이 설명되어 있습니다.(BMC Cancer 2011

11 (1) : 20 [Epub ahead of print)

메트포르민은 당뇨병 환자의 췌장암 위험을 감소시키는 것을 나타내는 결과가 미국 텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터의 연구 그룹에서보고되고 있습니다.당뇨병 환자에서 메트포르민을 복용 한 경우 메트포르민을 복용하지 않은 사람에 비해 췌장암 위험이 62 % 감소하는 것으로 나타났습니다 있습니다.한편, 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제를 사용한 당뇨병 환자는 그들을 사용하지 않은 환자에 비해 각각 췌장암 위험이 4.99 배와 2.52 배 증가했습니다.(Gastroenterology 137 : 482-488, 2009)

췌장암 이외에도 폐암과 대장암이나 유방암 등 여러 암의 예방과 치료에 메트포르민이 유효한지가 많은 연구에서 밝혀지고 있습니다.

그림; 당뇨병 치료제 메트포르민은 암세포의 증식과 침윤 · 전이를 억제하고 항암 치료의 효과를 높이고, 노화 억제에도 효과가있는 것으로보고

메트포르민은 유방암의 증식과 전이와 악성도에 깊이 관여하는 유전자 단백질 (HER2 : Human epidermal growth factor receptor type2)의 기능을 억제하는 작용이있는 것으로 에스트로겐을 생산하는 아로마 타제라는 효소를 억제하는 작용도보고 있습니다.있는 역학 연구는 메트포르민을 복용하면 유방암 발병이 56 % 감소하는 것으로보고되고 있습니다.유방암 항암 치료의 효능을 높이는 효과도보고되고 있습니다.

유방암 치료의 메트포르민의 유효성을 보여주는 논문이 최근 다수보고되고 있습니다.대표적인 논문을 아래에 소개합니다

Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapyin diabetic patients with breast cancer

(당뇨병을 가진 유방암 환자에서 수술 전 화학 요법에 대한 병리학 적 완전 주효과 메트포르민)

J Clinical oncology 27 (20 : 3297-3302, 2009

목적;

경구 혈당 강하제의 메트포르민 복용이 당뇨병 환자의 암 발생과 사망을 줄이는 효과가있는 것으로 역학적 연구에서 제안되고있다.배양 암 세포를 사용한 실험이나 이식 종양을 이용한 동물 실험에서 메트포르민이 암 세포의 증식을 억제하는 효과가 나타나고있다.그러나 인간의 종양에서 메트포르민의 항암 작용을지지하는 임상 데이터는 거의 없다.본 연구는 당뇨병을 가진 유방암 환자의 수술 전 화학 요법에서 메트포르민의 효과를 검토했다.

환자와 연구 방법 :

미국 텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터에서 1990에서 2007 년 사이에 조기 유방암에서 수술 전 화학 요법을받은 환자 2529 명을 대상으로했으며이 중 당뇨병을 앓고 있으며 메트포르민을 복용하고 있던 환자가 68 명, 메트포르민을 복용하지 않은 당뇨병 환자가 87 명, 나머지 2374 명은 비 당뇨병였다.수술 전 화학 요법 후 종양의 절제 표본을 병리학 적으로 검토하고 병리학 적 완전 주효의 비율을 비교 검토했다.

결과 :

메트포르민을 복용 한 그룹의 병적 완전 주효은 24 %, 당뇨병에 메트포르민을 복용하지 않은 그룹의 병적 완전 주효은 8.0 %, 비 당뇨병 그룹의 병적 완전 주효은 16 %에서 있었다.메트포르민을 복용 한 그룹은 메트포르민을 복용하지 않은 그룹에 비해 병적 완전 주효 율이 높고, 그 차이는 통계적으로 유의했다.

결론 :

당뇨병이 유방암 환자에서 메트포르민을 복용하여 수술 전 화학 요법의 효과를 높일 수있다.메트포르민의 항암 작용에 대해서 더 검토 할 필요가있다.

(해설)

유방암은 수술 침습을 더욱 줄이기 위해 기존에는 즉시 수술을하고 조기 유방암에 대해서도 적극적으로수술 전 화학 요법 (neoadjuvant chemotherapy)과수술 전 호르몬 요법 (neoadjuvant endocrine therapy)이 이루어지게되어 있습니다.이를 통해 종양을 할 수있는 한 작게 더 작은 범위의 보존 치료가 가능합니다.수술 전 화학 요법 후 수술로 종양 부분을 절제하여 병리학 적으로 검사하면 암이 완전히 소멸하는 경우가 있습니다.이를병적 완전 주효 (Pathologic Complete Response, pCR)이라고합니다.수술 전 화학 요법으로 병적 완전 주효을 얻은 경우에는 재발이나 전이가 낮고 예후가 좋은 것으로 알려져 있습니다.

