니코틴아마이드 모노뉴클레오티드 -노화방지제

[dhleepaul]

니코틴아마이드 모노뉴클레오티드는 인체 내의 노화억제물질이다. 2016년 6월 21일, 미래의 회춘약으로도 불리고 있는 NMN을 연구하고 있는 미국 워싱턴의대 이마이 신이치로 교수팀은 NMN을 투여한 쥐의 수명이 16% 더 늘어났다. 또한 당뇨병에 걸린 쥐에 일주일간 NMN을 투여하자 혈당이 안정적으로 변했다. 마지막 실험에서는 생후 22개월인 쥐에 NMN을 1주간 투여한 뒤 세포를 확인하자 생후 6개월의 상태로 변한 것으로 확인됐다. 위키백과

고급 연구 저널 37 호, 2022년 3월, 267-278페이지

출처: 노화 방지 건강 제품으로서의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) – 약속 및 안전성 문제 - ScienceDirect

노화 방지 건강 제품으로서의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) – 약속 및 안전 문제

작성자 링크: 오버레이 패널 열기하르샤니 나디샤니 a, , , , 진야오 리 b톈레이 잉(Tianlei Ying) c바오홍 장 d준 루 a e f g h 나는 j

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노화

방지

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드

니코틴아미드 모노뉴클레오티드

보충제

소개

20세기에 전염병을 성공적으로 통제하면서 많은 나라의 평균 기대 수명이 급격히 늘어났습니다. 2019년 전 세계 65세 이상 인구 수는 7억 290만 명이었으며 2050년에는 1억 5,4890만 명에 이를 것으로 예상됩니다 [1]. 2019년 전 세계 인구 중 65세 이상 인구의 비율과 중간 변형 예측에 따른 미래 예측은 다음과 같습니다. 그림 1. 고령 인구의 증가와 함께 죽상동맥경화증, 고혈압, 골관절염, 알츠하이머병, 파킨슨병 등의 신경퇴행성 질환, 당뇨병, 암 등 노화 관련 질환의 유병률이 증가하여 전 세계적으로 사회경제적, 의료적 부담이 커지고 있습니다[2].

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그림 1. 중간 변이 예측에 따른 65세 이상 세계 인구의 비율(UN, 2019).

따라서 노화의 영향을 완화하기 위해 영양 보충제, 다양한 약물, 운동 프로그램, 호르몬 요법 및 기타 치료를 권장하는 연령 관리 의료 행위가 전 세계적으로 급증 하고 있습니다. 결과적으로 노화 방지 건강 제품에 대한 소비자 수요와 세계 시장 가치가 증가하고 있습니다 [3]. 소비자의 과도한 수요와 제조업체의 높은 이윤은 적절한 안전성 테스트 없이 노화 방지 건강 제품을 출시하는 주요 원동력입니다 [4]. 따라서 신중하고 포괄적이며 단계적인 과학적인 전임상 및 임상 조사가 수행되는 것이 중요합니다.

다양한 안티에이징 건강 제품 중 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 유망한 안티에이징 제품으로 주목받고 있습니다. 노화의 원인이 되는 미토콘드리아 부패는 체내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 수치가 증가함에 따라 역전될 수 있습니다. NMN은 NAD 생합성의 중간체 역할을 하는 NAD의 전구체이며, NMN이 함유된 건강 보조 식품은 체내 NAD 수치를 높이는 것으로 밝혀졌습니다 ++++[5]. NMN은 니코틴아미드와 리보오스를 포함하는 뉴클레오시드와 인산기 사이의 반응에 의해 형성된 생체 활성 뉴클레오티드입니다[6]. 그것은 다양한 식물 및 동물성 식품 공급원에 자연적으로 존재합니다. 또한 생명 공학 생산의 잠재력을 조사하고 박테리아 및 효모에서 NMN을 정제하기 위해 여러 연구가 수행되었습니다 [7].

NMN의 노화 방지 잠재력 외에도 많은 생체 내 연구에서 광범위한 약리 활성이 확인되었습니다 . NMN과 알츠하이머병, 비만 및 관련 합병증, 뇌 및 심장 허혈, 연령 및 식이 유발 제2형 당뇨병의 발병률 사이의 연관성은 광범위하게 연구되어 왔습니다 [8]. 그동안 과학계의 관심은 NMN이 NAD 생합성의 중간체로만 이루어졌지만, 최근에는 체내 NAD 수치 증가에 따른 여러 가지 약리작용, 특히 노화 방지 활성이 주목받고 있습니다. 그 결과, 세포 배양, 동물 모델 및 인간 임상 시험을 포함한 많은 연구가 수행되어 NMN을 노화 방지 건강 제품으로 사용하는 것의 가능성과 안전성 문제, 그리고 노화 관련 질병 상태를 피하기 위한 보충제로 NMN을 사용할 수 있는 가능성을 조사했습니다. 따라서 본 연구는 노화 방지 건강 제품으로서의 NMN 사용의 약속 및 안전성 문제에 대한 가장 최근의 발전과 현재 지식을 제시하고, 노화 방지 특성의 기저에 있는 작용 메커니즘과 노화 방지 특성을 촉진하는 데 관심이 있습니다 추가 연구를 자극하고 번역 가능성에 대한 통찰력을 제공하고자 합니다 노화 및 노화 관련 질병의 효과적인 치료로 NMN의 성공적인 전임상 및 임상 노화 방지 결과.++

니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)란 무엇입니까?

니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 니코틴아미드 리보타이드, 니코틴아미드-1-이움-1-β-D-리보푸라노사이드 5′-포스페이트, β-니코틴아미드 리보스 모노포스페이트 및 3-카르바모일-1-[5-O-(하이드록시포스피나토)-β-D-리보푸라노실] 피리디늄 등으로 식별되는 α 및 β 이상 형태로 존재합니다 [9]. β 형태는 활성 아노머이며 NMN은 인산기와 니코틴아미드( 비타민 B의 아미드 형태)를 포함하는 뉴클레오시드 사이에서 니코틴아미드 포스포리보실전이효소에 의해 촉매되는 반응의 결과로 자연적으로 구조화됩니다.3) 및 리보스 [10]. NMN은 피리딘 염기를 가진 생체 활성 뉴클레오티드이며 분자량은 334.22g/mol입니다. 그것은 상당히 산성이며 수용성 화합물입니다. 용해도는 1.8mg/mL인 것으로 보고되었습니다. [11] (그림 2).

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그림 2. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)의 화학 구조.

NMN은 주로 핵, 미토콘드리아, 세포질에 위치하는 반면 인체에서는 태반 조직과 혈액, 소변과 같은 체액에서 발견될 수 있습니다 [9]을 클릭합니다. 미성숙 콩 꼬투리, 양배추, 오이, 브로콜리, 토마토, 버섯, 아보카도를 포함한 다양한 과일과 채소뿐만 아니라 생 쇠고기와 새우에서도 자연적으로 발견됩니다. 이러한 채소와 과일의 NMN 함량은 각각 0.25–1.88mg/100g 및 0.26–1.60mg/100g인 반면, 생쇠고기와 새우는 식물성 식품(0.06–0.42mg/100g)보다 NMN 함량이 상대적으로 낮습니다. 적혈구에 NMN이 존재한다는 증거를 바탕으로 NAD의 생합성과 많은 생리적 기능에 필요한 생리학적으로 적절한 NMN 함량이 매일 섭취하는 식품에서 흡수된다는 것이 제시되었습니다 +[10].

NMN은 NAD 생합성의 중간체입니다. NAD는 진핵 생물에서 매우 중요한 대사 산화 환원 보조 효소이며 많은 수의 효소 반응에 필수적인 구성 요소입니다. NAD는 세포 사멸, 노화, 유전자 발현, 신경 염증 및 DNA 복구를 포함한 신체의 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하며, 이는 인간 생명의 장수와 건강에 있어 NAD의 중요한 역할을 나타냅니다 +++[12]. 최근 많은 연구에서 밝혀진 바와 같이, NAD의 결핍은 다양한 질병 상태에서 다양한 약리학적 활성에 영향을 미치는 NMN 보충제로 보상될 수 있습니다 +[13].

