Re: 암전이(파종, 1차파종, 2차 파종)에 관한 최신 논문 탐구!!

[문형철]

제목: Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites
저자: Ann F. Chambers, Alan C. Groom, Ian C. MacDonald
저널: Nature Reviews Cancer (2002) 2:563–572
DOI: 10.1038/nrc865

핵심 내용

전이(metastasis)는

원발 종양보다 암 사망의 주된 원인입니다.

이 리뷰는

암세포가 원격 부위에 도달하고 성장하는 과정을 단계별로 정리하며,

특히 이차 부위에서의 성장 조절이 전이 성공 여부를 결정하는 핵심이라고 강조합니다.

주요 포인트

1. 전이의 단계적 과정
   원발 종양에서 세포 이탈 → 순환 중 생존 → 특정 장기 정착 → 외침(extravasation) → 성장 개시·유지 → 혈관 신생.
   이 모든 단계를 성공적으로 통과해야 전이 병소가 됩니다.
2. 기계적 요인 vs 분자적 요인
   • 혈류 및 기계적 요인: 암세포가 특정 장기로 전달되는 데 영향을 줌.
   • 분자적 상호작용 (seed–soil): 도착한 암세포가 그 장기에서 실제로 성장할 확률을 결정.
3. 전이의 비효율성 (metastatic inefficiency)
   초기 단계(순환·정착·외침)는 비교적 효율적으로 이루어지지만, 이차 부위에서의 성장은 매우 비효율적입니다. 대부분의 disseminated cells는 성장하지 못하고 휴면하거나 소실됩니다.
4. 치료적 시사점
   이차 부위에서의 전이 성장을 억제하는 것이 유망한 치료 전략이 될 수 있습니다. 장기 특이적 ‘seed–soil’ 호환성을 표적으로 하는 접근이 특히 유용할 수 있다고 제안합니다.

제목: Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization
저자: Don X. Nguyen, Paula D. Bos, Joan Massagué
저널: Nature Reviews Cancer (2009) 9:274–284
DOI: 10.1038/nrc2622

핵심 내용

전이는

단순히 “퍼지는 것”이 아니라,

**장기 특이적 정착(colonization)**까지 포함되는 과정입니다.

이 리뷰는

전이의 자연사가 암 종류에 따라 크게 다르다는 점에 주목하며,

왜 특정 암이 특정 장기로만 전이하는지,

그리고 왜 잠복기가 다른지를 설명합니다.

주요 포인트

1. 전이의 세 가지 차원
   • 단계적 과정 (dissemination → 잠복 → colonization)
   • 시간 경과 (잠복기의 길이)
   • 장기 특이성 (어느 장기에 정착하는가)
2. 장기 특이적 전이의 결정 요인
   • 암세포의 고유 특성
   • 순환 패턴 (혈류 경로)
   • 목표 장기의 미세환경과 호환성
     → 같은 암이라도 장기마다 필요한 침윤·정착 기능이 다릅니다.
3. 잠복기(latency)의 의미
   일부 암은 원발 종양 제거 후 수년~수십 년 뒤에 전이가 나타납니다. 이는 disseminated cells가 해당 장기 미세환경에서 추가적인 진화(‘speciation’)를 거치는 과정으로 해석됩니다.
4. 치료적 시사점
   장기 특이적 정착과 잠복기를 고려한 치료 전략이 필요합니다. 단순한 전신 치료만으로는 한계가 있으며, 특정 장기에서의 정착 기능을 표적으로 하는 접근이 중요합니다.

제목: Early dissemination seeds metastasis in breast cancer
저자: Hedayatollah Hosseini, Christoph A. Klein 등
저널: Nature (2016) 540:552–558
DOI: 10.1038/nature20785

핵심 내용

유방암에서

**전이는 종양이 크게 자란 뒤에야 시작되는 것이 아니라,

아주 이른 단계에서 이미 파종(dissemination)**된다는 것을 보여준 중요한 논문입니다.

HER2 유도 유방암 마우스 모델에서

전이의 80% 이상이 초기 병변에서 나온 세포에서 유래했음을 밝혔습니다.

주요 발견

1. 초기 파종 기전
   • HER2가 활성화된 직후, 프로게스테론 신호가 초기 병변의 암세포를 이동(migration) 모드로 유도합니다.
   • 종양이 커지고 세포 밀도가 높아지면 같은 신호가 이동 대신 **증식(proliferation)**을 촉진합니다.
   • 이 전환은 HER2 발현 증가와 miRNA를 통한 프로게스테론 수용체(PGR) 감소로 조절되며, 가역적입니다.
2. 초기 세포의 특징
   • 초기·저밀도 병변의 세포는 후기·고밀도 종양 세포보다 줄기성(stemness)이 높고, 더 잘 이동하며, 더 많은 전이를 형성했습니다.
3. 전이의 기원
   • 실제 전이 병소의 **최소 80%가 초기 disseminated cancer cells (eDCCs)**에서 유래했습니다.
   • 인간 유방암 환자의 disseminated cells와 원발 종양 분석에서도 유사한 결과가 확인되었습니다.