이 논문의 연구는 미국 텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터에서의보고입니다.메트포르민 복용 그룹의 환자 수가 68 명으로 비교적 적기 때문에 메트포르민의 효과를 더욱 대규모 임상 시험에서 검증 할 필요가 있지만 통계적으로 유의 한 차이가 나와 있으므로 메트포르민이 유방암의 항 항암제 치료의 효능을 높이는 효과가 있다고 말할 수 있습니다.

또한이 논문에서는 메트포르민을 복용하지 않은 당뇨병 환자 중 인슐린을 사용하는 그룹의 병적 완전 주효이 0 %에 인슐린을 사용하지 않은 그룹의 병적 완전 주효 이 12 %였다.즉, 인슐린이 암세포의 증식을 촉진 할 가능성을 보여줍니다.

메트포르민은 인슐린 분비를 저하시키는 효과 외에, AMP 활성화 단백질 키나아제의 활성을 높여 암세포의 증식을 억제 항암제에서 사멸하기 쉬워지는 것으로보고되고 있습니다.당뇨병이나 비만과 운동 부족은 유방암의 위험 요인이며, 당뇨병이있는 경우 재발률이 높은 것으로보고되고 있습니다.따라서당뇨병이있는 유방암 환자는 메트포르민을 복용하는 것이 좋다고말할 수 있습니다.

향후는 비 당뇨병 환자에 메오호루민을 투여하는 것이 유용 여부를 파악해야합니다.

Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumorgrowth and prolong remission(메트포르민은 암 줄기 세포에 선택적으로 작용하여 항암제 치료와 상승적으로 작용하여 암세포의 증식을 억제하고 죄 사함 기간을 연장 할) Cancer Res. 69 (19) : 7507-11, 2009

(논문의 요지)

암이 재발하는 이유는 암 줄기 세포의 존재가있다.즉, 암 조직에서 암세포를 지속적으로 늘리고있다 암 줄기 세포와 암 조직을 만들 수없는 암 세포와 혼합하여 암 줄기 세포는 항암제에 저항성에서 항암제 치료로 생존 재발이 일어난다는 생각이있다.따라서 암 줄기 세포를 사멸시키는 약물이 요구되고 있지만, 이러한 약물은 아직 존재하지 않는다.

인슐린 저항성을 개선하고 당뇨병의 치료에 사용되는 메트포르민은 암의 발생을 억제하는 효과가 있으며, 배양 암세포와 이식 종양를 사용한 동물 실험에서 유방암을 포함한 많은 암세포 의 성장을 억제하는 작용이보고되어있다.

누드 마우스를 이용한 인간의 유방암 세포를 이식 한 실험에서는 트리플 네거티브 (호르몬 비 의존성에서 Her2 음성)의 유방암 세포의 증식을 억제하는 효과가보고되고있다.이러한 연구 결과는 비 당뇨병의 경우 메트포르민이 암 치료에 효과 작동 가능성을 시사하고있다.

이 논문에서는 저용량의 메트포르민이 유방암 암 줄기 세포를 선택적으로 사멸시키는 효과가 있음을보고하고있다.메트포르민과 일반 항암제 독소루비신를 병용하면 비 줄기 세포의 암세포와 암 줄기 세포 모두를 사멸시킬 수 있음을 배양 암 세포를 사용한 실험에서 보여주고있다.또한 이식 종양을 이용한 동물 실험에서 항암제 단독의 경우보다 항암제와 메트포르민을 병용하면 종양을 축소시켜 재발을 막는 효과가 강화되는 것으로 밝혀졌다.이 동물 실험에서는 독소루비신 단독 치료는 20 일 재발했지만, 독소루비신과 저용량 메트포르민의 병용 요법은 종양의 재발이 2 개월 이상 억제 할 수 있었다.

이러한 연구 결과에서유방암에 대한 (그리고 아마도 다른 암에 대해서도) 저용량의 메트포르민의 투여는 일반 항암제 치료의 효과를 높일 것을 제안했다.

The anti-diabetic drug metformin suppresses the metastasis-associated protein CD24 in MDA-MB-468 triple-negative breast cancer cells (당뇨병 치료제 메트포르민은 트리플 부정적인 유방암 세포 MDA-MB-468의 전이 관련 단백질 CD24을 억제) oncol Rep. 25 (1) : 135-40. 2011

(요지)

CD24는 뮤신 님의 접착 분자로 암세포의 전이 기능을 촉진하고 유방암에서 예후 마커로 알려져있다.치료에 저항성 유방암에서 원격 전이 된 암 세포의 대부분이 CD24 양성 것으로보고되고있다.따라서 유방암 세포에서 CD24의 발현을 억제하는 것은 전이를 억제하는 치료법이 될 가능성이있다.

