근막, TrP 통증 --＞ muscle spasm의 최신 논문 이해!!

[문형철]

이상하게도

관절, 연골, 근육, 인대, 힘줄 손상이 muscle spasm 반사성 근수축을 일으킨다는 논문은 거의 없다

대부분의 통증은 여기서 출발하는데!!!

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Re: myofascia와 TrP 관계 통증유발점 발생의 원인... 최신 논문 이해!!

https://cafe.daum.net/panicbird/QrbQ/59

Re: 근막이 통증의 주범, TrP 통증 최신 논문 이해!!

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Re: 후두통(occipital neuralgia) 승모근 근막이 관여 2026 네이처

https://cafe.daum.net/panicbird/QrbQ/61

Re: myofascia와 TrP 관계 통증유발점 발생의 원인... 최신 논문 이해!!

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Re: 근막 미끄러짐 조절에 전념하는 새로운 세포: fasciacytes .. 근막치료의 혁명!!

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Re: 2015년 발견된 telocyte, 근막 재생 세포 -＞ somato-visceral reflex의 최신 논문 이해!!

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전신 조절자로서 근막 fascis - 히스타민 과민증, 비만세포활성증후군 최신 연구!!

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9143136/

Fascial Innervation: A Systematic Review of the Literature - PMC

근막통증증후군(myofascial pain syndrome)은

의료 시스템에서 큰 문제를 차지합니다.

과거에는

근육의 트리거 포인트(trigger points)에 초점을 맞췄으나,

최근 근막(fascia)이 통증의 주요 원천으로 부각되고 있습니다.

근막은 전통적으로

"수동적 지지 조직"으로 여겨졌으나,

이제는 신체 최대의 감각 기관으로 인식됩니다.

근막은

고유수용감각(proprioception)과 통각(nociception)에 관여하며,

조직학적·면역조직화학적 연구를 통해 신경 분포가 확인되고 있습니다.

이 리뷰는 2000~2021년 사이에 발표된

조직학적/면역조직화학적 연구 23편을 체계적으로 분석하여,

근막(특히 근육/심부 근막)의 신경 분포를 정리합니다.

목표는 통증 기전 이해와 임상 관리 개선입니다.

근막 신경분포의 핵심 개념:

• 자유 신경 종말(free nerve endings): 가장 흔한 형태로, 다형태(polymodal) 수용체(기계·화학·열 자극에 반응). 주로 통각수용체(nociceptors) 또는 고유수용체(proprioceptors) 역할.
• 피막 수용체(capsulated corpuscles): Pacinian corpuscles(진동), Ruffini corpuscles(지속적 압력/신장), Golgi tendon organs 등. 위치에 따라 다름.
• 자율신경(autonomic): 교감신경 섬유(TH+).
• 병리 상태(염증, Dupuytren 병 등)에서 통각수용체 밀도와 길이가 증가하여 통증 과민화(hypersensitization) 발생.

최근까지 superficial fascia (표층근막)는
단순한 피하조직(hypodermis)으로 여겨졌으나,
이제 독립된 해부학적 구조로 인정받고 있습니다.

Deep fascia (심부/근막)의 신경지배는
고유수용감각(proprioception)과 통각(nociception)에 중요하다고 알려져 있지만,
superficial fascia의 신경지배에 대한 연구는 매우 부족했습니다.

본 연구는
복부(abdomen)와 고관절(hip/thigh) 부위의 superficial fascia를 대상으로
신경 분포, 유형, 자율신경(autonomic) 비율을 분석하여,

이 조직이
thermoregulation(온도조절),
exteroception(외부수용),
pain perception(통증 지각)에서 어떤 역할을 하는지 밝히는 것을 목적으로 했습니다.

방법

• 표본: 복부 성형수술(abdominoplasty) 환자 6명 + 고관절 정형외과 수술 환자 6명에서 채취
• 염색: H&E (조직 구조), 면역조직화학(IHC)
  • S100: Schwann 세포 및 신경섬유 마커
  • PGP9.5: 범신경(pan-neuronal) 마커
  • Tyrosine Hydroxylase (TH): 자율신경(주로 교감신경) 마커
• ImageJ 소프트웨어로 정량 분석 (양성 면적 %, 신경 섬유 직경 측정)

주요 발견

• 신경 밀도: Superficial fascia는 피부 다음으로 높은 신경 밀도를 보임 (이전 연구 기준: 피부 64.0/cm², superficial fascia 33.0/cm²). Deep fascia보다도 높음.
• 신경 분포: 주로 혈관 주위(adventitia), 지방세포(adipocytes) 주변, 결합조직(fibro-adipose tissue) 내부에 분포. 큰 신경 다발(최대 200 μm)과 얇은 섬유 다발이 관찰됨.
• 신경 끝 유형:
  • 자유신경종말(free nerve endings)이 주를 이룸 (평균 직경 4.8 ± 2.6 μm).
  • Pacini corpuscles이나 Ruffini corpuscles 같은 캡슐형 수용체는 발견되지 않음.
• 자율신경 비율:
  • S100/TH 양성 비율 = 2.96
  • Autonomic (주로 sympathetic) innervation 비율 ≈ 33.82% (TH 양성 면적 0.326%)
• 지역 차이: 복부 superficial fascia가 고관절 부위보다 S100 양성 면적이 더 높음 (0.964% vs 0.22%).

논의 및 결론

• Superficial fascia는 풍부한 신경지배를 가진 독립된 조직으로, 감각(sensory) 기능과 자율신경(autonomic) 기능을 동시에 가짐.
• 교감신경이 1/3 정도 차지한다는 점은 스트레스가 근막 긴장도(fascial tone)에 영향을 줄 수 있음을 시사 (TGF-β1 경로 관련).
• 자유신경종말 중심이므로 통증(nociception)과 온도 감각에 특히 민감할 가능성이 높음.
• 전체 근막 네트워크에 약 250 million (2.5억 개)의 신경종말이 존재한다는 Schleip (2020)의 추정치를 인용하며, fascia를 “인간 몸에서 가장 풍부한 감각 조직”으로 강조.

임상적 의미

• 만성 통증, 섬유근육통(fibromyalgia), 흉터(scar) 관련 통증, thermoregulation 장애 등에서 superficial fascia의 역할이 중요.
• 수동 치료(manual therapy), 마사지, 온도 자극 등이 superficial fascia의 민감도에 직접 영향을 줄 수 있음.
• Fascial dysfunction 치료 전략 수립에 새로운 근거 제공.

이 논문은 이전에 말씀드린 Fede et al. (2021) 심부근막 연구의 연장선상이며, Robert Schleip이 공동저자로 참여한 중요한 작업입니다. 전체 근막 2.5억 개라는 숫자가 학술 논문에서 명확히 인용된 대표적인 사례

면역조직화학 마커(IHC markers):

• PGP 9.5: 범신경 마커 (12편 사용)
• CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide): 통각수용체 (10편)
• S100: 슈반세포 (Schwann cells, 10편)
• Substance P (SP): 통각수용체 (7편)
• Tyrosine Hydroxylase (TH): 교감신경 (6편)

피부 상처와 근육 손상 후 조직 치유(tissue healing) 과정에서
감각신경(sensory neurons, 특히 nociceptors)이
면역세포와 어떻게 상호작용하여 재생을 촉진하는지 규명.

주요 발견 (Key Findings)

1. 감각신경 제거의 영향
   NaV1.8⁺ nociceptor (통증 수용체 신경)를 제거한 마우스에서 피부 상처 치유와 근육 재생이 크게 지연. → 감각신경이 조직 치유에 필수적임을 처음으로 명확히 증명.
2. 손상 부위로 신경 돌기가 침투
   상처 후 granulation tissue(육아조직)로 NaV1.8⁺ 감각신경의 말단이 자라 들어가며, CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide)라는 신경펩티드를 분비합니다.
3. CGRP의 면역 조절 작용
   CGRP는 중성구(neutrophils), 단핵구(monocytes), 대식세포(macrophages)에 있는 RAMP1 수용체를 통해 작용:
   • 중성구와 대식세포의 과도한 모집(recruitment) 억제
   • 세포 사멸(죽음) 촉진
   • Efferocytosis (죽은 세포를 대식세포가 청소하는 과정) 강화
   • 대식세포를 항염증·조직 수복(pro-repair) 표현형으로 극성화(polarization)
4. 작용 기전 CGRP 신호는 중성구와 대식세포에서 Thrombospondin-1 (TSP-1) 분비를 유도합니다. TSP-1은 autocrine/paracrine 방식으로 작용하여 위의 모든 효과를 매개합니다.
5. 치료적 적용
   • 감각신경이 없는 마우스와 당뇨병성 신경병증 모델 마우스에서 엔지니어링된 CGRP를 투여하면 상처 치유와 근육 재생이 현저히 개선되었습니다.
   • 만성 창상(chronic wounds)과 신경병증 관련 치유 장애 치료에 새로운 전략을 제시.