NMN을 준비하고 정제하기 위해 여러 가지 방법이 사용되었습니다: 비인산염 완충액 및 불화물에 디포스포피리딘 뉴클레오티드를 감자 피로포스파타제와 함께 배양, 인간 용혈물 및 적혈구에 의한 니코틴아미드에서 NMN의 합성, NAD 피로인산가수분해효소 및 금속 촉매를 사용하여 NAD의 피로인산 결합의 특이적 가수분해 ++[7]. 그러나 이러한 방법은 효율적이지 않고 적은 양의 NMN을 생성하여 높은 NMN 가격을 초래합니다. 현재 NMN을 얻기 위해 미생물 생명 공학이 사용됩니다. 그럼에도 불구하고 NMN의 높은 비용 및 순도 문제를 해결하기 위해서는 혁신적인 방법과 최적화가 필수적입니다. NMN 생산을 비용 효율적으로 만들기 위해 박테리아와 효모를 사용한 간단하고 효율적인 생명공학 생산 및 정제 방법을 사용하여 많은 연구가 수행되었습니다 [14].

처음에는 NMN이 세포 에너지의 원천이자 NAD 생합성의 중간체로만 여겨졌지만, 현재는 NAD의 회복과 관련된 NMN의 다양한 건강상의 이점 및 약리학적 활성에 대해 과학계의 관심이 쏠리고 있습니다. 따라서 NMN은 노화 유발 제2형 당뇨병, 비만, 뇌 및 심장 허혈, 심부전 및 심근병증, 알츠하이머병 및 기타 신경 퇴행성 질환, 각막 손상, 황반 변성 및 망막 변성, 급성 신장 손상 및 알코올성 간을 포함한 다양한 질병에 대한 치료 효과를 가지고 있습니다 질병 ++[15].

NMN의 노화 방지 작용의 기전

자연스런 과정으로서의 노화는 NAD의 고갈로 인해 뇌, 지방 조직, 피부, 간, 골격근 및 췌장과 같은 다양한 장기의 미토콘드리아에서 에너지 생산 의 하향 조절로 확인됩니다+ [16]. 체내 NAD 수치는 노화로 인해 NAD를 소비하는 효소가 증가함에 따라 감소합니다 ++[17]. 이러한 NAD 소모 효소에는 NADase(CD38/CD157), poly(ADP-ribose) 중합효소(PARP), NAD 의존성 아세틸화효소(sirtuins), BST 및 탄키라아제(TNKS)가 포함됩니다++[18]. 시르투인은 탈아세틸화(deacetylation), 탈글루타릴라아제(deglutarylase), 리포아미다아제(lipoamidase), 데말로니라제(demalonylase) 및 석시닐라제(desuccinylase) 활동과 같은 다양한 기능을 수행하기 위해 NAD를 소비합니다. 수명, 노화 및 연령 관련 생리적 변화의 조절은 시르투인 생물학의 실질적인 측면 중 하나입니다 +[19]CD38은 NAD를 사용하여 고리형 ADP-리보스와 니코틴아미드를 생성합니다. 그 외에도 PARP는 DNA 복구를 돕는 분지형 ADP-리보스 폴리머를 형성하기 위해 NAD를 소비합니다 ++[20]. NAD를 소비하는 효소에 의해 감소된 NAD 수치는 NMN이 NAD 생합성의 중간 화합물이기 때문에 NMN을 체내에 투여함으로써 보상될 수 있습니다.+++

포유류 세포에서 NAD를 생성하는 세 가지 생합성 경로에는 트립토판(tryptophan)을 통한 de novo 합성, 회수 및 Preiss-Handler 경로가 포함됩니다. 이 세 가지 경로 중 NMN은 인양 경로의 중간 부산물이며, 에서 예시된 바와 같이 인양 및 Preiss-Handler 경로를 통해 NAD 생합성에 관여합니다. ++그림 3 [15]. 회수 경로는 니코틴아미드와 5-포스포리보실-1-피로인산이 NAMPT의 효소 작용으로 NMN으로 전환된 후 ATP에 접합되고 NMNAT에 의해 NAD로 전환되는 NAD 생합성을 위한 가장 효율적이고 주요 경로입니다 +[21]. 또한, NAD를 소비하는 효소는 NAD의 분해와 그에 따른 부산물로 니코틴아마이드의 형성을 담당합니다 ++[13]을 클릭합니다. Preiss-Handler 경로에서 초기에 니코틴산은 니코틴산 포스포리보실-전이효소(NAPRT) 활성에 의해 니코틴산 모노뉴클레오티드(NAMN)로 전환된 후 니코틴아미드/니코틴산 모노뉴클레오티드 아데닐알트랜스퍼라제(NMNAT 1/2/3)를 사용하여 NAMN에서 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드(NAAD)를 생합성합니다. 그 후, NAAD는 ATP와 암모니아를 사용하여 NAD 합성효소(NADS)에 의해 NAD로 변환됩니다 ++++[22].

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그림 3. NMN이 관여하는 NAD+ 생합성 경로 . NMN이 관여하는 포유류 세포에서 NAD+의 생합성 경로 는 Preiss-Handler 및 회수 경로이며, 회수 경로는 NAD+의 주요 공급원입니다. NAMPT-니코틴아미드 포스포리보실전이효소; ATP-아데노신 삼인산; ADP-아데노신 디포스페이트; NMNAT-니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴전이효소; NRK-니코틴아미드 리보시드 키나아제; NAPRT-니코틴산염 포스포리보실트랜스퍼라제; NADS-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 합성효소.

노화와 함께 발생하는 만성 염증과 산화 스트레스는 NAMPT 매개 NAD 생합성을 감소시키고 억제하는 원인입니다 +[23]. 노화에 따른 NAD 함량의 고갈, 특히 핵 기원은 PCG-1α/β-independent 산화-인산화 경로의 미토콘드리아 조절 중단과 관련이 있으며, 이는 가성 저산소증을 유발합니다. 이 사건은 NAD 콘텐츠를 올림으로써 뒤집을 수 있습니다 ++[24].

미토콘드리아의 기능을 감소시키는 것 외에도 인지 장애, DNA 손상 및 시르툴린 유전자 비활성화와 같은 생물학적 변화는 노화에 의해 발생하며, 이는 신체의 NAD 수를 증가시킴으로써 피할 수 있습니다 +[24]. NMN 보충제 외에도 체내 NAD 수치는 에너지 섭취 감소와 관련된 상태에 대한 반응으로 증가할 수 있습니다 +[25], 칼로리 제한, 단식, 체내 포도당 함량 부족 및 운동. 그럼에도 불구하고 NAD 수치는 고지방 식단 섭취와 노화의 결과로 감소합니다 +[26].

현재 여러 연구에서 NAMPT 반응 생성물인 NMN이 SIRT1 활성을 유발하는 데 사용될 수 있음을 보여주었습니다 [27]. NAD 수치가 적절하지 않으면 SIRT1이 저산소증 유발 인자 1 알파(HIF-1)를 차단할 수 없게 되며, 이 수치가 높아지면 세포 수준에서 미토콘드리아와 핵 사이의 통신, 전신 수준에서 지방 조직과 시상하부 사이의 통신을 차단하는 것으로 나타났습니다+[28]. 그 결과 미토콘드리아와 핵 통신이 중단되면 미토콘드리아 기능이 급격히 저하되어 노화 관련 합병증 및 질병이 발생합니다. 그럼에도 불구하고, 특정 통신 및 미토콘드리아 기능은 NAD 전구체로서 NMN의 투여에 의해 복원될 수 있습니다 +[24]. 노화 시 NAD+ 수치를 낮추는 원인과 NMN의 노화 방지 활성의 기전은 에 설명되어 있습니다. 그림 4을 클릭합니다. 기능 식품 산업은 이미 NAD 수치를 향상시키기 위해 NMN을 매우 효율적이고 실행 가능한 노화 방지 건강 제품으로 공격적으로 마케팅하기 시작했습니다 +[15]따라서 일반 인구에게 장수를 제공합니다. 또한 NMN의 잠재적인 노화 방지 활성과 그 적용 가능성 및 유용성을 조사하기 위해 많은 연구가 수행되고 있습니다.