이 연구는 트리플 부정적인 유방암 세포 MDA-MB-468 세포에 대한 메트포르민의 증식 억제 효과는 CD24 단백질의 발현 억제와 밀접한 관련이 있음을 보여 주었다.

다양한 유방암 세포에서 트리플 부정적인 유방암 세포가 특히 메트포르민에 대한 감수성이 높은 것을 인정했다.특히 CD44과 CD24 모두를 발현하는 유방암 세포에 메트포르민의 증식 억제 효과가 강한 것을 인정했다.메트포르민은 CD24 단백질의 발현을 억제했다.

CD24의 발현이 많은 유방암 세포를 가지고있는 환자는 무 전이 생존 기간이 짧은 것으로 밝혀졌다.

이상을 종합하면예후가 불량 트리플 부정적인 유방암에 메트포르민은 전이를 억제하고 생존 기간을 연장 효과가 제안했다.

Metformin against TGF-β induced epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) : from cancer stem cells to aging-associated fibrosis (TGF- 베타 유도 상피 사이 잎 이행에 대한 메트포르민의 억제 효과 : 암 줄기 세포에서 노화 관련 섬유 화까지) Cell Cycle 9 (22) : 4461-8 2010.

(요지)

종양 성장 인자 - 베타 (TGF-β)는 많은 노화 관련 질환의 병태에서 활성화하고있는 상피 사이 잎 전환을 일으키는 주요 요인이다.TGF-β 유도 상피 사이 잎 전환은 암 줄기 세포의 운동성을 높여 침윤과 전이를 일으킨다.

노화 질환의 조직이나 장기의 섬유화도 TGF-β 유도 상피 사이 잎 이행이 중요한 역할을하고있다.

따라서 TGF-β 유도 상피 사이 잎 전환을 억제하는 것은 암의 전이를 억제하는 것이며, 또한 장기의 기능 저하 또는 장애의 예방과 치료에도 효과적이다.우리의 연구 그룹은 2 형 당뇨병과 대사 증후군의 치료제 메트포르민이 trastuzumab (상품명 : 허셉틴)에 저항성을 나타내는 유방암 줄기 세포의 자기 복제 (self-renewal)과 증식을 현저히 억제 할 수 을보고하고있다.이러한 메트포르민의 암 줄기 세포에 대한 항암 작용 메커니즘으로 TGF-β 유도 상피 사이 잎 마이그레이션 억제가 관여하고 있다는 것을 짐작하고 검토를 실시했다.

TGF-β는 유방암 세포 MCF-7 상피 마커 E--cadherin의 발현을 억제하지만 메트포르민은이를 저해한다.TGF-β에 의한 암세포의 침윤 능 항진이나 간엽 마커 비멘찐의 발현을 메트포르민은 억제한다. 이상에서 메트폴민은 TGF-β 신호 전달을 저해하여 상피 사이 잎 전환을 억제하여 만성 염증에 따른 장기의 섬유화와 암의 진행을 억제하는 효과를 발휘한다.이러한 계기 이어 메트포르민은 안티 에이징 치료로 봉사한다.

(해설)상피 사이 잎 전환 [Epithelial Mesenchymal Transition (EMT)]은상피 세포가 간엽 같은 세포에 형태 변화하는 현상입니다.암세포에서는 EMT의 획득이 운동성의 항진을 초래하고 암 세포의 침윤 전이와 관련이 시사되고 있습니다.(상피 사이 잎 마이그레이션은여기를 참조)

또한 EMT는 만성 염증 등의 장기의 섬유화 및 기능 저하와도 관련이 있습니다.이 EMT를 메트포르민은 암을 억제하는 작용이있어 이것이 노화와 암 예방에 도움이된다는 가설입니다.

자료출처:일본긴자클리닉

NOTE:

현대의학의 표준치료를 모두 마친 경우나 기존의 치료로 더 이상 호전을 기대하기 어려운 경우, 항암제 내성이 생긴 경우, 자연 치유를 하고자 하는 환자는 메트포르민 요법을 잘 활용하면 저 비용으로 부담없이 시도 할 수 있으리라 생각 한다. 1 일 500mg의 메트포르민이 암 (특히 위암, 대장 암, 간암, 췌장암)의 발생률을 현저히 감소 시킨다는 효과가 입증되었기에 이러한 차선책도 잘 활용을 하였으면 하는 바램이다. 이와 관련 IPT요법(인슐린 강화요법)도 환자의 증례에 따라 적절하게 잘 활용 할수도 있기에 충분히 검토 할 가치는 있다고 본다/메디칼엔지니어 김동우

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