HBeAg 음성 만성 B형간염의 치료

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HBeAg 음성 만성 B형간염의 치료
연세대학교 의과대학 내과학교실, 영동세브란스병원 소화기내과 / 백 용 한

서론
약 30년 전에는 HBeAg이 HBV 증식의 표지자로 여겨졌으며 따라서 만성 B형간염의 진단을 위해서 HBeAg의 존재가 필요하다고 생각되었다. 반면 HBsAg이 양성이더라도 HBeAg이 음성인 환자는 비증식성 HBV 감염으로 생각되었다. 그러나 1980년대 초에 HBV가 HBeAg 없이도 증식이 가능하다는 사실이 밝혀졌다. 즉 지중해 지역에 사는 환자 중에 HBeAg 음성/anti-HBe 양성이지만 HBV 증식을 보이는 만성 B형간염 환자가 보고되었다. 이 질환 군은 HBeAg 음성- 또는 anti-HBe 양성- 만성 B형간염으로 명명되었으며 1989년 분자생물학적 기전이 밝혀졌다. 시간이 지남에 따라 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자가 지중해 지역에 국한된 것이 아니라 전세계적으로 분포한다는 사실도 밝혀졌다. HBeAg 음성 만성 B형간염은 HBeAg 양성 만성 B형간염과 달리 HBeAg 혈청전환이라는 지표가 없기 때문에 치료 종결시점을 결정하기가 어렵고 치료 약물에 대한 반응도 HBeAg 양성 만성 B형간염과 다르다. 따라서 HBeAg 음성 만성 B형간염에 대해서는 아직까지 통일된 치료 가이드라인이 제시되지 못하고 있는 실정이다. 본 강좌에서는 현재 HBeAg 음성 만성 B형간염의 치료의 현주소를 알아보고 향후 치료 방향에 대해 전망해 보고자 한다.

HBeAg 음성 만성 B형간염의 정의 및 기전
HBeAg 음성 만성 B형간염(CHB)은 HBeAg을 생성하지 않는 HBV에 의해 유발되는 만성 간염으로 정의된다. HBeAg 음성 만성 B형간염 환자는 남부 유럽 및 지중해 지역, 중동, 아시아에선 전체 B형간염 환자의 약 30-80%를 차지하고 있으며 북부 유럽 및 미국 등지에선 약 10-40%를 차지하고 있다.  이러한 차이의 원인으로는 HBV 감염 방법, 연령, 성별, 숙주에 의한 면역 억제 정도 등 여러 가지가 관련이 있는 것으로 생각되지만 가장 중요한 요소는 감염된 HBV의 유전자형(genotype)으로 생각되고 있다. HBV 게놈의 pre-core 1896위치에 guanine이 adenine으로 치환된 precore 변이형은 단백질 번역상 stop codon을 유발하여 HBeAg이 생성되지 않게 된다. 이러한 precore G1896A 변이는 주로 HBV 유전자형 B, D, E와 일부 C, F에서 나타나는데 이들 유전자형의 HBV는 1858 위치에 T 누클레오타이드를 가지며 G1896A 변이가 encapsidation signal loop을 안정화시킨다. 반면에 HBV 유전자형 A 및 일부 C, F형에서는 1858 위치에 C가 위치하여 결과적으로 바이러스 증식력이 저하되므로 precore G1896A 변이가 선택될 가능성이 현저히 떨어진다. HBV 유전자형의 분포가 지역적인 차이를 보이고 있으므로 1896 stop codon의 세계적인 분포에도 차이가 있다. HBeAg 음성 CHB의 또 다른 발생기전은 basic core promoter의 변이로 인하여 precore mRNA의 transcription에 문제가 생기는 경우이다. 가장 흔한 basal core promoter의 변이는 A1762T와 G1764A 이중 변이형으로 알려져 있다. Precore 변이형은 유전자형 A형이 주를 이루는 북미, 북유럽에는 드물며 비 A형 특히 D형이 주를 이루는 지중해연안 지역에 많이 발견된다. A형과 비A형 유전자형이 모두 존재하는 아시아 지역에선 precore 변이형뿐만 아니라 basal core promoter 변이형도 관찰되고 있다. 우리나라의 HBeAg 음성 HBV 보유자를 대상으로 한 보고에 의하면 HBeAg 음성 HBV 보유자의 93.8%에서 precore G1896A 변이가 관찰되었으며, 89.9%에서 basal core promoter의 이중 변이가 관찰되었다.