통증을 느끼는 감각신경(nociceptors)이
상처 부위로 자라 들어가 CGRP를 분비하면,
이를 통해 중성구와 대식세포를 조절하여 과도한 염증을 억제하고 조직 수복으로 전환시켜
피부·근육 치유를 촉진한다는 획기적인 발견.

이 마커들을 통해

신경 섬유의 종류, 밀도, 위치를 정량화합니다.

방법론

PubMed와 Google Scholar에서 "fascia + innervation + immunohistochemical" 등의 키워드로 검색. PRISMA 가이드라인 준수. 총 5210편 중 23편 선정 (동물: rat 5, mouse 4, horse 2; 인간: 10편, 혼합 2편). 데이터 추출: 표본 종류, 마커, 수용체 유형, 위치 등.

Figure 1: PRISMA 흐름도 (논문 선정 과정 시각화).

초기 5210편 → 제목/초록 선별 → 최종 23편 포함.

주요 결과 

근막의 신경분포는

부위별로 매우 다양하며,

근육보다 밀도가 높고 특이한 패턴을 보입니다.

자유 신경 종말이 대부분이며,

병리 시 증가합니다.

1. 몸통 (Trunk) – 가장 많이 연구된 부위

• Thoracolumbar Fascia (TLF, 흉요근막): 아래허리 통증(low back pain)과 밀접. 자유 신경 종말이 풍부 (CGRP+ 섬유: 외층 72.2%, 내층 33.3%). 근육(lattissimus dorsi)보다 3배 이상 밀도 높음. Pacini/Ruffini corpuscles는 거의 없으나, Golgi tendon organ과 muscle spindle이 근막-근육 접합부에 존재 → 고유수용감각 역할.
• 염증 모델에서 SP+ 통각수용체 밀도가 증가 (예: 2.0 → 2.5 per 1000 µm²).
• S100과 TH+ 섬유로 신경총(neural plexus) 형성, 혈관 주위(perivascular) 분포.

2. 사지 (Limb)

• 상지(Upper limb): Brachial fascia 등에 자유 신경 종말(48.57/cm²), Pacini(0.43/cm²), Ruffini(0.29/cm²). Dupuytren 병에서 신경 밀도 증가 (38.0 vs. 22.0).
• 하지(Lower limb): Crural fascia에서 원위부(distal)가 근위부보다 CGRP+ 섬유 밀도 높음 (91.5 vs. 51.0). 다형태 C-fiber nociceptors (43%) 확인 → 기계·화학 자극에 민감.
• Plantar fascia: 내측/외측에 Pacini와 Ruffini 존재.
• Periosteum (골막, 근막과 연속): CGRP+/NF200+ 감각 섬유가 그물망(meshwork) 형성. 축 방향(longitudinal)으로 배열되어 위치 감각에 특화.

Table 2/3: 상지와 골막의 수용체 정량 데이터 요약.

3. 두부(Head)

• Masseter fascia: 근육보다 밀도 높음 (404.5 vs. 227.6 fibers/mm²). SP+ nociceptors 57.6%, NR2B/NGF와 공존 → 만성 통증 기전.

Figure 2: 논문에서 기술된 신경분포 부위와 유형을 그래픽으로 요약 (몸통, 사지별 자유 신경 종말, corpuscles 위치 등 시각화).

Figure 3: 예시 이미지 – 마우스 TLF의 S100 염색. 신경 섬유와 슈반세포가 밝게 나타남 (녹색 또는 갈색 신경 구조물).

토론 및 시사점 

• 근막은 정밀한 분포를 보임: 예를 들어 TLF는 자유 신경 종말 네트워크 중심 (통증), 사지 관절부는 Pacini/Ruffini 중심 (기계 감각).
• 병리적 증가: 염증 시 NGF 등 성장인자에 의한 신경 발아(sprouting)와 밀도 증가 → 통증 만성화.
• 근막 vs. 근육: 신경 밀도가 근막에서 높아, "근막이 통증 생성기(pain generator)"일 가능성 높음.

피부 손상 후 상처 치유 과정에서
염증, 수축, 흉터 형성이 시간과 공간에 맞춰
정교하게 조절되어야 최적의 회복이 일어납니다.

이 논문은
피부의 가장 깊은 결합조직층인 근막(fascia)에 존재하는
CD201+ 다능성 섬유아세포 전구체가
이 과정을 어떻게 ‘지휘(choreograph)’하는지 밝혔습니다.

주요 발견

• CD201+ 근막 전구체가 상처 치유의 핵심 세포원입니다.
  이 세포들은 순차적으로 다음과 같이 분화합니다:
  1. Proinflammatory fibroblasts (염증 유도 섬유아세포: PDPN+, CCL2+, CXCL1+ 등) — 초기 염증 단계에서 단핵구(monocyte) 모집
  2. Proto-myofibroblasts (pSTAT3+ 등 중간 상태)
  3. Myofibroblasts (수축과 흉터 형성 담당: αSMA high, RUNX2+, POSTN+ 등)
• 이 분화 경로는 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq), 유전자 계통 추적(lineage tracing), 세포 제거(ablation) 실험 등을 통해 확인되었습니다. CD201+ 전구체가 αSMA+ myofibroblast의 약 83%를 기여합니다.
• 두 개의 주요 체크포인트(checkpoints)가 발견됨:
  • Retinoic acid (RA, 레티노산) 신호: 첫 번째 전환(근막 → proinflammatory)을 조절. RA는 염증을 촉진하지만 과도하면 myofibroblast 분화를 억제해 흉터를 줄임 (항섬유화 효과).
  • Hypoxia (저산소) → HIF1α 신호: 두 번째 전환(proinflammatory → myofibroblast)을 촉진. TGFβ와 YAP-TAZ 경로 상위에서 작용하며, 상처 수축과 세포외기질(ECM) 조직화에 필수적.
• RA 활성화는 염증을 길게 끌지만 흉터를 감소시키고, HIF1α 억제는 치유를 지연시킵니다. proinflammatory 섬유아세포를 제거하면 상처 닫힘이 느려지고 myofibroblast가 감소합니다.
• 인간에서도 보존됨: 켈로이드, 비대성 흉터, 경피증, 건선 등 인간 피부 질환 데이터에서도 유사한 세포 경로와 RA/저산소 체크포인트가 관찰되었습니다.

결론 및 함의 CD201+ 근막 전구체가 상처 치유의 시공간적 타이밍을 조절하는 ‘지휘자’ 역할을 한다는 새로운 모델을 제시합니다. RA와 HIF1α를 표적으로 한 조절은:

• 만성 창상(당뇨, 노화 등) 치료 → 치유 촉진
• 과도한 섬유화(켈로이드 등) 치료 → 흉터 감소

에 활용될 수 있는 잠재력을 보여줍니다.

https://grok.com/c/256c7f69-09d8-4e66-8957-5acf39d1b751?rid=44e64fa8-832c-4fd8-85c0-37a0f2ed8587

Grok

근막 트리거 포인트(MTrP)는

근육 과사용이나 외상 후 발생하는

국소적인 수축 결절(knots)로,

압통(tenderness),

국소 경련(local twitch response),

방사통(referred pain)을 유발합니다.

기존 진단은

주로 촉진(palpation)에 의존하며, 객관적·정량적 지표가 부족합니다.

이 연구는  초음파를 활용해

MTrP의 크기(size/thickness), 위치(depth), 탄성(elasticity/stiffness)을 측정하고,

이를 통해 MTrP를 통증 유무(pain vs. no-pain)나

임상 카테고리에 따라 차별화(differentiate)할 수 있는 바이오마커(biomarker)를 제안합니다.

기존 초음파 기반 접근은 탄성 이론(elasticity theory)을 적용할 때 압력 분포의 비균일성(uniform pressure assumption violation) 등의 한계를 가졌습니다. 본 연구는 이를 극복하기 위해 계층적 접근(hierarchical approach)을 사용: (1) 전체 MTrP, (2) 통증 유무에 따른 그룹화, (3) 4가지 임상 카테고리 분류를 적용했습니다. 적용된 힘은 약 4.5 N (1 lbf)의 정적 압력(static compressive force)입니다.