의미

• 전이 세포는 원발 종양이 진행된 후에야 생기는 것이 아니라, 종양 발생 초기에 이미 퍼져 나간다는 개념을 뒷받침합니다.
• 초기 파종 세포가 전이의 주요 씨앗이므로, 조기 단계에서의 개입이 전이 예방에 중요할 수 있음을 시사합니다.

제목: Invasion and metastasis in cancer: molecular insights and therapeutic targets
저자: Yongxing Li, Fengshuo Liu, Xiang H.-F. Zhang, Ji Zheng 등
저널: Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:57
DOI: 10.1038/s41392-025-02148-4
유형: 오픈액세스 리뷰

이 논문이 하는 일

암이 다른 장기로 퍼지는 침습과 전이의 분자적 기전을 정리하고,

특히 뼈·뇌·간·폐 같은 장기별 전이 특징과 치료 전략을 종합적으로 다룬

최신 리뷰입니다.

“왜 특정 장기로만 전이가 잘 가는가?”와

“어떻게 치료할 수 있는가?”에 초점을 맞춥니다.

핵심 내용을 쉽게 정리하면

1. 전이의 전체 과정
   암세포가 원발 부위에서 떨어져 나와 → 혈관/림프관으로 들어가 → 순환하며 살아남고 → 특정 장기에 도착해 → 정착·성장하는 일련의 단계입니다.
   이 과정은 매우 비효율적이며, 대부분의 세포는 중간에 죽습니다.
2. 장기 특이적 전이 (organ-tropic metastasis)
   • 뼈 전이: 특히 유방암·전립선암에서 흔함. 뼈 미세환경이 암세포 성장에 유리하게 작용.
   • 뇌 전이: 혈액-뇌 장벽을 넘어야 하므로 어려우나, 일단 정착하면 치료가 매우 어려움.
   • 간·폐 전이: 혈류 경로와 미세환경 호환성이 중요.
     논문은 “seed and soil”(씨앗과 토양) 이론과 다클론 전이 개념을 결합해 설명합니다.
3. 치료 전략
   • 기존 항암제, 표적치료, 면역치료 외에
   • 장기별로 맞춘 접근 (예: 뼈 전이에서의 골파괴 억제제)
   • 최근 떠오르는 신기술 (나노기술, 정밀의료 등)을 정리.
     특히 뼈 전이의 임상 연구 현황과 한계를 따로 다루며, 앞으로의 과제를 제시합니다.

왜 중요한가?

전이성 암은 여전히 치료가 어렵고 사망의 주원인입니다.
이 리뷰는 분자 기전과 장기별 특징을 연결하고, 실제 치료에 어떻게 적용할 수 있는지를 정리해 연구자와 임상의에게 방향을 제시합니다.

위쪽 (주요 이론·기술)

• 1928 Ewing: “Mechanical entrapment theory” (기계적 포획 이론) 제안
• 1980 Poste: 암 다단계 전이 이론 제안
• 1982 Brownell: 첫 PET-CT 프로토타입 설치
• 1993 Weidner: 혈관신생과 전이의 관계 발견
• 1998 Baselga: 암에서 표적치료 효과 발견
• 2004 Hurwitz: 항혈관신생 약물의 임상 효과 입증
• 2017 MSK-IMPACT™ DNA 시퀀싱 검사 FDA 승인

아래쪽 (주요 개념·치료)

• 1889 Paget: “Seed and soil” (씨앗과 토양) 이론 제안
• 1942 Gilman: 암에서 화학요법 효과 발견
• 1982 Greenberg: EMT(상피-간엽 전환) 개념 제안
• 1984 Tarin: 장기 특이적 전이 개념 발견
• 1995 Symmans: 다클론 전이 발견
• 2000 Hanahan: 침습과 전이를 암의 획득 능력으로 정의
• 2011 면역관문억제제 적용 FDA 승인
• 2017 CAR-T 치료 FDA 승인

이 표는

암 종류별로 어떤 장기로 전이가 잘 가는지(전이 친화성, tropism)를

정리한 것입니다.

출처는 앞서 설명한 2025년 리뷰 논문입니다.

표 읽는 법

• Type of metastasis: 전이되는 장기 (뼈, 뇌, 간, 폐)
• Annual incidence: 인구 10만 명당 연간 발생률
• Incidence in patients with cancer: 암 환자 중 해당 전이 비율
• Primary cancer site: 원발 암 종류별 전이 빈도
  • ++++ 매우 높음
  • +++ 높음
  • ++ 중간
  • + 낮음
  • / 해당 없음 또는 매우 드묾

주요 내용 요약

전이 부위                         특징                                                   잘 가는 원발 암

뼈 (Bone)	비교적 흔함 (환자 중 5.1%)	유방암(+++), 폐암(++++), 전립선암(+++)
뇌 (Brain)	발생률 낮음 (1.9–9.6%)	유방암(+++), 폐암(++++)
간 (Liver)	환자 중 5–6% 정도	췌장암(++++), 대장암(+++), 위암(+++)
폐 (Lung)	환자 중 가장 높음 (17.92%)	폐암 자체(++++), 뼈·관절(++++), 췌장암(+++)

핵심 메시지

• 전이는 무작위로 일어나지 않고 원발 암에 따라 선호하는 장기가 있습니다 (organ tropism).
• 예를 들어 전립선암·유방암은 뼈로, 폐암은 뇌·뼈로, 소화기암은 간으로 잘 갑니다.
• 폐 전이는 전체적으로 가장 흔하게 관찰됩니다.