HBeAg 음성 만성 B형간염의 임상적 특징 및 진단
HBeAg 음성 만성 B형간염 환자는 HBeAg 양성 만성 B형간염 또는 비활동성 HBV 보유자 보다 나이가 많고 남성에 흔하다고 알려져 있다. HBeAg 음성 만성 B형간염의 일반적인 임상 경과는 진행성이며 심하다고 알려졌다. 진단 당시에 50% 이상에서 이미 중등도 이상의 괴사염증과 간섬유화를 보이며 25-40%의 환자에서 간경변을 보인다. 장기간의 자연 관해는 드물며 HBsAg 자연소실은 환자당 연 0.5% 정도이다. 반면 HBV DNA와 ALT의 등락은 매우 자주 관찰된다. 간경변으로 진행 위험도 8-10/100 환자-년으로서 HBeAg 양성 만성 B형간염의 2-5/100 환자-년 보다 높다. 또한 간세포암의 발생 위험도 더 높은 것으로 알려져 있다.
HBeAg 음성 만성 B형간염의 진단은 HBsAg이 6개월 이상 양성이면서 HBeAg이 음성이고 지속적 또는 간헐적으로 AST/ALT 상승을 보이며 HBV DNA >100,000 copies/mL이고 간내 활동성 염증과 섬유화를 보이며 다른 종류의 간질환이 배제되는 경우에 할 수 있다. 그러나 많은 환자는 HBV DNA 수치가 증감을 반복하며 낮은 수준을 유지하기도 하므로 다른 조건들이 만족되는 경우 HBV DNA 기준은 10,000 copies/mL까지 낮출 수도 있다. HBeAg 음성 CHB는 HBsAg 양성인 비활동성 보유자(carrier)와 혈청학적 소견이 동일하므로 양자의 감별진단을 위해서는 AST/ALT 및 HBV DNA를 추적 관찰하며 측정하는 것이 필요하다.

HBeAg 음성 만성 B형간염의 치료
원칙적으로 모든 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자는 치료의 대상이 된다. 그러나 현재의 치료법이 아직 만족스럽지 못하고 HBV 근치가 드물기 때문에 간조직 검사에서 간손상의 정도가 미약한 경우에는 일정기간 추적관찰만 해볼 수도 있으며 생화학적 또는 간질환의 악화 소견이 있을 때 치료를 시작할 수도 있다. HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 치료기간은 HBeAg 양성 만성 B형간염과 달리 HBeAg 혈청전환이라는 기준이 없기 때문에 치료 종료시점을 결정하기가 어려우며 여러 간학회에서도 명확한 권장 투여기간을 명시하지 않고 있다.

