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? Adjuvant immunotherpy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma
"간암에 대한 이뮨셀 항암보조요법"
간암(HCC)에 대한 이뮨셀(Immuncell-LC)의 항암보조치료에 대한 논문이 세계적으로 권위가 있는 Gastroenterology에 실렸네요. 논문에서 발표된 치료 효과를 보면 간암 치료의 가이드라인을 바꿀 수도 있는 뛰어난 효과라고 할 수 있겠습니다 벗, 비용이 만만치 않은 것이 그저 아쉽습니다~ ?
간암은 수술적으로 절제가 가능했던(Curative Tx) 경우도 재발이 많고 (근치적 절제술 후 5년 재발률: 위암 2%, 간암 70%)? 다른 암처럼 검증된 항암 보조요법(Adjuvant therapy)이 없었습니다.기존의 치료가 그닥 효과가 없었던거죠
그러나 금번 연구를 통해서... 이뮨셀 치료 시 치료를 받지 않은 대조군에 비해 암 재발이 없는 생존 기간(RFS: Recurrence-free survival)이 14개월 증가했고(HR 0.63; 95% CI)overall survival, cancer-specific survival 모두 이뮨셀 군에서 통계적으로 의미있는 연장을 보였습니다
금번 연구가 면역세포치료에 대한 이중맹검 조사이고, 기존 연구들은 각 기관에서 나름의 규칙을 갖고 만든 즉, 제각기만든 치료제로 연구한 반면 이뮨셀은 체계적인 공정을 걸쳐 상품화된 제품으로 결과를 도출해냈다는 점과 또 결과도 좋았다는 점이 훌륭하구요
선구자적인 논문을 인정받아야 했기 때문에 연구의 방법과 통계까지 나름 권위있고 의미있는 기준들에 맞춰 쓰느라 정말 애썼단 생각이 들더군요~ 논문의 내용은 이뮨셀 제작을 위한 채혈 방법부터 만드는 과정, 검사 방법, 기전,금번 스터디의 간암 환자 선정 기준과 치료 방법, 연구 결과들을 쭈~욱 나열해주었는데요... 일단 이뮨셀이 무엇인지 부터 간단히 소개해보겠습니다
이뮨셀은 CIK, CTL 세포들로 구성됩니다 주기전은 CIK 세포구요~ CIK에 일종의 자연살해세포(NK cell)의 기능을 탑재했다고 보시면 됩니다 이 CIK 세포는 다양한 종양에도 항암효과를 보였습니다~
일반적인 혈액에서는 CD3+/CD56+를 보이는 CIK같은 세포들은 별로 없습니다
이 세포가 암세포를 죽이는 주요 역할을 할 수 있기 때문에 체외에서 증식 후 넣어주는 거구요 증식이 된 세포는 상기 그림에 보면 세포 내 파란 동그라미들 즉 암세포를 죽일 수 있는 여러 효소들이 더욱 많아지게 됩니다
(7) 항암면역세포치료: 이뮨셀-LC, 면역세포치료는 무엇이며, 왜 해야 할까? [동네명... 오늘은 동네명의가 항암면역세포치료의 기전과 이뮨셀은 어떤 특징이 있는 지 왜 면역 치료를 하는 지에 대해서 나누도록 하겠습니다항암면역세포치료가 더 궁금하신 분들은 상기 링크를 읽어보시기 바랍니다
이뮨셀의 항암면역세포들은 어떻게 만들어지는가?
환자의 혈액을 채취 후~ 2~3주 가량 배양을 하고~ 만들게 되는데요~ ?
? 그 기간 동안 프로토콜에 따른 상세한 검사들을 하게 됩니다 ? ? ?