이 표는 “seed and soil” 이론을 임상 데이터로 뒷받침하는 자료입니다.

이 그림은

**다클론 종양(Polyclonal tumor)**이

여러 장기로 전이하는 과정을 모식적으로 보여줍니다.

중앙

• Polyclonal tumor: 다양한 클론(색이 다른 세포들)으로 구성된 원발 종양.
  서로 다른 세포들이 섞여 있습니다.

네 방향 전이

1. Brain metastasis (뇌 전이)
   • 신경세포(Neuron), 성상교세포(Astrocyte), 미세아교세포(Microglia), 내피세포
   • 혈액-뇌 장벽(BBB)과 세포외 소포체(EVs) 표시
2. Bone metastasis (뼈 전이)
   • 파골세포(Osteoclast), 조골세포(Osteoblast), 기질세포(Stromal cells), 호중구(Neutrophil), 내피세포
3. Liver metastasis (간 전이)
   • Kupffer cell, 호중구, 간성상세포(Hepatic stellate cells), 내피세포
4. Lung metastasis (폐 전이)
   • 단핵구(Monocyte), 대식세포(Macrophage), 호중구, 기질세포, 세포외기질(ECM), 내피세포

화살표 의미

• 노란색 화살표: Primary metastasis (원발 종양 → 장기)
• 청록색 화살표: Secondary metastasis (전이된 장기에서 다시 퍼짐)
• 초록색 화살표: Self-/cross-seeding (자기 자신 또는 다른 부위로의 재파종)

핵심 메시지

원발 종양은 여러 클론으로 이루어져 있으며, 각 장기의 미세환경(세포 종류, EVs 등)과 상호작용하면서 전이가 이루어집니다. 전이는 한 방향으로만 일어나지 않고, 이차 전이와 재파종도 가능함을 보여줍니다.

이 표는

특정 장기로 전이가 잘 일어나는 데 관여하는 주요 분자와 신호전달 경로를

정리한 것입니다.

출처는 같은 2025년 리뷰 논문입니다.

표 구성

• Distal seeding organ: 전이가 정착하는 장기 (뼈, 뇌, 간, 폐)
• Primary cancer type: 원발 암 종류
• Key cellular participants: 주요 관여 세포
• Signaling molecules/pathway/mechanisms: 핵심 분자·경로·기전
• References: 관련 논문 번호

주요 내용 요약

장기                대표 원발 암                       주요 세포                                     대표 분자/경로

뼈 (Bone)	전립선, 유방, 폐	조골세포, 파골세포, 대식세포	RANK/RANKL, CXCR4, CXCL12, GDF15, CCL2, NF-κB 등
뇌 (Brain)	유방, 폐	내피세포, 뉴런, 성상교세포, 혈액-뇌 장벽	MUC1, VCAM1, VEGF, Glutamate, S1PR3, Tight junction 분해 등
간 (Liver)	췌장, 유방, 폐, 대장	Kupffer cell, 간성상세포, 간세포	TGF-β, VEGF, Fibronectin, αvβ3 integrin, Claudins, KRAS/NRAS 등
폐 (Lung)	유방, 흑색종, 신장	대식세포, 호중구, 내피세포	Notch, SPARC, VCAM1, CXCR4/CCR7, cGAS-STING, CCL5/CCL7 등

핵심 메시지

• 장기마다 서로 다른 세포와 분자가 전이 정착을 돕습니다.
• 예를 들어 뼈 전이는 RANKL–파골세포 축이 중요하고, 뇌 전이는 혈액-뇌 장벽과 신경 관련 분자가 중요합니다.
• 이러한 경로들은 잠재적인 치료 표적이 될 수 있습니다

이 그림은

원발 종양에서 시작해 혈류를 거쳐 원격 장기에 정착하기까지의 전이 cascade를 종합적으로 보여줍니다.

1. 원발 종양 부위 (위쪽)

• EMT (상피-간엽 전환): 암세포가 이동성을 획득.
  β2AR 신호, TGF-β, Wnt/β-catenin 등이 관여.
• ECM breakdown: 세포외기질이 분해되어 암세포가 빠져나옴 (MMPs, NE 등).
• 대사 변화: Lactate, glutamine 등이 미세환경에 영향.
• 대식세포(Mφ) 모집, 섬유아세포·호중구 등이 도움.

2. 혈관 내 침입 (Intravasation)

• Collective intravasation: 여러 세포가 함께 들어감.
• CTCs Cluster: 순환 종양 세포 클러스터 형성.
• TAMs(종양 관련 대식세포)/섬유아세포가 암 줄기세포의 침입을 도움.
• Countercurrent intravasation, NETosis 등도 관여.

3. 혈류 순환 (Blood circulation)

• CTC 클러스터가 혈소판과 결합해 보호받음.
• Immune evasion: IFN-γ, TGF-β, ARG1, IL-10 등으로 면역 회피.
• NET(호중구 세포외 트랩)이 CTC 형성을 매개.