1. 인터페론 알파(Interferon-α)
인터페론 알파는 항바이러스 효과뿐 아니라 면역기능 조절 작용이 있으며 여러 해 동안 HBeAg 음성 CHB의 치료에 사용되어 왔지만 대규모 무작위 대조연구결과는 없는 실정이다. 그러나 지금까지의 여러 연구결과들에 따르면 IFN-α는 6개월 이하의 기간동안 치료하면 약 60-90%의 치료종료시점(EOT)의 생화학 반응률(BR)과 바이러스 반응률(VR) (hybridization assay로 측정한 결과)을 보여주었으나 치료 종료 후 지속반응률(SR)은 10-15%의 낮은 성적을 보였다. IFN-α 3-6 MU을 주 3회 약 12-24개월 연장 치료하는 치료법은 약 46-54%의 EOT 반응률과 약 22-30%의 다소 향상된 SR을 보였으며 SR을 보였던 환자 중 25-40%는 수년간 추적관찰 중 HBsAg 소실이 관찰되었다. 이 같은 결과들을 고려할 때 HBeAg 음성 CHB 환자의 IFN-α 치료는 3-6 MU 용량으로 주 3회 최소 12개월간 치료하는 것이 적절해 보인다. IFN-α 치료의 장점은 한정된 치료기간으로 일부 환자에서 지속적인 치료효과를 얻을 수 있다는 점이다. 그러나 이와 같은 치료효과는 만족스러운 수준이 아니며 부작용이 흔하고 심하다는 점이 제한점이 되고 있다.

2. Pegylated Interferon-α (PEG IFN-α)
Pegylated interferon alpha-2a (Pegasys)는 2005년 B형간염 치료제로서 FDA의 승인을 받았다. 537명의 HBeAg 음성 환자를 대상으로 48주간 주 1회 PEG IFN α-2a 180 μg 단독치료와 PEG IFN α-2a + lamivudine 병합치료, lamivuidne 100 mg/day 단독치료를 비교한 대규모의 무작위대조 3상 연구결과가 발표되었다. 48주 투약종료시점에서 HBV DNA 감소정도는 PEG IFN α-2a단독, PEG IFN α-2a+lamavudine, lamivudine 단독군에서 각각 -4.2 log10, -5.0 log10, -4.1 log10로 나타났으나 72주 시점 즉 투약종료 후 24주째에 평가한 반응결과를 보면 HBV DNA 감소정도는 -2.3 log10, -2.4 log10, -1.6 log10로 투약 종료시점보다 바이러스 억제 효과가 현저히 감소하는 것으로 나타났다. 48주 투약종료시점에서 HBV DNA PCR 음성률(<400 copies/mL)은 각각 63%, 87%, 73%였으며 ALT 정상화율은 38%, 49%, 73%로 나타났다. 72주 시점 즉 투약종료 후 24주째에는 HBV DNA PCR 음성률(<400 copies/mL)이 각각 19%, 20%, 7% 였으며 ALT 정상화율은 59%, 60%, 44%로 나타나 투약종료시점의 초기반응이 6개월 후에 현저히 감소하는 것으로 나타났고 이런 추세를 보면 투약 종료 1년 후에는 더 감소할 것이 예상된다. 따라서 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 PEG IFN α-2a 단독치료결과는 아직 만족스럽지 못하며 라미부딘과의 병합치료는 추가적인 이득이 없다고 생각된다. HBeAg 음성 CHB환자의 치료에서 PEG IFN α와 기존의 IFN α의 효과를 비교한 연구가 아직 없기 때문에 치료효과를 단순히 비교하기 어렵다. 그러나 PEG IFN의 더 우수한 내약성 및 주 1회 주사로 인한 편리성 때문에 기존의 IFN-α를 점차 대체할 것으로 예상된다.

3. 라미부딘(Lamivudine)
라미부딘은 누클레오사이드 아날로그로서 B형간염 바이러스의 역전사효소(reverse transcriptase)를 억제하여 바이러스 DNA 합성을 억제한다. 1998년 만성 B형간염 치료제로서 FDA의 승인을 받았으며 1999년부터 국내 시판이 허용되었다. 여러 무작위 대조 연구들에서 라미부딘은 HBeAg 양성 또는 음성 만성 B형간염의 치료에 효과적인 것으로 나타났다.

