천연 아포르핀 알칼로이드: 식물화학, 약동학, 항암 활성 및 임상 적용

[dhleepaul]

암은 심각한 이환율과 사망률로 인해 전 세계적으로 공중 보건 및 경제적 문제가 되었습니by one다. 2022년에는 중국과 미국에서 각각 약 480만 명과 230만 명의 새로운 암 환자가 발생했고, 320만 명과 60만 명의 암 사망자가 발생했습니다 [1]- 본문참조

. 

* 아직 암세포를 확실하게 억제 또는 무력화시키는 단일 약제는 없는 것으로 보고되고 있다. 그러나 one by one으로 하나씩 추적하다보면 언젠가는 후손들에게 좋은 소식을 전하리라 믿습니다. 천연두, 콜레라, 티프스 탄저 등등 인류의 끊임없는 노력은 계속진화 발전될 것입니다  - dhleeaul

출처: 천연 아포르핀 알칼로이드: 식물화학, 약동학, 항암 활성 및 임상 응용에 대한 포괄적인 검토 - ScienceDirect

고급 연구 저널 63 호, 2024년 9월, 231-253페이지

천연 아포르핀 알칼로이드: 식물화학, 약동학, 항암 활성 및 임상 적용에 대한 포괄적인 검토

작성자 링크: 오버레이 패널 열기징썬(Jing Sun) a 1, , , , , , , 싱톈 잔 b 1웨이민 왕 a샤오지에 양 a이첸 리우 a환지 양 a지안쥔 덩 c d하이샤 양 a

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https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.11.003권리 및 콘텐츠 가져오기

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오픈 액세스

하이라이트:

• •

  의 화학 구조와 식물 다양성 아포르핀 알칼로이드 (AAs)가 해명됩니다.

• •

  약동학(Pharmacokinetics) 동물 및 임상 시험에서 AA의 안전성이 강조됩니다.

• •

  일부 AA는 강력한 항암 활성을 나타냅니다.

• •

  AA를 단독으로 치료하거나 금속/임상 치료 약물과 함께 시너지 효과를 내는 치료는 초기 치료 가능성을 보여줍니다.

• •

  AAs는 식물 유래 AA를 함유한 기능성 식품을 개발하고 AAs의 임상 응용을 할 수 있는 잠재적 원료입니다.

추상적인

배경

암은 가장 흔한 사망 원인이며 여전히 심각한 공중 보건 문제입니다. 식물, 특히 중국 허브에 널리 퍼지는 생리 활성 화합물의 일종인 알칼로이드는 식품 및 임상 응용 분야에서 기능성 성분, 전구체 및 납 화합물로 사용됩니다. 그 중에서도 아포르핀 알칼로이드(AA)는 이소퀴놀린 알칼로이드의 중요한 부류로서 여러 종류의 암에 강력한 항암 효과를 발휘합니다.

검토의 목적

본 연구는 다양한 식물에서 유래한 AA의 7가지 아형과 그 유도체의 식물화학, 약동학 및 생체이용률을 종합적으로 요약하고 이들의 항암 생체활성과 작용기전을 강조하는 것을 목표로 한다.

검토의 주요 과학적 개념.

AA의 화학 구조와 식물 다양성이 밝혀지고, AA와 그 유도체의 강력한 항암 활성과 관련하여 유망한 결과가 강조되어 약리학적 이점에 기여합니다. 이 연구는 AA 및 이와 관련된 병용 항암 요법에 대한 더 나은 이해를 제공하여 식물 유래 AA를 함유한 기능성 식품의 개발 및 AA의 임상 적용을 개선합니다.

그래픽 초록

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키워드

아포르핀 알칼로이드

항암

Phytochemistry

약동학

응용

약어

AAs,

최대 혈장 농도

AKT

농도 피크에 도달하는 시간

, 

AMPK

겉보기 분포량

, 

Apaf-1

, apoptotic 프로테아제 활성화 인자-1

, 

AhR

, 아릴 탄화수소 수용체,

BCRP, 

유방암 저항성 단백질

BMIC

뇌 전이 시작 세포

BBB

혈액-뇌 장벽

CYP

시토크롬 P450

UGT

우리딘 디포스페이트 글리코실전이효소

CDK1/2

사이클린 의존성 키나아제 1/2

COMT

카테콜-O-메틸 전이효소

EMT

상피에서 중간엽으로의 전이

ERK, 

세포외 신호 조절 키나아제,

EGFR, 

표피 성장 인자 수용체,

F

경구, 절대 생체 이용률

, 

GSK-3β, 

글리코겐 합성효소, 키나아제 3β

, 

HSCCC,

고속 역류 크로마토그래피

HMGCR

3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coA 환원효소

HIF-1α

저산소증 유발 인자-1 α

hTERT

인간 텔로머라제 역전사 효소

ILMAE

이온 액체 기반 마이크로파 보조 추출

IV

정맥 주사

IP

복강내 주사

, 

IL

인터루킨

SC, 

피하 주사

, 

JNK

스트레스 활성화 단백질 키나아제,

mTOR, 라파마이신의 기계론적 표적

, MAPKs

미토겐 활성화 단백질 키나아제

MET

중간엽에서 상피로의 전이

NF-κB

핵 인자 kB

NADES

, 천연 심부 공융 용매

Nrf2, 

핵 인자 E2 관련 인자 2

, 

PDCD4, 

프로그래밍된 세포 사멸 4

, 

PARP, 

폴리 ADP, 리보스 중합효소

53BP1, 

p53-결합 단백질 1

, 

PI3K, 

포스파티딜이노시톨, 3-키나아제

, 

P-gp, 

P-당단백질

, 

PXR

, 프레그난 X 수용체,

ROS

활성산소종

, 

STAT3, 

전사 활성인자 3

SOX2

성별 결정 영역 Y(SRY)-box 2

TNF-α

종양 괴사 인자 α

TLR4

Toll-like receptor 4

TMEM16A

막관통 단백질 16A

UAE-SPE

초음파 보조 추출-고체상 추출

VEGF-A

혈관 내피 성장 인자 A

YAP

YES-associated protein Ser127

C최대

최대 혈장 농도

T최대

농도 피크에 도달하는 시간

Vd

겉보기 분포량

소개

암은 심각한 이환율과 사망률로 인해 전 세계적으로 공중 보건 및 경제적 문제가 되었습니다. 2022년에는 중국과 미국에서 각각 약 480만 명과 230만 명의 새로운 암 환자가 발생했고, 320만 명과 60만 명의 암 사망자가 발생했습니다 [1]. 유전적 위험 외에도 역학 연구에 따르면 흡연, 과도한 음주, 건강에 해로운 식습관 및 신체 활동 부족을 포함한 생활 방식이 높은 암 위험과 관련이 있는 것으로 나타났습니다 [2], [3]. 최근 몇 년 동안 암 연구 및 이해가 발전함에 따라 암 치료를 위한 치료 옵션에는 수술, 화학 요법 및 방사선 요법이 포함되며 이는 종양의 불완전 제거, 전이 진행, 재발, 만성 통증 및 약물 내성과 같은 많은 부작용을 동반합니다. 연구자들은 현재 독성이 낮은 암 예방 및 치료에 유익한 효과를 보여주는 천연 식물 화학 물질의 사용에 초점을 맞추고 있습니다 [4], [5], [6].

천연 화합물은 암과 염증성 질환에 대한 유망한 전략으로 간주됩니다 [7], [8], [9]을 클릭합니다. 식물 요법의 발견은 기원전 2,600년경의 고대 메소포타미아로 거슬러 올라갑니다. 1980년대부터 세계적으로 승인된 항암제 중 천연물 약물이 차지하는 비중은 33.5%입니다. [7], [10]을 클릭합니다. 특히, 알칼로이드는 광범위한 임상 적용으로 인해 엄청난 주목을 받고 있습니다. 예를 들어, 탁솔/파클리탁셀은 주목나무 Taxus brevifolia Nutt.의 껍질에서 추출한 디테르펜 알칼로이드로서 1993년 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암 등 다양한 암의 치료를 위한 화학요법 약물로 승인되었습니다 [10], [11], [12]을 클릭합니다. 또한, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등의 천연알칼로이드와 이들의 유도체인 빈데신, 비노렐빈은 항암제로서 신생물, 융모암, 호지킨스병, 비소세포기관지암에 대한 생체활성을 나타내 고 있습니다[10], [13].

아포르핀 알칼로이드(AA, 아포르피노이드라고도 함)는 일반적으로 사환 방향족 염기성 N 함유 골격을 특징으로 하는 이소퀴놀린 알칼로이드의 한 종류입니다( 그림 1) [14]. AA는 Nymphaeaceae, Ranunculaceae 및 Annonaceae 를 포함하여 식물계 전체에서 흔히 발견되는 2차 대사 산물입니다[15], [16], [17]. 클리닉에서 AAs의 적용은 진나라와 한나라로 거슬러 올라가며, "Shennong Bencao Jing"에 기록된 바와 같이 연잎과 같은 식이 약초로 열과 불면증을 예방하는 것으로 알려져 있습니다. [18]. 실제로, 다양한 활성 AA가 식별되고 탐색되었습니다( 표 1). AA는 세포 주기의 섭동, 프로그램된 세포 사멸 및 전염증성 사이토카인과 같은 세포 기능 및 면역 반응을 조절함으로써 종양의 시작, 발달 및 전이를 유의하게 억제했습니다 [2], [19], [20], [21]. AA는 또한 해당과정(glycolytic pathway)을 통해 암세포의 증식을 억제하는 데 중요한 역할을 합니다 [22].

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그림 1. 단순 아포핀(A), 옥소아포르핀(B), 옥소이소포르핀(C), 디하이드로아포르핀(D), 프로아포르핀(E), 아리톨락탐(F) 및 페난트렌(G) 알칼로이드를 포함하는 AA의 기본 골격.

표 1. 항암 활성이 있는 AA의 천연 공급원.

식물과식물 이름아포핀계화합물 이름부품내용량(mg/kg)참고문헌

Nymphaeaceae (님파과)	Nelumbo nucifera Gaertn (연꽃이라고 함)	단순 아포핀	아노나인	잎	3.3	[41]
			아시밀로빈		2.7
			캐버린		2.7
			N-메틸아시밀로빈		10.7
			누시페린		13.3
			노르누시페린		11.3
			뢰메린		4.0
		옥소아포르핀	리리오데닌		2.7
			리시카민		10.0
		디하이드로아포르핀	7-하이드록시데하이드로누시페린		8.0
			세파라디온 B		10.0
		단순 아포핀	누시페린	꽃봉오리	42.2	[34]
			노르누시페린		7.7
			N-메틸아시밀로빈		17.5
			아시밀로빈		9.7
		프로아포르핀	프로누시페린		15.2
		단순 아포핀	누시페린	나뭇잎과 꽃봉오리	74.8 ∼ 92.2; 148 ∼ 203.3	[42]
			N-노르누시페린		2.6; 11.2 ∼ 134.4
			N-메틸아시밀로빈		313.3; 6.6 ∼ 40
			N-메틸아시밀로빈 N-옥사이드		3.7; -
			누시페린 N-옥사이드		24.6 ∼ 45.2; -
			아시밀로빈		165.6; -
			(-)-리리니딘		8.0; 3.3
		옥소아포르핀	리시카민		3.3 ∼ 46.4; 36.5 ∼ 102
		프로아포르핀	프로누시페린		9.2; 25.6 ∼ 56
		디하이드로아포르핀	디하이드로누시페린		4.3; -
			2-하이드록시-1-메톡시-6A,7-데하이드로아포르핀		3.2; -
라넌큘라과(Ranunculaceae)	탈릭트럼 왕기	단순 아포핀	(+)-8-(4′-포르밀페녹시)글라우신	전체 식물	2.5	[134]
			(+)-8-(4′-하이드록시메틸페녹시)글라우신		7.9
			(+)-3-메톡시-8-(4′-포르밀페녹시)글라우신		2.2
		옥소아포르핀	1,2,3,9,10-펜타메톡시-11-(4′-포르밀페녹시)-7-옥소아포르핀		0.9
			1,2,9,10-테트라메톡시-11-(4′-포르밀페녹시)-7-옥소아포르핀		0.5
		프로아포르핀	10-O-아세틸 프로덴시플로린 A		1.7 ∼ 2.3
	Thalictrum foetidum	단순 아포핀	(-)-9-(2′-메톡시카르보닐-5′, 6′-디메톡시페녹시)-1, 2, 3, 10-테트라메톡시 아포르핀	야채	6.0	[93]
			(–)-2′-메톡시카르보닐 탈리아딘		2.8
			(-)-9-(2′-메톡시에틸-5′, 6′-디메톡시페녹시)-1, 2, 3, 10-테트라메톡시 아포르핀		0.3
			(–)-3-메톡시 하이드록시에르난달리놀		0.2
			탈리아딘		1.1
		옥소아포르핀	9-(2′-포르밀-5′, 6′-디메톡시페녹시)-1, 2, 3, 10-테트라메톡시 옥소아포르핀		0.4
			3-메톡시-2′-포르밀 옥소헤르난달린		1.9
		디하이드로아포르핀	9-(2′-포르밀-5′, 6′-디메톡시페녹시)-1, 2, 3, 10-테트라메톡시 데하이드로아포르핀		0.1
			3-메톡시데히드로헤르난달린		0.2
	탈릭트럼 컬트라툼	이합체 아포르핀 알칼로이드	탈릭울트라틴	야채	0.4 ∼ 17.5	[36]
			탈리파로닌		2.7
			탈리파베린		5.2
			탈리파바틴		5.6
			디하이드로탈리파베린		2.1
			탈리베아린		0.8
애넌나과(Annonaceae)	Fissistigma glaucescens (Hance) 메르	단순 아포핀	(+)-노르누시페린	줄기	1.4	[43]
			노리소코리딘		1.5
			라우로테타닌		1.8
		옥소아포르핀	아포랄로이드		1.2 ∼ 1.3
			옥옥시로핀		15.3
			미켈린 B		2.3
		디하이드로아포르핀	노르세파라디오네		8.6
	Enicosanthellum pulchrum (왕) Heusden	옥소아포르핀	리리오데닌	야채	80	[25]
	Pseuduvaria trimera (Craib)	옥소아포르핀	8-하이드록시아르타보나틴 C(6a,7-데하이드로-1,4,5-트리메톡시-7-옥소아포르핀)	나뭇잎과 나뭇가지	52.0	[135]
		디하이드로아포르핀	우레지디오네		12.6
	자일로피아 라에비가타	단순 아포핀	(-)-뢰메린	줄기	2.7	[101]
			(+)-아노네인		5.0
			(+)-글라우신		0.7
			(+)-자일로핀		9.6
			(+)-노르글라우신		5.9
			아시밀로빈		0.5
			(+)-노르푸르푸레인		3.1
			(+)-N-메틸라우로테타닌		3.9
			(+)-노르프레디센트린		5.1
			(+)-칼리시닌		1.1
			(+)-라우로테아닌		5.9
		옥소아포르핀	라누기노신		3.6
			옥소글라우신		5.9
	고니오탈라무스 라오티쿠스	단순 아포핀	(−)-노르디센트린	꽃	17.9	[136]
Lauraceae (라우라과)	Ocotea acutifolia (Nees) Mez.	단순 아포핀	(+)-6S-오코테인 N-산화물	잎과 줄기 나무 껍질	50.0	[137]
			노로옥실로닌		13.0
			(+)-6S-디센트린 N-옥사이드		10.0
			(+)-오코테인		42.0
			(+)-오옥시로닌		14.0
			O-메틸카시필린		14.0
			(+)-디센트린		20.0
			류콕신		14.0
			(+)-탈릭시미딘		8.0
			(+)-이소돔 티신		12.8
			네올리신(neolitsine)		10.6
		옥소아포르핀	할리미닌		30.0
	Dehaasia longipedicellata	단순 아포핀	볼딘	짖는 소리	5.0	[138]
			노르볼딘		5.0
파파베라과(Papaveraceae)	Dicranostigma leptopodum (Maxim) Fedde	단순 아포핀	이소코리디온	전체 식물	1250	[35]
반월상 연골	스테파니아 디엘시아나 Y.C. 우	옥소아포르핀	옥소스테파닌	잎	1.2	[127]
	스테파니아 베노사 (블루메) 스프렝	단순 아포핀	크레바닌	잎	40.2	[139]
		옥소아포르핀	옥소스테파닌		5.2
			태국		26.2
		디하이드로아포르핀	4,5-디옥소-데하이드로크레바닌		11.0
			데히드로크레바닌 (2)		8.9
	Stephania venosa (Blum) 스프렝	단순 아포핀	스테파닌 3	괴경	37.5	[140]
			크레바 닌 4		58.3
			O-메틸불보카프닌 5		91.7
		디하이드로아포르핀	데히드로크레바닌 1		55.8
	Sinomemium acutum (시네마뮴 아큐툼)	단순 아포핀	매그노플로린	줄기와 뿌리줄기	388.8	[40]
		옥소이소포르핀	다우리포르핀		25.6
			비안푸게신		0.8
			다우리포르피놀린		5.6
			메니스포르핀		4.0
	포모산 코큘러스 오르비큘라투스	단순 아포핀	(+)-라우렐립틴헥사데칸1-온	줄기	0.2	[40]
			(+)-라우렐립틴옥타데칸-1-온		0.2
	목련 grandiflora L.	단순 아포핀	매그노플로린	잎	3.3	[39]
			아노나인		2.2
		옥소아포르핀	라누기노신		3.9
			리리오데닌		2.2

AA의 구조와 생체 활성, 특히 항암 효과 사이의 관계와 AA의 잠재적 메커니즘은 화학 구조의 다양성으로 인해 잘 요약되어 있지 않습니다. 본 연구는 AA의 구조, 식물 기원, 약동학, 항암 활성, 작용 기전 등 AA의 기본 정보를 요약하여 임상 실습 및 식품 산업에서 AA를 적용하기 위한 이론적 기초를 제공합니다.