4. 원격 장기 정착 (Distant organ, 아래쪽)

• Extravasation: 혈관 밖으로 나옴 (CXCL12/CXCR4 등 관여).
• Retention adhesion: 장기에 붙음.
• Dormant cancer cells: 전전이 니치에서 휴면 상태로 존재하거나 미세전이 형성.
• 단핵구 모집, 혈관 투과성 증가 (PTHrP, CCL2, CCL5, VEGFA 등).

범례 (아래쪽)

• 분홍색 원: 종양 세포
• 초록색: 호중구
• 파란색: 단핵구/대식세포
• 빨간색: 혈소판
• 기타: 섬유아세포, 기질세포, ECM, 인테그린, E-selectin, ICAM 등

핵심 메시지

전이는 단순히 암세포가 떠다니는 것이 아니라, 미세환경 세포들(대식세포, 호중구, 혈소판 등)과 다양한 신호(TGF-β, VEGF, CXCR4 등)가 협력해서 이루어지는 복잡한 과정입니다.

중앙 구조

• 왼쪽 (분홍색): Targeting metastatic cancer cells (전이성 암세포 직접 표적)
• 오른쪽 (파란색): Targeting metastatic TME (전이성 종양 미세환경 표적)

왼쪽 – 암세포 직접 표적

• Chemotherapy: Oxaliplatin 등 (GSH, YB-1, G2/M arrest → 세포 사멸)
• Targeted therapy: Abituzumab, PRL3-zumab, Olaparib, Enzalutamide, Dovitinib, Tanezumab, Enfortumab vedotin 등
• Immunotherapy: anti-PD-1, Pembrolizumab, Nivolumab, anti-CTLA-4 등 (T세포 활성화)
• Local therapy: Radium-223, 방사성 동위원소 등 (뼈 전이 등)

오른쪽 – 미세환경 표적

• Antiangiogenic therapy: TAS-115, Tasquinimod, BMTP-11 등
• ECM 및 cancer-associated cells 표적:
  LOX 억제 (CCT365623/BAPN), HTRA1, TGF-β 경로, EGF receptor, MATN2 등
• Metabolic reprogramming:
  Glutamine 대사 억제 (CB-839, ASTC2, SLC25 등), ROS/GSH 조절, TCA cycle 관련

핵심 메시지

전이성 암 치료는 암세포 자체를 공격하는 방법과 **주변 미세환경(혈관, ECM, 대사, 면역)**을 조절하는 방법을 함께 고려해야 합니다.

1. Targeting metastatic cancer cells (전이성 암세포 직접 표적)

방법                                 기전                                                           장점                                           단점

Chemotherapy	화학물질로 종양 성장 억제·파괴	특정 전이(예: 폐)에 효과 큼	오심, 구토, 탈모, 골수억제 등
Targeted therapy	특정 분자 경로 간섭	정확도 높고 효과 좋음	부작용, 대상 환자 제한
Immunotherapy	면역계를 강화해 암세포 제거	독성 낮고 살상력 강함	알레르기, 감염
Local therapy	수술·외부 방사선	부작용 적고 국소 효과 강함	적용 범위 제한, 장기 치료
Combined therapy	여러 방법 병용	각 치료의 장점 결합	부작용·비용 증가

2. Targeting metastatic TME (전이성 종양 미세환경 표적)

방법                                                          기전                                                                장점                                      단점

Anti-angiogenic therapy	영양분·산소 공급 차단	특이성 높음	상처 회복 지연, 고혈압, 단백뇨
Targeting the ECM	ECM 재형성으로 침습·이동 조절	부작용 적고 약물 전달 효율 향상	내성, 고비용
Targeting cancer-associated cells	관련 세포의 기능·상호작용 조절	정확도·효과 향상	부작용, 대상 제한
Targeting metabolic reprogramming	해당과정, 글루타민 대사 등 조절	부작용 적고 효과 향상	내성, 고비용

핵심 메시지

• 암세포 자체를 공격하는 방법과 주변 미세환경을 조절하는 방법이 모두 중요합니다.
• 각 전략은 장점과 단점이 있으므로, 환자 상태와 전이 부위에 따라 적절히 조합하는 것이 필요합니다.

표 구성

• Targeting organ-specific metastasis: 대상 장기
• Main therapeutic strategies: 주요 치료 방법
• Key cellular participants: 주요 관여 세포
• Signaling molecules/pathway/mechanisms: 관련 분자·경로·기전
• References: 관련 문헌

주요 내용 요약

장기                                     주요 치료 전략                                                               대표 표적/기전

뼈 (Bone)	단일클론항체, ADT, Bisphosphonates, Radioisotopes	RANKL, αv integrin, VEGFR, Androgen receptor, Hydroxyphosphonite 등
뇌 (Brain)	수술, Targeted drug	EGFR, ALK, HER-2, BRAF, MEK, NRAS
간 (Liver)	수술, SBRT, Chemotherapy, Anti-angiogenic therapy, Immunotherapy	DNA 손상, VEGF, 면역 강화 등
폐 (Lung)	수술, Chemotherapy, Targeted therapy	PI3K/Akt/mTOR, NLRP3, Wnt/β-catenin, NGF 등
림프절 (Lymph node)	수술, Radiotherapy, Targeted therapy	AKT/mTOR, VEGF, Wnt/β-catenin/Slug, c-Jun 등