HBeAg음성 만성 B형간염 환자를 대상으로 한 무작위 대조 연구에서 라미부딘의 효과는 HBeAg 양성 환자들과 유사하게 나타났다. 그러나 12개월간 투약 후 치료 종료 시 반응을 보였던 환자들에게서 6개월 후 지속반응을 보였던 환자는 5-13%에 불과하였다. HBeAg 음성 만성 B형간염 환자에게서 라미부딘 치료는 초기 생화학 및 바이러스 반응은 대부분(70-90%)에서 나타났지만 라미부딘 치료가 계속 진행됨에 따라 반응률이 점차 감소하는 현상이 관찰되었다. 특히 장기간 라미부딘 투여 성적을 보고한 한 연구에서 보면 라미부딘에 대한 반응률은 12개월째에 최고에 이르고 그 이후부터는 감소하는 것으로 보고되었다. 라미부딘 투여도중 바이러스 돌파 현상이 나타난 환자들은 얼마 못가 ALT의 재상승이 초래되었으며 간조직소견의 악화와 함께 간경변증이 있었던 환자는 간부전에 이르기도 하였다. 한편 장기간 라미부딘으로 치료받은 환자의 약 30-35%는 치료기간 중 관해 상태를 유지하며 장기적인 이득이 있었다. 아직까지 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 장기간 라미부딘 투여 시 최적 투여기간은 정해져 있지 않으며 장기간 투여 중 관해를 보이는 환자들에게서 투약 종료시의 결과도 아직 알려져 있지 않다.
HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 장기간 라미부딘 치료에 대한 보고들은 대부분 유전자형이 D형인 그리스나 이탈리아의 보고들이다. 유전자형이 다른 나라들에서 HBeAg 음성 CHB 환자들의 라미부딘 치료성적이 위 국가들과 같을지는 아직 확실치 않다. Fung 등은 유전자형이 B 또는 C인 50명의 HBeAg 음성 만성 B형간염이 있는 중국 환자들을 대상으로 2년간 라미부딘을 투약한 결과 치료 중 6, 12, 24개월 째 생화학 반응률은 각각 74%, 71%, 66%였으며 HBV DNA 음성률은 hybrid capture 방법과 PCR assays 방법에서 각각 100%, 92%, 86%와 94%, 88%, 74%로 나타났다고 보고하였다. 또한 2년간의 투여 종료 후 추적관찰에서 반응 유지율이(HBV DNA<105 copies/mL) 6, 12, 18개월 째에 각각 70%, 50%, 50%로 보고하여 서양의 보고보다 더 나은 결과를 보고하였다.
저자 등은 총 53명의 HBeAg 음성 CHB 환자를 대상으로 라미부딘의 2년 치료요법과 2년 이상 계속 치료요법의 장기 효과를 비교해 보았다. 라미부딘 2년 투여군(1군, n=30)은 라미부딘 100 mg/일을 2년간 투여한 후 2년째에 완전반응을 보이는 경우엔 투여를 종료하고 평균 2.6±1.5년간 전향적으로 추적 관찰하였다. 2년 이상 장기 투여군(2군, n=23)에서는 라미부딘 100 mg/일이 장기간 계속적으로(평균 4.7±1.3년) 투여되었다. 라미부딘 2년 투여군(1군)의 1, 2년 째 완전반응률(ALT 정상이며 HBV DNA <1.4×105인 경우)은 각각 93.3%, 86.7%였으며 2년째에 완전반응을 보였던 예에서 라미부딘 투여 중단 후 1, 2, 3년 째에 치료반응이 유지되었던 예는 각각 72.6%, 66.9%, 57.2% 이었다. 라미부딘 투여 중단 후 재발한 환자들은 다시 라미부딘을 투여 받았으며 재치료에 대한 반응률은 1년, 2년 째에 각각 100%, 80%로 매우 높았다. 반면 라미부딘 장기간 계속 투여군(2군)의 1, 2년 반응률은 각각 95.6%, 86.9% 이었으며 3, 4, 5년 째의 반응률은 78.3%, 57.8%, 42.1%로 점차 감소하였다. 따라서 우리나라 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자에서 라미부딘의 2년 투여 요법은 투여 종료 시 높은 치료반응률과 치료종료 후 의미 있는 치료반응의 지속성을 보여 최초 치료 전략의 하나로서 사용될 수 있다고 생각한다.