AA에 대한 모든 사용 가능한 정보는 PubMed, Web of Science, ScienceDirect, Scopus, Springer, ACS, Wiley 및 Google Scholar를 포함한 과학 데이터베이스에서 수집되었습니다. 본 연구에서 사용된 검색어는 아포르핀 알칼로이드, 식물화학, 약동학, 독성, 항암, 항종양, 기전 등이었다. 모든 논문의 심사 과정은 주로 제목과 초록을 검토하는 데 의존했으며 영어로 된 논문만 이 검토에 포함되도록 고려되었습니다. 선정 기준은 식물화학적 특성, 임상적, in vivo 및 in vitro 약동학, 독성, 항암 활성 및 메커니즘에 대한 연구였습니다. 제외 기준은 합성 제품에 초점을 맞추거나 해당 주제를 직접 다루지 않은 연구를 포함했다.

AA의 식물 화학AA의 구조적 다양성

AA는 주로 단순 아포핀, 옥소아포르핀, 옥소이소포르핀, 데히드로아포르핀, 프로아포르핀, 아리스토락탐, 페난트렌형 알칼로이드(그림 1). 단순 아포르핀은 5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린 코어를 가진 AA의 가장 흔한 하위 분류이며, 다양한 위치(하이드록실, 메톡시, 메틸렌디옥시 및 카르보닐기 포함)에서 다양한 치환기를 동반합니다 [16]. 질소는 메틸 또는 알데히드 또는 시안화물(그림 1그 중 누시페린(nuciferine) 및 (+)-N-(2-hydroxypropyl) lindcarpine과 같은 단순 아포르핀의 염기성 골격에 있는 N-메틸 및 N-(2-하이드록시프로필) 치환기는 암세포에 대한 세포독성 측면에서 유익한 그룹입니다 [23]. 현재 파킨슨병 치료에 사용되는 반합성 약물인 아포모르핀은 모르핀을 ZnCl과 반응시켜 생성되는 1개의 3차 아민(지방족)과 2개의 방향족 하이드록실을 가지고 있습니다 2 또는 염산. 또한, 단순 아포핀의 구조적 변형은 연구자들의 관심을 끌었고, C10 질소 모티브를 함유한 새로운 선도 분자가 합성되어 신경전달물질인 세로토닌 수용체로 작용하여 신경정신과적 상태를 해결합니다 [24].

옥소아포르핀(Oxoaporphines)과 옥소이소포르핀(Oxoisoaporphines)은 테트론(tetralone) 유닛에 부착된 방향족 퀴놀린 고리로 구성된 1-아자벤잔쓰론(azabenzanthrone)의 유도체입니다. 단순한 아포르핀과 달리, 옥소아포르핀 및 옥소이소포르핀은 방향족 N 함유 고리와 사환 골격(그림 1B 및 C) [16]. 옥소아포르핀 활성에 대한 연구에 따르면 리리오데닌과 디센트리논은 모두 강력한 항원충 및 항암 활성을 가지고 있으며, 이는 옥소기와 1, 2-메틸렌디옥시기가 알칼로이드 작용의 핵심 요소임을 시사합니다 [25]을 클릭합니다. 옥소-그룹은 옥소-AA의 접합 안정성을 크게 향상시키지만, C4 및 C5 위치에서 다양한 아미드 그룹의 치환을 포함하는 일련의 새로운 유도체가 합성되어 세포 독성을 향상시키고 토포이소머라아제의 생체 활성을 억제합니다 [26]. C7 위치에서 카르보닐 치환 외에도 7-산소화 아포르핀으로 알려진 수산기 또는 메톡시기가 때때로 존재합니다.

선행의 아형과 달리, 데하이드로아포르핀은 탈수소를 통해 얻어진 C6a와 C7 사이의 이중 결합을 가진 5,6-디하이드로-4H-디벤조[de, g] 퀴놀린 코어를 가지고 있으며, 이는 탄소 치환기(그림 1D) [16]. 흥미롭게도, 화합물 didehydroglaucine 및 dehydrocrebanine에 대한 연구는 C6a 및 C7의 이중 결합이 1,2-methylenedioxy 그룹 외에 세포 독성을 증가시키는 데 중요한 역할을한다는 것을 밝혔습니다 [16]을 클릭합니다. 또한, 데히드로아포르핀의 다양한 위치에서 메틸(C1, C2), 메톡시(C9, C10) 및 알데히드기(질소)의 치환은 생체 내 및 시험관에서 광범위한 약리 활성을 갖는 아미드 데히드로아포핀을 형성 합니다.

프로아포르핀은 일부 특정 AA에 대한 생물 유전 학적 전구체이며 이소 퀴놀린 부분의 새로운 골격이 펜타 사이클릭 고리에 융합 된 다음 스피로 카본을 통해 벤질 부분에 순차적으로 연결되는 것이 특징입니다. 프로아포르핀은 일반적으로 C1, C2, C10 위치에서 수산기, 메톡시 및 메틸기에 의한 치환을 보여주며, N-원자의 메틸은 때때로 탈수소를 통해 이중 결합을 형성합니다. 그림 1E는 점선으로 표시됩니다. 항고혈압 작용과 진정 효과를 가진 자연 발생 proAA 스테파린은 C10 위치에서 1,2-메톡시 및 카르보닐기, C8 및 C9, C10 및 C12에서 이중 결합을 가지고 있습니다 [27]. 오늘날에는 C1, C1a, C2 및 질소에서 다양한 치환 그룹을 가진 3개의 고리 시스템으로 구성된 Cissampelos capensis의 잎과 줄기에서 분리된 cissamaline, cissamanine 및 cissamdine과 같은 식물계에서 보다 자연스러운 프로아포르핀을 연속적으로 추출하고 식별합니다 [28].

아리스토락탐(아리스토락탐이라고도 함)의 염기성 골격은 단순한 아포핀과 유사성을 보이지만 N 함유 고리(그림 1F). 다양한 aristolochic acid 유사체로서, aristolactams는 phenanthrene 발색단을 가지고 있으며 N 함유 고리에서 락탐 그룹 (전형적인 -CONH- 구조)의 존재로 인해 아포르핀보다 더 강력한 생체 활성을 발휘합니다 [29]을 클릭합니다. 아리스토락탐 알칼로이드는 C1 및/또는 C2 위치에서 메톡시기로, C2 및/또는 C9 위치에서 수산기로 치환되는 아리스토락탐 AII, BII 및 FII를 포함하여 Fissistigma 종(Annonaceae)에서 확인된 화합물과 같은 Aristolochiaceae에 국한되지 않는다는 것은 잘 알려져 있습니다. 아리스토락탐 알칼로이드는 산소화 패턴의 차이에 따라 디오-(예: 10-아미노-2,4-디메톡시-페난트렌1-카르복실산 락탐 1), 트리오-(예: 10-아미노-1-카르복시-3,4-디메톡시-6-하이드록시페난트렌 락탐 N-β-D-글루코피라노사이드), 테트라오-(예: 아리스톨아미드-N-헥소사이드) 및 펜타오-자이겐화(예: 7-메톡시아리스톨락탐 IV) 아리톨락탐의 네 가지 범주로 분류됩니다. 이러한 화합물의 대부분은 인간 암세포에 대한 항종양 활성을 가지고 있습니다 [29].

그림 1G는 페난트렌형 알칼로이드의 기본 골격을 보여주며, 이들은 다양한 치환을 가진 N-함유 측쇄를 갖는다. 페난트렌형 알칼로이드는 일반적으로 방향족 고리에서 수산기 및 메톡시기로 대체됩니다(친전자성 치환 반응이라고 함). 페난트렌 알칼로이드 아테로스퍼미닌은 C1 및 C2 위치에서 메톡시 치환이 특징이며 N 원자에서 두 개의 메틸기가 있어 아라키돈산 유도 혈소판 응집을 강력하게 억제하는 능력을 부여합니다 [30]. 동일한 식물에서 유래한 페난트렌형 알칼로이드는 화합물 아테로스퍼미닌, 2-하이드록시아테르스퍼미닌 및 노라테로스퍼미닌과 같은 유사한 구조를 가질 수 있으며, 이들은 크립토카리아 니그라의 껍질에서 분리되고 C1 및 C2에서 메톡시기로 치환되는 것을 일관되게 나타내지만, C3에서 수산기의 존재에 의해 구별되며, 그리고 N 원자에 메틸 그룹 [31].

그러나 AA의 기본 스켈레톤은 다음과 같은 스켈레톤에 국한되지 않습니다. 그림 1A-G는 예를 들어, 딜락토닉, 3차 아민 구조 및 디메틸아미노에틸 측쇄를 갖는 화합물 타스파인, C7 위치에서 카르보닐 치환 외에도 7-산소화 아포르핀으로 알려진 수산기 또는 메톡시기가 존재합니다 [32]. 게다가, Ali et al.은 에테르 또는 덜 빈번하게 C-C 결합을 통해 두 개의 아포르피노이드 단위로 구성되는 일련의 이합체 AA를 얻었는데, 예를 들어 이소코리딘과 데하트리핀, 에테르 결합을 가진 N-메틸-라우로테타닌 단위와 같은 것입니다 [33]. 따라서 AA는 구조적 다양성을 나타내며, 이는 원래의 천연 화합물(그림 2).

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그림 2. 식물 종과 AA의 추출, 정제 및 식별에 대한 개략적인 표현. ILMAE: 이온 액체 기반 마이크로파 보조 추출; 아랍 에미리트 연방-SPE : 초음파 보조 추출 - 고체상 추출; HSCCC: 고속 역류 크로마토그래피; NADES : 천연 깊은 공융 용매.

AA의 식물 공급원

AA는 주로 Annonaceae과에 분포하며, 그 다음으로 Ranunculaceae, Nymphaeaceae, Lauraceae, papaveraceae, Menispermaceae 및 Magnoliaceae가 뒤를 잇습니다 [34], Thalictrum foetidum [35]및 Thalictrum cultratum [36], [37]. 특히, nuciferine, pronuciferine 및 dehydronuciferine과 같은 AA는 Nymphaeaceae (특히 연꽃)에서 잠재적인 특성 성분인 반면, isocorydione은 다른 과에 비해 Papaveraceae에서만 독점적으로 검출됩니다. 이는 서로 다른 식물군(표 1). 또한, 다양한 식물 또는 식물 부분에서 분리 된 화합물의 함량은 크게 다릅니다. 예를 들어, oxoAA인 liriodenine은 다른 식물(<11mg/kg)보다 Enicosanthellum pulchrum(King) Heusden(80mg/kg)의 뿌리에 더 풍부합니다 [25], [38], [39], 단순 AA로서의 목련 은 Magnolia grandiflora L.(3.3mg/kg)의 잎보다 Sinomemium acutum(388.8mg/kg)의 줄기와 뿌리줄기가 더 풍부합니다. [39], [40]. 표 1 단순 AA nuciferine은 N. nucifera Gaertn(연꽃이라고 함)의 잎(11.3mg/kg)보다 꽃봉오리(42.2mg/kg)에 더 높은 함량으로 존재하며, 결과는 Nakamura et al.(꽃봉오리에서 148 ∼ 203.3 mg/kg, 잎에서 74.8 ∼ 92.2 mg/kg)과 일치합니다. [34], [41], [42]. 현재까지 다양한 식물 부위에서 추출한 새로운 AA의 구조적 조성이 널리 보고되어 신약의 식별 및 발견에 충분한 정보를 제공하고 이러한 천연 제품의 생물학적 다양성과 약리학적 가치를 강조합니다.

AA의 추출, 정제 및 식별

다양한 식물에서 추출한 AA의 유망한 약리학적 효과를 고려할 때, AA의 효율적인 추출, 정제 및 식별은 연구 및 응용에 매우 중요합니다. 고전적 접근법뿐만 아니라 녹색 추출 기술(그림 2).

식물에서 AA를 추출하는 고전적인 접근 방식은 일반적으로 유기 용매를 사용합니다. 식물을 가루로 만들고 메탄올, 에탄올, n-헥산 또는 에틸 아세테이트를 포함한 유기 용제로 침용합니다. 거대다공성 흡착 수지는 조추출물을 농축한 다음 산성 용액(일반적으로 염산 또는 아세트산)에 용해시켜 알칼로이드를 용해시키는 데 사용됩니다 [43]. 유기 용매를 사용한 AA의 추출 효율은 용매, 온도, 압력 및 추출 시간과 같은 매개변수의 영향을 받습니다. AA가 빛과 열 모두에 민감한 화합물 그룹이라는 점을 고려할 때 이러한 요인은 추출 과정에서 주목할 만한 문제를 제기합니다 [37]. 산성 및 염기성 용액을 사용하여 추출한 후, 미처리 AA 추출물은 일반적으로 CH를 포함하는 그래디언트 용리를 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 거칩니다2씨엘2-메오, 채널3-메오, 채널3쿠치3-메오, 메오-H2O 및 석유 에테르-CH3쿠치3 그라디언트 시스템 [25]. 크로마토그래피에서 용리액의 선택은 AA의 극성에 따라 결정됩니다. 식별은 수소 핵 자기 공명(H NMR), 탄소-13 핵 자기 공명(13C NMR), 고분해능 전기분무 이온화 질량분석법(HR-ESI/MS) 및 푸리에 변환 적외선 분광법(FT-IR).