1. Nanotechnology and nanomaterials (나노기술)

• 장점: 정밀 표적, 방출 조절, 높은 약물 로딩, 구조 조절 가능
• 단점: 독성·안전성, 장기 안정성, 전달·방출 조절 어려움, 대량 생산 문제
• 적용 예:
  • 표적 약물 전달 (유방암 폐 전이 등)
  • 영상 향상 (MRI/형광 이중 영상)
  • TME 표적 (PMN 형성 억제, 면역 미세환경 개선)
  • 전이 과정 간섭 (EMT 역전, CTC 부착 억제)
  • Theranostic (진단+치료), 면역 강화, 다른 치료와 병용

2. Gene editing technology (유전자 편집)

• 장점: 돌연변이 교정, 높은 특이성, 정밀 의료 가능
• 단점: 안전한 전달 부족, 편집 효율 낮음, off-target, 윤리적 문제, 장기 결과 불명
• 적용 예:
  • 암세포 편집 (LGMN, PIM3 등)
  • 치료 표적 스크리닝 (MEST, LINC00982, DKK1 등)
  • 면역치료 강화 (ex vivo T세포 편집)
  • 전이 과정 간섭 (YAP1 knockout으로 PMN 억제 등)

3. Cancer vaccine (암 백신)

• 장점: 높은 특이성, 개인화 면역치료, 저비용·안전성, 예방 효과
• 단점: 암세포 내재 저항, off-target 위험, 효과적 면역 반응 부족, 면역억제 기전
• 적용 예:
  • 면역세포 활성화 (mRNA 백신, peptide nanovaccine)
  • 항원 제시 강화
  • 면역억제 조절 (TAMs, MDSC, 호중구 표적)
  • 전이 예방, 영상 추적, 개인화 치료, Theranostic, 병용 치료

4. Artificial intelligence (AI)

• 장점: 표준화·품질 관리, 효율·정확성 향상, 예측 분석, 개인화, 업무 감소
• 단점: 법적·윤리적 문제, 프라이버시, 데이터 이질성, overfitting, 해석 어려움, 외부 검증 부족
• 적용 예:
  • 정밀 의료 (MRI 시그니처로 아형 예측)
  • 종양 기원 평가
  • 전이 예측 (림프절, 뇌 등)
  • 위험도 평가, 치료 반응 예측
  • 전이 진단·인식, 예후 예측, omics 분석, 바이오마커 개발

5. Bioinformatics (생물정보학)

• 장점: 고처리량 분자 프로파일 분석, 세포주 기원 추적, multi-omics, 정밀 의료
• 단점: 데이터 제한, 알고리즘 편향, 프라이버시, 해석·이동성 문제
• 적용 예:
  • 치료 표적 스크리닝 (TOP2A, ERBB3 등)
  • 바이오마커 개발 (FASN, RAC3, circRNF216 등)
  • 약물 개발 (Dihydroartemisinin, Ruangan Lidan 등)
  • 전이 관련 유전자·경로 식별, 예후 예측, 개인화 치료

https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-025-02389-5

제목: Primary and secondary metastatic dissemination: multiple routes to cancer-related death
저널: Molecular Cancer (2025) 24:203
DOI: 10.1186/s12943-025-02389-5
유형: 오픈액세스 리뷰

핵심 내용

암 관련 사망의 약 80%는 전이성 질환 때문이며,

주로 단일 장기 부전(복부, 심혈관, 신경, 호흡기 합병증)으로 나타납니다.

이 리뷰는

전이를 **일차 파종(primary dissemination)**과 **이차 파종(secondary dissemination)**으로 구분하고,

여러 경로를 통해 장기 부전이 일어나는 과정을 정리합니다.

주요 포인트

1. 일차 vs 이차 파종 구분
   • Primary dissemination: 원발 종양에서 처음 퍼지는 과정 (혈행성, 림프성, 체강 내, 연속성 등).
   • Secondary dissemination: 이미 정착한 전이 병소에서 다시 퍼지거나, 같은 장기 내에서 추가 확산되는 과정.
     → 대규모 거시 전이와 장기 부전을 일으키는 데 중요합니다.
2. 다양한 파종 경로
   • 혈행성·림프성 (고전적)
   • 비혈관성: 체강 내(복막·흉막), 연속성 확산, 의인성 등.
     경로에 따라 장기 파괴 기전이 다릅니다.
3. 장기 기능 유지의 중요성
   암 치료가 발전하면서 “암을 죽이는 것”뿐만 아니라 장기 기능을 유지하는 것이 핵심 치료 목표가 되고 있습니다.
   이를 위해 장기별 파괴 과정과 전이 파동(metastatic waves)의 병태생리를 이해하는 것이 필요합니다.
4. Bio Therapeutic Goals of Cancer Care Model
   전이 생물학, 임상 단계, 치료 목표, 치료 적응증을 연결한 모델로, 장기 기능 유지를 강조합니다.