라미부딘 저항성과 관련하여 가장 흔히 발견되는 변이는 HBV 역전사효소의 204번째 아미노산인 methionine이 isoleucine이나 valine으로 치환되는 rtM204I 또는 rtM204V이며 여기에 더하여 이차적인 변이(rtL180M)가 발견되기도 한다. HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 라미부딘에 대한 저항성은 HBeAg 양성 환자들과 비슷하게 나타나며 1년 치료 후 10-40%, 3년 치료 후 50-60%의 내성발현율이 보고되고 있다. HBeAg 양성 환자와 마찬가지로 HBeAg 음성 환자도 라미부딘 저항성 바이러스의 출현은 HBV DNA의 상승과 함께 수개월 뒤 ALT의 상승이 발생한다. 이들 중 약 30%에서 간염의 급성 악화가 발생하는데 라미부딘 저항성을 보이는 HBeAg 음성 환자도 adefovir는 효과적인 것으로 알려져 있다.

4. Adefovir Dipivoxil (ADV)
Adefovir Dipivoxil은 2002년 만성 B형간염의 치료제로서 FDA의 승인을 받은 약물로서 adenosine monophosphate 누클레오타이드의 아날로그인 Adefovir의 경구용 전구약물이다. Adefovir Dipivoxil은 체내에서 Adefovir diphosphate로 전환되어 HBV 중합효소와 반응, 바이러스 증식을 억제한다. 아데포비어는 대규모 무작위대조연구에 의해 HBeAg 양성 또는 음성 만성 B형간염 환자에게 효과가 있음이 입증되었다.
185명의 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자를 대상으로 한 무작위대조연구에서 ADV 10 mg 투여군(123명), 위약 투여군(62명) 양군을 비교한 결과 ADV 10 mg 48주 투여군과 위약군의 ALT 정상화율은 각각 72%, 29%였고 HBV DNA PCR 음성률은 각각 51%, 0%였으며 조직학적 호전은 각각 64%, 33%로서 치료군에서 통계적으로 의미 있게 반응률이 높았다. 그러나 48주 치료 후 위약으로 전환한 환자들은 대부분 치료반응을 소실하였으며 치료 종료 후 48주째에 HBV DNA PCR 음성률은 8%에 불과하였다. ADV 장기치료 시 치료효과는 3년까지 유지되는 것으로 나타나 96주째와 144주째에 ALT 정상화율은 각각 73%, 69%였고 HBV DNA PCR 음성률은 각각 71%, 79%였으며 저항성 바이러스 (rtN236T, rtA181V)의 출현율은 48주, 96주, 144주에 각각 0%, 3%, 5.9%로 보고되었다.
HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 ADV 단독 5년간의 장기치료는 간섬유화를 호전시켰으며 5% 환자에서는 HBsAg 혈청전환도 관찰되었다. 라미부딘과 비교하여 ADV의 장기치료의 장점은 낮은 바이러스 내성발현율이다. 치료를 받은 적이 없었던 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자에게서 ADV 단독 장기치료 시 바이러스 유전자 저항성의 발현율은 1, 2, 3, 4, 5년에 각각 0%, 3%, 11%, 18%, 28%로 나타났다.37 ADV 투여 12개월째에 PCR방법으로 조사한 HBV DNA 수준은 장기간 ADV 치료 시 저항성 바이러스 출현에 대한 좋은 예측인자로 보고되었다. ADV는 라미부딘에 대한 저항성을 보이는 환자에게 구원치료 약제로 사용되고 있다. 라미부딘 내성이 확인된 환자는 즉시 또는 일정기간 라미부딘과 병합치료 후 ADV 단독치료로 전환할 것인지 아니면 장기간 라미부딘과 ADV 병합치료를 해야 할 지는 아직 확실치 않다. 그러나 누클레오사(타)이드 아날로그 치료를 받은 적이 없는 환자보다 라미부딘 저항성을 이미 보이는 환자는 ADV 투여 시 ADV에 대한 저항성 바이러스의 발생 가능성이 더 높으며 라미부딘 저항성을 보이는 환자는 장기간 ADV 단독치료가 ADV+라미부딘 병합치료보다 ADV 저항성이 더 높게 관찰되었다. 이 같은 연구 결과들은 라미부딘 내성이 확인된 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자는 ADV 단독 치료로 전환하기보다는 라미부딘에 ADV를 추가하는 병합치료가 더 안전함을 제시해 주고 있다.
간경변증 환자가 라미부딘 투여 도중 라미부딘 저항성 바이러스가 출현한 경우에는 간염의 급성악화가 발생하여 간부전 및 사망까지 이를 수 있기 때문에 이점을 유의하여야 하며 라미부딘에 대한 바이러스 유전자 저항성이 확인되는 대로 조기에 ADV를 투여하는 것이 권장되었다.