또한, 전통적인 추출 접근 방식에 대한 대안으로서 녹색 추출 기술의 잠재력은 광범위하게 탐구되었습니다. 한 가지 친환경 추출 전략은 천연 심부 공융 용매(NDES) 및 초임계 이산화탄소(Sc-CO)와 같은 무독성 용매를 사용하는 것입니다.2). 임사체험은 간단한 제제, 저렴한 비용, 생분해성, 지속 가능성, 높은 가해성 및 허용 가능한 제약 독성으로 인해 점점 더 많은 관심을 받고 있습니다 [44], [45], [46]을 클릭합니다. 멘톨-캠퍼 및 멘톨-티몰 NDES 혼합물은 Chelidonium majus 식물 추출에서 대조 추출제(물 및 메탄올)에 비해 높은 양의 첼리도닌(35%), 베르베린(76%) 및 콥티신(180%)을 수득했습니다 [45]을 클릭합니다. 게다가, 프롤린-옥살산 NDES 혼합물을 사용한 볼딘 추출은 Peumus boldus Mol., (Monimiaceae)의 메탄올보다 8배 더 효율적입니다. [46]. 콜린 클로라이드-과당 NDES 혼합물은 에탄올, 메탄올 및 물보다 각각 2.43배, 2.25배 및 2.38배의 총 알칼로이드 추출 능력을 보여주었습니다 [47]. 사우스 캐롤라이나-콜로라도2 가스와 같은 및 액체와 같은 특성, 특정 화합물 추출의 선택성으로 인해 초임계 유체 추출(SFE)에 일반적으로 사용되며 감압으로 쉽게 제거할 수 있습니다. [48], [49]. 최근 몇 년 동안 Sc-CO2 추출은 Sophora moorcroftiana, N. tabacum 잎 및 Camellia sinensis (L.) Kuntze와 같은 식물에서 알칼로이드를 얻는 데 사용됩니다 [50], [51], [52].

다른 친환경 추출 전략은 이온 액체 기반 마이크로파 보조 추출(ILMAE), 초음파 보조 추출-고체상 추출(UAE-SPE) 및 가압 액체 추출(PLE)을 포함한 혁신적인 기술과 결합된 추출입니다 [52], [53], [54], [55]. 이온 성 액체는 무시할 수있는 증기압 및 휘발성, 높은 열 안정성 및 취급 용이성의 독특한 특성으로 인해 2 상 시스템 추출에 성공적으로 적용되었습니다. 연잎에서 추출한 알칼로이드 추출에서 ILMAE, 특히 이온 액체로 1-헥실-3-메틸이미다졸륨 브로마이드를 적용하면 일반 MAE 기술에 비해 효율성이 26% 향상되고 추출 시간(2시간에서 2분으로)이 단축되었습니다 [56]. UAE는 다양한 추출 용매의 지원을 자주 받았으며 UAE-SPE는 연잎에서 98.5% 이상의 순도를 가진 고순도 nuciferine의 생산에 성공적으로 적용되었습니다 [57]. SPE 전에 농축 또는 재용해와 같은 전처리가 필요하지 않으며, SPE의 폐용매는 정제 없이 UAE 추출제로 사용할 수 있어 에너지 및 배출량을 크게 줄일 수 있습니다. [57]. 고온 및 압력 조건에서 PLE를 사용하면 화합물 용매 및 확산 속도가 효과적으로 향상되고 동시에 추출 시간이 단축되며 용매 소비가 줄어 듭니다 [58]. PLE는 일반적으로 극성 화합물 추출을 대상으로 하며 코코아 껍질에서 카페인 및 테오브로민과 같은 알칼로이드를 추출하는 데 성공적으로 사용되었습니다 [59].

AA의 약동학(Pharmacokinetics)

AA의 약동학은 임상 실습 및 생체 내에서 확인된 AA의 여러 생체 활성으로 인해 상당한 과학적 관심을 끌었습니다. 그 중 아포모르핀(apomorphine)과 누시페린(nuciferine)의 임상약동학에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있습니다. 혈장, 조직, 소변 및 대변을 포함한 다양한 생물학적 매트릭스에서 알칼로이드의 농도가 결정되었으며 약동학 매개변수와 대사 경로는 다음과 같이 요약됩니다. 그림 3, 표 2그리고 표 3.

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그림 3. AAs의 흡수, 분포, 신진 대사 및 배설 특성. AAs: 아포르핀 알칼로이드; AhR : 아릴 탄화수소 수용체; 씨최대: 최대 혈장 농도; CL: 클리어런스율; CYP: 시토크롬 P450; F: 경구용 절대 생체 이용률; PXR: 프레그난 X 수용체; T최대: 농도 피크에 도달하는 시간; T1/2: 말단 제거 반감기; UGT : 우리딘 디 포스페이트 글리코실 트랜스퍼 라제; Vd: 겉보기 분포량.

표 2. 다양한 모델에서 AA의 약동학 매개변수.

이름모델복용량치료C최대ng/mLT최대 (ᄅ)T1/2 (ᄅ)증권 시세 표시기0th*ng/mL증권 시세 표시기0∞h*ng/mLCLL/킬로그램/hVd엘 / 킬로그램F/%참고 문헌

아포모르핀	PD 환자 (금연, 30-85세, BMI = 18-32kg/m2)	2–4 밀리그램 / 킬로그램	1-5일 동안 하루에 한 번 경구 투여	6.9–9.6 (2 mg/kg); 12–19.3 (3 mg/kg); 14.9–28.1 (4mg/kg)	1–2	0.6–0.7	–	2.3–2.6 (2 mg/kg); 4.5–7.1 (3 mg/kg); 5.7–8 (4mg/kg)	–	–	–	[141]
		20–30 밀리그램/킬로그램	설하 필름	4.3–11.2	0.6–0.8	1.1–1.2	7.2–22.8	7.2–22.8	–	–		[60]
	복막 투석 환자(18세 ≥ 남성 또는 여성)	3–5mg/킬로그램	피하 주사	6 (3 mg / kg); 10.3 (4 mg/kg); 12.4 (5 mg/kg)	0.3–0.4	1.0–1.2	7.4–16	7.4–16	–	–	98
		3–5mg/킬로그램	피하 아포모르핀 프리필드 주사 펜	7 (3 mg/kg); 11.5 (4 mg / kg); 16.8 (5 mg/kg)	0.3–0.4	0.8–1.0	8–16.7	8–16.7	–	–	83
누시페린	건강한 지원자(18–45세, BMI = 19–24kg/m2)	1.28–2.56 g Tangzhiqing 정제 (약동학 마커로서의 nuciferine)	1회 투여 경구용	1.6 (1.28 g); 2.1 (1.92 g); 3.8 (2.56 g)	1.8–2.0	1.3–1.6	5.3 (1.28 g); 7.4 (1.92 g); 13.3 (2.56 g)	5.4 (1.28 g); 7.5 (1.92 g); 13.3 (2.56 g)	–	–	–	[61]
		1.92g Tangzhiqing 정제	6 일 동안 하루 3 회 구강	2.4	1.6	1.9	9.3	10.5	–	–	–
	SD 랫 (수컷, 250 ± 10g)	28.8 mg/킬로그램	단일 용량 경구 투여	317.6	3.5	6.18	2069	2142	–	–	–	[64]
	SD 쥐 (수컷, 250–300 g)	0.2 밀리그램 / 킬로그램	정맥	–	–	0.6	119	119	1.8	1.5	–	[62]
		2–10 mg/킬로그램	단일 용량 경구 투여	13.5 (2 mg/kg); 63.4 (5 mg/kg); 103 (10 mg/kg)	0.5–0.9	0.8–1.5	41.7 (2 mg/kg); 118.2 (5 mg/kg); 207.1 (10 mg/kg)	41.7 (2 mg/kg); 118.2 (5 mg/kg); 207.5 (10 mg/kg)	52.5–58.6	57.3–112.4	3.8–4.2
		0.2 밀리그램 / 킬로그램	정맥	–	–	6.6	2022.8	2026.3	0.3	0.9	1.9	[63]
		10 밀리그램 / 킬로그램	단일 용량 경구 투여	45.3	1	6.5	280.6	308.2	64.9	616.2
	SD 랫 (수컷, 200 ± 20g)	4.5mg/킬로그램	정맥	–	0	2.09	2090	2130	2.2	9.5	58	[66]
		22.5mg/킬로그램	단일 용량 경구 투여	1710	0.9	2.48	6130	6200	2.2	7.9
N-누시페린	SD 랫 (수컷, 200 ± 20g)	2mg/킬로그램	정맥	–	0	3.84	7400	8500	2.6	15.2	80	[66]
		10 밀리그램 / 킬로그램	단일 용량 경구 투여	570	1.65	2.94	3320	3400	2.4	10.3
O-노르누시페린	SD 랫 (수컷, 250 ± 10g)	9.36 밀리그램 / 킬로그램	연꽃 추출물이 함유된 단일 복용량 경구 투여	42.1	2.6	6.67	319.8	335.6	–	–	–	[64]
프로누시페린	SD 랫 (수컷, 250 ± 10g)	9.41 밀리그램 / 킬로그램	연꽃 추출물이 함유된 단일 복용량 경구 투여	210	4.9	4.44	2031	2096	–	–	–	[64]
리리오데닌	SD 랫 (수컷, 250 ± 10g)	3.6mg/킬로그램	연꽃 추출물이 함유된 단일 복용량 경구 투여	54.7	5.7	3.77	415.1	429	–	–	–	[64]
매그노플로린	SD 랫 (수컷, 200 ± 20g)	5mg/킬로그램	정맥	2453.4	–	1.5	2430	2450.4	2.1	4.5	23	[72]
		15 밀리그램 / 킬로그램	단일 용량 경구 투여	181.5	–	13.2	1645.6	2384.9	8	122.9
		10 밀리그램 / 킬로그램	정맥	–	–	3.31	143.3	162.9	0.1	–	–	[142]
		10 밀리그램 / 킬로그램	정맥	3948	–	1.27	2510	2517	4.1	7.5	–	[68]
		15 밀리그램 / 킬로그램	단일 용량 경구 투여	81.7	1.13	1.3	321.1	334.3	50.6	102.6	8.9
		30 밀리그램 / 킬로그램	단일 용량 경구 투여	145.1	1.21	1.7	534.3	548	57.1	133.9	7.3
		60mg/킬로그램	단일 용량 경구 투여	260	1.04	1.5	787.5	803.5	76.3	170.1	5.3
		30 밀리그램 / 킬로그램	식물 달인으로 단일 복용량 구두	139.3	3	3.6	678.2	731.7	42.9	248.1	9.7
	Wistar Rat (수컷, 260 ± 20g)	6mg/킬로그램	정맥	8517.80	0.1	0.66	2656	2674.70	2.3	–	3.7	[69]
		40mg/킬로그램	단일 용량 경구 투여	299.2	0.33	1.94	614.8	651.7	62.4	–
	쿤밍 생쥐 (수컷과 암컷)	12.02 밀리그램 / 킬로그램	식물 달인으로 단일 복용량 구두	–	–	–	1.4	–	–	–	–	[143]
라우롤리신	랫드(수컷, 200 ± 20 g)	2mg/킬로그램	정맥	100.1	0.08	1.67	50	52.29	38.96	86	18	[86]
		10 밀리그램 / 킬로그램	단일 용량 경구 투여	14.1	0.47	3.73	40.6	47.77	218.26	1207.6
이소볼딘	SD 랫 (수컷, 230 ± 10g)	10 밀리그램 / 킬로그램	정맥	–		0.3	1.2	1.2	0	–	1.4	[85]
		30 밀리그램 / 킬로그램	단일 용량 경구 투여	111	0.31	0.6	0.05	0.05	19.7	–
뢰메린	SD 랫 (수컷, 200 ± 20g)	6mg/킬로그램	정맥	1835	0	1.8	–	1631	3.8	9.4	84	[41]
		20 밀리그램 / 킬로그램	단일 용량 경구 투여	1358	0.2	1.6	–	4541	4.4	10.2
이소코리딘	SD 쥐 (남성 및 여성)	2mg/킬로그램	정맥	1843.3	0.03	1.2	831.9	857.4	2.4	4.3	34	[70]
		20 mg/kg	single dose oral	2496.8	0.3	0.9	2848.1	2865.3	7.2	9.3
6-오데메틸메니스포르핀	SD 랫 (수컷, 230 ± 10g)	0.1 밀리그램 / 킬로그램	정맥	1556	0.1	4.5	4117	4201	–	–	52	[71]
		1mg/킬로그램	단일 용량 경구 투여	2201	2.8	5.1	21,215	21,506	–	–

-: 감지되지 않음; PD: 파킨슨병; IV : 정맥 주사; C최대: 최대 혈장 농도; T최대: C에 도달하는 시간최대; T1/2: 말단 제거 반감기; CL: 클리어런스율, E몸 = CL/심박출량, 0.35 이상, 약 0.15, 약 0.05는 각각 높음, 중간 및 낮은 제거율로 간주되었습니다. Vd: 겉보기 분포량; 경구용 절대 생체 이용률: F%=증권 시세 표시기0-t나는.g.∗복용량나는.v.증권 시세 표시기0-t나는.v.∗복용량구두의∗100%; 증권 시세 표시기0t: 0 h에서 마지막으로 측정된 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 총 면적,증권 시세 표시기0∞: 무한대의 영역입니다.

표 3. 천연 아포르핀 알칼로이드의 주요 대사 경로 및 관련 효소.

천연 화합물구조I상 반응2상 반응참고문헌

아포모르핀		산화: OH→=O	글루쿠로니드화: 10- 및 11-O-모노글루쿠로나이드 O-메틸화: OH → OCH3 (순경)	[76]
누시페린		N-산화: (CYP 3A4); 탈메틸화: OCH3 → OH (CYP 1A2, 2A6 및 2C8)탈수소 : C4-C5 및 C6a-C7 (CYP 3A4) 수산화 : C5 → -OH (CYP 3A4)	N-글루쿠로니화(UGT1A4)	[65], [144]
마그노프로린		O-탈메틸화: 2,10-OMe N-탈탈 수소화: C4-C5 및 C6a-C7,O -케톤화: 4-OHHydroxylation: C-3, C-4, C-9	O-글루코실화, O-글루쿠로니데이션O-황화	[68]
디센트린		N-산화N 또는 O 또는 O, O-탈메틸화 (1-OCH2O-2) 수산기 화 : C-3, C-4	글루쿠로니데이션 글루코실화 O-메틸화: OH → OMe(C-4)	[82]
볼딘		N-탈메틸화(N-데메틸-볼딘-O-설페이트)	글루쿠로니데이션 및 황화(볼딘-O-글루쿠로나이드, 볼딘-O-설페이트 및 이황산염, 볼딘-O-글루쿠로나이드-O-설페이트)	[83]
이소볼딘		–	Glucuronidation Sulfonation : OH → SO3H	[85]
노리소볼딘		–	글루쿠로니데이션: OH → GluA, 설폰화: OH → SO3H (노리오스볼딘-1-O-β-d-글루쿠로나이드, 노리소볼딘-9O-α-d-글루쿠로나이드 및 디설푸르산-1, 9-노리소볼딘 에스테르)	[84]
Thalicarpine		N-demethylation Aporphine ring oxidation Benzylic oxidationbenzylic reduction	–	[87]

COMT: catechol-O-methyl transferase; CYP: Cytochrome P450 enzymes; UGT: UDP-glucuronosyltransferases.