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그림 4. 노화 시 NAD+ 수치가 감소하는 원인과 NMN의 노화 방지 활성의 기전. DNA 손상, 만성 염증, 산화 스트레스 및 NAD+ 소모 효소(시르투인, CD38/CD157, PARP, TNKS 및 BST) 증가는 NAD 분해를 가속화합니다. NAD+ 수치 감소는 미토콘드리아의 에너지 생산을 하향 조절하여 노화 및 다양한 노화 관련 질병을 유발합니다. NMN 보충제는 생합성 경로를 통해 체내 NAD+ 수치를 회복 시켜 노화 과정을 역전시키고 노화 관련 질병을 예방할 수 있습니다.

노화 방지 건강 제품으로서의 약속과 효능

세포 배양, 동물 모델 및 인간 임상 연구를 사용하여 노화 및 노화 관련 합병증 및 질병을 관리하고 조절하기 위한 노화 방지 건강 제품으로서의 NMN의 가능성과 효능을 조사하기 위해 많은 연구가 수행되었습니다. NMN 투여의 노화 방지 치료 효과를 조사하기 위해 수행된 In vivo 연구는 다음과 같이 요약됩니다. 표 1, 동물 모델 포함, NMN 용량, 지속 시간 및 관찰된 효과가 주어졌습니다. Yoshino et al.에 따르면. [23], 노화 과정 동안 다양한 장기에서 NAMPT 및 NAD 수치가 크게 감소하고 NMN 투여는 노화 유발 제2형 당뇨병 마우스에서 NAD 수치(500에서 1550 pmol/mg-tissue), 인슐린 분비, 인슐린 감수성 및 지질 프로필을 향상시킬 수 있습니다. NMN의 투여는 또한 일주기 리듬, 염증 반응 및 산화 스트레스와 관련된 유전자 발현을 복원하고 부분적으로 SIRT1 활성화에 의해 간 인슐린 감수성을 개선할 수 있습니다.++

표 1. 생체 내에서 NMN 투여의 노화 방지 치료 효과.

치료 효과/노화 관련 합병증모델NMN 용량 및 기간효과참조

노화 및 다이어트로 인한 당뇨병	노화 유발 및 고지방 유발 당뇨병 마우스	IP − 체중 500mg/kg/일, 연령 유도 마우스 – 11일, 고지방 유도 마우스 – 7–10일	연령 유발 제2형 당뇨병 마우스 의 인슐린 분비, 인슐린 감수성 및 지질 프로필 향상 고지방 유발 당뇨병 마우스의 간 인슐린 감수성 및 포도당 내성 개선	[23]
노화 관련 혈관 기능 장애 및 산화 스트레스	고령(26–28개월) C57BI/6 마우스	식수 − 체중 300mg/kg/일, 8주	최대 경동맥 내피 의존 확장 및 산화질소 매개 경동맥 내피 의존 확장 복원 혈관 산화 스트레스 감소, 대동맥 경직 정상화 및 활성화된 혈관 SIRT1 활성	[29]
노화 방지 활동과 신체의 더 긴 보유	Wistar 쥐 (7 주)	IP − 45 μmol/kg 체중, 단일	니코틴아미드보다 체내에 더 오래 잔류 NAD 수율이 높고, 니코틴아미드보다 SIRT1 반응이 높으며, 니코틴아미드보다 노화 방지 활성과 수명이 우수합니다.+	[30]
알츠하이머병	앱(스웨덴)/PS1(ΔE9) 이중 형질전환(AD-Tg) 마우스	피하 − 체중 100mg/kg/격일, 28일	미토콘드리아 생체 에너지 기능 향상 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 발현 감소	[47]
노화 관련 생리적 쇠퇴	야생형 C57BL/6N 마우스	식수 − 체중 100 및 300mg/kg/일, 12개월	노화로 인한 체중 증가 억제 눈 기능 개선, 건강한 혈장 지질 프로필, 인슐린 감수성, 신체 활동, 에너지 대사 및 기타 생리 병리 연령 관련 유전자 발현의 변화 방지 골격근의 미토핵 단백질 불균형 및 미토콘드리아 산화 대사 향상	[10]

치료 효과/노화 관련 합병증모델NMN 용량 및 기간효과참조

알츠하이머병	Aβ의 뇌내 뇌실 주입1-42 Wistar 쥐의 올리고머	IP − 체중 500mg/kg/일, 10일	학습과 인지 능력 회복 에너지 대사 및 뉴런 생존 향상 ROS 축적 제거	[48]
급성 신장 손상에 대한 연령 관련 민감성	숙성(20개월) 야생형 129S2/Sv 및 C57BL/6 마우스	IP − 체중 500mg/kg/일, 4일	노화된 신장에서 NAD 및 SIRT1 수치 증가: 허혈-재관류 및 시스플라틴으로 인한 급성 신장 손상으로부터 노화된 신장을 보호했습니다.+	[31]
DNA 복구 능력의 노화 관련 감소	고령(20–26개월) C57BL/6J 마우스	IP − 체중 500mg/kg/일, 7일	DND 손상 감소: 림프구를 포함한 헤모글로빈 및 백혈구 수의 변화로부터 보호	[32]
알츠하이머병	앱(스웨덴)/PS1(ΔE9) 이중 형질전환(AD-Tg) 마우스	피하 − 체중 100mg/kg/격일, 28일	인지장애 의 행동측정 개선 JNK 활성화 억제에 의한 염증 반응, 시냅스 손실, 아밀로이드 플라크 부담 및 β-아밀로이드 생성 감소	[49]
노화와 관련된 혈관 노화	숙성(18개월) C57BL/6J 마우스	식수 − 체중 400mg/kg/일, 2개월	지구력 증가: 모세관 밀도를 증가시켜 노령 쥐의 혈류를 개선했습니다.	[34]
노화 관련 인지 및 행동 기능 장애	숙성(20개월) C57BL/6 마우스	경구당 − 체중 300mg/kg/일, 3주	과민성, 일부 혐오적 자극 및 기타 관련 행동의 감각 처리에서 연령 관련 감소를 완화했습니다.	[35]
노화로 인한 인지 장애	늙은(24개월) 위스타쥐	IP − 체중 100mg/kg/격일, 28일	신경 보호 효과 자극 노화로 인한 인지 기능 저하 감소 노화 관련 기억력 및 학습 장애 완화	[36]

치료 효과/노화 관련 합병증모델NMN 용량 및 기간효과참조

대동맥에 있는 micro-RNA 단면도, 후성유전학 회춘 및 anti-atherogenic 효력 승진	숙성(24개월) C57BL/6 마우스	IP − 체중 500mg/kg/일, 14일	노화된 마우스 대동맥의 micro-RNA 프로파일에서 뒤집힌 연령 관련 형질전환	[37]
알츠하이머병	신경세포에서 미토콘드리아 표적 황색 형광 단백질(mito‐eYFP) 발현이 있는 C57BL/6 마우스 및 형질전환 마우스	IP − 62.5 mg/kg, 단일	향상된 미토콘드리아 생체 에너지학 전복된 생리적 쇠퇴 억제된 허혈 후 NAD 고갈 및 세포 사멸 억제된 미토콘드리아 과도한 단편화 해마의 미토콘드리아 단백질 아세틸화 및 ROS 감소+	[50]
골격 노화	숙성(12개월) C57BL/6J 마우스	식수 − 체중 300mg/kg/일, 3개월	골격 노화 로부터 보호 골형성 감소 중간엽 기질 세포를 조절하여 지방형성 증가	[38]
연령 관련 뇌미세혈관 기능 장애 및 인지 기능 저하	숙성(24개월) C57BL/6 마우스	IP − 체중 500mg/kg/일, 14일	NAD 수치 회복 미토콘드리아 정력 산화 스트레스 감소 뇌혈관 내피 기능 장애 반전 신경혈관 결합 반응 및 인지 능력 향상+	[39]
생식 노화 중 여성의 생식력 구조	고령(12–14개월) C57BL/6 암컷 마우스	식수 − 2g/L, 4주	NAD 수치 및 생식력 회복 젊어진 난모세포의 질 은 배아 발달을 지원하여 산모 연령 상승의 부작용을 역전시켰습니다.+	[43]