면역세포치료제로서 표준성과 상품성을 나름 인정받아야 했기 때문에 까다로운 공정을 논문에 기고했습니다
수작업이 이루어지는 관계로 검사비와 인권비가 좀 많이 들어가서 아직까지는 치료비용이 좀 비쌉니다
정맥 주사로 맞는 치료제이기 때문에 가장 중요한 것이 세균이나 바이러스 오염이구요 단계별로 검사를 하지만 치료 전날 최종적으로 진균, 바이러스를 포함한 무균성 실험과 실험실 오염 정도를 확인할 수 있는 마이코플라스마 검사
당연히 cell count, 내독소(endotoxin) 확인들어갑니다 오염되면 폐기되고~ 충분한 면역세포수가 나와야 합격이죠~
백혈구 수치가 낮은 분들도 면역세포가 잘 만들어졌단 데이터는 이 논문에는 없지만 동네명의는 굉장히 의미있는 결과였다고 생각합니다
항암 치료 때문에 백혈구가 적은 분들이 제품에 대한 염려가 있으실텐데... 백혈구가 1000개만 넘어도 세포수는 충분히 만들어낼 수 있으니 염려마세요 일반인은 백혈구가 통상 4천~1만개 사이에 있습니다
연구 디자인에서는 환자들의 혈액을 120ml 채취했구요
12-21일 간 배양을 했고~ 평균 6.4 * 10^9개의 세포를 200ml 수액에 넣어서 특별한 전처치없이 1시간 이상에 걸쳐 주사했습니다
스터디에서 이뮨셀을 총 16회 맞았는데 첫 4주 간은 매주 그리고 격주로 4회 4주 간격 4회 8주 간격 4회 시행했습니다
연구 기간 동안에는 인터페론,항암치료, 다른 면역치료나 호르몬치료 줄기세포 치료 등은 금지했구요~
실제 임상 현장에서는 환자 상태에 따라 매주 요법에서 격주 요법을 시행하기 때문에 스터디 디자인보다는 좀 더 적극적으로 치료하고 있죠 성과는 좀 더 낫지 않을까 싶네요
이뮨셀의 세포생존률은 97% 이상이었고~ CIK나 CTL 세포 외에 잡세포가 끼어있으면(?) CD14, CD20이 양성이 나올 수 있는데 그 수치는 0.1% 이하로 매우 적게 나오고 있습니다 이뮨셀의 순도가 좋다고 할 수있는 데이터네요
스터디 대상은 외과적 절제나 에탄올 주입술, 색전술 등 종양의 제거가 가능했던 1기와 2기 환자들을 선정했고, 일반 상태는 ECOG 1,2기로 일상생활의 50% 이상을 침상에서 일어날 수 없는 무기력한 군은 제외했습니다
Recurrence-free survival(RFS) 간암 수술 후 재발이 없는 생존기간
이것이 Primary end point였는데요 요점은 몇달만에 재발했느냐?
면역세포치료군은 평균 44개월 대조군은 30개월이었죠
면역세포치료군에서 재발 또는 사망 위험은 대조군 대비 37% relative risk reduction을 보였습니다 (0.63, 95% [CI], 0.43-0.64)
상기표를 보시면 면역세포치료군 (immunotherapy)이 대조군에 비해 재발이 적음을 확인할 수 있죠
재발은 간내 국소 재발(기존 종양과 2cm 이내 거리), 간내 원격 전이 (2cm 이후 거리 재발), 간외 재발로 나누었고, 3개 모두 이뮨셀 치료군이 재발률이 더 적었습니다
간암의 조기 재발은 새로운 암세포가 생겼다기 보다는 잔여 종양의 전이일 가능성이 더 높은데요~
CIK 세포를 이용한 항암면역세포치료로 잔여 종양을 제거함으로써 조기 재발을 감소시켰을 것으로 설명하고 있구요~ 그 결과 무병생존률(RFS)이 증가한 것이 아니겠느냐는거죠
게다가 CIK 세포들의 직접적인 종양 공격 효과도 무시할 수가 없죠
이번 연구에서는 B형 간염 환자가 많은 편이었는데 이뮨셀로 인해 바이러스 증식 억제도 한몫했을 것으로 봅니다
나이(60세 이하), a-FP 농도(20 이하) teatment modality 차이가 환자의 예후에 영향을 주는 것으로 나왔구요 이뮨셀 치료군이 HR 0.66으로 RFS에 긍정적인 결과가 나왔습니다
매우 다양한 상황에서도 이뮨셀군이 대조군보다 성과가 모두 좋게 나왔구요 ?