Absorption

The absorption rate of AAs is highly associated with the maximum plasma concentration (Cmax) and time to reach the concentration peak (Tmax). The clinical absorption of apomorphine and nuciferine into the bloodstream is shown in Table 2. Clinically, the oral administration of apomorphine, a plant-derived AA generally used as an adjunctive medication in Parkinson's disease patients, was limited by its first-pass metabolism with low bioavailability (F%) < 4 % [60]. 이에 따라 아포모르핀 설하막, 피하 아포모르핀 주사, 피하 아포모르핀 프리필드 주사 펜을 개발하여 혈장에서 높은 흡수율을 보였으며, C최대 > 10ng/mL 및 T최대 < 0.8 시간 [60]. 그 후, 피하 아포모르핀 주사(3, 4, 5 mg/kg C최대 6, 10.3 및 12.4 ng/mL) 및 피하 아포모르핀 프리필드 주사 펜(3, 4, 및 5mg/kg C최대 7, 11.5 및 16.8 ng/mL)에서 용량 의존적 전신 노출(C최대) 및 높은 구강 절대 생체 이용률(F 값, 각각 98% 및 83%)인 반면, 설하막 투여를 사용하면 낮은 F 값(17%)이 발견되었습니다(표 2), 아포모르핀의 피하주사(SC)가 임상적 치료에 더 적합하다는 것을 시사하였다 [60]. 또한, 환자에게 사용된 Tangzhiqing 정제의 약동학 마커인 nuciferine은 용량 의존적 혈액 흡수(1.28, 1.92 및 2.56 g Tangzhiqing 정제 C최대 1.6, 2.1 및 3.8ng/mL) T최대 < 2 H, 이는 높은 투과성 특성에 기인했습니다. [61].

in vivo에서 사용된 Nuciferine은 또한 혈액 내로 빠르게 흡수되는 것으로 나타났습니다(T최대 < 1시간) 및 용량 의존적 전신 노출. Nuciferine 경구 투여는 각각 0.9, 0.6, 0.5, 0.9, 0.9 및 3.5 시간 후에 최대 농도(13.5, 63.4, 103, 1710 및 317.6 mg/kg)로 혈장에 빠르게 분포되어 흡수율과 투여량 간의 밀접한 연관성을 나타냅니다(표 2) [62], [63], [64], [65]. 누시페린의 경구용 절대 F값은 경구투여를 통해 10mg/kg에서 약 4%, 22.5mg/kg에서 58%였다 [66]이는 nuciferine의 F가 용량 의존적 효과를 가졌음을 나타냅니다. 그리고 F 값은 누시페린 단독에 비해 누시페린 부하 폴리 락틱-코-글리콜산 나노입자에서 3.3 ± 0.61배 증가했습니다 [67]. N-nuciferine과 roemerine이라고 불리는 또 다른 두 개의 연꽃 알칼로이드도 혈액에 빠르게 흡수되어 C최대 (각각 570ng/mL 및 1358μg/mL) 1.65시간 및 0.22시간, 양호한 경구 F 값(각각 79.9% 및 84%) [41], [66].

자연적으로 발생하는 단순 AA인 마그노플로린의 약동학은 쥐와 마우스 모델을 사용한 많은 연구에서 보고되었습니다. Xue 외 [68] 농도가 15mg/kg에서 60mg/kg으로 증가함에 따라 마그노플로린의 F값이 8.9%에서 5.3%로 감소하였으나, 콥티디스 뿌리줄기 달인 후(마그노플로린 30mg/kg에 해당) 9.7%로 증가하였으며, 이는 달인의 나머지 물질이 마그노플로린 흡수와 시너지 효과를 발휘함을 시사하였다. Tian 외 [69] 마그노플로린과 베르베린의 병용투여가 마그노플로린의 F 값도 향상시킨다는 사실이 밝혀졌습니다. 게다가, 단순 아포르핀 이소코리딘과 옥소이소포르핀 6-O-데메틸메니스포르핀 모두 급속(T최대 < 0.3 h 및 3 h) 및 20 mg/kg 및 1 mg/kg의 투여 후 각각 20 mg/kg 및 1 mg/kg의 투여 후 높은 흡수율(F=33.4% 및 51.5%)이 나타났으며, 이는 저분자량(Mw 〈4 0 0)과 관련이 있었으며, 높은 친유성 및 투과성과 관련이 있었다[70], [71].

분포

임상적으로 아포모르핀은 혈액-뇌 장벽(BBB)을 빠르게 통과했으며 아포모르핀의 거울상 이성질체는 서로 다른 뇌 조직에 동등하고 균일하게 농축되어 신경 자극 특성을 보여주었습니다. 더욱이, 아포모르핀은 비강과 장 점막을 빠르게 통과하여 비강 및 직장 투여가 질병 치료에 사용되었습니다 [60].

AA의 분포는 겉보기 분포량과 밀접한 관련이 있었다(Vd). nuciferine의 광범위한 조직 분포가 V와 함께 생체 내에서 발견되었습니다.d > 50 L/kg으로 주로 신장과 폐에 축적되고, 경구 투여 후 비장, 간, 뇌, 심장, 지방 조직 순으로 축적되며, N-nuciferine과 roemerine의 분포가 유사하게 확인되었습니다 [41], [62], [63], [65], [66]. 폐, 신장 및 비장의 높은 농도는 이러한 장기의 높은 혈류량에 기인할 수 있으며, 간과 지방 조직에 누시페린이 존재한다는 것은 항비만 및 고지혈증 효과에 대한 증거를 제공했습니다 [62]. 신장에 누시페린의 낮은 F-값과 높은 축적은 신장 독성의 잠재적 위험을 제시하기 때문에 장기간 사용을 위한 경구용 제형을 개발하는 데 장애물이 될 수 있습니다.

일반적으로 한약인 Coptis chinensis Franch.에서 분리한 Magnoflorine은 간에 널리 분포되어 있었고 그 다음으로 비장과 폐, 그리고 뇌에 가장 낮게 분포되어 있었습니다 [72]. V의 유의미한 차이d Coptidis rhizoma 달인의 경구 투여에서 관찰된 값(Vd = 248.1 L/kg) 및 마그네노플로린 단독(Vd = 102.6–170.1 L/kg)는 인간의 건강을 위해 마그노플로린과 다른 식물성 화학물질의 병용을 고려하는 것의 중요성을 강조했습니다. [68].

타스파인은 일반적으로 상처 치유를 향상시키는 데 사용되며, 타스파인 용액과 타스파인 리포솜은 모두 간, 비장, 폐, 신장, 심장에 광범위하게 분포하고 BBB를 관통하는 것으로 나타났습니다. 리포좀을 통한 투여는 분명히 전신 순환계의 체류 시간을 연장하고 간 농도를 증가시키며 심장 축적을 감소시켰습니다 [73]. Menispermi Rhizoma에서 추출한 oxoisoAA인 6-O-demethylmenisporphine은 신장, 심장, 폐, 간, 근육, 비장 및 뇌에도 널리 분포되어 있었습니다. 소변, 담즙 및 대변의 실험 데이터에 따르면 프로토타입 약물(6-Odemethylmenisporphine)은 각각 24시간, 24시간 및 12시간에 완전히 배설되었으며, 이는 생체 내에서 광범위하게 대사되고 대사 산물이 이후에 제거되었음을 시사합니다 [71].

분포를 위해 혈액 시스템에서 조직까지의 화합물의 투과성은 물리 화학적 특성, 특히 지용성에 의해 결정됩니다. AA의 뇌 분포는 또한 중추 신경계의 조절에 중요한 역할을 합니다. 아포모르핀(Apomorphine), 누시페린(nuciferine), N-누시페린(N-nuciferine) 및 뢰메린(roemerine)은 생리적 pH에서 높은 친유성(lipophilicity)과 관련된 단순 확산으로 인해 BBB를 빠르게 교차하여 뇌에서 진정 최면 및 불안 완화 효과를 발휘하는 데 기여했습니다 [66]. Besides, effective apomorphine-loaded nanoparticles have been designed for improving the brain accumulation of apomorphine [74]. The similar structure between isocorydine and apomorphine indicated that isocorydine effectively crossed the BBB, implying its central pharmacological activity [70]. 6-Odemethylmenisporphine exerted a potential therapeutic effect on nervous disorders by enhancing the cholinergic neurotransmission and reducing acetylcholinesterase aggregation [71]. Due to its weak neuroregulatory effect, alternative strategies are required to enhance the liposolubility and permeability of magnoflorine, ultimately improving its neuroprotective activity [75].

신진대사

AA는 신체의 다양한 효소, 특히 시토크롬 P450(CYP) 및 우리딘 디포스페이트 글리코실전이효소(UGT)에 의해 촉매되며, 대사 과정에서 일반적으로 두 단계(그림 3). 첫 번째 단계에서 산화, 환원 및 가수분해 반응은 극성기(예: -OH, -SH 및 -NH2) 대사 산물의 수용해도를 향상시키기 위한 작용기에. 두 번째 단계에서 얻어진 대사 산물은 내인성 물질에 결합되어 더 많은 친수성 화합물을 생성하고 신장, 장 및 기타 경로를 통해 추가로 배설됩니다. 표 3 AA의 대사 경로를 보여줍니다.

아포모르핀은 쉽고 주로 (자동)산화되었고, 파킨슨병 환자에서 글루쿠로니드화(glucuronidation)와 황산화(sulfation)가 뒤따랐다 [76]. 제2상 대사산물은 10- 및 11-O-모노글루쿠로나이드와 아포코데인이었으며, 다음과 같이 카테콜-O-메틸 전이효소를 통해 소량의 이소아포코데인을 생성하였다. 표 3. 중국 전통 의학 K-601은 6명의 건강한 남성을 대상으로 한 약동학 연구에서 연구되었습니다. K-601의 주요 화합물 중 하나인 마그노플로린은 주로 1상 대사(특히 탈메틸화)와 2상 대사(글루쿠로니화, 아세틸화 및 황산화 포함)를 거쳤습니다 [77]. in vivo 및 in vitro 연구에서 유사한 결과가 발견되었으며, 이는 magnoflorine의 12 가지 대사 산물이 검출되었음을 보여줍니다 (8 개의 상 I 대사 산물은 N 또는 O- 탈메틸화, O-케톤 화, 탈수소 화 및 수산화에서 유래 및 4 개의 상 II 대사 산물은 O-glucosylation, O-glucuronidation 및 O-sulfation에서 유래 함) ( 표 3) [68]을 클릭합니다. 장내 미생물군과 그 대사 산물은 천연 산물을 효소로 변형시켜 화합물, 약동학 및 생체이용률 프로필에 영향을 미칩니다. 마그노플로린의 I상 생체전환은 체외에서 장내 미생물군(쥐의 신선한 배설물의 상층액)과 함께 마그노플로린을 혐기성으로 배양하여 활성화됩니다 [68].

nuciferine의 포괄적인 대사 생성 메커니즘을 in vivo에서 정교화했습니다. 마우스에서 55개의 대사 산물이 확인되었으며, 여기에는 29개의 I상 대사 산물과 26개의 II상 대사 산물이 포함되었습니다. [78]. nuciferine의 대사 메커니즘을 추가로 조사하기 위해 효소의 촉매 활성을 시험관 내 배양 시스템으로 평가했습니다. 에서 볼 수 있듯이 표 3, 탈메틸화를 위한 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, N-산화, 탈수소화 및 수산화를 위한 CYP3A4를 포함한 주요 I상 효소와 N-글루쿠로니드화를 위한 UGT1A4 및 UGT1A9를 포함한 II상 효소, 황화 관련 효소 SULT1A1"1 및 SULT1A1"′′2는 누시페린의 대사 산물 형성에 대한 높은 촉매 활성을 확인했습니다 [78], [79]. 분자 도킹 분석은 또한 nuciferine과 CYP isoforms 사이의 상호 작용을 확인했습니다 [78]. 누시페린은 많은 효소에 의해 촉매 작용을 받지만, 아포르핀 모핵으로 인해 N-노르누시페린 및 2-하이드록시-1-메톡시아포르핀과 함께 CYP2D6 활성을 경쟁적으로 억제하여 임상에서 잠재적인 약물 부작용을 초래했으며, 이에 대한 추가 연구가 필요합니다 [80]. 한편, 장내 미생물인 아커만시아(Akkermansia), 락토바실러스(Lactobacillus), 비피도박테리움(Bifidobacterium)이 임신성 당뇨병 생쥐의 누시페린(nuciferine) 대사에 관여했을 가능성이 있지만, 장내 미생물군이 AA의 대사에 직간접적으로 어떤 영향을 미치는지에 대한 이해는 제한적인 연구로 이루 어져 있다[81].

표 3식물군 Lauraceae의 다양한 속이 풍부한 단순 AA인 dicentrine의 대사 프로필 은 9개의 I상 및 15상 II상 접합체를 포함하여 돼지 소변에서 특징지어지는 24개의 대사 산물로 구성되며, 디센트린의 페놀 그룹은 글루쿠로니화와 글루코실화를 거쳤으며 I상 생물변환 후 황화가 관찰되지 않았습니다 [82]. 간단한 아포르핀 및 가장 유력한 천연 자유 라디칼 제거제 중 하나로서, 볼딘은 단계 I에서 N-탈메틸화를 통해 생체 변형된 주요 화합물로 확인되었으며 이어서 단계 II에서 글루쿠론산 및 황산과의 O-접합을 통해 확인되었습니다 [83]. 볼딘의 유리 하이드록실기는 접합에 직접 사용할 수 있었고 2상 생체 형질전환을 수행하는 데 유용했습니다.

볼딘(Boldine), 이소볼딘(isoboldine) 및 노리소볼딘(norisoboldine)은 유사한 구조를 가지고 있으며, 이는 쥐의 혈장, 담즙, 소변 및 대변에서 유사한 약동학 및 대사 프로파일을 의미하며, 이는 2상 생물 변형에서 일반적인 글루쿠로니드화 및 황산화와 같습니다 [84], [85]. 따라서 이소볼딘과 노리소볼딘이 I상 대사 중에 N-탈메틸화를 겪을 수도 있다는 합리적인 가설이 제안되었습니다. 에서 볼 수 있듯이 표 3, 주요 글루쿠로니드화 및 황산화는 일반적으로 3개의 AA의 –OH 그룹에서 발생했습니다. 언급된 대사 경로는 또한 라우롤리신과 이소볼딘의 유사한 구조로 인해 라우롤리신에 적합할 수 있다 [86]. 아포르핀과 벤질테트라하이드로이소퀴놀린 단위로 구성된 이합체 AA인 탈리카르핀은 N-탈메틸화, 아포르핀 고리 산화 및 벤질산 산화/환원(I단계)의 세 가지 경로를 통해 대사되었습니다. 소변 샘플에서 발견되는 글라지오빈 글루쿠로나이드로 확인된 대사산물은 단 하나뿐이었습니다 [87].

요약하면, 대부분의 AA는 높은 흡수율(일반적으로 C최대 > 10ng/L, 티최대 < 3시간) 및 제거(일반적으로 T1/2 < 3 h, CL > 50 L/kg/h) 속도 및 비특이적 생체 분포는 작은 분자량, 비극성 탄화수소 골격 및 방향족 고리와 같은 소수성 작용기에 기인할 수 있습니다. 간과 장은 메틸화, N- 또는 O-탈메틸화, O, O-탈메틸화, N-산화 및 환원을 포함한 약물 대사에 중요한 역할을 하며, 1상 대사 변형을 위한 N- 또는 O-글루쿠로니이드화, O-글루코실화, 황산화 및 2상 대사 변형을 위한 설폰화를 포함하며, 이는 CYP 및 UGT 효소에 의해 조절되었습니다. AA의 대사 과정에서 AA와 장내 미생물군의 in vivo bio-samples와 in vitro incubation system 모두에서 유사한 대사 산물이 발견되었으며, 이는 장내 미생물군이 이 과정에 미치는 잠재적인 영향을 시사합니다. 그러나 장내 미생물군의 대사 효과는 AA의 약동학 연구에서 거의 연구되지 않기 때문에 AA의 신진대사에 대한 장내 미생물군의 기여도는 과소평가될 수 있습니다. 또한, 현재 대부분의 연구가 AA의 생체변형에서 파생된 대사체를 특성화하고 있지만, 이러한 데이터는 본질적으로 전임상 상태로 남아 있으며, AA의 특정 약동학 매개변수에 대한 보다 임상적으로 실행 가능한 통찰력은 향후 보고되어야 합니다.

안전

AA의 독성은 경구, SC 및 복강 내 주사(IP)와 같은 투여 및 투여 방법과 밀접하게 연결되어 있습니다. 고지혈증 환자에게 누시페린(0.9mg/g), 노르누시페린(0.3–0.4mg/g), O-노르누시페린(0.3mg/g)을 함유한 한약재를 4.38g/일 헤단정 으로 경구용 투여한 후 8주간 투여하였다. 프로프로틴 전환효소 서브틸리신/케신형 9(약물 효능과 음의 상관관계가 있는 순환 단백질)의 수치는 변경되지 않았으며, 알라닌 아미노전이효소 및 아스파르테이트 아미노전이효소 수치에서도 변화가 발견되지 않았으며, 이는 헤단정이 명백한 독성 없이 유익한 효과를 발휘함을 나타냅니다 [88]. 아급성 독성 시험에서 마우스에서 특정 용량 범위에서 마그노플로린의 안전성을 확인했습니다. 100 mg/kg 및 200 mg/kg의 용량으로 4주간의 연속적인 위장 내 투여 후 명백한 독성이 관찰되지 않았습니다. 4시간 동안 고양이에서 40mg/kg magnoflorine을 투여한 후 유의한 반응이 관찰되지 않았습니다.