치료 효과/노화 관련 합병증모델NMN 용량 및 기간효과참조

심근 허혈/재관류 손상에서의 미토콘드리아 기능 및 심장 보호	늙은 Wistar 쥐 (22-24 개월령)	IP − 체중 100mg/kg/격일, 28일	향상된 혈류역학적 매개변수 탈수소효소 방출 및 경색 크기 감소 미토콘드리아 막 전위 개선 미토콘드리아 ROS 및 산화 스트레스 감소 NAD/NADH 비율 복원+	[40]
신경혈관 회춘 촉진	숙성(24개월) C57BL/6 마우스	IP − 체중 500mg/kg/일, 14일	신경혈관 단위 에서 SIRT1activatio 촉진 항세포사멸, 항염증 및 미토콘드리아 회춘 경로에서 유전자의 관여에 의해 매개되는 것으로 예측된 신경혈관 전사체의 연령 관련 변화를 역전시켰습니다.	[37]
고령 산모에 따른 난모세포의 질 저하	고령(64–68주) ICR 암컷 마우스	IP − 체중 200mg/kg/일, 10일	NAD 수치 회복 배란, 수정 능력 및 감수분열 능력 증가 세포질 및 핵 성숙 촉진 DNA 손상 및 ROS 축적 억제 세포 사멸 감소+	[42]
베르너 증후군	젊은이 (2일차)와 늙은이(10일차) wrn-1(gk99) 및 야생형 N2 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans) 및 초파리 멜라노가스터(Drosophila melanogaster) 웜	L4 스테이지에서 1mM	연장된 수명과 건강 스팬 : NAD 보충에 의한 증식 능력과 유사분열 세포의 수 향상+	[52]
모세혈관확장증	운동 실조증-모세 혈관 확장증 돌연변이 B6; 129S4-현금 자동 입출금기tm1발/J 마우스	식수 − 12 mM, 2 주	정상화된 신경근 기능 지연된 기억 상실 수명 연장 자극된 신경 세포 DNA 복구 미토파지를 통한 미토콘드리아 품질 향상	[54]

IP-복강내.

De Picciotto, 외. [29] NMN 보충은 생쥐에서 NAD 수치(3배), 혈관 SIRT1 활성, 최대 경동맥 내피 의존 팽창 및 산화질소 매개 경동맥 내피 의존 팽창을 복원할 수 있음을 발견했습니다. Kawamura 외 +[30] NMN이 니코틴아미드보다 더 오랜 기간 동안 동물에 남아 있다고 보고했습니다. NMN은 회수 생합성 경로에서 NAD(간 조직 80nmol/g)의 수율이 더 높았으며, 니코틴아미드보다 SIRT1의 더 높은 반응을 활성화했습니다.+

Mills 외 [10] 어떤 명백한 해로운 효력 또는 독성도 결여된, NMN는 효과적으로 노후화 유도한 체중 증가를 억압하고 쥐에 있는 개선한 눈 역기능을 찾아냈습니다. 건강한 혈장 지질 프로필, 인슐린 감수성, 신체 활동, 에너지 대사 및 기타 생리병리를 유지했습니다. 또한 NMN 보충제는 주요 대사 기관에서 노화 관련 유전자 발현의 변화를 방지하는 동시에 골격근의 유사분열 단백질 불균형과 미토콘드리아 산화 대사를 향상시켰습니다. Guan 외 [31] NMN 보충제는 신장 보호 분자인 SIRT1과 그 보조 인자인 NAD의 감소된 함량을 회복시켰다고 설명했습니다. 늙은 쥐의 신장에서 높아진 NAD와 SIRT1 수치는 허혈-재관류-및 시스플라틴에 의한 급성 신장 손상으로부터 노화된 신장을 보호했습니다.++

Li et al.의 설명에 따르면. [32], 나체적 상동성 도메인(NHD)은 NAD의 결합 도메인이며 이에 대한 결합을 통해 NAD는 단백질-단백질 상호 작용을 조절할 수 있습니다. 이러한 상호 작용의 조절은 노화, 방사선 및 암으로부터 인체를 보호하는 데 도움이 될 수 있습니다. PARP1은 DNA 복구에 관여하는 중요한 단백질입니다. PARP1의 억제는 NAD가 DBC1(유방암 1에서 삭제됨) 핵 단백질의 NDH 도메인에 결합함으로써 방지됩니다. 그럼에도 불구하고 나이가 들면서 NAD 농도가 감소하면 DBC1이 점차 PARP1에 결합되어 DNA 손상이 축적됩니다. 이러한 DNA 손상 과정은 체내 NAD 수치를 회복시킴으로써 되돌릴 수 있습니다. 이 in vivo 연구 결과, NMN 치료는 간 NAD 함량을 증가시키고, DBC1-PARP1 복합체를 파괴하고, DNA 손상을 감소시키고, 림프구를 포함한 헤모글로빈 및 백혈구 수의 변화를 방어하는 것으로 나타났습니다.++++++

츠보타 [33] NMN은 시르투인 활성화제로서 녹내장, 안구건조증, 황반변성과 같은 노화 관련 안구 질환에 대한 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. Das et al.에 의해 정교하게 설명된대로. [34], 노화에 따른 혈류 및 모세관 밀도의 감소는 이환율 및 사망률의 주요 원인인 반면, NAD 전구체인 NMN은 시르투인 데아실라제(SIRT1-7)를 유발하여 이를 어느 정도 역전시킬 수 있습니다. NMN 보충제는 간과 비복근 조직의 NAD 수치를 각각 거의 5배와 1배 증가시킬 수 있습니다. 존슨 외 +[35] 생체 내에서 연령 관련 인지 및 행동 기능 장애의 발생은 NAMPT 매개 NAD 생합성 감소에 의해 유도되어 주로 CA1 영역에서 해마의 NAD 수치가 40% 점진적으로 감소하는 것을 관찰했습니다. 그 결과, NMN을 단기간 보충하는 것만으로도 NAD 수치가 회복될 수 있으며, 과민증, 기타 여러 혐오 자극 및 기타 관련 행동의 감각 처리에서 노화 관련 변화를 완화하여 노년의 삶의 질을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 잠재적인 다운스트림 효과기, 즉 칼슘/칼모듈린 의존성 세린 단백질 키나아제(calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase)가 확인되었으며, 이는 노화 관련 NAD 감소와 함께 해마에서 감소되었습니다. 이 effector의 프로모터 활성은 SIRT1에 의존하는 방식으로 조절되었으며, 그 발현은 NMN 보충에 의해 향상될 수 있었습니다.++++

호세이니 외 [36] 멜라토닌과 함께 NMN 및 NMN의 생체 내 복강 내 주사가 신경 보호 효과를 자극하고 연령 관련 기억 및 학습 장애를 완화한다고 보고했습니다. 또한, 이들을 개별적으로 또는 조합하여 투여하면 미토콘드리아 기능이 향상되고 노화 쥐의 해마와 전전두엽 피질 영역 모두에서 세포 사멸 세포 수가 감소했습니다. 키스 외 [37] 연령 관련 NAD 감소는 혈관 mico-RNA 발현의 잘못된 조절과 관련이 있음을 나타냈으며, NMN 복강 내 치료는 노화 방지 변형 마우스 대동맥 mico-RNA 발현 프로파일을 초래했습니다. 후성유전학적 회춘 및 항-아테롬 효과는 NMN의 조절 결과 중 일부일 것으로 예측되었습니다. NMN 처리는 노화된 혈관에서 mico-RNA를 독특하게 발현했습니다.+

중간엽 기질 세포(MSC)를 조절함으로써 골형성 감소 및 지방 형성 증가와 관련된 골격 노화와 같은 노화 관련 장애와 싸우는 NMN의 역할은 Song et al.에 의해 연구되었습니다. [38]. MSC는 재생 능력을 포함하는 비조혈모세포입니다. NMN 보충제는 생쥐의 SIRT1 활성을 상향 조절함으로써 지방 형성을 감소시키고 골형성을 강화하는 동시에 MSC의 자가 재생을 유도했습니다. 또한 NMN은 SIRT1을 통해 골-지방 불균형을 조절하고 노화된 MSC의 회춘 및 확장을 조절할 수 있는 골격 노화에 대한 유망하고 잠재적인 치료제로 확인되었습니다.