5. Entecavir
Entecavir는 cyclopentyl guanosine analog로서 세개의 인산기가 붙어 활성물질로 작용하며 다른 항바이러스제와 달리 HBV 증식과정에서 priming, (-) strand 합성, (+) strand 합성 등 3단계에 억제효과가 있어 강력한 HBV 증식 억제작용을 갖고 있다.
HBeAg 음성 환자 638명을 대상으로 48주간 entecavir (0.5 mg qd, n=324) 또는 라미부딘(100 mg qd, n=324) 투여 후 투여종료 시점에서 치료반응을 비교한 무작위, 이중맹검, 다국가시행, 비교 3상 임상연구 결과, 48주에서 HBV DNA 음성률(<300 copies/mL)은 Entecavir 치료군과 라미부딘 치료군에서 각각 90%, 72% (P<0.001)로 나타났으며, ALT 정상화는 양군에서 각각 78%, 71% (P=0.045) 이었다. Knodell necroinflammatory score 2점 이상 감소되는 조직학적 호전은 Entecavir 치료군과 라미부딘 치료군에서 각각 70%, 61% (P=0.01)로 나타났으며 Ishak 간섬유화 지수의 호전은 각각 36%, 38%로 차이를 보이지 않았다. 48주 치료기간 동안 entecavir에 내성을 보이는 변이형은 관찰되지 않았으며 안전성은 양 군에서 비슷하였다. 결과적으로 HBeAg 양성 환자와 마찬가지로 누클레오사이드 아날로그를 투여 받은 적이 없는 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자에서도 entecavir의 48주 투여는 라미부딘 이상의 치료반응을 나타내었다.
Entecavir는 라미부딘 저항성을 보이는 환자들에게도 사용되었다. 라미부딘에 저항성을 보이는 HBeAg 양성 또는 음성 환자 182명을 대상으로 라미부딘 100 mg/day와 Entecavir 0.1, 0.5, 1 mg/day의 효과를 비교한 연구에서 48주간 투약 후 HBV DNA 감소정도는 각각 -1.4 log10, -2.9 log10, -4.5 log10, -5.0 log10로 나타났으며 ALT 정상화율은 각각 6%, 47%, 59%, 68%로 나타나 entecavir가 라미부딘 저항 HBV가 나타난 환자의 치료에도 효과가 있으며 1.0 mg이 적정 용량임을 보여주었다. 그러나 Entecavir는 라미부딘에 내성을 보이는 B형간염 바이러스에 대하여 in vitro에서 감수성이 떨어지는 것으로 알려져 있으며 라미부딘 내성 환자에서 entecavir 2년 치료 시 낮은 빈도이기는 하지만(~10%/2년) entecavir에 대한 내성발생이 보고된 바 있다. 누클레오사이드 치료를 받은 적이 없는 환자들에서는 일년 동안의 entecavir치료 중 내성이 발견되지 않았으므로 entecavir에 대한 내성 발생을 위해서는 라미부딘 내성을 필요로 함을 제시한다. 라미부딘 내성을 갖는 B형간염 환자가 entecavir치료 중 내성이 발생한 예에서 DNA 중합효소를 조사한 결과, rtT184G, rtS202I, rtM250V 등 새로운 변이가 발생한 경우 entecavir에 내성이 발생하는 것으로 나타났다. 즉, 라미부딘 내성을 보이는 변이형 바이러스의 DNA 중합효소에 위에 언급한 변이형의 몇몇 조합이 발생한 경우에 entecavir에 대한 감수성 저하가 발생하며 이들은 adefovir에 대하여는 감수성이 있는 것으로 나타났다. 결론적으로, 라미부딘 내성이 있는 환자들은 entecavir 장기 치료 중 소수의 환자가 entecavir 에 대해서도 내성이 발생할 수 있으며 그 기전은 DNA 중합효소에 발생하는 새로운 변이들에 의한 것으로 생각된다.