아포모르핀의 가장 일반적인 투여 경로는 경구용 요법에서 생체 이용률이 낮기 (<4 %) SC입니다. 파킨슨병의 1차 투여 경로에는 지속적인 피하 아포모르핀 주입과 간헐적 주사가 포함됩니다. 환자에서 아포모르핀의 일반적인 투여량은 2–6mg/kg이었으며, 일일 임상적용으로 총 88mg(범위 24–340mg)이었다 [89]. 이상운동증의 지속 기간(-50 %)과 중증도(-45 %)를 감소시킨 지속적인 피하 아포모르핀 주입의 부작용 발생률은 일반적으로 간헐적 주사 후보다 낮았으며, 이는 이상운동증의 지속 기간(+33 %)과 중증도(+14 %)를 촉진시켰다 [90]을 클릭합니다. 가장 널리 퍼진 부작용은 피하 결절, 메스꺼움 및 졸음이었습니다. 아포모르핀 요법은 75mg/d의 용량에서 드물게 면역 용혈성 혈액성 빈혈을 일으켰습니다. [91]. 아포모르핀을 투여하는 다른 방법으로는 협측, 흡입 및 펌프-패치 경로가 있으며, 이는 바늘 공포증이 있는 환자를 위한 대체 요법으로 유망한 전달 전략이었습니다 [60].

마우스에서 50mg/kg 마그노플로린의 IP는 IL-6 및 IL-1β의 혈장 수치를 유의하게 증가시켰고, 신경세포 Ca에 부정적인 영향을 미쳤습니다.2+ 신진대사는 신경 전달 장애로 이어집니다. 이에 반해 마그노플로린(10 및 20 mg/kg)을 저용량으로 투여한 후 인터루킨(IL) 1β, IL-6 또는 종양괴사인자(TNF-α α) 수치에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다 [92]. 고지혈증 및 콜레스테롤 수치가 낮은 N-노르누시페린의 치사량 중앙값은 마우스에서 323μg/kg(IP)이었다 [93]. 14일 동안 쥐에게 IP를 통해 100mg/kg의 용량으로 투여된 Boldine은 연구 기간 동안 사망률이나 임상 또는 독성 증상의 발병이 없었습니다 [94].

AAs의 독성은 시험관 내에서 정상적인 세포주에서도 연구되었습니다 . 한약에서 유래한 옥소아포르핀인 옥소글라우신(oxoglaucine)의 2개의 인간 정상 세포주 HL-7702와 HUVEC에 대한 세포독성은 40.2 ± 1.0 μM(IC50) 및 90.2 ± 1.3 μM (IC50), 각각 낮은 독성을 나타냅니다 [95]. 또한, 9-(2′-포르밀-5′,6′-디메톡시페녹시)-1,2,3,10-테트라메톡시 데하이드로아포르핀 및 9-(2′-포르밀-5′, 6′-디메톡시페녹시)-1, 2, 3, 10-테트라메톡시 옥소아포르핀과 같은 Thalictrum foetidum의 뿌리에서 분리한 2개의 데하이드로AA는 인간 정상 세포주보다 3배 높은 교모세포종 줄기세포에 대한 항종양 효과를 나타냈습니다(293 T, IC 50 = 각각 15.5 및 8.2 μg/mL), 다른 세포에 대한 상당한 선택적 세포독성 효과를 시사합니다. [93]. 독성 연구에 따르면 대부분의 AA는 무독성 또는 저독성 특성을 가지고 있습니다. 그러나 임상에서의 장기적이고 고선량 안전성 시험은 여전히 부족합니다.

암에 대한 AA의 항암 활동

간세포암, 위암, 대장암, 췌장암 및 폐암을 포함한 여러 암 유형에 대한 AA의 항암 효과는 널리 연구되어 왔습니다(표 4). 아직까지 보고된 임상시험은 거의 없지만, AA를 단독으로 치료하거나 금속/임상 치료제와 시너지 효과를 낸 후 상당한 항암 효과를 보여주는 풍부한 증거가 있습니다.

표 4. 다양한 암 유형에 대한 아포르핀 알칼로이드의 항암 활성.

암의 종류성분모델/셀(IC50)복용량효과메커니즘참고 문헌

빈 셀

AKT : 단백질 키나아제 B; AMPK: AMP 활성화 단백질 키나아제; Apaf-1: apoptotic protease 활성화 인자-1;

CDK1/2: 사이클린 의존성 키나아제 1/2; hTERT: 인간 텔로머라제 역전사 효소; IP: 복강 내 주사; 일리노이: 인터루킨; JNK: 스트레스 활성화 단백질 키나아제; NF-κB: 핵 계수 kB; PI3K: 포스파티딜이노시톨 3-키나아제; ROS : 활성 산소 종; STAT3: 전사 3의 활성제; SOX2: 성별 결정 영역 Y(SRY)-박스 2; TNF-α: 종양괴사인자 α; TMEM16A: 막관통 단백질 16A; YAP: YES 관련 단백질 Ser127.

AA 단독으로 항암 효과

연잎에 존재하는 주요 단순 AA인 Nuciferine을 대장암 CT26 세포와 SY5Y 세포를 9.5mg/kg, IP의 용량으로 투여한 쥐 피하 이식 모델에 사용하였으며, 그 결과 종양 무게가 대조군보다 유의하게 작은 것으로 나타났습니다. 주목할 만한 점은, 종양 이식 직후 누시페린으로 처리한 마우스군의 항암 활성은 종양이 100mm의 크기에 도달했을 때 누시페린으로 처리한 마우스의 항암 활성보다 높았다3. [96] 니코틴이 있는 Nuciferine(50mg/kg, IP)은 폐 선암 A549 세포를 사용한 쥐 피하 이식 모델에서 종양의 무게와 크기를 크게 억제하여 비소세포폐암에서 니코틴의 증식 효과를 사실상 제거합니다. [97]을 클릭합니다. Nuciferine 은 44 mRNA 수준을 포함하는 Tripartite Motif를 억제하고 후두 편평 세포 암종 TU212 세포가 있는 쥐 피하 이식 모델에서 검출되는 단백질 키나아제 B(AKT) 신호 경로와 같은 Toll-like receptor 4(TLR4) 다운스트림 키나아제의 활성화를 억제함으로써 농도 의존적 방식으로 후두 편평 세포 암종의 생존을 유의하게 억제합니다. [98]. 신경모세포종 SY5Y 세포를 이용한 쥐 피하 이식 모델에서 발암 초기 단계에서 1mg/mL 누시페린 치료의 효과가 중간 단계의 효과보다 우수합니다 [96]. 교모세포종 U251 세포를 이용한 이식 모델에서, 15mg/kg 누시페린 처리군의 종양 무게와 크기는 대조군보다 유의하게 작으며, 누시페린 처리군에서 종양 진행 마커 Ki67, CDC2, Bcl-2, HIF1α 및 N-cadherin이 감소하였다 [75].

5, 6, 6a, 7-테트라하이드로-4H-디벤조 퀴놀린 코어를 가진 단순 아포르핀인 이소코리딘의 항종양 효과는 간세포 암종측 집단 세포를 사용하여 유도된 간암 모델에서 연구되었습니다. 이소코리딘(0.4 mg/kg)을 사용한 처리는 side population cell-induced mouse에서 vehicle group에 비해 종양 무게를 50% 유의하게 감소시키는 반면, non-side population 그룹에서 이소코리딘과 vehicle 치료 간에 종양 크기 및 종양 무게에 유의한 차이가 발견되지 않았으며, 이는 이소코리딘이 side population cell의 성장을 선택적으로 억제함을 나타냅니다 [99]. 그 결과는 간세포암종 Huh7 또는 SMMC-7721 세포를 이용한 간종의 쥐 피하 이식 모델에 의해 확인되었습니다 [100].

볼도나무(Peumus boldus)의 껍질 과 잎에서 분리한 볼딘은 암세포에 대한 우수한 항증식 및 세포사멸 특성을 보여줍니다. 간암에 유발된 디에틸니트로사민에 볼딘(90mg/kg)을 경구 투여하면 간 무게와 혈청 종양 표지자인 알파태아단백 및 발암물질 배아 항원이 현저히 감소 합니다.[94]. 옥소아포르핀 7-하이드록시데하이드로누시페린은 흑색종 A375를 피하 이식한 마우스에서 악성 흑색종을 억제합니다. S2 셀.

AA는 체외에서 암세포 성장을 억제합니다. 목련 잎의 메탄올 추출물에서 분리한 Magnoflorine과 lanuginosine은 IC로 HEPG2 세포에 상당한 세포독성을 발휘합니다.50 각각 0.4 및 2.5 μg/mL의 값 [39]. 19개의 알칼로이드가 Xylopia laevigata의 줄기에서 분리되었으며, 이러한 알칼로이드의 대부분은 IC를 사용하여 HepG2 세포에 대해 상당한 세포 독성을 발휘합니다.50 15μg/mL 미만의 값으로, 높은 억제율을 나타냅니다. 놀랍게도, (+)-자일로핀은 IC와 함께 가장 강력한 세포독성 활성을 보여줍니다.50 HepG2 세포에서 1.87μg/mL의 값 [101]. 대부분의 연구는 아포핀의 분리 및 정제에 이어 암 억제 실험을 기반으로 하며, 생체 내 연구에서 추가 확인 없이 진행됩니다. in vivo 및 in vitro에서 테스트한 특정 AA는 다음과 같습니다. 표 4.

구조-항암 활성 관계: AA의 C8 위치의 역할

이전 연구에 따르면 AA는 DNA 이중 나선에 쉽게 삽입되는 비교적 평면 구조를 가지고 있어 DNA 염기서열 변화를 촉진하거나 DNA 가닥 절단을 자극하거나 DNA 토포이소머라아제 II 활성을 억제합니다 [102]을 클릭합니다. 표적 변형 산물은 8-아미노-이소코리딘이며, 이는 보다 안정적인 평면 접합체 구성을 유지하기 위해 단순 AA에서 C8의 아미드 그룹을 교체하여 얻어지며, 수용액에서의 불안정성으로 인해 8-아세트미노-이소코리딘으로 추가로 변형됩니다. 전구약물 8-아미노-이소코리딘(100mg/kg)은 간세포 암종 H22 세포를 가진 쥐 이식 모델에서 종양 무게를 53.12% 감소시켜 상당한 항종양 활성을 가지고 있습니다. 100mg/kg 8-아미노-이소코리딘의 억제 효과는 양성군으로 사용된 사이클로포스파마이드보다 강하지 않지만, 사이클로포스파마이드 투여군의 평균 체중은 이소코리딘 투여군 및 대조군보다 현저히 낮아 임상실습에서 위험한 잠재적 효과를 시사합니다.

게다가, 질산기와 약한 전자 공여기가 C8 위치에 도입되었습니다. 강력한 전자 공여기(-NH2)는 C8 위치에서 전자 인출기(NO2)와 약한 전자 공여기를 가진 화합물보다 항암 활성이 우수합니다. [35]. 8-아미노-이소코리딘은 C8에서 아미드기를 감소시킨 후 얻어지며, 이는 간세포 암종 마우스에서 종양 크기에 대한 억제 효과를 보여줍니다. 간세포암 HCC-LY5 세포를 이용한 쥐 피하 이식 모델에서 간암 환자를 대상으로 임상실습에 사용되는 0.2mg/마우스 소라페닙 치료와 유사한 효과를 보인다 [100]. A 250mg/kg/8-amino-isocorydine을 사용한 치료는 위암 MGC803 세포를 사용한 쥐 피하 이식 모델에서 40mg/kg 5-FU보다 종양의 크기와 무게를 크게 줄입니다. 또한, 체중은 대조군의 체중과 다르지 않아 8-아미노-이소코리딘의 독성 효과가 낮다는 것을 나타냅니다. 이러한 결과는 약물 설계 및 합성을 위한 표적 위치가 될 수 있는 아포핀의 C8 위치가 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다.

시너지 항암 생체 활성

금속과의 시너지. 백금계 항암제의 성공적인 적용 이후 항암 금속 복합체는 큰 관심을 끌고 있습니다. 중국 전통 의학에서 분리한 옥소아포르핀과 옥소아소AA는 항종양 활성을 가지고 있으므로 이 두 종류의 아포르핀이 리간드로 사용됩니다. 지난 수십 년 동안 백금(II) 기반 약물은 항암 화학 요법에 널리 사용되었습니다. 그러나 필연적으로 약물 내성, 심각한 부작용을 유발하며 독성이 매우 높습니다. 간세포암 BEL-7404 세포 및 BEL-7404 세포가 있는 쥐 피하 이식 모델에 사용된 8mg/kg 키랄 백금(II)-4-(2,3-디하이드록시프로필)-포름아미드 옥소-아포르핀 복합체의 종양 억제율은 각각 46.8%와 47.1%에 달했다 [103]. 옥소이소포르핀(Pt2)(6mg/kg) 처리와 유기백금(II) 복합체는 폐암 마우스 이식 모델에서 시스플라틴보다 38.5%의 억제율과 낮은 독성으로 종양 성장의 용량 의존적 억제를 제공합니다 [104].

세포의 주요 미량 원소 중 하나인 코발트는 항암 효과를 나타냅니다. 간세포암 BEL-7402 및 T-24 세포를 이용한 쥐 피하 이식 모델에서 5mg/kg 코발트 옥소이소포르핀 복합체의 치료 효과는 시스플라틴 치료와 유사하며 억제 비율은 65.7%입니다. Zn(II) 복합체는 옥소아포르핀 유도체(0.03mmol, 0.0109g), 메탄올(1.5mL) 및 클로로포름(0.5mL)에 의해 합성됩니다. 간세포암이 있는 쥐 피하 이식 모델에 총 6.0mg/kg oxoaporphine-Zn을 투여한 HepG2 세포는 55.57%의 부피 감소와 32.8%의 종양 중량 억제율로 종양 성장을 제어할 수 있습니다. [105]. 위에서 언급한 복합체는 양성 샘플로 사용된 약물 시스플라틴보다 체중 억제율이 훨씬 낮다는 점에 주목할 가치가 있으며, 이는 생체 내 독성이 낮다는 것을 나타냅니다.

임상 치료 약물과의 시너지 효과. AA는 약물과 시너지 효과를 발휘하여 약물 내성을 줄이거나 감작을 증가시킵니다. 젬시타빈은 국소 진행성 및 전이성 췌장암에 대한 우선적인 치료 옵션으로 널리 알려져 있습니다. 이소코리딘은 젬시타빈에 의해 유도된 췌장암 세포에서 p-signal transducer 및 activator of transcription 3(STAT3)의 발현을 감소시키고, 상피-중간엽 전이(EMT)와 관련된 transcription factor 및 protein의 발현을 하향 조절하며, 종양 세포의 이동 및 침입을 억제합니다. 이소코리딘(0.4mg/kg)과 젬시타빈(100mg/kg)의 병용요법은 췌장암 PANC-1 세포와의 쥐 피하 이식 모델에서 종양 성장을 유의하게 억제하며, 이소코리딘 또는 젬시타빈 단독보다 훨씬 더 큰 효과를 보입니다[106]. 누시페린은 젬시타빈과 시너지 효과를 낼 경우 항암 작용도 있으며, 젬시타빈에 대한 내성을 현저히 감소시킵니다. 췌장암 PANC-1 세포를 동반한 쥐 이식 모델에서 Nuciferine(30mg/kg)은 YES 관련 단백질 Ser127(YAP) 인산화의 증가와 관련된 췌장암 세포에서 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coA reductase(HMGCR)의 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK) 매개 하향 조절을 활성화하여 20mg/kg 젬시타빈에 대한 내성을 줄입니다. [107].