타란티니 외 [39] 노화와 관련된 산화 스트레스 증가와 뇌미세혈관 기능 장애는 신경혈관 결합 반응과 노화 관련 인지 기능 저하를 악화시키며, 이는 노화에 따른 NAD 가용성 감소에 의해 발생하는 것으로 밝혀졌습니다. NMN 보충제는 1의 폴드 변화로 조직의 NAD 수치를 복원하고 이러한 과정을 뒤집어 노화된 마우스의 인지 능력을 향상시킬 수 있습니다. 호세이니 외 +[40]허혈성 심장 질환이 노인의 사망률과 장애의 가장 큰 원인이기 때문에 노령 Wistar 쥐의 심근 허혈/재관류 손상에서 미토콘드리아 기능 및 심장 보호에 대한 NMN 사전 컨디셔닝 및 멜라토닌 사후 컨디셔닝의 개별 및 결합 결과를 조사 했습니다. 이 치료법은 미토콘드리아 막의 전위를 개선하고, 미토콘드리아 ROS와 산화 스트레스를 감소시켰으며, 산화된 형태의 NAD와 감소된 형태의 NAD 사이의 균형을 회복시켰습니다. NMN과 멜라토닌의 병용 요법이 이러한 유익한 효과에 미치는 영향은 개별 치료보다 더 컸습니다.

Kiss et al.에 따르면. [41] 생체 내 NMN 보충제는 NAD 수치를 높인 후 SIRT1 활성화를 촉진하고 신경혈관 기능과 인지 기능을 개선했습니다. 신경 혈관 기능에 대한 NMN 치료에 의한 이러한 보호 효과는 신경 혈관 유전자 발현에서 다양한 시르투인 조절 노화 방지 변화에 기인하는 항 세포 사멸, 항염증 및 미토콘드리아 회춘 경로에 있는 유전자의 관여에 의해 매개되는 것으로 예측되었습니다.+

먀오족 외 [42] NMN 보충제는 생쥐의 NAD 수치(거의 50%)를 복원하여 난모세포의 질을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 배란, 수정 능력 및 감수분열 능력을 증가시키는 동시에 유플로이드를 유지하기 위해 세포질 및 핵 성숙을 촉진했습니다. 또한, NMN은 노화된 난모세포의 미토콘드리아 기능을 복원하여 DNA 손상 및 활성산소종의 축적을 완화하여 세포사멸 수준을 낮췄습니다. 이 발견은 Bertoldo et al.에 의해 반향을 일으켰습니다. +[43] 그는 또한 노화된 마우스의 생식력 회복 및 NMN 치료의 다른 이점이 SIRT2의 형질전환 과발현에 의해 요약될 수 있음을 시사했습니다. NMN은 노령 동물의 난모세포의 질을 젊어지게 하는 것 외에도 난소 조직의 NAD 수치를 거의 200pmol/mg에서 300pmol/mg으로 증가시켜 발달 이정표에 대한 모계 연령 증가의 부작용을 역전시켜 배아 발달을 지원했습니다. 푸와 장 [44] 노화된 마우스를 이용하여 노화 방지 건강 관리 제품 또는 약물을 제조하는 β-NMN을 사용하는 특허 출원을 위한 실험을 수행했습니다. NMN 투여는 생쥐의 수명을 ~ 29 % 연장 할 수있는 것으로 밝혀졌습니다. 노화는 알츠하이머병(AD) 및 파킨슨병(PD)과 같은 신경퇴행성 질환의 가장 영향력 있는 결정 요인이자 가장 잘 알려진 위험 요인입니다[45]. NMN 보충을 통한 NAD, sirtuins, CD38, PARP 및 SARM1(멸균 알파 및 TIR 모티프 1) 단백질 수준의 상승은 알츠하이머병의 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans) 모델에서 인지 기능 저하를 개선하기 위해 신경 세포 미토파지를 유도할 수 있는 것으로 설명되었습니다 +[46].

Long 외 [47] 세포 및 미토콘드리아 NAD 함량의 고갈은 미토콘드리아 이상, NAD 당가수분해효소의 활성화, 생체 에너지 부전 및 세포 사멸을 유발한다고 제안했습니다. NMN 보충제는 해로운 부작용을 관찰하지 않고 마우스에서 미토콘드리아 단편화와 돌연변이 아밀로이드 전구체 단백질 수치(38%)를 감소시킨 반면 미토콘드리아 생체 에너지 기능을 향상시켰습니다.+

Wang et al. [48] indicated that intraperitoneal administration of NMN restored learning and cognition in AD model Wistar rats, while enhancing energy metabolism and neuron survival and preventing ROS accumulation and the central biomarker (amyloid beta) induced neuronal death. Yao et al. [49] has also reported improvements of behavioural measures of cognitive impairments and reduction of multiple AD-linked pathological characteristics such as inflammatory responses, synaptic loss, amyloid plaque burden and β-amyloid production by inhibition of JNK activation in mice after subcutaneous administration of NMN.

According to Klimova et al. [50], in vivo NMN administration enhanced mitochondrial bioenergetics, overturned physiological decline and restrained postischemic NAD depletion and cellular death. Furthermore, increasing NAD levels in mitochondria (from 3.12 to 5.51 nmol/mg) by NMN supplementation caused many metabolic changes such as SIRT3-mediated decline in mitochondrial protein acetylation, which defended mitochondria by detrimental effects of ROS and excessive and impetuous fragmentation. In addition, according to Lu et al. ++[51], NMN could cause considerable beneficial effects, attenuate apoptosis and enhance mitochondrial inhibitor‑induced declining of energy metabolism in PD-like neuropathological and behavioural changes as resulted in cellular model of PD, utilising rotenone-treated PC12 cells. They investigated increased ATP1 and NAD levels (30%) in PC12 cells, necrotic and apoptotic cell death and cell survival with NMN supplementation.+

Fang et al. [52] investigated that approximately two folds repletion of NAD through NMN unusually delayed accelerated aging and extended lifespan of Caenorhabditis elegans and Drosophila melanogaster models of Werner syndrome. A short-term treatment of NAD precursor, nicotinamide riboside (NR) improved cochlear health, restored outer hair cell loss and prevented hearing loss in ++CSBm/m mice [53]. It showed that, as a precursor of NAD, NMN may have the same potential to prevent the age-related and Cockayne syndrome-related hearing loss. Fang et al. +[54] demonstrated that boosting NAD through NMN supplementation evidently extended in vivo lifespan, normalized neuromuscular functions, stimulated neuronal DNA repair and ameliorated neuropathological defects.+

Safety concerns and challenges

The ultimate goal of geroscience is to discover approaches to boost natural defence mechanisms and prolong healthy lifespan through better management of the risks posed to cells and tissues of humans. Due to the continuous enhancement of the living standards of people, the desire of healthy longevity has become progressively stronger. Conversely, there is a possibility to achieve the maximum life span specified by the nature through decelerating the rate of aging. Using tiny molecules to slow down the aging process and enhancing aging-associated outcomes is a flourishing research area at the present [55]. Furthermore, at the present, the number of anti-aging medicines and health products are commercially available and popular among elderly consumers [56]. Along with the current concerns on aging as a natural biological process, many researches on longevity are being conducted to understand and manage the aging process through anti-aging interventions, while complying with gerontological and biogerontological aspects.