결론
HBeAg 음성 만성 B형간염은 만성 B형간염 바이러스 감염의 자연경과에서 주로 후기에 나타나며 precore 또는 basal core promoter 변이에 의해 발생하고 HBV 유전자형에 따라 지역적으로 유병률에 차이를 보이는 것으로 알려졌다. HBeAg 음성 만성 B형간염의 임상 경과는 일반적으로 진행성을 보이며 심하게 나타나 진단 당시 이미 간경변증에 이른 경우도 많으며 적절한 치료를 받지 않은 경우 수년 내에 간경변증, 간부전에 이를 수도 있다. HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 치료 목적은 장기간 생화학적 및 바이러스적 관해를 유지하여 간질환의 진행을 억제하고 궁극적으로 환자의 예후를 좋게 하는 것이다. 치료 전략으로는 한정된 기간(12-24개월) 또는 장기간 연속(>24개월) 치료하는 두 가지 방법이 있다. 한정된 기간 동안의 치료방법으로는 인터페론 및 페그인터페론이 시도되고 있으며 일부 환자는 지속반응을 보여주고 있으나 만족스러울 만큼 높은 수준은 아니다. 라미부딘의 24개월 치료요법은 중국인과 우리나라 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자가 서양보다 치료 도중 및 치료 종료 후 높은 반응률을 보여 우리나라의 의료환경 실정을 고려할 때 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 초치료 전략으로 사용될 수 있는 가능성이 있다고 생각하며 향후 더 많은 환자를 대상으로 장기간의 추적 연구가 필요하다. HBeAg 음성 만성 B형간염 환자의 누클레오사(타)이드 아날로그의 장기치료는 약제의 종류에 관계없이 치료기간이 길어짐에 따라 정도의 차이는 있지만 내성 바이러스의 출현이 예상된다. 아데포비어는 라미부딘보다 내성 발현율이 현저히 낮으며 entecavir는 아직 장기간의 데이터가 없는 실정이다. Telbivudine, clevudine, tenofovir 등 새로운 항바이러스 제제들은 우수한 항바이러스 효과를 보이는 것으로 알려졌으며 HBeAg 음성 만성 B형간염에서 이들 약제들의 치료 효과도 향후에 조사되어야 할 것이다. 그러나 장기간 누클레오사이드 아날로그를 단독으로 사용하면 내성발현율이 높기 때문에, 바이러스 내성발현을 억제하고 치료반응을 증가시키기 위하여 항바이러스 효과가 우수하고 약제간 교차내성이 없는 항바이러스제제의 병합치료의 필요성이 대두되고 있다. 이에 대한 비용-효과 분석도 필요하다.

대한간학회 / 12권 2s호  2006