방법론 (Technical details)

• 대상: 비특이적 요통(non-specific low back pain) 환자 25명 (L1-S1 부위). 한 명당 3개의 MTrP를 무작위 선택 (총 75개 이미지 분석, 일부 outlier 제외).
• 초음파 프로토콜: Sonosite Edge II 시스템 사용. 환자 prone position. 촉진으로 MTrP 확인 후, 무압력(grayscale US)과 압력 적용 후(약 4.5 N) 두 장의 이미지를 획득.
• 정량 지표:
  • 두께(thickness, h): MTrP의 transverse height (압력 전 h₀, 압력 후 h_p).
  • 변형률(strain, ε): ε = |1 - (h_p / h₀)|.
  • 강성(stiffness): h_p / h₀ (1에 가까울수록 단단함, 0에 가까울수록 잘 압축됨). 이는 Young's modulus(Y = stress/strain)와 유사하지만, 압력 분포 가정을 최소화한 실용적 지표.
  • 보정된 힘(inferred effective force): 깊이(depth, z)와 거리(distance, δx)에 따른 quadratic decay 모델 적용 (예: F ∼ F_applied |1 - (z²/D²)/L|).
  • 기타: muscle fraction (MTrP 두께 / 전체 근육 두께), longitudinal distance from force application point.
• 통계: paired two-tailed t-test, repeated-measures t-test, χ² test 등. Power analysis로 샘플 크기 결정.
• MTrP 분류 (Table 1, Travell & Simons 기준):
  • Category 1 (Active): 압통 + twitch + spontaneous/referred pain.
  • Category 2 (Latent with twitch): 압통 + twitch, but no spontaneous pain.
  • Category 3: 압통 + pain, but no twitch.
  • Category 4: taut band only.

주요 결과 (Key findings with quantitative insights)

1. 압력에 대한 응답: MTrP는 정적 압력에 잘 반응하며, circularity ratio (h/L)가 압력 적용 시 약 22% 감소 (0.54 → 0.42, p=0.0023). 이는 MTrP가 탄성적으로 변형된다는 증거입니다.

1. 깊이(depth) 의존성 (Figure 2):
   • 약 70%의 MTrP가 근육 표면 근처(<25% depth)에 위치.
   • Stiffness는 depth에 따라 약간 증가 (linear rate ~0.2 per fraction, R²=0.08).
   • 통증 있는 MTrP (pain group): 더 stiffer (0.73 ± 0.03 vs. no-pain 0.67 ± 0.03). 깊이가 깊을수록 통증 그룹의 inferred force가 quadratic curve 위에 위치 (더 강한 내부 긴장).

MTrP(통증을 유발하는 단단한 결절)은
통증이 있는 사람에서
더 깊고(deeper), 더 작고(smaller), 더 단단(stiffer)하게 나타난다는 것을
초음파와 탄성영상(elastography)으로 객관화한 결과입니다.

각 패널 간단 설명 (A) 초음파 이미지 (Ultrasound images)

• 1 lbs (약 0.45 kg) 압력을 가하면서 MTrP를 초음파로 촬영.
• 빨간 점선 원: MTrP 위치 (hypoechoic, 즉 어두운 결절).
• 왼쪽: 압력 전/후 비교, 노란 화살표: 압력 방향. → MTrP가 압력에 의해 어떻게 변형되는지 보여줌.

(B) 히스토그램

• x축: MTrP 깊이 / 전체 조직 두께 비율 (Fraction, 0~0.75)
• y축: 해당 비율에 속하는 MTrP의 비율(Fraction of MTrPs) → 대부분의 MTrP가 조직의 얕은~중간 깊이(0.1~0.4)에 분포함.

(C) 모식도 (Schematic diagram)

• MTrP depth (z)와 Tissue Size를 정의.
• 압력을 가할 때 MTrP가 어떻게 변형되는지 개념적으로 그림.
• 파란 삼각형: 조직 층(layer).

(D) 산점도 (Scatter plot)

• x축: MTrP 깊이 비율
• y축: MTrP 경직도 (Stiffness, hp/h₀)
• 빨간 점들: 개별 MTrP 데이터. → 깊이에 따라 경직도가 약간 증가하는 경향 (검은 회귀선).

(E) & (F) 산점도 + 막대그래프

• x축: MTrP 깊이 / 조직 크기 비율
• y축: MTrP에서의 추정 힘 (Inferred Force at MTrP, N)
• (E): 모든 데이터 (빨간 사각형) – 깊을수록 힘 감소 (곡선 피팅).
• (F): 통증 그룹 vs 비통증 그룹 비교
  • 녹색 별 (★ Pain): 통증 있는 MTrP → 더 깊은 위치에서 낮은 힘 (더 단단하게 느껴짐)
  • 파란 원 (● No Pain): 통증 없는 MTrP
• 오른쪽 막대그래프: 통증 그룹(Pain)이 비통증 그룹(No Pain)보다 MTrP 경직도(Stiffness)가 유의하게 높음 (p=0.25, 경계적 유의).

핵심 결론 (간단히)

• 통증 있는 MTrP는 조직의 더 깊은 곳에 위치하고, 더 작으며, 더 단단(stiffer)합니다.
• 이는 초음파 + 탄성영상으로 객관적으로 구분 가능하며, 진단·치료(예: dry needling, 주사) 시 유용한 지표가 됩니다.
• 이전에 설명드린 근막 신경분포 논문과 연결: MTrP 주변 근막의 풍부한 신경(특히 통각수용체)이 이러한 경직도와 깊이 변화로 인해 통증을 더 잘 유발하는 것으로 해석됩니다.

1. 크기(size) 의존성 (Figure 3):
   • 평균 MTrP 크기: 0.6 ± 0.03 cm. 근육 두께가 두꺼울수록 MTrP도 커짐 (slope 0.2 cm/cm).
   • Stiffness는 크기 증가에 따라 지수적 감소 exponential decay (특히 0.6 cm 이상에서 plateau).
   • 통증 있는 MTrP: 동일한 muscle fraction에서도 15–20% 더 stiff (pain group steeper slope in some fits).

통증이 있는 MTrP는
크기가 작을수록, 조직에서 차지하는 비율이 클수록, 더 단단(stiffer)하게 나타납니다.

통증(Pain) 그룹과 비통증(No Pain) 그룹 사이에 유의한 차이가 관찰됩니다.
각 패널 간단 설명 (A) 초음파 예시 이미지

• MTrP의 실제 크기와 주변 조직 두께(h₀)를 측정한 초음파 사진 3장.
• h₀ ≈ 0.4 cm, 0.6 cm, 0.8 cm으로 조직 두께가 다양함을 보여줌.
• 빨간 타원 + 빨간 화살표: MTrP의 길이(세로 방향) 측정.

(B) 히스토그램 – MTrP 크기 분포

• 대부분의 MTrP 크기가 0.5 cm 전후 (0.25~1.0 cm 범위)에 집중되어 있음.
• 매우 크거나(1.25 cm 이상) 매우 작은 MTrP는 적음.

(C) 박스플롯 – 조직 크기(Tissue Size)에 따른 MTrP 크기

• 조직이 클수록(1→2→3 cm) MTrP의 크기도 유의하게 커지는 경향 (빨간 회귀선).
• 즉, MTrP 크기는 주변 조직 크기와 어느 정도 비례함.

(D) MTrP 크기 vs 경직도 (Stiffness)

• x축: MTrP 크기 (cm)
• y축: MTrP 경직도 (hp/h₀, 1에 가까울수록 단단)
• 빨간 점들이 크기가 작을 때(0.25~0.5 cm) 경직도가 더 높음.
• 선형(Linear)보다 지수(Exp.) 모델이 데이터에 더 잘 맞음 (χ² 값 비교).

(E) MTrP가 차지하는 조직 비율 vs 경직도

• x축: MTrP Fraction (MTrP 크기 / 전체 근육 조직 크기)
• 작을 때 경직도가 높고, 비율이 커질수록 경직도가 약간 감소하는 경향.

(F) 통증 vs 비통증 그룹 비교 (가장 중요한 그래프)

• x축: MTrP Fraction of Muscle Tissue
• y축: MTrP Stiffness
• 녹색 별 (★ Pain): 통증 있는 MTrP → 경직도가 더 높음
• 파란 원 (● No Pain): 통증 없는 MTrP
• 통증 그룹이 비통증 그룹보다 경직도가 높음 (p = 0.054, 거의 유의수준).