Fu and Zhang [44] have applied for a patent application for using β-NMN in the preparation of healthcare products or anti-aging drugs as a single dose of 1–500 mg/kg body weight/day of β-NMN. The healthcare products or anti-aging drugs was in the forms of injections, enteric-coated preparations, aqueous solutions, granules, capsules or tablets. A number of NMN anti-aging health products have been produced and launched by various pharmaceutical, nutraceutical, biotechnology and health food companies. The quantity of NMN in available commercial products vary from 50 to 150 mg/capsule, whereas some consumers take two 150 mg capsules per day [57]. 요즘에는 노화 방지 및 장수를 위한 보충제로 판매되는 캡슐 형태로 판매되는 NMN 제품이 있으며, 이는 ≥500mg과 같은 복용량이 매우 높습니다. 이러한 용량의 안전성은 필요한 임상 및 독성 연구가 아직 완료되지 않아 장기 투여에 대한 권장 안전 수준을 확립하지 못했기 때문에 평가할 수 없습니다. 그럼에도 불구하고, 그들의 안전성과 효능은 불확실하고 신뢰할 수 없는데, 그 이유는 대부분이 엄격한 과학적 전임상 및 임상 시험에 의해 뒷받침되지 않았기 때문입니다. 이 문제는 제조업체가 잠재적인 이윤 감소로 인해 연구 및 임상시험 비용 지불을 주저 하고 있으며, NMN 제품은 규제가 심한 치료 약물이 아닌 기능성 식품으로 판매되는 경우가 많기 때문에 NMN 제품을 규제할 수 있는 승인 기관이 없기 때문에 발생했습니다. 따라서 소비자 보호 단체는 규제 기관이 소비자의 안전, 건강 및 웰빙을 고려하여 노화 방지 건강 제품 마케팅에 대한 표준 및 제한을 설정하도록 요청하는 보다 엄격한 승인 절차를 요구해 왔습니다[58]. NMN은 노인을 위한 만병 통치약으로 간주되어서는 안 되는데, 필요하지 않을 때 NAD 수치를 높이면 해로운 효과가 발생할 수 있기 때문입니다. 그러므로, NMN supplementation의 복용량 그리고 빈도는 나이 관련 결핍의 유형 및 사람들의 다른 직면하는 건강 상태 전부에 따라서 주의깊게 처방되어야 합니다 [59]. 다른 NAD 전구체는 다양한 노화 관련 결핍에 대한 효능을 발견하기 위해 연구되었으며, 효과와 사용의 안전성이 입증된 후에만 특정 결핍에 사용됩니다. 따라서 NMN에도 동일한 원칙이 적용되어야 합니다 [60], [61].

Grozio 외 [62]NMN은 in vitro 및 in vivo 연구에서 입증된 바와 같이 Slc12a8 유전자 에 의해 암호화된 특정 수송체에 의해 소장에서 빠르게 흡수되었다고 보고 했습니다 . 수많은 전임상 연구에서 NMN을 증거 기반 노화 방지 건강 제품으로 개발할 수 있는 매우 유망한 가능성을 제공했지만, 인체 생리학에 대한 안전성과 유효성은 여전히 불분명합니다. 그 유용성을 뒷받침하는 독성 학적 및 임상 적 증거는 현재 부족합니다. 그럼에도 불구하고 NMN 보충제는 이미 시장에서 사용할 수 있으며 노화 방지 건강 제품으로 소비자가 상당히 사용하고 있습니다. 따라서 동물모델 외에도 NMN의 안전성 및 효능을 조사하기 위한 Human Trace는 인체 내 독성 파라미터와 안전한 대사산물 수준에 초점을 맞춰 수행되어야 합니다 [8].

최근 몇 년 동안 NAD 전구체의 잠재적인 장수 촉진 효과에 대한 관심이 높아짐에 따라 임상 치료 또는 건강 보조 식품으로 니코틴아마이드의 소비가 증가하여 장기 사용의 안전성에 대한 우려가 제기되었습니다. 니코틴아미드는 신장, 간, 췌장 β세포 및 혈장 세포와 같은 인체의 여러 장기에 부작용을 일으키고 메스꺼움, 위장 불편감 및 두통을 유발 하는 것으로 밝혀졌습니다+[63], [64]. 또한 고용량의 니코틴아미드 보충제는 인슐린 감수성 감소 및 산화 스트레스 증가와 관련이 있습니다 [64]을 클릭합니다. 그러나 NMN 보충제는 에탄올 독성의 초기 단계에서 간에 부작용을 일으키는 대신 간세포 기능 및 간 병리에 상당한 회복 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다 [65]. 또한 동물 모델에서 인슐린 감수성과 산화 스트레스를 개선하는 것으로 밝혀졌습니다 [23], [29].

그러나 니코틴아미드 보충제는 신장 및 간 조직과 같은 신체의 다양한 조직에서 DNA 손상과 산화적 DNA 손상을 유발했습니다 [66], NMN은 DNA 손상과 ROS의 축적을 줄이는 것으로 입증되었습니다. [32], [42]을 클릭합니다. 니코틴아미드의 보충 은 도파민 신경 세포의 신경 퇴행과 쥐의 구조적 뇌 변화 및 행동 결함을 일으켰습니다 [67]. NMN을 보충하면 신경 보호 효과를 자극하고 인지 기능 저하 및 행동 기능 장애를 개선하는 것으로 입증되었습니다 [35], [36]. 롤프 [68] 니코틴아마이드와 니아신의 투여 는 파킨슨병의 발병을 유발할 수 있으며, NMN의 보충은 파킨슨병에 대한 유망한 치료법으로 밝혀졌다 [51].

NR은 또한 NAD의 전구체이며 NR의 투여는 체내 NAD 수치를 높일 수 있습니다. NR 투여의 안전성을 평가하기 위해 수행된 임상시험 결과에 따르면, NR 보충제는 체내 LDL 콜레스테롤 수치를 증가시켰습니다 ++[69] 지방간 질환 악화 [70] 부작용으로. 그럼에도 불구하고, NMN 투여는 혈장 지질 프로필을 개선하고, 유리 지방산, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수치를 개선하고, 마우스의 간내 트리글리세리드 수치를 낮추 는 것으로 관찰되었습니다[10]. Shi 외 [71] NR의 과량 복용은 백색 지방 조직 기능 장애를 일으키고 마우스에서 인슐린 저항성을 높인다는 것을 보여주었습니다. 그러나 NMN 보충제를 섭취하면 비만도가 감소하고 인슐린 감수성이 향상되어 상반된 결과가 보고되었습니다 [24], [72].

NAD의 또 다른 전구체인 NMN은 다른 NAD 전구체와 유사한 안전성 문제와 문제에 직면할 가능성이 있습니다. 따라서 NMN의 안전성 및 독성학에 대한 추가 임상 연구가 시급히 필요합니다. Mehmel 외 ++[60] NR이 노화 방지 치료제로 더 적합한 NAD 전구체라고 주장했습니다. 이는 니코틴아마이드와 NMN의 부작용을 연구해야 할 필요성을 강조하지만, NMN은 전임상 연구에서 상당한 유익한 약리학적 작용을 하는 것으로 보입니다. 요시노 외 +[57] 과체중 또는 비만인 당뇨병 전단계 여성 25명을 대상으로 10주 동안 하루 250mg의 NMN을 보충하는 임상시험을 실시하여 체성분, 유전자 발현 프로파일, 인슐린 신호 전달 및 인슐린 감수성에 미치는 영향을 확인하고 부작용 없이 잠재적인 대사 이점을 관찰했습니다.