한 줄 요약

“암 사망은 주로 단일 장기 부전으로 나타나며, 일차 파종과 이차 파종을 구분하고 다양한 경로를 이해해야 장기 기능 유지 중심의 치료가 가능하다”는 2025년 Molecular Cancer 리뷰입니다.

그림 설명: Peritoneal metastasis (복막 전이)

이 그림은

복막 전이가 어떻게 장기 부전을 일으키는지 여러 기전을 모식적으로 보여줍니다.

중앙에는

복강 내 해부학 구조가 그려져 있고, 주변에는 각 합병증 예시가 있습니다.

중앙 구조

• a. Spine (척추)
• b. Diaphragm (횡격막)
• c. Liver (간)
• d. Stomach (위)
• e. Colon (대장)
• f. Small intestine (소장)
• g. Peritoneal cavity (복강)
• h. Peritoneum viscerale (내장 복막)
• i. Peritoneum parietale (벽측 복막)

주요 합병증 기전

위치                                              기전                                                                                   결과

왼쪽 위	Wrapping of the intestine (장 감싸기)	흡수 장애 → 장기 부전
왼쪽 중간	Intestinal wall destruction (장벽 파괴)	천공 (perforation)
왼쪽 아래	Obstipation → blockages (변비·폐쇄)	영양실조·탈수 → 악액질
왼쪽 최하단	Malignant ascites (악성 복수)	장·간·호흡 부전
오른쪽 위	Epithelial barrier break down (상피 장벽 파괴)	감염
오른쪽 중간	Vessel invasion (혈관 침습)	파열 → 복부 출혈
오른쪽 중간 아래	Liver, stomach or other organ infiltration	장기 부전
오른쪽 최하단	Vascular walling (혈관 벽 형성)	심혈관 조절 이상 → 심혈관 부전

범례

• 주황색: Primary tumor cells (원발 종양 세포)
• 분홍색: Metastatic tumor cells (전이 종양 세포)
• 회색: Cavity (강)
• 파란색: Fluid (액체)
• 작은 원: Bacteria (세균)
• 빨간 원: Blood vessel (혈관)

핵심 메시지

복막 전이는 단순히 세포가 퍼지는 것이 아니라, 장 감싸기, 천공, 폐쇄, 복수, 혈관 침습, 장기 침윤 등을 통해 다장기 부전을 일으킬 수 있음을 보여줍니다.

이 그림은

원발 종양에서 시작되는 일차 파종과 전이 병소에서의 이차 파종,

그리고 그로 인한 장기별 부전을 종합적으로 보여줍니다.

위쪽 모식도

• 빨간 원: Primary tumor (원발 종양)
• 빨간 선: Primary dissemination (일차 파종)
• 회색 원: Metastases (전이)
• 검은 원: 추가 전이
• 검은 선: Secondary dissemination (이차 파종)
• T자 표시: Colonization not successful (정착 실패)

각 색상 영역은 주요 장기/시스템을 나타냅니다:

• 파란색: LUNG, CARDIOVASCULAR
• 노란색: SKELETAL, CNS/NERVES
• 초록색: LIVER, PERITONEAL CAVITY
• 주황색: HEMATOPOETIC, KIDNEY

아래쪽 장기별 부전 목록

시스템                                                               주요 부전 양상

Lung (호흡 부전)	기도 폐쇄, 흉수/무기폐, 저산소증, 폐렴, 폐색전
Cardiovascular (심혈관 부전)	출혈/허혈, 혈전/종양 색전, 기계적 압박, 심부전, 부정맥
Liver (간 부전)	담즙정체/황달/복수, 문맥압 항진, 응고장애, 간성뇌증, 악액질, 패혈증
Peritoneal cavity (장 부전)	복수, 장 폐쇄, 복막염/패혈증, 영양실조, 천공, 출혈/허혈
CNS/Nerves (신경 부전)	뇌부종, 뇌실질 변위, 두개내압 상승, 수두증, 뇌신경 마비, 뇌탈출
Skeletal (골격 부전)	병적 골절, 고칼슘혈증, 극심한 통증, 척수 압박, 골수 대체
Hematopoietic (조혈 부전)	빈혈, 감염/패혈증, 혈소판감소, 백혈구/호중구감소, 출혈
Kidney (신장 부전)	요로패혈증, 요로 폐쇄, 고칼슘혈증, 대사성/젖산 산증, 전해질 불균형

핵심 메시지

전이는 원발 종양에서 한 번 퍼지는 것으로 끝나지 않고, 이차 파종을 통해 여러 장기로 확산되며 각 장기의 구조와 기능을 파괴해 다양한 형태의 장기 부전을 일으킵니다.

이 그림은

**원발 종양(P)**에서 **전이(M)**로 이어지는

다양한 파종 경로를 정리한 모식도입니다.