종합 결론 (대학원 수준 간단 요약)

• MTrP는 보통 0.5 cm 정도 크기이며, 작을수록 더 단단합니다.
• 통증이 있는 MTrP는 조직 내에서 차지하는 비율이 상대적으로 크고, 더 stiff(단단)합니다.
• 이는 초음파 탄성영상으로 객관적으로 측정 가능하며, 통증 유발 기전(근막 내 신경 과민화)과 잘 맞는 결과

1. 거리(distance) 의존성 (Figure 4):
   • 적용 힘으로부터 longitudinal distance (δx)가 증가할수록 stiffness 증가 (exponential, δx=0에서 최저 0.6, ~1 cm에서 0.93).
   • 힘의 영향은 1 cm 이상에서 거의 소실 (25% decay per 0.25 cm).

이 그림은
근막통증유발점(MTrP)에 1 lbs (약 450g) 압력을 가했을 때
수평 변형량(δx)을 측정하고,
그 변형량이 MTrP의 경직도(Stiffness)와 추정 힘(Inferred Force)에 어떻게 영향을 미치는지 보여줍니다.

즉,
“MTrP를 누르면 얼마나 옆으로 밀려나는가?”를 정량화하여
MTrP의 단단함을 객관적으로 평가한 결과입니다.


각 패널 설명 (A) 모식도 (Schematic)

• 1 lbs 압력을 수직으로 가하면 MTrP가 수평 방향으로 δx만큼 변형되는 개념을 보여줌.
• 빨간 점선 원: MTrP
• 노란 화살표: 변형 방향(δx)

(B) 초음파 실제 사진 (두 장)

• 왼쪽 사진: 좌우 MTrP를 동시에 보여줌.
  • 빨간 점선 원: 좌측 MTrP와 우측 MTrP
  • 노란 점선 + δx: 압력 후 수평 변형 거리 측정
• 오른쪽 사진: 압력 적용 후 MTrP의 변형을 더 명확히 표시 (δx가 길게 표시됨) → 초음파로 실시간 변형을 측정하는 방법을 보여줌.

(C) 그래프: δx vs MTrP Stiffness

• x축: 수평 변형량 δx (cm)
• y축: MTrP 경직도 (hp/h₀, 값이 높을수록 더 단단)
• 검은 사각형: Left MTrP
• 빨간 원: Right MTrP
• 결과: δx가 작을 때(0~0.5 cm) 경직도가 매우 다양하지만, δx가 1 cm 이상 커지면 경직도가 1에 가까워지며 안정됨. → 변형이 적을수록(즉 더 단단할수록) 경직도 측정이 불안정할 수 있음.

(D) 그래프: δx vs Inferred Force (추정 힘)

• x축: δx (cm)
• y축: MTrP에서 작용하는 정규화된 힘 (Normalized)
• 검은 사각형과 빨간 원: 좌우 MTrP
• 결과: δx가 클수록 (즉 더 많이 변형될수록) MTrP에 전달되는 힘이 줄어든다 (곡선 하강). → 변형이 큰 MTrP는 힘을 잘 흡수(더 부드러움)하고, 변형이 작은 MTrP는 힘을 더 강하게 전달(더 단단함)한다는 의미.

종합 핵심 결론 (한 줄 요약) MTrP를 누를 때 옆으로 덜 밀려날수록 (δx가 작을수록) 그 MTrP는 더 단단(stiffer)하며, 주변 조직에 더 큰 힘을 전달합니다. 통증이 있는 MTrP는 이런 특성이 더 두드러질 가능성이 높습니다.

1. 다중 MTrP 효과 (Figure 5):
   • 한 이미지 내 두 개의 MTrP 존재 시, strain이 감소 (0.20 vs. single 0.29)하고 Young's modulus가 약간 증가 (17,000 vs. 14,300 N/m²). 즉, 주변 MTrP가 서로의 stiffness를 높임 (상호작용).

초음파로 압력을 가했을 때
MTrP의 변형률(Strain)과 영률(Young’s Modulus, 조직의 단단함을 나타내는 지표)을
측정했습니다.

하나의 MTrP(Single)와 두 개의 MTrP(Combined 2-MTrP)를 비교한 결과,
두 개가 있을 때 더 단단해지는 경향이 있지만,
통계적으로는 유의미한 차이는 크지 않음을 보여줍니다.

1. 임상 카테고리 비교 (Figure 6):
   • Twitch 있는 그룹(1+2): 더 deep하고 thick한 경향 (p~0.065).
   • Group 1 (active): corrected strain이 낮아 더 stiff.
   • 통증과 twitch의 조합이 physical function과 pain level에 interaction effect 있음.

MTrP(근막통증유발점)의
두께(Thickness),
정규화된 깊이(Normalized Depth),
경직도(Stiffness),
깊이 보정된 변형률(Depth Corrected Strain)을 4개의 그룹으로
나누어 비교한 결과입니다.

그룹 정의 (연구에 따른 분류):

• Group 1 (흰색/파란 박스): 통증 없는(No Pain) MTrP
• Group 2 (빨간색): 통증 있는(Pain) MTrP 중 두께가 큰(Thick, >0.6 cm 정도) 경우
• Group 3 (녹색): 통증 있는(Pain) MTrP 중 두께가 작은(Thin) 경우
• Group 4 (파란색): 두 개의 MTrP가 함께 있는(Combined 2-MTrP) 경우

각 패널 간단 설명 (A) MTrP Thickness (두께, cm)

• Group 2 (통증 + 두꺼운 MTrP)가 가장 두껍습니다.
• Group 4 (두 개 있는 경우)는 상대적으로 얇습니다.
• 대부분 p-value > 0.05로 통계적으로 유의한 차이는 크지 않음 (0.2~0.98).

(B) Normalized Depth (정규화된 깊이)

• Group 2 (통증 + 두꺼운)가 가장 깊게 위치합니다.
• Group 3 (통증 + 얇은)는 가장 얕게 위치합니다.
• Group 1 (통증 없음)과 Group 2 사이에 p=0.014로 유의한 차이가 있습니다. → 통증 있는 MTrP는 더 깊은 위치에 있는 경향이 강합니다.

(C) MTrP Stiffness (경직도, hp/h₀)

• Group 1 (통증 없음)이 비교적 높은 경직도를 보입니다.
• Group 2 (통증 + 두꺼운)는 경직도가 약간 낮습니다.
• Group 3과 Group 4는 비슷한 수준.
• 대부분 p-value가 0.2 이상으로 큰 차이 없음.

(D) Depth Corrected Strain (깊이 보정된 변형률)

• Group 2 (통증 + 두꺼운)가 변형률이 가장 높음 (즉, 압력에 더 잘 변형됨 → 상대적으로 부드러움).
• Group 1 (통증 없음)은 변형률이 낮습니다.
• p-value 대부분 0.14~0.69로 유의미한 차이는 제한적.

종합 결론 (대학원 수준 간단 요약)

• 통증 있는 MTrP (특히 Group 2: 두꺼운 경우)는 더 깊은 위치에 있고, 크기가 크며, 압력에 더 잘 변형되는 경향을 보입니다.
• 통증 없는 MTrP (Group 1)는 상대적으로 얕고, 더 단단(stiffer)하게 나타납니다.
• 두 개의 MTrP가 있는 경우 (Group 4)는 두께나 경직도에서 큰 차별성을 보이지 않습니다.
• 이전 Figure들과 일관되게: 통증 있는 MTrP는 더 깊고(deeper), 작거나 크기에 따라 다르지만 기계적 특성(단단함, 변형)이 다르며, 초음파로 이러한 특징을 객관적으로 구분할 수 있습니다

전반적 결론:

통증 있는 환자의 MTrP는

작고(stmaller), 단단하며(stiffer), 더 깊게(deeper) 위치하는 경향이 있으며,

크기·깊이·강성의 조합(metric combination)이

임상 진단 및 치료 모니터링에 유용한 객관적 바이오마커가 될 수 있습니다.

여러 MTrP가 공존하면

서로의 탄성 특성을 변화시킨다는 점도 신규 발견입니다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8775277/

An Evidence-Based Review of the Pathophysiology, Treatment, and Prevention of Exercise-Associated Muscle Cramps - PMC

운동 관련 근육 경련(EAMCs)이란?

운동 중이나 운동 직후에 발생하는 통증을 동반한 비자발적 근육 수축입니다. 주로 다관절 근육(허벅지 앞·뒤, 종아리 등)에서 잘 발생하며, 축구, 달리기, 철인삼종경기, 울트라마라톤 등에서 흔합니다.