시스플라틴은 폐암의 임상 치료에 자주 사용되지만, 고용량은 강한 독성과 관련이 있습니다. 30μM 누시페린으로 처리된 폐 선암 LA795 세포가 있는 쥐 피하 이식 모델의 종양 크기는 40.1%의 억제율로 크게 감소합니다. 특히, 누시페린(30 μM)과 시스플라틴의 병용치료는 종양 억제율(15 mg/kg, 80.4%)을 유의하게 증가시키며, 이는 시스플라틴 단독치료(15 mg/kg, 72.9%)보다 높다 [2]을 클릭합니다. 또한, A549/T 및 HCT-8/T 세포주에서 파클리탁셀, 독소루비신, 도세탁셀 및 다우노루비신에 대한 내성은 누시페린과의 병용 요법에 의해 감소됩니다. 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K)/AKT/세포외 신호조절 키나아제(ERK) 경로의 억제, 핵인자 E2 관련 인자 2(Nrf2) 및 저산소증 유발 인자-1α(HIF-1α)의 활성화, P-당단백질(P-gp) 및 유방암 저항성 단백질(BCRP)의 발현 감소는 다양한 암에서 다제내성에 대한 누시페린의 감작에 기여할 수 있습니다 [108]. 독소루비신(3mg/kg)과 마그노플로린(3mg/kg)의 병용치료는 독소루비신(3mg/kg) 단독요법의 효과에 비해 더 강력한 종양 억제 효과와 관련이 있으며, 이는 AKT/라파마이신(mTOR) 및 p38 신호전달 경로의 조절에 의해 달성됩니다. 특히, 마그노플로린 단독으로는 유의미한 항암 활성이 없고 생체 내에서 명백한 독성이 없으며, 이는 마그노플로린이 임상에서 독소루비신의 감작제로 사용될 가능성이 있음을 시사합니다 [20].

적용을 위한 AA-delivery system의 전략

식품 및 의약품 응용 분야에서 AA의 약리 활성을 개선하기 위해 AA가 탑재된 나노 입자를 담체로 지정하는 것은 지난 20년 동안 주목을 받았습니다. 예를 들어, 누시페린이 함유된 폴리 젖산 공동 글리콜산 나노입자는 누시페린의 지속 가능한 표적 방출을 위해 구성되었습니다. 유리 누시페린과 비교하여, 누시페린 로딩 나노입자는 혈청 총 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 저밀도 지단백 콜레스테롤의 수치를 유의하게 감소시키고 고밀도 지단백 콜레스테롤을 증가시켰으며, 이는 고지방 식이 유발 고지혈증 쥐에서 간암형성에 대한 잠재적 생체 활성의 개선을 나타냈습니다[67]. 마그노플로린이 함유된 키토산 콜라겐 나노캡슐은 인지 결핍 쥐에서 유리 마그노플로린 투여보다 IL-1β, IL-6 및 TNF-α를 포함한 전염증성 사이토카인의 수치를 크게 감소시키며, 이는 마그노플로린 전달 및 염증 유발 암 진행에 대한 생체 활성의 향상에 나노캡슐의 큰 역할을 나타냅니다 [109].

암에 대한 AA의 작용 기전

AA의 항암 작용 기전은 주로 PI3K/AKT, Mitogen-activated protein kinases (MAPKs), Wnt/β-catenin 및 nuclear factor kB (NF-κB)를 포함한 표적 경로와 관련되어 있으며, 이들은 세포 자가포식, 세포 사멸 및 세포 주기 정지(그림 4).

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그림 4. AA의 항암 메커니즘. AAs: 아포르핀 알칼로이드; AKT : 단백질 키나아제 B; AMPK: AMP 활성화 단백질 키나아제; Apaf-1: apoptotic protease 활성화 인자-1; CDK1/2: 사이클린 의존성 키나아제 1/2; EMT: 상피에서 중간엽으로의 전환; ERK: 세포외 신호 조절 키나아제; EGFR : 표피 성장 인자 수용체; GSK-3β: 글리코겐 합성효소 키나아제 3β; HMGCR : 3- 히드 록시 -3- 메틸 - 글루타릴 -coA 환원 효소; HIF-1α : 저산소증 유발 인자 -1 α; hTERT: 인간 텔로머라아제 역전사 효소; 일리노이: 인터루킨; JNK: 스트레스 활성화 단백질 키나아제; mTOR: 라파마이신의 기계론적 표적; MET: 중간엽에서 상피로의 전환; NF-κB: 핵 계수 kB; Nrf2 : 핵 인자 E2 관련 인자 2; PI3K: 포스파티딜이노시톨 3-키나아제; P-gp: P-당단백질; STAT3: 전사 3의 활성제; SOX2: 성별 결정 영역 Y(SRY)-박스 2; TLR4: 톨 유사 수용체 4; TMEM16A: 막관통 단백질 16A; VEGF-A: 혈관 내피 성장 인자 A; YAP: YES 관련 단백질 Ser127.

PI3K-AKT 신호전달 경로

PI3K-AKT 신호전달 경로의 활성화는 세포의 생존, 성장 및 화학요법에 대한 내성을 유발하는 핵심 요인으로 간주되어 암 발병을 초래합니다. 특히, 활성화된 PI3K는 PIP2가 PIP3로 전환되는 것을 촉매하여 인산화된 PIP3에 의해 AKT를 활성화하고, 다운스트림 effector 분자를 활성화하여 세포 증식 및 세포 사멸과 같은 다양한 생물학적 효과를 더욱 촉진합니다.

Nuciferine은 약물 내성 특성과 긍정적으로 관련된 전사 인자인 성 결정 영역 Y(SRY)-box 2(SOX2)를 표적으로 하여 폐암 세포의 전이 및 이동을 억제했습니다. 그 후, nuciferine은 AKT 및 STAT3 경로를 비활성화하고 EMT를 억제하는 동시에 Slug의 발현을 하향 조절하고 N-cadherin 및 vimentin의 발현을 상향 조절함으로써 중간엽에서 상피 전이(MET)를 촉진 했습니다[2]. Nuciferine은 또한 CD133 (stemness marker), Bcl-2, hypoxia-inducible factor-1 ((HIF1α), 혈관 신생 marker) 및 혈관 내피 성장 인자 A (VEGF-A)의 발현을 하향 조절하여 혈관 신생을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다 [2]. 이소코리딘(0.4mg/kg, IP)과 젬시타빈의 병용요법은 또한 EMT 관련 전사인자와 EMT의 업스트림 매개체인 STAT3의 발현을 하향 조절하여 궁극적으로 유방암 세포의 전이, 이동 및 생존력을 억제했습니다 [106]. 중국 전통 의학 네트워크 약리학의 분석은 Qi et al. [96] nuciferine(9.5mg/mL, IP)은 PI3K-AKT 신호 경로를 비활성화하고 IL-1β의 발현을 억제하여 인간 신경모세포종 및 마우스 결장직장암에 작용합니다. Nuciferine(7.5mg/kg, IP)은 p-AKT 및 p-ERK를 억제하고 이후 Nrf2, HIF-1α, P-gp 및 BCRP를 포함한 다운스트림 표적을 하향 조절 하여 파클리탁셀에 대한 다제내성과 긍정적인 연관성을 나타냈습니다. [108].

Magnoflorine(10mg/kg, IP)은 PI3K/AKT/mTOR 신호전달을 비활성화하고 p62, beclin-1 및 LC3-II를 포함한 자가포식 단백질을 상향 조절함으로써 다양한 종양 세포의 자가포식을 효과적으로 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다. [110]. 또한, 마그노플로린(3mg/kg, IP)과 독소루비신의 병용요법은 독소루비신의 심장독성을 감소시킬 뿐만 아니라 종양 진행에서 자가포식을 촉진하는 것으로 나타났습니다 [20]. KO-202125(0.078–1.95 mg/kg, 위내 투여)라는 이름의 아리스토락탐 유사체는 많은 유형의 암에서 나쁜 예후의 지표인 표피성장인자 수용체(EGFR)의 활성을 억제하고, PI3K/AKT 경로의 하향조절 및 글리코겐 합성효소 키나아제 3β(GSK-3β) 및 p27과 같은 유방암 세포의 다운스트림 신호를 억제했습니다. [111].

MAPK 신호 전달 경로

MAPK의 신호 전달 경로는 세포 증식을 담당하는 가장 중요한 세포 메커니즘 중 하나이며 주로 ERK1/2, p38 및 스트레스 활성화 단백질 키나아제(JNK)의 세 가지 아과를 포함합니다. 다양한 암에서 과발현되는 이온 채널 단백질로서, 분자 도킹 실험에 의해 제안된 막관통 단백질 16A(TMEM16A)의 R515, L522 및 E624 아미노산 잔기는 누시페린(30μM, 경구)에 의해 억제되었습니다. 그리고 MEK1/2 및 ERK1/2(MAPK 신호)의 인산화도 LA795 세포에서 누시페린에 의해 억제되었습니다 [2]. 또한, p38 MAPK의 발현은 세포주기 정지(cyclin dependent kinases 1/2 (CDK1/2) 및 cyclin B1 감소, p53 및 p21 발현 증가), 세포사멸(Bcl-2 감소 및 절단된 caspase-9 및 3 증가) 및 자가포식(beclin-1 및 LC3 증가)을 유도하는 nuciferine의 처리에 의해 현저하게 활성화되었습니다 [20], [112].

위암 마우스 모델에서, 마그네노플로린(10mg/kg, IP)은 활성산소종(ROS)의 조절을 통해 JNK 인산화를 현저하게 활성화시켰으나, p38 및 ERK1/2에는 영향을 미치지 않았으며, 세포주기 정지(p21 및 p27 증가, cyclin-A 및 cyclin-B1 감소) 및 apoptosis(절단된 카스파제-3 및 절단된 poly-ADP-ribose 중합효소 증가)를 유도하였다. 인간의 위암 진행을 억제합니다. [110]. 그러나 마그노플로린은 MAPK 신호 경로를 차단하여 지질다당류 유도 대식세포의 염증 반응을 억제했습니다(p65, ERK, JNK 및 p38의 인산화 약화). 현재 마그노플로린, 대식세포 및 면역 반응 사이의 상호 작용은 아직 명확하지 않지만, 지질다당류에 의한 염증은 실제로 MAPK 신호 경로의 비활성화에 의해 억제되었습니다 [113]. 또한, 수많은 연구에서 다양한 경로 간의 누화를 입증했는데, 예를 들어 JNK와 p38의 인산화는 모두 볼딘(90mg/kg, 경구)에 의해 용량 의존적 방식으로 활성화되고 동적 균형을 유지했습니다. 볼딘에 의한 마우스 유선암의 억제 는 JNK 및 p38 키나아제의 프로아포토시스 효과 및 ERK1/2의 항아포톨 작용과 관련이 있었습니다 [114].

Wnt/β-카테닌 신호전달

표준 Wnt 신호전달 경로에서 전사인자 β-카테닌의 비정상적인 조절은 세포 증식 및 분화와 같은 다양한 생리적 과정을 유도합니다. β-카테닌은 Bcl-2 및/또는 Bax와 같은 세포사멸 단백질을 조절하며, β-카테닌은 액신(Axin), 선종성 용종증 대장균(adenomatous polyposis coli)을 포함한 다단백질 복합체에 의해서도 조절됩니다 및 GSK-3β. 주목할 만한 점은 여러 AA가 암에서 Wnt/β-카테닌 신호전달을 표적으로 하여 치료 효과를 수행한다는 것입니다. 이전 연구에서는 nuciferine(50mg/kg, IP)이 Axin(필수 스캐폴드 단백질) 축적 및 안정화를 통해 β-카테닌을 분해하고, c-myc, cyclin D 및 VEGF-A를 포함한 표적 인자의 하향 조절을 통해 Wnt/β-카테닌 신호 전달 경로를 더욱 억제하는 것으로 나타났습니다. 또한, Bcl-2를 하향 조절하고 Bax를 상향 조절함으로써 pro-apoptosis 효과를 발휘하여 결과적으로 비소세포폐암 세포의 증식, 전이 및 성장을 억제하는 결과를 가져왔 습니다[97].

NF-κB 신호전달 경로

NF-κB는 염증, 면역, 증식 및 세포 사멸을 조절하는 데 잘 알려진 역할을 하며, 많은 암에서 NF-κB 신호 전달 경로가 활성화된다는 증거가 증가하고 있습니다. NF-κB 신호전달 경로의 조절은 일반적으로 핵심 단백질인 p65와 톨 유사 수용체군(toll-like receptor family)의 구성원인 TLR4에 의해 이루어지며, 선천성 면역 반응의 시작을 돕 습니다[115], [116]을 클릭합니다. 식이 보조 요법에 사용되는 희망적인 천연 제품인 nuciferine(50mg/kg, 경구용)은 p65 인산화를 감소시키고 용량 의존적 방식으로 TLR4 발현을 하향 조절함으로써 흑색종 세포 성장을 억제하여 궁극적으로 NF-κ B 신호 전달 경로를 억제했습니다 [117]. 한편, TNF-α, IL-6, IL-1β 및 MCP-1과 같은 염증 사이토카인과 마그노플로린의 우수한 결합 능력은 분자 도킹 분석을 통해 확인되었습니다. 마그노플로린에 의해 유도된 NF-κB 신호전달의 불활성화는 또한 rencent 연구에서 확인되었다 [113].

Cell autophagy, apoptosis, and cycle arrest

Autophagy eliminates cytotoxic materials to exert cytoprotection through the lysosomal degradation pathway and plays an important role in limiting cancer initiation. Apoptosis is generally triggered by the intrinsic (mitochondrial) or the extrinsic (death receptor) pathway to induce cell death and guarantee normal cell turnover. The induction of cell cycle arrest is a valuable strategy in tumor inhibition, which can be regulated by CDKs and cyclins.

The cotreatment with magnoflorine and doxorubicin induced breast cell death in vivo by upregulating Beclin-1 and LC3-II and downregulating p62, ultimately leading to autophagosome formation. Additionally, this cotreatment inhibited cell proliferation by upregulating the expression‎ of p53 and p21, resulting in the decreased expression‎ of CDK1, CDK2, and cyclin B, ultimately activating the mitochondrial apoptosis pathway [20], [118]. Isocorydine (20 mg/kg, SC or 0.4 mg/kg, IP) inhibited hepatocellular carcinoma cell growth by upregulating the programmed cell death 4 (PDCD4, a tumor suppressor protein). Besides, isocorydine induced cell cycle arrest and intrinsic apoptosis through downregulating CDKs and antiapoptotic proteins, such as Bcl-2, Bcl-xl, and Mcl-1, and upregulating proapoptotic protein expression‎, such as Bax, Bim, Bik, and Bak [99], [119]. 실제로, d-이소코리딘(100–250 mg/kg, IP)의 우수한 항암 활성은 섹션 5.2에 설명된 아미노, 카르보닐 및 아세틸 아미노기와 같은 주요 변형 부위로서 단순 아포르핀의 기본 골격에서 C8 위치의 중요성을 강조합니다 [35], [100]. 이 특정 위치에 대한 추가 탐색과 수정이 AA 클래스 내에서 훨씬 더 강력한 항암제의 개발로 이어질 수 있음을 시사합니다.

많은 AA에 대한 항암 작용 기전은 세포사멸 및 프로그램된 종양 세포 사멸에 중요한 역할을 하는 폴리 ADP 리보스 중합효소(PARP, apoptotic protein)뿐만 아니라 세포사멸 프로테아제 활성화 인자 1(Apaf-1), 카스파제 9 및 3을 상향 조절하는 것을 포함합니다. 많은 AA는 볼딘(50–100 mg/kg, IP 또는 90 mg/kg, 위내 투여)을 포함하여 이러한 요인을 조절함으로써 항암 활성을 발휘했습니다. [94], [120], 7-하이드록시데하이드로누시페린(20mg/kg, IP) [121], 아포모르핀(50μM) [19], d-이소코리딘(100–250mg/kg, IP) 및 옥소이소포르핀 복합체 [104], [105]을 클릭합니다. 이트륨(III) 및 디스프로슘(III) 옥소글라우신과 같은 금속-알칼로이드 복합체는 Cdc25A의 분해 및 CDK2의 불활성화를 통해 HepG2 세포의 악성 증식을 억제하는 것으로 나타났습니다 [95].