위쪽: Vascular dissemination routes (혈관성 파종)

• Haematogenous dissemination: 혈행성 파종
  → 혈관을 통해 암세포가 이동
• Lymphatic dissemination: 림프성 파종
  → 림프관을 통해 이동

아래쪽: Alternative non-vascular dissemination routes (비혈관성 대체 경로)

경로                                                                                                  설명

Iatrogenic dissemination	의인성 파종 (수술 기구 등에 의해 전파)
Intra-cavity dissemination	체강 내 파종 (복강·흉강 등)
Intraluminal dissemination	관강 내 파종 (장관 등 내부 공간)
Dissemination per continuaitatem	연속성 파종 (인접 조직으로 직접 침윤·확산)
Perineural dissemination	신경주위 파종 (신경을 따라 확산)
Perivascular dissemination	혈관주위 파종 (혈관 외벽을 따라 확산)

범례

• 주황색 클러스터: Primary tumor cells (P)
• 분홍색 클러스터: Metastatic tumor cells (M)
• 빨간색: Blood vessel
• 파란색: Lymphatic system
• 회색: Nerve tract
• 분홍 배경: Organ lumen
• 회색 배경: Cavity
• 칼 모양: Surgical device

핵심 메시지

전이는 혈행성·림프성 경로뿐 아니라, 체강 내, 연속성, 신경주위, 혈관주위, 의인성 등 여러 비혈관성 경로로도 일어날 수 있습니다.

이 그림은

중추신경계(CNS)로 들어가거나 CNS를 통해 퍼지는 전이 경로를 보여줍니다.

왼쪽 큰 그림: 머리·목 단면

주요 구조:

• a. Skin, b. Skull, c. Arachnoids
• d. Lateral ventricle, e. Fourth ventricle
• f. Eye, g. Optical nerve, h. Cranial nerves
• i. Spinal nerves, j. Brain, k. Subarachnoidal space
• l. Choroid plexus, m. Cerebellum, n. Medulla, o. Spine

주황색: Primary tumor cells
분홍색: Metastatic tumor cells

오른쪽 및 아래쪽 세부 경로

1. 위 오른쪽
   Transmigration of the blood-CSF barrier via the choroid plexus
   (예: Bochdalek’s flower basket in 4th ventricle)
2. 중간 오른쪽
   Perineural dissemination along cranial nerve II (optical nerve)
   → 뇌신경 마비, 시력 장애
3. 아래 왼쪽
   Secondary dissemination to CSF space and the meninges
   → meningiosis (수막 전이), 다양한 증상
4. 아래 중간
   Perivascular dissemination via emissary vessels to CSF space
   → 통증 및 신경학적 결손
5. 아래 오른쪽
   a) → cauda equina syndrome
   b) PND bilateral along spinal nerves
   → 척수신경 마비, 신경병성 통증

범례

• 노란색: Bone
• 진한 파란색: Meninges
• 연한 파란색: CSF fluid
• 분홍색: Myelon
• 빨간색: Blood vessel
• 회색: Nerve tract

핵심 메시지

CNS 전이는 혈행성 경로뿐 아니라, 맥락총(choroid plexus)을 통한 혈액-CSF 장벽 통과, 신경주위 파종, 혈관주위 파종, 수막·CSF 공간으로의 이차 파종 등 여러 경로로 일어날 수 있습니다.

이 표는 혈관성 파종과 대체(비혈관성) 파종 경로의 특성을 비교한 것입니다.
출처는 “Primary and secondary metastatic dissemination” 논문입니다.

주요 비교 항목

항목                       Vascular                     Per continuaitatem              Intra-cavity              Perineural             Complex (LMM)

거리	길다	짧다	중간	짧음~중간	길다
공간	모세혈관 내 제한	인접 조직	거의 무제한	해부학적 경로 따라	맥락총 모세혈관 내
유속	빠름	해당 없음	느림	해당 없음	다양
전단력	높음	없음	낮음	없음	다양
필터 장기	폐, (간)	해당 없음	해당 없음	해당 없음	폐, (간)
추가 장벽	장기별 (예: BBB)	해부학적 특성	중피	불명확	혈액-CSF 장벽
진입 방식	내부(모세혈관)	외부	외부	불명확	내부(맥락총)
최소 전이 단계	5/5	1/5 (정착) + 직접 침윤	1/5 (정착) + 체액 파종	1/5 (정착) + 신경 파종	5/5
잠재적 사망 원인	단일/다장기 부전	해당 장기 부전	체강 내 장기 부전	혼합 (뼈 전이 등)	CNS 부전

핵심 메시지

• 혈관성 파종은 거리가 길고 혈류·전단력·필터 장기의 영향을 크게 받습니다.
• 연속성·체강 내·신경주위 파종은 비교적 단거리이거나 직접적인 확산이 가능하며, 장벽과 조건이 다릅니다.
• 경로에 따라 정착 방식과 장기 부전 양상이 달라지므로, 치료 전략도 경로별로 고려해야 합니다.

“Bio Therapeutic Goals of Cancer Care Model”과 관련된 내용으로 보입니다.