기존 설명 vs 최근 증거 (병태생리)

1. 고전적 이론: 탈수 + 전해질 불균형
   • 땀으로 수분과 나트륨·칼륨·마그네슘 등이 부족해져 경련이 발생한다는 설.
   • 증거 부족: 대부분의 연구에서 경련이 있는 사람과 없는 사람 사이에 혈장 전해질 농도, 체중 변화, 삼투압 등에 유의한 차이가 없었습니다.
   • 경련이 발생한 근육만 국소적으로 나타나고, 스트레칭으로 바로 풀리는데도 수분·전해질은 변하지 않습니다. → 이 이론은 현재 잘 지지되지 않습니다.
2. 신경근육 조절 이상 이론 (Neuromuscular Control Theory)
   • 가장 설득력 있는 설명입니다.
   • 운동 피로(특히 고강도·장시간 운동 후반)에 의해 근육 방추(흥분)와 골지건 기관(억제)의 균형이 깨지면서 알파 운동신경의 흥분성이 과도하게 증가하여 경련이 발생합니다.
   • 피로, 근육 손상, 고강도 운동, 더운 환경 등이 복합적으로 작용합니다.
3. 최종 모델: 다인자 모델 (Multifactorial Model)
   • 탈수·전해질 문제도 일부 영향을 줄 수 있지만, 여러 내적·외적 요인이 복합적으로 작용하여 신경근육 조절의 임계치를 넘으면 경련이 발생한다는 설명입니다.
   • 내적 요인: 이전 경련 병력, 근육 손상, 피로, 수면 부족, 영양 부족 등
   • 외적 요인: 운동 강도·시간, 더운 습한 환경, 경쟁 스트레스 등

치료 방법 (가장 강력한 추천)

• 즉시 치료 (Grade A — 가장 강한 증거): 운동을 멈추고(휴식), 통증이 사라질 때까지 해당 근육을 부드럽게 정적 스트레칭합니다. 대부분 이 방법으로 빠르게 호전됩니다.
• 경련이 풀린 후:
  • 편안한 휴식, 추가 스트레칭
  • 필요 시 탄수화물 + 전해질이 포함된 음료 섭취
  • 얼음찜질, 마사지 등 (Grade C)

근육 경련은 근육이나 근육군의 갑작스럽고 비자발적이며 고통스러운 수축입니다. 주로 하지를 침범하며, 근육이 딱딱하게 수축되고 시각적으로도 왜곡되어 보일 수 있습니다. 증상은 보통 몇 초에서 몇 분 정도 지속됩니다.

역학 (누가 잘 걸리나?)

• 일반 성인: 50~60%가 경험 (성별 차이 거의 없음)
• 임신부: 30~50%
• 노인 (50세 이상): 야간 다리 경련 약 40%
• 운동선수: 마라톤 30~50%, 철인3종 67%, 사이클 60% 등 매우 흔함
• 특정 질환: 투석 환자 33~86%, 간경변 60%, ALS 환자 95%

원인 및 병태생리

대부분 특발성(idiopathic)이지만, 다음과 같은 요인과 관련이 있습니다:

• 탈수와 전해질 불균형 (저나트륨, 저칼륨, 저칼슘, 저마그네슘)
• 근육 과피로·과사용
• 약물 (스타틴, 이뇨제, 일부 혈압약 등)
• 신경근육 질환 (ALS, Charcot-Marie-Tooth disease, 다발성경화증 등)
• 기타: 임신, 간경변, 당뇨신경병증, 말초혈관질환, 갑상선 기능 저하 등

근본적으로는 운동신경의 과흥분성 때문이며, 근육 자체 문제라기보다는 신경 조절 이상입니다.

Int J Mol Sci

. 2022 May 18;23(10):5674. doi: 10.3390/ijms23105674

Fascial Innervation: A Systematic Review of the Literature

Vidina Suarez-Rodriguez 1,*, Caterina Fede 2, Carmelo Pirri 2, Lucia Petrelli 2, Juan Francisco Loro-Ferrer 3, David Rodriguez-Ruiz 4, Raffaele De Caro 2, Carla Stecco 2

Editor: Antonio Pisani

• Author information
• Article notes
• Copyright and License information

PMCID: PMC9143136  PMID: 35628484

Abstract

Currently, myofascial pain has become one of the main problems in healthcare systems. Research into its causes and the structures related to it may help to improve its management. Until some years ago, all the studies were focused on muscle alterations, as trigger points, but recently, fasciae are starting to be considered a new, possible source of pain. This systematic review has been conducted for the purpose of analyze the current evidence of the muscular/deep fasciae innervation from a histological and/or immunohistochemical point of view. A literature search published between 2000 and 2021 was made in PubMed and Google Scholar. Search terms included a combination of fascia, innervation, immunohistochemical, and different immunohistochemical markers. Of the 23 total studies included in the review, five studies were performed in rats, four in mice, two in horses, ten in humans, and two in both humans and rats. There were a great variety of immunohistochemical markers used to detect the innervation of the fasciae; the most used were Protein Gene Marker 9.5 (used in twelve studies), Calcitonin Gene-Related Peptide (ten studies), S100 (ten studies), substance P (seven studies), and tyrosine hydroxylase (six studies). Various areas have been studied, with the thoracolumbar fascia being the most observed. Besides, the papers highlighted diversity in the density and type of innervation in the various fasciae, going from free nerve endings to Pacini and Ruffini corpuscles. Finally, it has been observed that the innervation is increased in the pathological fasciae. From this review, it is evident that fasciae are well innerved, their innervation have a particular distribution and precise localization and is composed especially by proprioceptors and nociceptors, the latter being more numerous in pathological situations. This could contribute to a better comprehension and management of pain.

Keywords: fascia, innervation, nociceptor, pain

1. Introduction

These days, myofascial pain syndromes represent a very important issue in the healthcare, since the number of people who are suffering from them is increasing, and this situation has an enormous impact not only on individuals, but on society. In fact, the diagnosis is often dismissed by clinicians, while patients remain in pain for years, and effective treatments are lacking due to the absence of a clear mechanism. Therefore, it is necessary to deepen the knowledge with the aim of developing appropriate prevention and management strategies. A key point is the possible role of fasciae in the perception of pain. In the past, fascia has been generally considered as an inert wrapping organ that gave mechanical support to our muscles and other organs. Existing histological research recognizes the presence of sensory nerves in fascia [1,2], but they were not given due consideration, especially in relation to the understanding of musculoskeletal dynamics. Whereas the developers of related somatic therapies, Moshe Feldenkrais and Ida Rolf, were seemingly unaware of the importance of the fascia as a sensory organ, the osteopathy creator, Andrew Taylor Still, stated that, ‘No doubt nerves exist in the fascia …’ and recommended that all fascial tissues should be treated with the same degree of respect as if dealing with ‘the branch offices of the brain’ [3]. Observations of a rich presence of sensory nerves in fascial tissues were independently announced by three teams from different countries in the first international Fascial Research Congress [4]. Since then, several investigations have been performed and published about fascial innervation, proposing that the fasciae may be considered our largest sensory organ given its complete surface area, as well as participating actively in proprioception and nociception. In recent years, various research studies were published about this topic, and it seems that different fasciae have different type and density of innervation, showing that these tissues are more complex than someone would think. Hence, the purpose of this review is to collect, systematically present, and analyze the existing evidence on fascial innervation and its possible correlation with pain. For this review, we decided to focus only on the muscular/deep fascia and to consider only the histological and immunohistochemical studies, and not in the clinical studies, to understand how strong our knowledge about fascial innervation and what fasciae of the body have been studied to date. In addition, we included studies related to the retinacula, as they are reinforcements of the muscular fascia, and periosteum, as it is in continuity with the muscular fascia, and shares with it the same anatomical features [5].

Studying fascial innervation could provide new insight into pain generation to support clinicians to better understand the origin of certain types of pain and to focus on more specific treatments.