NR chloride에 대한 독성 연구는 임상 환경에서 수행되었으며 관찰된 부작용 수준이 없는 경우(NOAEL)는 300mg/kg/일이었고 관찰된 가장 낮은 부작용 수준은 1000mg/kg/일이었습니다 [73]. NMN의 인간 관리에 사용할 수 있는 데이터는 아직 없습니다. 그러나, Cros et al. [74] 암컷 Sprague-Dawley 랫트(7주령)를 사용하여 고순도 합성 형태의 NMN(NMN-C®)의 아만성 경구 독성, 급성 경구 독성, 유전 독성 및 돌연변이원성을 조사했습니다. 그 결과, NMN-C®의 NOAEL은 ≥1500mg/kg/d였다. NMN-C® 2666mg/kg의 경구 투여 용량에서 치료 관련 부작용이나 사망률은 발생하지 않았다. NMN-C®는 독성 효과를 보이지 않았으며 375, 750 및 1500 mg/kg/d의 용량으로 반복적인 경구 투여의 90일 아만성 기간 동안 안전한 것으로 나타났습니다.

콘제, 크레스포-바레토, 크루거 [75] NR의 합성 형태, 즉 Niagen의 안전성을 확인했습니다.티엠 in vitro 및 rat 독성 연구를 사용하여 유전 독성이 없음을 발견했습니다. Niagen에 대해 관찰된 가장 낮은 부작용 수준티엠 1000mg/kg 체중/일이었고 NOAEL은 300mg/kg 체중/일이었습니다. 또한, NR은 6건의 임상시험에서 검토되었으며, 확인된 구두 가용성에 따라 단기간(8일) 및 장기(6주) 보충제에 안전하다는 것이 입증되었습니다 [60]. 이러한 값은 NMN 보충과 관련하여 확립되지 않았습니다. 또한 최근에는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 GRAS(Generally Recognized as Safe) 지위를 부여받았으며, 이는 NMN에 대해 아직 달성되지 않았습니다.

Mills 외 [10] NMN의 생체 내 장기 투여는 눈에 띄는 독성, 해로운 부작용 또는 사망률 증가를 일으키지 않고 효과적으로 연령 관련 생리적 저하를 완화했다고 보고했습니다. 츠보타 [76] 보고에 따르면 인체에서 NMN의 생체이용률, 작용 기전 및 안전성을 평가하기 위한 첫 번째 I 인간 임상 연구(UMIN000021309)가 시작되었다고 보고했습니다. 이 연구는 도쿄에 있는 게이오기주쿠대학교 의과대학과 세인트루이스에 있는 워싱턴대학교 의과대학의 공동 연구였다. 10명의 건강한 지원자를 사용하여 혈액 NMN 농도의 시간 경과와 NMN 투여의 안전성을 평가했으며, 이는 노화 방지 기능 식품을 개발하기 위한 것이었습니다. 그러나 연구팀은 혈장 샘플에서 NMN을 검출하는 데 성공하지 못했습니다.

이리에 외 [77] 일본 게이오기주쿠대학교 의과대학에서 10명의 건강한 남성을 대상으로 경구용 NMN 투여의 안전성과 니코틴아미드 대사산물의 약동학을 조사하기 위한 비맹검 임상시험을 수행했습니다. 그들은 100, 250 및 500 mg의 NMN 용량의 단일 경구 투여가 관찰 가능한 임상 증상이나 체온, 산소 포화도, 혈압 및 심박수의 변화를 일으키지 않았기 때문에 내약성이 우수하고 안전하다는 것을 발견했습니다. 또한, NMN 투여 후 안과, 안저 및 신경계 매개변수의 유의한 변화는 관찰되지 않았습니다. NMN 투여 전후의 소변과 혈액, 수면의 질과 점수에 대한 실험실 분석 결과에는 변화가 없었다. NMN의 경구 투여는 혈청 빌리루빈 함량을 증가시키고 혈당, 염화물 및 혈청 크레아티닌 수치를 감소시켰지만 정상 범위 내에 있었습니다. NMN 투여는 고용량의 니코틴아미드와 관련된 부작용을 일으키는 수준으로 혈액 내 니코틴아미드를 증가시키지 않았습니다. NMN의 단일 경구 투여에 대한 안전성은 본 연구에서만 고려되었기 때문에 NMN의 장기 투여의 안전성과 효능을 평가하기 위해 추가 임상 조사를 수행하는 것이 필수적입니다. 이 연구에서는 장기 및 조직 NMN 수치가 분석되지 않았으며, 이는 향후 임상 연구에서 고려되어야 합니다.

Hong et al.에 의해 언급 된 바와 같이. [15], NMN 투여의 안전성 문제를 평가하기 위해 3건의 추가 인체 임상 연구가 수행되고 있습니다. 한 연구는 일본 게이오기주쿠대학교 의과대학이 NMN의 장기 투여, NMN의 약동학 및 대사 산물의 안전성과 건강한 성인의 포도당 대사에 미치는 영향을 평가하기 위해 시작한 2상 연구(UMIN000030609) 입니다. 또 다른 연구는 히로시마 대학의 생물 의학 및 건강 과학 연구소(Institute of Biomedical and Health Sciences)에서 건강한 개인(UMIN000025739)의 다양한 호르몬에 대한 NMN의 장기 섭취의 영향을 평가하기 위해 수행되고 있습니다. 세 번째 임상 연구(UMIN000036321)는 도쿄 대학 병원에서 노인의 신체 구성에 대한 NMN의 경구 투여의 결과를 평가하기 위해 고안되었습니다. 이러한 임상시험은 아직 진행 중이며 아직 발표된 결과는 없습니다. 요시노 외 [23] 또한 다양한 식이 조건을 고려하여 전임상 및 임상 연구를 수행하여 NMN의 잠재적 부작용을 보다 종합적으로 평가하는 것의 중요성을 강조했습니다.

디 스테파노(Di Stefano) 등에 따르면. [78]NMN 합성 효소(NAMPT)의 억제제는 NAD 감소에 관계없이 손상된 시냅스와 축삭에 대한 강력한 기능적, 형태학적 보호를 제공했습니다 . 그러나 외인성 NMN은 신경 손상 후 NMN의 축적과 NMNAT2 분해로 인한 축삭 퇴행이 진행됨에 따라 이러한 보호를 제거했습니다. 그들은 NMN의 증가와 축삭 퇴행 사이의 관계가 오랫동안 가설되어 온 독성 및 유해 요인일 수 있다고 제안했습니다. Poljsak과 Milisav [79] NR과 NMN 모두 비타민 B로 보고되었습니다.3 형태 및 NAD 전구체는 암성 물질로 검출되지 않았습니다. 라덴코비치와 베르딘 +[80] 또한 엄격한 부작용을 보고한 연구가 없고 수년 동안 사용되어 왔기 때문에 NMN, NR, 비타민 B를 포함한 치료적 개입이 있었다고 밝혔습니다.3 그리고 NAD 수치를 높이는 니아신 보충제는 사람이 사용하기에 상당히 안전할 수 있습니다.+

라덴코비치와 베르딘 [80] 또한 장기적인 NAD 상향 조절의 부작용은 식별하고 정량화하는 것이 복잡하지만 여전히 존재할 수 있다고 설명했습니다. 또한, 비타민 B를 장기간 고용량으로 섭취하는 것이 입증되었습니다.3 NMN을 포함한 화합물은 장기적인 부작용이 있을 수 있습니다. Rolfe에 따르면 [68], NAD 상향 조절은 노화된 조직에서 노화 세포에 의해 생성된 노화 관련 분비 표현형(SASP)을 악화시킬 가능성이 있습니다. 이러한 부작용을 일으키기 위해 제안된 기전은 5′ 아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제 및 종양 단백질 p53 의 억제로, p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제를 통해 핵 인자 카파 B 단백질 전사 인자를 자극하고 염증성 사이토카인의 발현을 높이는 것이었습니다. 세포 노화 부담은 노화와 함께 확대되는 반면, 생성된 ASAP는 다양한 노화 관련 병리의 원인이 되는 요인이었습니다 [81].