또한 토포이소머라아제 억제제의 개발은 표적 DNA 치료에 대한 희망적인 접근 방식을 나타냅니다. 옥소아포르핀의 키랄 백금 복합체 유도체는 p53 결합 단백질 1(53BP1), TRF1, c-myc, TRF2 및 인간 텔로머라아제 역전사효소(hTERT)와 상호 작용하여 DNA를 표적으로 하고 토포이소머라제 I 활성을 억제하여 HepG2 세포의 성장을 성공적으로 억제하여 미토콘드리아 매개 경로를 통해 S상 정지 및 세포사멸을 유도했습니다 [105]. 또한, 이소코리딘(isocorydine)과 같은 단순 아포르핀(aporphines) [99], 마그노플로린 [118], 자일로핀 [122], 디센트린 [123], Boldine 및 그 파생물 [124], [125]및 옥소AA 리리오데닌, [25] 종양 진행을 제한하기 위해 내적 및 외적 경로로 hTERT, p53, Bax, Bcl-2 및 caspase 3, 9, 8을 조절하여 DNA 토포이소머라아제를 억제하고 세포주기 정지 및 세포사멸을 유도했습니다. Stephania hainanensis에서 분리한 단순 아포르핀인 옥소크레바닌(Oxocrebanine)은 Topo I 및 IIα의 새로운 이중 토포이소머라제 억제제였습니다. 옥소크레바닌은 또한 LC3-II/I 비율, Beclin-1 발현 및 자가포식 형성을 증가시켜 자가포식을 유도했습니다. 이 제품은 잠재적인 치료 응용 분야가 있는 이중 토포이소머라제 억제제입니다 [126]. 게다가, 옥소스테파닌은 오로라 키나아제 활성과 혈관 신생을 억제하는 데 이중 역할을 했습니다 [127]. 도킹 및 분자 역학 시뮬레이션은 모두 볼딘 및 유도체(N-벤질세코볼딘 염산염)가 [124], 4,5-데하이드로-9-메톡시구아터프리젠 [128], 구아디스신 및 구아디시딘 [129] 촉매 소단위인 Telomerase reverse transcriptase의 전사를 조절하여 텔로머라아제 활성을 억제했습니다.

특히, 토포이소머라제의 억제 능력은 화합물의 평면 구조와 밀접하게 연관되어 있습니다. 청나라 외 [23] 단순 아포르핀 고리 시스템의 접합 및 평면 형태는 디히드록시기와 옥소기에 의해 확장되어 디히드록시아포핀과 옥소AA가 DNA에 쉽게 삽입되고 토포이소머라아제를 억제할 수 있어야 한다고 제안했습니다. 게다가, 특정 치환기, 즉 1,2-메틸렌디옥시, N-메틸 및 N-2-하이드록시프로필기는 AA의 항암 활성을 향상시키는 데 중요한 요인인 것으로 밝혀졌습니다. 반대로, 파열된 C-링과 긴 N-사슬을 가진 화합물 또는 C7 위치에서 하이드록실 또는 메틸기로 치환된 화합물, 질소에서 메틸기 또는 아세틸기로 치환된 화합물, 그리고 골격에 4차 질소 가 있는 화합물은 부작용을 일으켰습니다 [23].

장내 미생물군의 조절

전임상 및 임상적 증거에 따르면 장내 미생물총은 암 발생, 진행, 전이 및 치료 반응의 중요한 조절자입니다 [130]. 이에 따라 미생물총(microbiota)은 암 진단 및 치료에서 점점 더 주목을 받고 있습니다. 베르베린의 경구용 치료는 장내 미생물군과의 상호작용을 통해 뇌의 도파/도파민 수치를 개선하여 고지혈증 환자의 파킨슨병 증상을 개선했습니다. 파킨슨병 마우스를 대상으로 한 분변 이식 연구에서도 베르베린이 장-뇌 축을 활성화하여 질병을 개선한 것으로 밝혀졌습니다 [131]을 클릭합니다. 속(genus) 수준에서, 누시페 린(nuciferine) 은 유해한 장내 미생물로 분류되던 빌로필라(Bilophila)와 할로모나스(Halomonas)의 풍부도를 감소시켜 대장염을 개선시켰으며, 이는 누시페린이 장내 미생물군을 조절함으로써 항염증 활성을 발휘한다는 것을 나타냅니다 [21]. 현재로서는 AA의 항암 활성과 관련하여 장내 미생물군의 구체적인 역할을 조사하는 문헌이 부족합니다. 암의 맥락에서 장내 미생물군과 AA 사이의 인과 및 분자 상호 작용을 설명할 수 있는 엄청난 기회가 있습니다.

다른 신호 전달 경로

AMPK는 신진대사의 조절자로 간주되며, 신체 에너지 수준의 균형을 맞추기 위해 ATP 합성 및 소비를 조절합니다. 누시페린은 AMPK를 활성화하여 췌장암 치료를 위한 젬시타빈의 보조약물로서 가능성을 보여주며, AMPK는 HMGCR과 YAP를 하향 조절합니다. 후자는 meval‎onate 경로의 주요 조절자이며 췌장암 진행에 기여하는 과발현 단백질입니다. 누시페린(Nuciferine, 30 mg/kg, IP)은 AMPK를 활성화하여 젬시타빈을 치료하기 위한 젬시타빈의 보조약물로서 가능성을 보였으며, 이후 메발로네이트 경로의 주요 조절자이자 췌장암 진행에서 과발현 단백질인 HMGCR과 YAP를 각각 하향 조절하였습니다 [107].

게다가, 아포모르핀은 종양 세포 이동을 억제하는 능력 때문에 원발성 종양이 뇌로 퍼지기 전에 치료하기 위한 전이 약물로 사용되었습니다. [102]. 그 결과 뇌 전이 시작 세포(BMIC)가 뚜렷한 유전적 프로필을 가지고 있음을 보여주었습니다. BBB를 통과할 수 있는 아포모르핀의 능력은 BMIC를 표적으로 하는 효능이 입증되었으며, 낮은 IC에서 신경 발달 시스템 또는 관련 장애를 표적으로 삼을 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다50. 또한, 아포모르핀(5mg/kg, SC)은 KIF16B, SEPW1, TESK2 등 3개 유전자의 하향조절을 통해 아포모르핀을 투여한 뇌의 in silico 및 in vivo 모두에서 뇌 전이 발달을 크게 약화시켰습니다 [102]. 단백질-단백질 상호 작용은 새로운 치료 표적으로 확인되었습니다. 간단한 아포르핀 디센트린(aporphine dicentrine)은 종양 억제 단백질 p53과 유방암 관련 단백질을 조절함으로써 유방암에 대해 가장 효과적인 도킹 알칼로이드로 부상했습니다 [132].

약 50개의 AA가 다양한 암 유형에서 항암 효과를 발휘했습니다. 그 중 이소코리딘(isocorydine), 누시페린(nuciferine), 볼딘(boldine), 마그노플로린(magnoflorine) 및 이들의 유도체는 여러 암에서 약리활성을 나타내어 보다 심층적인 실험 및 임상시험을 위한 이론적 기초를 제공합니다. 이러한 AA는 주로 세포 증식 및 이동을 억제하고 PI3K-AKT, MAPK, Wnt/β-catenin, NF-κB 경로를 통해 세포 사멸을 유도하여 세포 자가포식, 세포 사멸 및 세포 주기 정지를 유도합니다. 그러나 미생물을 이용한 AA 처리와 관련된 메커니즘은 아직 대부분 알려져 있지 않습니다. 구조-활성 관계에 따르면, 옥소아포르핀, 데하이드로아포르핀 및 기타 AA의 강력한 활성은 안정적인 접합 및 평면 형태 및 특수 치환기(1,2-methylenedioxy, N-methyl 및 N-2-hydroxypropyl group)에 기인하며, 이는 DNA에 쉽게 삽입될 수 있도록 하고 토포이소머라제를 억제합니다. 그러나 in vivo 모델 및 임상시험에서 얻은 데이터가 부족하여 항종양 활성과 그 기전을 확인하지 못했습니다.

결론

다양한 질병, 특히 암을 표적으로 하는 AA 약물 개발에 대한 관심이 높아지고 있습니다. AA의 생체 내 투여에 대한 연구는 빠른 흡수, 낮은 생체 이용률, 넓은 조직 분포와 같은 특성을 보여주며, 이는 작은 분자량, 비극성 탄화수소 골격 및 방향족 고리와 같은 소수성 작용기에 기인할 수 있습니다. 그러나 낮은 구강 생체이용률은 AA의 발달에 큰 장애물입니다. AAs의 독성은 복용량 및 투여 방법과 밀접하게 연결되어 있습니다. 파킨슨병 환자에서 2-6mg/kg의 피하 주입 투여를 병행하는 아포모르핀 치료에 의해 피하 결절, 메스꺼움 및 졸음과 같은 부작용이 보고되는 반면, 대부분의 AA는 특정 모델에서 독성을 나타내지 않습니다. 생체이용률 및 전신 독성 개선에 대한 전략이 보고되었는데, 투여 방법의 변화, 전달 시스템(나노입자, 리포좀) 개발, 흡수 증진제와의 병용 투여 등이 있습니다 [133]. 최근에는 대사효소와 장내 미생물군이 AA 대사에 미치는 영향이 규명되고 있으며, 이에 따라 AA 흡수의 개선, 특히 장내 대사 개선이 중요한 연구 방향이 될 것입니다.

의심할 여지 없이, AA는 잠재적인 항암 활성과 대체 화학 요법 약물에 대한 수요로 인해 과학자들의 관심을 계속 끌 것입니다. 다른 AA는 특정 종양 모델에서 항암 활성을 보여주었습니다. 따라서 이러한 AA의 안전성, 약동학 및 분자 메커니즘을 완전히 평가하는 것이 중요합니다. 새로운 화학 구조와 AA의 높은 구조적 다양성에 기반한 구조-활성 관계도 더 많이 연구되어야 합니다. 특히, AA의 생체이용률을 개선하여 궁극적으로 치료 효과를 높일 수 있는 새로운 전략을 수립해야 합니다. 전체적으로, AA는 임상 연구를 기반으로 암 치료에서 효과적으로 더욱 개발될 수 있는 다양한 생체 활성의 발견을 위한 유망한 풀로 남아 있습니다.

CRediT 저자 기여 성명

징선: 조사, 작문 – 원본 초안. 싱톈 잔: 쓰기 – 검토 및 편집, 감독. 웨이민 왕(Weimin Wang): 감독, 쓰기 – 검토 및 편집. 샤오지에 양: 조사, 쓰기 – 검토 및 편집. 이첸 리우: 쓰기 – 원본 초안. 양환지: 조사, 리소스. 지안쥔 덩: 개념화, 감독. 하이샤 양: 감독, 자금 조달 인수.

경쟁이해관계선언(Declaration of Competing Interest)

저자들은 이 논문에 보고된 연구에 영향을 미칠 수 있는 경쟁적인 재정적 이해관계나 개인적 관계를 알지 못한다고 선언한다.

승인

이 연구는 국가 핵심 연구 개발 프로그램(2022YFF1100205), 중국 국립 자연과학 재단(21978229 및 21676212) 및 중국 대학 과학 기금(15053342)의 지원을 받습니다.

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    아치 제약 Res, 29 (8) (2006), pp. 627-632, 10.1007/BF02968246

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    Y. 리우, G. 그, H. 리, J. 그, E. 펑, L. Bai, et al.

    탠덤 질량분석법(LC-MS/MS)을 이용한 액체 크로마토그래피를 이용한 쥐의 로에메린의 혈장 약동학 및 조직 분포 연구

    J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 969 (2014), pp. 249-255, 10.1016/j.jchromb.2014.08.031

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    S. 나카무라, S. 나카시마, G. 타나베, Y. 오다, N. 요코타, K. 후지모토 외

    B16 흑색종 세포에서 멜라닌 형성 억제 활성을 가진 신성한 연꽃(Nelumbo nucifera, Nymphaeaceae)의 꽃봉오리와 잎에서 추출한 알칼로이드 성분

    Bioorg Med Chem, 21 (3) (2013), pp. 779-787, 10.1016/j.bmc.2012.11.038

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    L. 푸, D.C. 다이, R. Yang, G.Y. 첸, C.J. 젱, X.M. 노래 외

    Fissistigma glaucescens의 줄기에서 추출한 두 가지 새로운 아포르핀 유래 알칼로이드

    피토테라피아 (2021), p. 155, 10.1016/제이피토트.2021.105036

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    D. 리

    식물 영양소 추출 및 기타 응용 분야에서 사용되는 천연 깊은 공융 용매. 전선

    식물과학(2022), p. 13, 10.3389/fpls.2022.1004332

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    M. 스트젬스키, S. 드레슬러, B. Podkościelna, K. 스키크, I. 소와, D. Załuski, et al.

    Chelidonium majus Isoquinoline 알칼로이드의 녹색 추출을 위한 VNADES(Volatile Natural Deep Eutectic Solvents)의 효과

    분자 (2022), 10.3390/분자27092815

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46. [46]

    J. 토레스-베가, S. 고메즈 알론소, J. 페레즈-나바로, E. 파스텐-나바레테

    천연 심층 공융 용매를 사용한 Peumus boldus 잎의 알칼로이드 및 폴리페놀 녹색 추출 및 HPLC-PDA-IT-MS/MS 및 HPLC-QTOF-MS/MS에 의한 프로파일링

    식물 (바젤), 9 (2) (2020), 10.3390/공장9020242

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47. [47]

    친위대 타클라, E. 쇼키, H.M. 함모다, F.A. 다르위시

    Amaryllidaceae 알칼로이드 추출에서 기존 기술과 비교한 친환경 기술: 최고의 용매 선택 및 파라미터 최적화

    J Chromatogr A, 1567 (2018), pp. 99-110, 10.1016/j.chroma.2018.07.009

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48. [48]

    아빠 우위네자, A. 바스키에비치(Waśkiewicz)

    천연 식물 재료에서 천연 생체 활성 화합물의 초임계 유체 추출의 최근 발전

    분자 (2020), 10.3390/분자25173847

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    Arumugham T, K R, Hasan SW, Show PL, Rinklebe J, Banat F. 생물학적 및 환경적 응용을위한 식물 식물 화학 물질의 초 임계 이산화탄소 추출 – 검토. 화학권. 2021;271:129525. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2020.129525.

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    C. 후, X. 간, Q. 지아, P. 가오, T. 두, F. 장

    Sophora moorcroftiana 종자를 형성하는 알칼로이드의 SD 쥐에서 초임계 CO2 추출 및 약동학의 최적화

    과학대표, 12 (1) (2022), p. 3301, 10.1038/S41598-022-07278-1호

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51. [51]

    N. 자픽

    Nicotiana tabacum 잎의 초임계 이산화탄소 추출: 추출 수율 및 니코틴 함량 최적화

    분자 (2022), 10.3390/분자27238328

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52. [52]

    S. 아트위-가다르, L. 제르웨트, E. 데스탄다우, E. 레셀리에

    Camellia sinensis 잎에서 극성 화합물의 초임계 유체 추출(SFE): 녹색 극성 조절제로 에탄올/물 사용

    분자 (2023), 10.3390/분자28145485

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    R. 간, Y. 리우, H. 리, Y. 시아, H. 궈, F. 겅 등

    천연 자원, 정제된 추출, 생합성, 대사 및 식이 폴리메톡시플라본(PMF)의 생체 활성

    Food Sci Hum Wellness, 13 (1) (2024), pp. 27-49, 10.26599/FSHW.2022.9250003

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54. [54]

    Y. 리우, H.-Y. 리우, S.-H. 리, W. 마, D.-T. 우, H.-B. Li 외

    Cannabis sativa 생체 활성 화합물 및 이들의 추출, 분리, 정제 및 식별 기술 : 업데이트 된 검토

    TrAC 트렌드 항문 화학, 149 (2022), 기사 116554, 10.1016/제이트랙.2022.116554

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    Q. 그, Q. 레이, S. 황, Y. 저우, Y. 리우, S. Zhou, et al.