2. Materials and Methods

The electronic databases PUBMED and GOOGLE SCHOLAR were used to develop the search, the term “fascia” was used in combination with the standard operator “AND” with the following terms: “innervation”, “immunochemistry”, “immunohistochemistry”, “immunocytochemistry” “nerve fibers”, “PGP”, “TH”, “S100”, “SP”, “CGRP”, “NGF”, “neurofilament protein”, “DiI”, “NF200”, “MBP”, “peripherin”, “NSE”, “TRPV1”, “RT97”, “tubulin”, “NR2B”. Limitations included English and Spanish language and years 2000–2021. First, they were selected by title and then, by reading the abstracts. The inclusion criteria were studies with animals and humans, studies that included any nerve receptor in the fascia, original papers, and studies including the innervation of the retinacula, considering them as fascial reinforcements. The exclusion criteria were studies not related to the fascia, clinical studies, studies on ligaments, tendons and/or visceral fasciae. The initial search identified 5210 articles with 410 manually selected by title, 40 by abstract, 22 eliminated based on exclusion criteria (Figure 1). Since the refined search did show few results, references from revisions found in the search were hand-searched to identify other potentially eligible studies for inclusion in the analysis, missed by the initial search. In such a way, other 8 papers were added to the review. Twenty-three articles underwent full-text reviews. The data that were extracted, independently by two of the researchers, from the reviewed articles were: type and size of the sample, type of immunohistochemical markers, type and location of nerve receptors.

Figure 1.

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PRISMA flow diagram of article selection. From: Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews [6].

3. Results3.1. Sample

Of the 23 total studies, five studies were performed in rats [7,8,9,10,11], four in mice [7,8,9,10], two in horses [11,12], ten in humans, among which there were six in human cadavers [13,14,15,16,17,18], two in live humans [19], and two in human cadavers and live humans [20,21]. Two studies were made both in humans and rats [22,23].

3.2. Type of Immunohistochemical Markers

A variety of antibodies were used for immunodetection: Protein Gene Marker 9.5 (PGP 9.5) was used in twelve studies; Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) in ten: S100 in ten; Substance P (SP) in seven; Tyrosine Hydroxylase (TH) in six; Nerve Growth Factor (NGF) in three; Neurofilament (NF200) in two; Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily V Member 1 (TRPV1) in two; Neurofilament protein, DiI, Myelin Basic Protein (MBP), Peripherin, Neuron-Specific Enolase (NSE), Neurofilament Monoclonal Antibody (RT97), Tubulin, and NR2B each in one. Table 1 summarizes the kind of markers and what they were used for in every study.

Table 1.

List of immunohistochemical markers, targets, and studies.

MarkerDetectionStudy

SP	Nociceptors	Sanchis-Alfonso and Rosello-Sastre, 2000 [19]; Tesarz et al., 2011 [22]; Barry et al., 2015 [8]; Hoheisel, Rosner and Mense, 2015 [24]; Mense and Hoheisel 2016 [25]; Mense, 2019 [23]; Alhilou et al., 2020 [26]
PGP 9.5	Neuronal	Sanchis-Alfonso and Rosello-Sastre, 2000 [19]; Corey et al., 2011 [27]; Tesarz et al., 2011 [22]; Taguchi et al., 2013 [28]; Barry et al., 2015 [8]; Hoheisel, Rosner and Mense, 2015 [24]; Mense and Hoheisel 2016 [25]; Skalec and Egerbacher, 2017 [12]; Mense, 2019 [23]; Alhilou et al., 2020 [26]; Thai et al., 2020 [9]; Fede et al., 2021 [10]
CGRP	Nociceptors	Sanchis-Alfonso and Rosello-Sastre, 2000 [19]; Martin et al., 2007 [7]; Corey et al., 2011 [27]; Tesarz et al., 2011 [22]; Taguchi et al., 2013 [28]; Barry et al., 2015 [8]; Hoheisel, Rosner and Mense, 2015 [24]; Mense and Hoheisel 2016 [25]; Mense, 2019 [23]; Thai et al., 2020 [9]
NGF	Sensory and sympathetic neurons	Sanchis-Alfonso and Rosello-Sastre, 2000 [19]; Mense, 2019 [23]; Alhilou et al., 2020 [26]
TH	Postganglionic sympathetic fibers- dopaminergic and noradrenergic neurons	Martin et al., 2007 [7]; Tesarz et al., 2011 [22]; Hoheisel, Rosner and Mense, 2015 [24]; Mense, 2019 [23]; Thai et al., 2020 [9]; Fede et al., 2021 [10]
S100	Schwann cells	Sanchis-Alfonso and Rosello-Sastre, 2000 [19]; Stecco et al., 2007 [13]; Benetazzo et al., 2011 [14]; Domingo et al., 2011 [15]; Stecco et al., 2013 [16]; Skalec and Egerbacher, 2017 [12]; Lusi and Davies, 2017 [11]; Stecco et al., 2018 [20]; Fede et al., 2020 [21]; Fede et al., 2021 [10]
Neurofilament protein	Complex networks of axons	Sanchis-Alfonso and Rosello-Sastre, 2000 [19]
DiI	Tracer for neuronal and other cells	Gajda et al., 2004 [29]
NF200	Neuronal marker	Martin et al., 2007 [7]; Thai et al., 2020 [9]
MBP	Myelinating glia	Domingo et al., 2011 [15]
Peripherin	Peripheral neurons, including enteric ganglion cells	Taguchi et al., 2013 [28]
NSE	Neuron specific enolase	Barry et al., 2015 [8]
TRPV1	Epidermal and dermal cells, as well as free nerve fibers and Merkel cells	Mense and Hoheisel 2016 [25]; Mense, 2019 [23]
RT97	Neuronal marker	Satoh et al., 2016 [17]
Tubulin	Neurons	Stecco et al., 2018 [20]
NR2B	Glutamatergic neuron	Alhilou et al., 2020 [26]

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SP: Substance P, PGP 9.5: Protein Gene Product, CGRP: Calcitonin Gene-Related Peptide, NGF: Nerve Growth Factor, TH: Tyrosine Hydroxylase, NF200: Neurofilament, MBP: Myelin Basic Protein, NSE: Neuron-Specific Enolase, TRPV1: Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily V Member 1, RT97: Neurofilament Monoclonal Antibody.

3.3. Type and Localization of Nerve Receptors

In order to carry out effective work, the information retrieved was classified according to the following body parts: head, trunk, superior limb and inferior limb. Then, the innervation found in the specifics areas of these parts was compiled and summarized.

In the head, there is only one study on the masseter fascia [26]. These authors compared the innervation density between the muscle and its fascia, demonstrating that the latter is more innerved (404.5 fibers/area mm2 inside the connective tissue) with respect to the muscle (227.6 fibers/area mm2). Besides, most of the nerves were nociceptors, 57.6% fibers expressing SP alone, 29.1% SP/NR2B, 9.2% SP/NGF and 8% SP/NR2B/NGF in combination.

Related to the trunk, the fasciae studied were the trapezius, pectoralis, gluteal fasciae, and the thoracolumbar fascia (TLF). There are eight studies about the TLF, resulting the most studied fascia. All of them found free nerve endings running through various layers of the TLF. However, the density of innervation among them seems different, specifically, CGRP immunoreactive (IR) comprising receptive free nerve endings were present 72.2% in the outer layer, 33.3% in the inner layer, and 65.0% in the subcutaneous tissue and SP-IR, 94.9% in the outer layer and 69.4% in the subcutaneous tissue of the rat TLF. The innervation observed consisted of fibers of passage and nerve endings, some of them go with blood vessels. The samples of rat TLF showed a dense innervation with a broad net of nerve fibers, and by comparing it with the human one, the authors concluded that the innervation density and the features of the free nerve endings was alike [20]. Barry et al. [9] observed that the muscles latissimus dorsi, gastrocnemius and erector spinae have the similar proportions of nerve fibers, but the TLF has three times higher density than the latissimus dorsi muscle (3.4 ± 0.6 and 1.0 ± 0.1 fibers per 40,000 µm2, respectively). Besides, the majority of the nerve fibers were found at the muscle-fascia interface. Likewise, the diameter of the nerves was established in Benetazzo et al. [14] with a mean of 15 µm (in human samples) and Corey et al. [27], ≤2 µm (in rats). The latter author also identified CGRP+ within the samples observed, being an 88% at T13 level and 73% at L1. Fede et al. [10] studied the TLF and gluteal fascia, demonstrating that both have a neural plexus inside, formed by free nerve endings both sensitive and autonomic, being positive to S100 and TH antibodies. Really, the TLF has a higher density of free nerve endings (9.01 ± 0.98%) respect to the gluteal fascia (2.78 ± 0.6%), whilst the density was similar in the different portions of TLF. The mean nerve length was 87.1 ± 1.0 mm in the TLF and 3.2 ± 0.6 mm in the gluteal fascia, while the thickness was respectively 5.8 ± 0.2 µm and 4.9 ± 0.2 μm. Besides, the authors also observed Golgi tendon organs close to the myofascial junctions, and muscle spindles in the perimysium connected with the fascia. Also, Marpalli et al. [18] studied the TLF and noted that the number of free nerve endings in the right sacral level, 12.762 ± 0.42, is bigger than in the right thoracic vertebral level (10.210 ± 0.374). Many authors [8,10,18,22,23,24,25] agree that the free nerve endings have the features of nociceptors. Nobody has found Pacini, Ruffini or Golgi-Mazzini corpuscles in the TLF samples. Mense and Hoheisel [23,24,25] in their studies described an increase of nociceptors (SP-IR), both in the density and in the length, in inflamed TLF, passing from a density of 2.0 per 1000 µm2 in health to 2.5 in inflamed one [23,24]. They observed the same effect in rats and humans. Two studies identified autonomic nerve fibers in the connective tissues of the low back and TLF (with a density of 0.08% TH positive fibers) [10,27]. Corey et al. [27] hypothesize that possibly they are Aδ and/or C fibers. There was only one study with respect to the trapezius fascia, in which they concluded there is a profuse innervation perforating the fascia with fibers from the peripheral and vegetative nervous systems [15]. Also, there was one study about the pectoralis major expansion fascia in which the mean number per area of free nerve endings, Pacini and Ruffini corpuscles were 25.59, 0.47 and 0.12, respectively. Some of those free nerve endings were perivascular [13].