그러나 장기적인 NMN 사용과 NAD 상향 조절의 이러한 잠재적 부작용을 뒷받침하는 증거는 부족합니다. 실제로, 노화 방지 중재의 사용은 매우 나이가 많은 나이보다 비교적 젊고 건강한 나이에 시작될 것으로 예상됩니다. 따라서 노화 방지 건강 제품의 장기 이용에 따른 부작용 및 과제를 식별하고 정량화하는 것은 이러한 노화 방지 제품이 분명히 오랫동안 사용되기 때문에 매우 중요하고 중요합니다. Yu et al.에 따르면. [82], NMN 처리(400mg/kg)는 간 트리글리세리드 축적 감소, 포도당 자극 섬에서의 인슐린 분비 및 포도당 내성과 같은 식이 유발 비만의 마우스 모델의 운동 유발 이점을 방해했습니다. 운동은 노인의 건강과 웰빙을 유지하기 위한 핵심 요소 중 하나이기 때문에 이 발견은 더 철저히 조사되어야 합니다.

결론

NMN은 NAD의 전구체이자 NAD 생합성의 중간체로, 세 가지 경로를 통해 이루어집니다. NMN은 그 중 두 가지의 중간 부산물입니다. 신체의 NAD 수치는 NAD를 소비하는 효소의 활동으로 인해 노화와 함께 고갈됩니다. NAD 수치의 고갈은 미토콘드리아의 에너지 생산 하향 조절, 산화 스트레스 증가, DNA 손상, 인지 장애 및 염증성 질환과 관련이 있습니다. NAD의 전구체인 NMN은 이러한 노화 관련 합병증을 역전시키고 체내 NAD 수치를 높여 노화 속도를 늦추는 것으로 나타났습니다.+++++++

다양한 세포와 조직에서 NMN의 노화 방지 효과를 조사하기 위해 많은 연구가 수행되었습니다. 대부분의 작업은 시험관 내 또는 동물 모델로 수행되었습니다. 그러나 NMN의 장기적인 안전성과 인간에 대한 노화 방지 효과의 임상적 효능에 대한 발표된 보고서는 드뭅니다. 위의 문헌고찰을 통해 NMN의 장기투여에 대한 안전성을 조사하기 위한 전임상 및 임상연구가 극히 적게 수행되었음을 알 수 있다. NMN 보충제의 안전성 문제를 평가하기 위해 몇 가지 더 많은 인간 대상 임상 시험이 수행되고 있으며 결과는 아직 나오지 않았습니다.

그러나 많은 NMN 노화 방지 건강 제품은 이미 시장에서 사용할 수 있으며 제조업체는 문헌의 시험관 및 생체 내 결과를 사용하여 제품을 공격적으로 마케팅하고 있습니다. 따라서 첫 번째 우선 순위는 건강한 사람과 병든 사람을 포함하여 인간에 대한 NMN의 독성학, 약리학 및 안전성 프로필을 확립하는 것입니다. NMN의 노화 방지 효능을 위해 데이터를 얻을 수 있는 가장 실현 가능한 방법은 NMN을 정기적으로 섭취하는 사람들에 대한 장기 추적 관찰을 통해서일 것입니다. 이러한 연구는 NMN 제조업체가 제품의 효능 결과를 제공해야 할 도덕적 책임이 있기 때문에 지원되어야 합니다.

자금

Education New Zealand, New Zealand-China Tripartite Research Collaboration Fund – AUT 13772에서 Jun Lu, Jinyao Li, Tianlei Ying 및 Baohong Zhang 교수에게 자금 지원; Jun Lu 교수는 또한 EZZ Life Science Holdings Pty Ltd.로부터 자금 지원을 받았습니다.

윤리 요구사항 준수

이 논문에는 인간 또는 동물을 대상으로 한 연구가 포함되어 있지 않습니다.

경쟁이해관계선언(Declaration of Competing Interest)

저자들은 이 논문에 보고된 연구에 영향을 미칠 수 있는 경쟁적인 재정적 이해관계나 개인적 관계를 알지 못한다고 선언한다.

승인

저자들은 이 원고를 교정해 준 Terrence Madhujith 교수(Professor of Food Science and Technology & Department of Food Science and Technology, Department of Food Science and Technology, Faculty of Agriculture, Department of Food Science and Technology, Department of Food Science and Technology, Department of Peradeniya, Sri Lanka)에게 감사의 뜻을 전한다.

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Harshani Nadeeshani는 스리랑카 페라데니야 대학교(University of Peradeniya)에서 식품 B.Sc(우등) 학위와 과학 및 기술 석사 학위를 받았습니다. 그녀는 스리랑카 국립기초연구소(NIFS)에서 대학원 연구 조교로 일하고 있습니다. 그녀는 뉴질랜드 오클랜드 공과대학교(AUT)에서 박사 과정을 밟고 있습니다. 그녀의 연구 관심 분야는 영양 생화학, 식품의 기능 및 영양 특성, 영양 상태 및 스리랑카 어린이의 영양 실조입니다. 그녀는 스리랑카에서 식품과 영양에 관해 개최된 세 개의 컨퍼런스에서 "최고의 구두 발표" 상을 수상했습니다.

Jinyao Li 교수는 Xinjiang University의 생명 과학 학장입니다. 그의 연구 목표는 (1) 치료용 암 백신, 특히 자궁 경부암에 대한 수지상 세포 기반 백신을 개발하는 것입니다. (2) 자가면역질환에 대한 백신을 개발한다. (3) 암, 비만 및 당뇨병의 치료를 위한 천연 제품에서 화합물을 검색하기 위하여. 유세포 분석, 소동물 실험, 체외 조직 실험, 분자 생물학 기술 및 세포주 실험을 포함한 그의 기술적 전문성.

Tianlei Ying 박사는 2014년 항체 공학 및 약물 발견 연구소의 교수 겸 책임자로 Fudan University의 기초 의학 대학에 합류했습니다. 지난 5년 동안 그는 50편 이상의 논문을 발표했으며 10개 이상의 특허 및 특허 출원을 공동 저술했습니다. 현재 그는 크기가 작고 반감기가 긴 새로운 항체 단편 개발에 참여하고 있습니다. 그는 또한 암 및 전염병에 대한 매우 강력한 완전 인간 mAbs 패널을 식별했습니다. 이러한 mAb 중 일부는 곧 임상에 도입될 것으로 예상됩니다.

Baohong Zhang은 중국해양대학교(Ocean University of China)에서 해양 생물학 박사 학위를 취득했습니다. 그녀는 상하이 자오퉁 대학교(Shanghai Jiao Tong University)에서 박사 후 과정을 밟았습니다. 그 후 16년 넘게 SJTU에서 근무하고 있습니다. 현재 상하이 자오퉁 대학교(Shanghai Jiao Tong University) 약학대학 교육부 세포 및 치료용 항체 공학 연구 센터(Engineering Research Center of Cell and Therapeutic Antibody)에서 주로 바이오 의약품을 연구하는 연합 교수(Assocciate Professor)로 재직 중입니다.

Jun Lu 교수는 화동사범대학교에서 학사, 오클랜드대학교에서 석사와 박사 학위를 취득했습니다. 그는 AUT에 의생명과학 교육 프로그램 및 연구 실험실을 설립했습니다. 그의 연구 관심 분야는 주로 기능 식품 및 대사 질환입니다. 그는 120개 이상의 동료 심사 저널 기사를 발표했습니다. 그는 10년 이상 뉴질랜드 해산물(홍합, 해초, 파우아, 생선, 조개 포함)을 연구하여 생체 활성 화합물을 추출하는 작업을 해왔습니다. 그는 제2형 당뇨병 예방 및 관절통 완화를 위한 보충제 슈퍼푸드로 HVN의 자금 지원을 받는 프로젝트 홍합-후코이단의 수석 연구원입니다.

Cairo University의 책임하에 있는 동료 평가.

© 2022 저자. Elsevier B.V.가 카이로 대학교를 대신하여 발행했습니다.

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