Overall and cancer-specific survival
cuf-off 시점에서 15명의 환자가 사망했는데 면역세포치료군은 3명 대조군은 12명이었구요
면역세포치료군에서 2명은 간암 재발 1명은 새로 생긴 위암으로 사망했습니다 대조군에서는 9명이 간암으로 사망했고 3명은 원인을 못 찾았어요
HR 0.21로 면역세포치료군에서 Overall survival(OS)이 훨씬 길었습니다
Cancer-specific survival도 면역세포치료군에서 월등히 좋았습니다 (HR 0.19)
안전성은 좋은 편으로 그나마 발생한 부작용도 대부분 경한 편이었구요~
면역치료군(62%)이 대조군(41%)보다 다소 빈도는 많았지만 발열, 오한, 몸살, 피로 정도였고, 치료를 중단해야 할 만큼 심각한 상황은 아니었습니다
이뮨셀 치료에 의해 간수치의 의미있는 변화도 없었고, 반복적인 이뮨셀 치료로 간세포에 손상을 일으키지는 않을 것이니 안전하게 잘 쓰시란거고~
다만, 면역치료군에서 1명이 중간에 위암이 발견되어 치료를 중단했는데 이건 뭐 이뮨셀과 별 상관없는 일이죠
금번 스터디에서 이뮨셀군에서의 RFS는 44개월, 대조군은 30개월로 14개월 정도 이뮨셀군이 길었고~ 무병생존기간이 대조군에 비해 1.5배 정도 연장되었다고 하겠습니다
이뮨셀-LC 전의 임상연구들에서는 재발을 예방하는 면에서 CIK 세포들이 의미있는 성과를 보이지 않았었는데... 상품화되지 않은 각 기관마다 제각기의 기준으로 만든 세포 치료제를 사용했었고, CIK 세포 치료 스케쥴들도 상대적으로 짧았고(3-10회), 심지어 스터디 대상 환자들이 3기, 4기 등 암세포 덩어리도 크고, 혈관에 침범이 있는 등 예후가 좋지 않은 환자들 위주로 시행되었었죠
종양 덩어리가 클수록 면역억제세포들 (immune-suppresor cells)의 숫자가 증가해서 항암면역세포 치료의 효과를 떨어뜨릴 수가 있습니다
이뮨셀은 GMP-certified central facility에서 상품화되어 생산되었고, 엄격한 질관리 시스템 하에서 만들어졌다고 논문에 쓰여 있네요~
간암(HCC)의 진행과 발생은 만성 염증과 관련성이 있습니다 종양 세포들이 발생되면 면역세포들과 종양세포들 사이의 상호작용 면에서 만성염증이 있는 동안에는 아무래도 종양세포의 생존에 더 유리하게 작용하게 되는데요 면역억제세포들(Tumor- associated macrophages, regulatory T cells, myeloid-derived suppressive cells)은 종양의 면역회피를 가능하게 합니다
Effector cells(수지상세포, 자연살해세포, cytotoxic T cells)은 감소하구요
게다가 종양은 성장하면서 면역계와 Ag-presenting cells을 회피하기 위해 mutation(변이)를 일으키죠 CD8+ T cells은 기능적으로 장애를 일으키고 MHC-restrictive cytotoxic immunity는 정상적으로 작동할 수 없게 됩니다
이렇듯 간암 세포에 대한 세포독성 면역반응의 제한점 때문에 MHC-restrictive direct cytotoxic effector cells을 만들어서 사용해볼 수 있었기에 CD3+/CD56+ CIK cells을 증식한 이뮨셀 치료를 고려하게 된 것입니다
이뮨셀은 CD3+/CD56- T cell인 CTL cell과 CD3+/CD56+인 CIK cell들이 배양 중에 CD8+의 비율이 높아지면서 세포 내 총알들(granzyme)의 내용물이 많아지게 됩니다
CIK 세포들이 항암작용에 더 효과적일 것으로 추정하고 있죠~ ? ? 국내 제약회사인 녹십자셀에서 간암의 면역세포치료를 통해 생존률은 늘리고~부작용은 적은 놀라운 제품을 만들어주셔서 너무 감사합니다 ? ? 을지로 더맑은클리닉에서도 이뮨셀 치료가 가능합니다 ?이뮨셀 치료로 많은 분들에게 은혀가 임하길 축복합니다?
자료출처: [간암 항암면역세포치료] 이뮨셀 [Gastroenterology] Adjuvant immunotherapy with autologous CIK cells for HCC [동네명의 박춘묵] |
출처: 현대의학,자연의학 그리고 의용공학의 세계 원문보기 글쓴이: 김동우