There were four papers considering the upper limb. Stecco et al. [13] found various types of receptors with different densities as shown in the Table 2. Some of them were perivascular, as in the lacertus fibrosus. In another study, Stecco et al. [20] eval‎uated the innervation of the palmar aponeurosis and the flexor retinaculum, demonstrating that both are rich in free nerve endings. Also, there was a higher density of Golgi-Mazzoni and Pacini corpuscles in the palmar aponeurosis (median-Mdn = 2.0 in the palmar aponeurosis, and 0.0 in the flexor retinaculum). In addition, the authors compared the healthy palmar aponeurosis with those sampled by patients with Dupuytren’s disease, highlighting that free nerve endings are denser in distribution in the pathological fasciae (Mdn = 38.0 with respect to normal Mdn = 22.0). Two studies were performed on horse anterior limbs, one in the antebrachial fascia, the carpal flexor and extensor retinacula, and the metacarpal flexor retinaculum, describing a large number of nerve fibers in the areolar connective tissue, several of them surrounded by blood vessels, whilst in the dense connective tissue the presence of nerves was smaller. They did not find Pacini, Ruffini or Golgi-Mazzini corpuscles [12] in the horse retinacula, however in the ergot they found perivascular nerve bundles and Ruffini endings in its connective tissue and near the origin and insertions of the ligaments [11].

Table 2.

Summary of the mean number of receptors per cm2 observed in the different areas of the superior limb.

Type of Receptors (Mean Number/cm2)Brachial FasciaLacertus FibrosusAntebrachial FasciaFlexor Retinaculum

Free nerve endings	48.57	27.36	44.37	53.55
Pacini corpuscles	0.43	0.26	0.26	0.66
Ruffini corpuscles	0.29	0.1	0.26	0.55

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Regarding the lower limb, there were ten studies focused on fascial innervation. Fede et al. [21] studied the different soft tissues of the hip. The authors concluded that the superficial fascia was the second most densely innervated tissue (33.0 ± 2.5/cm2), the first being the skin (64 ± 5.2/cm2). The deep fascia presented a nerve density of 19 ± 5.0/cm2 and the nerves have a mean diameter of 15.5 ± 4.7 µm, the distribution of these nerve fibers differs from that of other types of tissues, forming sprouting networks along the fascial tissue. Taguchi et al. [28] described dense innervation in the distal third of the rats crural fascia. This innervation was significantly higher (number of fibers CGRP-IR 91.5 ± 11.3 and Peripherin-IR 65.0 ± 7.4) and longer (CGRP-IR 3171.4 ± 483.5 µm) than in proximal (CGRP-IR 51.0 ± 6.0, Peripherin-IR 36.7 ± 5.8 and CGRP-IR 1749.1 ± 189.8 µm) and middle (CGRP-IR 56.2 ± 10.4, Peripherin-IR 38.8 ± 3.3 and CGRP-IR 2041.3 ± 150.3 µm) parts. In addition, the nerve fibers were numerous in the lateral and medial parts and scarce in the center; 43% of the C-fibers observed were polymodal receptors, that are nociceptors responding to mechanical, chemical or heat stimuli, on the contrary, none of the Aδ-fibers were polymodal. Benetazzo et al. [14] observe nerve fibers concentrated in the middle and deep layers of the human crural fascia (estimated density 1.2% of all the area), and these fibers had a mean diameter of 12.1 ± 6.1 µm. Satoh et al. [17], found fascial nerves related to the packed collagen fibers within the popliteal fascia. Sanchis-Alfonso and Rosello-Sastre [19] described rich perivascular innervation on the knee lateral retinaculum, few nociceptive. They, additionally, observed big and small nerves, copious in neuromatous structures, with a pattern of neural sprouting within the fascia of painful knees. In the plantar fascia [16] were located several free nerve endings and Pacini and Ruffini corpuscles. They were prominent, in particular, in the medial, lateral and distal parts of the plantar fascia, where it is thinner and it merges with the abductor hallucis and digiti minimi fasciae, or where it is linked to the metatarsophalangeal joints. There was more innervation where a large number of fibers from the sole of the foot muscles are inserted in the inner surface, than in the outer surface of the plantar fascia. Three studies focused on the periostea, one found mechanosensitive nociceptors in the femur periosteum, specifically in its fibrous layer, where they could identify CGRP+ sensory fibers with densities of: 2664 ± 127 intersections/mm2, NF200+ sensory fibers: 2679 ± 233 intersections/mm2 and TH+ sympathetic fibers: 3138 ± 157 intersections/mm2 [7]. Other observed sensory neurons with the function of proprioceptors in the tibial periosteum [29]. Finally Thai et al. [9] located myelinated spinal afferent nerve endings, peptidergic and non-peptidergic unmyelinated (nociceptors) spinal nerve endings on both the femur and tibial periostea, obtaining the data summarized in Table 3. Tagged axons had multiple divisions forming a “net-like meshwork” upon an extensive area of the periosteum, some of the nerve endings travelled longitudinally and in parallel along the long axis of the bone.

Table 3.

Number of nerve fibers in periosteum in relation to immunohistochemical marker types according to Thai et al. (2020) [9].

MarkersCGRP+CGRP-NF200+NF200-NF200+ CGRP-NF200+ CGRP+NF200- CGRP+NF200- CGRP-

N° of fibers

>20

5–20

5–20

>20

5–20

5

>20

>20

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(+) Positive to the immunohistochemical marker. (-) Negative to the immunohistochemical marker.

4. Discussion

The purpose of this review was to collect, systematically present and analyze the existing evidence on muscular/deep fascia innervation from a histological and immunohistochemical point of view from 2000 to 2021. Twenty-three studies about this topic were found and reviewed.

All the studies reported positive results in support of the presence of free nerve endings in all types of fasciae that were observed. Figure 2 depicts the areas and kind of innervation found. Two studies confirmed the presence of innervation forming a network permeating the fasciae [10,27]. There were many methodologic differences among studies. The most important variations were in sample, types of immunohistochemical markers, measurement methods, and fascial parts. However, the results of this review support the idea that the fasciae are very well innerved.

Figure 2.

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Graphical representation of the described sites and types of innervation.

The TLF (Figure 3) was the focus of most of the reports (8 out of 23) [8,10,14,18,22,23,24,25]. Low back pain occurs very frequently, so it is not surprising that the TLF is the most studied area in order to find out what its role is in this type of pain. And, given that, in all observations, a multitude of free nerve endings have been found forming a dense, mainly nociceptive, nerve network. Consequently, it is likely that TLF plays an important role in the generation and perception of low back pain [18,30,31]. Also, the fascia of the inferior limbs has been the subject of several studies [9,14,16,17,19,21,28,29], however, these reports have focused on different areas of the limb thus these data are not comparable. For the superior limbs, only 5 papers are present, and among them, two are in horses [16,17,18,20,26]. In reviewing the literature, no data was found on immunohistochemical studies about the innervation of the fasciae of the head, apart from masseter, of the anterior part of the trunk or neck areas, leading to the proposition that research should be carried out in these areas.

Figure 3.

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Innervation of a mouse TLF. Sample stained with S100.