A. Metastatic biology and stages (위쪽)

시간 흐름에 따른 단계:

1. Tumor initiation → 건강한 상태
2. Primary tumor cell dissemination (일차 파종)
3. Formation of micro-metastases
4. Invisible phase of metastasis → Oligometastatic disease (OMD) 진단
5. Multiple macro-metastases → Diffuse macro-metastases
6. Metastatic organ/compartment insufficiency
7. Metastatic organ/compartment failure → End of life

• Stage I–III: 원발 종양 진단, 이후 전이 가능
• Stage IV: 전이 단계에서 처음 진단 (synchronous metastatic disease)
• Secondary metastatic cell dissemination이 진행됨

B. Goals of Care (GoC)

단계에 따라 치료 목표가 변화:

• Prevention (예방)
• Curative care (완치 목적)
• Prolongation of life (수명 연장)
• Maintenance of organ function (장기 기능 유지)
• Maintenance of comfort (안위 유지)
• Maximization of comfort (안위 극대화) → EOL (End of Life)

C. Therapeutic indications (아래쪽)

• Primary and secondary prevention
• Tertiary prevention
• Cancer-directed therapies (암 직접 치료)
• Host-directed therapies (숙주 방향 치료)
• EOL care

핵심 메시지

전이 진행에 따라 치료 목표와 적응증이 단계적으로 변화합니다.

https://www.nature.com/articles/s41423-024-01216-z

제목: Macrophage diversity in cancer dissemination and metastasis
저자: Alberto Mantovani, Federica Marchesi, Diletta Di Mitri, Cecilia Garlanda
저널: Cellular & Molecular Immunology (2024) 21:1201–1214
DOI: 10.1038/s41423-024-01216-z
유형: 오픈액세스 리뷰

핵심 내용

암세포 파종과 전이에서

**종양 관련 대식세포(TAMs)**의 역할을 다루며,

특히 조직별 대식세포의 다양성을 강조합니다.

혈행성·림프성 경로뿐 아니라 체강 내(transcoelomic)·신경주위(perineural) 경로도 다루고,

각 장기(폐, 간, 뇌, 뼈, 복강, 신경)에서

TAMs가 어떻게 다르게 작용하는지를 정리합니다.

주요 포인트

1. 다양한 파종 경로
   • 혈행성, 림프성 (고전적)
   • 체강 내 (난소암 등)
   • 신경주위 (췌장암 등)
2. TAMs의 역할
   확립된 종양에서 TAMs는 성장과 이차 부위로의 파종을 촉진합니다.
   림프관 신생, 혈관 침입, 면역억제 등에 관여합니다.
3. 조직별 다양성
   • 폐, 간, 뇌, 뼈, 복강, 신경 등 각 미세환경에서 대식세포의 기원, 전사 시그니처, 위치, 기능이 다릅니다.
   • 일반적으로 많이 쓰이는 폐 전이 모델만으로는 이 다양성을 충분히 포착하지 못합니다.
4. 치료적 시사점
   조직별 TAM 다양성을 더 잘 이해하면, 맞춤형 진단·치료 접근이 가능해질 수 있습니다.

한 줄 요약

“암 파종·전이에서 TAMs의 역할을 조직별 다양성에 초점을 맞춰 정리한 리뷰로, 폐 전이 모델의 한계를 지적하고 장기 특이적 접근의 필요성을 강조한다”는 2024년 Cellular & Molecular Immunology 논문입니다.

Fig. 1 – 다양한 파종 경로

• Hematogenous: 혈행성 (육종 → 폐, 대장암 → 간 등)
• Lymphatic: 림프성 (유방암 → 림프절 → 폐·간·뇌 등)
• Perineural: 신경주위 (췌장암 → 신경을 따라 후복막 공간)
• Peritoneal: 복막 내 (난소암 → 복강 → 후복막 림프절, 뇌·뼈·간·폐)

→ 암 종류에 따라 선호하는 파종 경로가 다름을 보여줍니다.

Fig. 2 – 림프성·혈행성 파종과 대식세포

유방암 모델에서:

• 림프관 신생(Lymphangiogenesis)과 림프관 침입
• CCL2, VEGF-A, CSF-1, IL-1 등이 관여
• 대식세포(Mφ)가 전전이 니치, 휴면 니치, 전이 니치 형성에 관여
• Trem2+ 대식세포 등이 전이 부위에 존재

Fig. 3 – 간 전이에서의 대식세포

• GPNMB+ TAM: 전종양 기능 (invasive margin, foamy L-TAM)
• SerpinB2/S100A8 관련 S-TAM: 항종양 기능 가능
• Kupffer cell, 순환 단핵구에서 유래
• GPNMB+ TAM이 CD8+ T세포를 IL-10/IL-20으로 억제

Fig. 4 – 뼈 전이에서의 TAMs

(A) 유방암

• CCL2로 단핵구 모집 → CD204+ IL4R+ TAM
• CD137+ TAM → 파골세포로 분화 → 암세포 정착 지원

(B) 전립선암

• TAM이 CCL20 분비 → Treg의 CCR6 결합 → 면역 회피
• Activin A → FN1 의존 ECM 프로그램 → 종양 성장

Fig. 5 – 난소암 복막 전이와 TAMs

(A) 원발 종양 → 파종 → 복막벽/대망(omentum)의 milky spot에 전이

(B)

• Spheroid dissemination
• M2-like TAM, Tim-4+ TAM이 면역억제
• NF-κB, TNF, MMPs로 침습 촉진
• TGF-β, IL-4 → Treg, Th2, Th17 유도
• 중피세포의 Wnt3a, P-selectin 등이 관여

이 그림들은 TAMs가 파종 경로와 장기별로 다르게 작용하며, 전이 촉진에 중요한 역할을 함을 시각적으로 보여줍니다.