Three studies have compared the density of innervation of the deep fascia and of the underlying muscles, demonstrating in all the cases that the fasciae result significantly more densely innervated: TLF respect to latissimus dorsi [8], masseter fascia and muscle [26], quadriceps muscle and fascia lata [21]. This is in line with the suggestion that the fascia can be a sensory organ and that on many occasions myofascial pain could be caused by a fascial alteration, rather than a muscular problem. The possible causes of myofascial pain have been discussed in several articles: in some experimental studies it was shown that the hypertonic saline solution can cause a more intense and longer lasting pain when injected in fascia than in muscle [32,33]. Langevin et al. [34,35,36], have hypothesized that reiterated postures, sports, or repetitive motions may generate altered movement patterns, which increase the thickness of the tissue and in turn limiting the sliding between fascia layers. This situation would augment inflammation and pain increasing the stimulation of free nerve endings present in them. Other authors [37,38,39], postulate that new lines of force that may be generated after fascial adhesions due to trauma, overuse, or surgery, would modify the density of hyaluronan, increasing its viscoelasticity, which would produce changes in the activation of nerve receptors embedded in the fascia. If this activation exceeds their capacity of adaptation, they may become hyperactivated and generate pain.

It is interesting to note that in all the studies were observed mostly free nerve endings, often polymodal in nature, so their role can be either proprioception or nociception. In some cases, proprioceptors are specifically identified in tibial periosteum [29] and in TLF [8,10], whilst nociceptors were identified either in the TLF [8,18,21,22,25], low back fascia [27], masseter fascia [26], crural fascia [28], knee retinaculum [19] or femur and tibia periostea [7,9]. More debated is the presence of corpuscular receptors (Pacini, Ruffini, Golgi-Mazzini) in the deep fascia. Various immunohistochemical examinations document their absence in the anterior limb of the horse [12] and in the TLF [10,23,24,25]. In any case, the absence of corpuscles does not imply that the TLF does not have a proprioceptive role, as polymodal receptors can assume this role. On the other hand, these corpuscles are observed in the superior limb fasciae [13,20], in the flexor retinaculum of the wrist, palmar and plantar aponeurosis [13,16,20] in the ergot insertion of the horse [11]. This distribution may suggest that the encapsulated receptors are present in areas closer to the joints or in the extremities, where greater proprioceptive refinement is required, emphasizing the static/dynamic proprioceptive and/or motor coordination role of the fasciae [10,16,20]. It is suggested that further immunohistochemical studies regarding this would be made in this direction.

Another important finding is the particular distribution and precise localization of the innervation in the fasciae. While there is agreement that the innervation observed forms networks of nerve fibers distributed in all directions [21,22], the density and type of innervation is not homogeneous. Indeed, the sensory nerve fibers observed in femur and tibia periostea were situated in such a way passing longitudinally and in parallel to the axis of the bone, so that they can perceive mechanical distortion or stress along a particular axis of the mineralized bone or the periostea [7,9]. Similarly, in the crural fascia the nerve fibers are distributed so that mechanical nociception (Aδ fibers) occurs along the lateral border of the crural fascia, while polymodal nociceptive receptors (C fibers) are located only in the distal third [28]. On the other hand, the nerve distribution in the case of the wrist flexor retinaculum suggests that it is involved in signaling changes in joint volume as well as motor perception. Finally, in the case of the gluteal, pectoralis fasciae and lacertus fibrosus, the lower nerve density suggest a minor involvement of these fasciae in perception, but maybe they can play a role in the coordination of tension and mechanical transmission [10,13].

The most interesting findings were the congruence among all the studiesabout the increased nociceptor density or length in pathological fasciae, both at the level of the palmar aponeurosis in Dupuytren’s disease [20], in induced TLF inflammation [23,24,25], and in the knee painful retinaculum [19]. Besides, several authors [8,10,13,17,22,28], emphasize the importance of the fasciae as a nociceptive sensor, both in physiological and pathological conditions. Joint capsules and ligaments that had undergone a previous injury changing the proprioceptive representation of the fascial system, can contribute to ongoing instability, leading to repeated injuries, instability, inflammation, and pain [40]. The combination of inflammation and reduced mobility would lead to fibrosis, adhesions, and contractures, which, in turn, would increase tissue stiffness and difficulty of movement, and therefore, pain [35]. Additionally, it has been observed that the fasciae share innervation with other structures [15,23,25,29], which could cause a convergence of sensory inputs and an amplification of pain. As it been observed in Schilder et al. [41], the response to an electrical stimulus on the TLF is different from that on the muscle, with the former producing intense and long-term potentiation, leading the authors to consider that it could be related to the amplification of pain and the possible development of chronic pain. This may be because fascial nociceptors seem to be predisposed to sensitization to chemical and mechanical stimuli, this predisposition could also explain the acute pain [37,42]. These observations may support the hypothesis that this tissue may have part as a pain generator, and that the fasciae may experience peripheral sensitization, which adds to the central sensitization in explaining chronic pain. Despite these promising results, questions remain, such as the mechanism by which nerve fibers length increase in the inflamed TLF or how free nerve endings in other unstudied fasciae parts respond to the pathology. Further research should be undertaken to investigate these issues.

These findings may be somewhat limited by the type of studied subjects. Indeed, the human samples are mostly taken from old subjects (60–96 years), except for 4 studies that were collected in young/adult subjects (15–50 years). and, therefore, the innervation observed may be subject to changes due to ageing, so it would be advisable to carry out more studies on samples of young subjects and to compare the characteristics of the innervation with those of older subjects. Secondly, the immunohistochemical markers that have been used are different, so both the description and quantification of innervation may be influenced for this reason. It would be useful to compare the various types of markers and the types of receptors in the same fascia to make more precise observations. Lastly, in each study reviewed, the innervation has been characterized differently, from the density to the length of the nerve fibers (Table 4), thus preventing a real comparison between the published data. Therefore, it can be suggested that protocols could be implemented to establish the type of immunochemical markers and how to characterize the innervation. Moreover, better characterize the innervation found in terms of density, length, and thickness could provide enough information to picture how is innervated the studied tissue as well as to compare data between studies.

Table 4.

Nerve fibers measurements.

Descriptive	Sanchis-Alfonso and Rosello-Sastre, 2000 [19]; Gajda et al., 2004 [29]; Domingo et al., 2011 [15]; Stecco et al., 2013 [16]; Satoh et al., 2016 [17]; Skalec and Egerbacher, 2017 [12]; Lusi and Davies, 2017 [11]
Number	Stecco et al., 2007 [13]; Martin et al., 2007 [7]; Benetazzo et al., 2011 [14]; Taguchi et al., 2013 [28]; Thai et al., 2020 [9]
Thickness	Fede et al., 2021 [10]
Length	Taguchi et al., 2013 [28]; Hoheisel, Rosner and Mense, 2015 [24]; Mense and Hoheisel 2016 [25]; Mense, 2019 [23]; Fede et al., 2021 [10]
Diameter	Corey et al., 2011 [27]; Benetazzo et al., 2011 [14]; Fede et al., 2020 [21]
Proportion	Corey et al., 2011 [27]; Barry et al., 2015 [8]
Density	Corey et al., 2011 [27]; Tesarz et al., 2011 [22]; Barry et al., 2015 [8]; Stecco et al., 2018 [20]; Alhilou et al., 2020 [26]; Fede et al., 2020 [21]; Fede et al., 2021 [10]

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5. Conclusions

According to the results of this review, the fasciae is a profusely innervated tissue; in particular, it contains proprioceptors and nociceptors, and the latter increase in density and/or length of pathological conditions. These findings contribute in several ways to our understanding of fascial innervation and provide a starting point for further research in this area. This new understanding should help to improve the management and therapeutic approach of pain.

Author Contributions

Conceptualization, C.S. and V.S.-R.; methodology, C.F., C.P., C.S. and V.S.-R.; validation, J.F.L.-F., D.R.-R., R.D.C., C.S. and V.S.-R.; resources, C.F., L.P. and V.S.-R.; data curation, C.S., C.P. and V.S.-R.; writing—original draft preparation, V.S.-R.; writing—review and editing, C.F., C.S. and V.S.-R.; visualization, J.F.L.-F., D.R.-R., R.D.C. and C.S.; supervision, J.F.L.-F., D.R.-R., R.D.C., C.F. and C.S. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Institutional Review Board Statement

Not applicable.

Informed Consent Statement

Not applicable.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflict of interest.

Funding Statement

This research received no external funding.

Footnotes

Publisher’s Note: MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

References

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