    Stephania tetrandra의 뿌리에서 깊은 공융 용매 기반 초음파 보조 추출을 통한 생체 활성 알칼로이드의 효과적인 추출

    J Chromatogr A, 1689(2023), 기사 463746, 10.1016/j.크로마.2022.463746

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56. [56]

    W. 엄마, Y. 루, R. 후, J. 첸, Z. 장, Y. 팬

    연잎에서 추출한 3가지 알칼로이드 N-노르누시페린, O-노르누시페린, 누시페린의 마이크로파 보조 추출을 기반으로 한 이온 액체의 적용

    Talanta, 80 (3) (2010), pp. 1292-1297, 10.1016/j.talanta.2009.09.027

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57. [57]

    Y.Q. 루안, J.H. 쑤, JB 추, J. Shi, Q.Y. 시

    연잎에서 순수한 nuciferine의 저비용 생산을 위한 가공 전술

    울트라손 소노켐, 86 (2022), 10.1016/j.ultsonch.2022.106026

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58. [58]

    A. 무스타파, C. 터너

    식품 및 허브 식물 추출의 녹색 접근 방식으로서의 가압 액체 추출: 검토

    항문 침 Acta, 703 (1) (2011), pp. 8-18, 10.1016/j.aca.2011.07.018

    PDF 보기글 보기Scopus에서 보기Google 학술 검색

59. [59]

    워싱턴 D.C.G. 오키야마, I.D. 소아레스, M.S. 쿠에바스, E.J. Crevelin, L.A.B. 모라에스, M.P. 멜로 등

    에탄올을 용매로 사용하여 코코아 콩 껍질에서 플라바놀 및 알칼로이드의 가압 액체 추출

    식품정보국제, 114 (2018), pp. 20-29, 10.1016/제이푸드레스.2018.07.055

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60. [60]

    F. 아그보, S.H. 아이작슨, R. 길, Y.Y. 치우, S.J. 브랜틀리, P. 바르가바(Bhargava) 등

    파킨슨병 및 "오프" 에피소드 환자에서 아포모르핀 설하막 및 피하 아포모르핀 제형의 약동학 및 비교 생체이용률: 무작위, 3방향 교차, 공개 라벨 연구 결과

    Neurol Ther, 10 (2) (2021), pp. 693-709, 10.1007/S40120-021-00251-6

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61. [61]

    Z. 리, J. 리우, Y. 리, X. 두, Y. 리, R. Wang 외

    in vitro dissolution/permeation 및 in vivo 흡수 상관 관계를 기반으로 Tangzhiqing 정제(TZQ)의 프로토타입 기반 약동학 마커에서 최고 품질의 마커를 식별합니다.

    식물의학, 45 (2018), pp. 59-67, 10.1016/제이피메드.2018.04.001

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62. [62]

    S.Y.입니다. 구, G.H. 주, Y.Z. 왕, Q. 리, X. 우, J.G. Zhang 외

    쥐에서 nuciferine의 약동학 및 조직 분포를 위한 민감한 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석 방법

    J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 961 (2014), pp. 20-28, 10.1016/j.jchromb.2014.04.038

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    F.G. 왕, J. 차오, X.Q. 허우, Z.Y. 리, X.L. 숨어

    쥐에서 LC/MS/MS에 의한 연꽃의 알칼로이드인 누시페린의 약동학, 조직 분포, 생체이용률 및 배설물

    Drug Dev Ind Pharm, 44 (9) (2018), pp. 1557-1562, 10.1080/03639045.2018.1483399

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64. [64]

    S. 주우, Y. 게, X. 첸, J. 리, X. 양, H. Wang 외

    랫트 혈장에서 micro-SPE와 결합된 HPLC-MS/MS에 의한 5가지 알칼로이드 동시 측정 및 연잎 추출물 경구 투여 후 약동학에 적용

    프론트 파마콜, 10 (2019), 10.3389/fphar.2019.01252

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    X. 황, N. 하오, G. 첸, S. 리우, Z. 체

    nuciferine의 화학 및 생물학

    Ind Crops Prod, 179 (2022), 기사 114694, 10.1016/j.indcrop.2022.114694

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    L.H. 엘에이치 네, X.X. 그, C. 너, X. 타오, L.S. 왕, 의학박사 Zhang 외

    쥐의 혈장과 뇌에서 nelumbo nucifera 잎의 두 가지 주요 알칼로이드인 nuciferine 및 n-nornuciferine의 약동학

    프론트 파마콜, 9 (2018), 10.3389/fphar.2018.00902

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67. [67]

    Y. 리우, X. 우, Y. 미, B. 장, S. 구, G. Liu 외

    nuciferine의 경구 전달을 위한 PLGA 나노입자: 준비, 물리화학적 특성 분석 및 in vitro/in vivo 연구

    약물 Deliv, 24 (1) (2017), pp. 443-451, 10.1080/10717544.2016.1261381

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68. [68]

    비제이 쉐, Y.Y. 자오, Q. 먀오, P.P. 먀오, X.Y. 양, G.X. Sun, et al.

    LC LTQ-Orbitrap MS에 의한 마그노플로린 대사체의 시험관 내 및 생체 내 식별 및 쥐의 Coptidis Rhizoma 달인에서 잠재적인 약동학 상호 작용

    Biomed Chromatogr, 29 (8) (2015), pp. 1235-1248, 10.1002/bmc.3413

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    X. 톈, Z. 리, Y. 린, M. 첸, G. 팬, C. 황

    LC-MS/MS에 의한 마그노플로린의 PK 프로파일 및 Cortex phellodendri 달인에서의 잠재적 상호 작용에 관한 연구

    항문생충화학, 406 (3) (2014), pp. 841-849, 10.1007/S00216-013-7530-9

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    C.C.를 참조하십시오. 궈, C.H. 유, L. 리, Y.Q. 왕, S.J. 왕, W.H. Wang 외

    액체 크로마토그래피를 사용한 쥐 혈장 및 조직에서의 이소코리딘의 신속한 측정 - 탠덤 질량분석법과 약동학 및 조직 분포에 대한 응용법

    Xenobiotica, 42 (5) (2012), pp. 466-476, 10.3109/00498254.2011.640965

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    J.X. 웨이, Y.Y. 유, Y.N. 리, J. 샤오, J.Y. 리, L.Z. Li 외

    HPLC-MS/MS 방법에 의해 측정된 Menispermi Rhizoma의 생체 활성 옥소이소포르핀 알칼로이드인 6-O-demethylmenisporphine의 약동학, 조직 분포 및 배설

    J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 1156년(2020), 10.1016/j.jchromb.2020.122297

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    S.H.입니다. 바오, P.W. 겅, S.H. 왕, Y.F. 저우, L.F. 후, X.Z. 양

    초고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법에 의한 쥐의 약동학 및 마그노플로린 마우스의 조직 분포

    Int J Clin Exp Med, 8 (11) (2015), pp. 20168-20177

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    W. 루, L.C. 그, X.M. 쩡

    마우스에 정맥 투여 후 taspine 용액 및 taspine liposome의 약동학 및 조직 분포를 위한 HPLC 방법

    J Pharm Biomed Anal, 46 (1) (2008), pp. 170-176, 10.1016/j.jpba.2007.08.009

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74. [74]

    제이피케이 탄, Z.X. 부, S. 임, S. 벤카타라만, K.M. 응, 에스. 가오 등

    혈액-뇌 장벽을 가로질러 전달하기 위해 가역적 화학 결합을 통해 아포모르핀을 생분해성 고분자 나노입자로 효과적으로 캡슐화

    나노의학, 17 (2019), pp. 236-245, 10.1016/제이나노.2019.01.014

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75. [75]

    비제이 리, L.M. Han, B.Y. 차오, X.Y. 양, X.H. 주, B. 양 외

    CUMS 동물 모델에서 혈액-뇌 장벽을 투과 및 우울증 치료하기 위한 magnoflorine-phospholipid 복합체 사용

    약물 Deliv, 26 (1) (2019), pp. 566-574, 10.1080/10717544.2019.1616236

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    파킨슨병 환자에서 아포모르핀의 약동학적-약력학적 관계

    Clin Pharmacokinet, 37 (3) (1999), pp. 257-271, 10.2165/00003088-199937030-00004

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    R.N. 알롤가, Y. 팬, G. 장, J. 리, Y.J. 자오, J.L. 카킬라 등

    건강한 중국과 아프리카 자원봉사자를 위한 다성분 허브 제제의 약동학(Pharmacokinetics of a multicomponent herbal preparation in healthy Chinese and African volunteers)

    Sci Rep, 5 (2015), 10.1038/srep12961

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    H. 가오, L. 장, A. 주, X.Y. 리우, T.X. 왕, M.Q. 완 외

    nuciferine의 in vivo 및 in vitro의 대사 프로파일링

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    X.-L. 우, M.-J. 우, X.-Z. 첸, H.-L. 마, L.-Q. 땡땡, F. Qiu 등

    초고성능 액체 크로마토그래피-다이오드 어레이 검출-Quadrupole Time-of-Flight 질량 분석법을 사용한 경구 투여 후 쥐의 소변, 혈장, 담즙 및 대변에서 nuciferine의 대사 프로파일링

    J Pharm Biomed Anal, 140 (2017), pp. 71-80, 10.1016/j.jpba.2017.03.022

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    L.H. 엘에이치 네, X.X. 그, L.T. 콩, Y.H. 랴오, R.L. 팬, B.X. 샤오 외

    연잎에서 강력한 CYP2D6 억제제의 식별 및 특성 분석

    J Ethnopharmacol, 153 (1) (2014), pp. 190-196, 10.1016/j.jep.2014.02.014

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    Z. 탕, T. 뤄, P. 후앙, M. 루오, J. 주, X. Wang 외

    Nuciferine administration in C57BL/6J mice with gestational diabetes mellitus induced by a high-fat diet: the improvement of glycolipid disorders and intestinal dysbacteriosis

    식품기능, 12 (22) (2021), pp. 11174-11189, 10.1039/D1FO02714J

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    Y. 라이, T. 쿠오, C. 첸, H. 차이, S. 리

    dicentrine의 대사: 소형 돼지 소변에서 I상 및 II상 대사산물 식별

    약물 Metab Dispos, 38 (10) (2010), pp. 1714-1722, 10.1124/dmd.110.033795

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    M. 흐로크, S. 미쿠다, J. 세르마노바, J. 클라덱, P. 톰식

    쥐의 혈장, 담즙 및 소변 내 볼딘 측정 및 LC-MS/MS에 의한 주요 대사 산물 식별을 위한 HPLC 형광 방법 개발

    J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 936 (2013), pp. 48-56, 10.1016/j.jchromb.2013.07.009

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    J.Z. 첸, G.X. 추, C.H. 왕, L. 양, S.W.A. 블라이, Z.T. 왕

    액체 크로마토그래피/질량 분석법 및 NMR 분광법에 의한 norisoboldine의 in vivo 생물 변환에서 새로운 대사 산물의 특성 분석

    J Pharm Biomed Anal, 52 (5) (2010), pp. 687-693, 10.1016/j.jpba.2010.02.008

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    Y. 리, R.J. 쩡, J.Z. 첸, Y.B. 우, G.X. 초우, Y. 가오 등

    UPLC-MS/MS에 의한 수컷 쥐에서 Radix Linderae의 주요 생체 활성 성분인 이소볼딘의 약동학 및 대사 연구

    J Ethnopharmacol, 171 (2015), pp. 154-160, 10.1016/j.jep.2015.05.042

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    Y.F. 탄, R.Q. 왕, W.T. 왕, Y. 우, N. 마, W.Y. 루 외

    Sprague-Dawley 랫트에서 Litsea glutinosa의 laurolitsine의 약동학, 조직 분포 및 배설에 관한 연구

    Pharm Biol, 59 (1) (2021), pp. 884-892, 10.1080/13880209.2021.1944221

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    W.N. (영문) 우, L.A. 맥코운

    쥐 API-MS/MS 탈리카르핀 및 대사 산물의 식별에서 아포르핀-벤질테트라하이드로이소퀴놀린 알칼로이드인 탈리카르핀의 시험관 내 대사

    J Pharm Biomed Anal, 30 (1) (2002), pp. 141-150, 10.1016/S0731-7085(02)00202-9

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    L.Y. 리우, L. 저우, X.Z. 리우, D.J. 조우

    대사 증후군 환자의 체중과 인슐린 저항성에 대한 헤단 정제의 효과

    Obes Facts, 15 (2) (2022), pp. 180-185, 10.1159/000520711

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    파킨슨병의 수면 개선을 위한 아포모르핀 주입

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    R.B.(알비) 듀이, J.T. 허튼, 펜실베이니아 르윗, S.A. 요소

    파킨슨병 오프 스테이트 이벤트에 대한 피하 주사 아포모르핀의 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험

    Arch Neurol, 58 (9) (2001), pp. 1385-1392, 10.1001/대뇌르.58.9.1385

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    R. Szalak, M. Matysek, M. Koval, M. Dziedzic, E. Kowalczuk-Vasilev, M. Kruk-Slomka, et al.

    Magnoflorine from berberis vulgaris roots-impact on hippocampal neurons in mice after short-term exposure

    Int J Mol Sci, 24 (8) (2023), 10.3390/ijms24087166

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    C. Ding, Z. Dai, H. Yu, X. Zhao, X. Luo

    New aporphine alkaloids with selective cytotoxicity against glioma stem cells from Thalictrum foetidum

    Chin J Nat Med, 17 (9) (2019), pp. 698-706, 10.1016/S1875-5364(19)30084-6

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    N. Subramaniam, P. Kannan, K. Ashokkumar, D. Thiruvengadam

    Hepatoprotective effect of boldine against diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis in wistar rats

    J Biochem Mol Toxicol, 33 (12) (2019), 10.1002/jbt.22404

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    J.H. Wei, Z.F. Chen, J.L. Qin, Y.C. Liu, Z.Q. Li, T.M. Khan, et al.

    Water-soluble oxoglaucine-Y(III), Dy(III) complexes: in vitro and in vivo anticancer activities by triggering DNA damage, leading to S phase arrest and apoptosis

    Dalton Trans, 44 (25) (2015), pp. 11408-11419, 10.1039/c5dt00926j

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    Q. Qi, R. Li, H.Y. Li, Y.B. Cao, M. Bai, X.J. Fan, et al.

    Identification of the anti-tumor activity and mechanisms of nuciferine through a network pharmacology approach

    Acta Pharmacol Sin, 37 (7) (2016), pp. 963-972, 10.1038/aps.2016.53

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    W. Liu, D.D. Yi, J.L. Guo, Z.X. Xiang, L.F. Deng, L. He

    Nuciferine, extracted from Nelumbo nucifera Gaertn, inhibits tumor-promoting effect of nicotine involving Wnt/beta-catenin signaling in non-small cell lung cancer

    J Ethnopharmacol, 165 (2015), pp. 83-93, 10.1016/j.jep.2015.02.015

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    Q.H. Li, L.P. Sui, Y.H. Zhao, B.G. Chen, J. Li, Z.H. Ma, et al.

    Tripartite motif-containing 44 is involved in the tumorigenesis of laryngeal squamous cell carcinoma, and its expression‎ is downregulated by nuciferine

    Tohoku J Exp Med, 254 (1) (2021), pp. 17-23, 10.1620/tjem.254.17

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    P. Lu, H.F. Sun, L.X. Zhang, H.L. Hou, L. Zhang, F.Y. Zhao, et al.

    암종이소코리딘(Isocorydine)은 간세포 암종에서 PDCD4 관련 세포사멸을 통해 약물 내성 세포측 집단을 표적으로 합니다.

    Mol Med, 18 (7) (2012), pp. 1136-1146, 10.2119/molmed.2012.00055

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     엘제이 첸, H. 티안, M. 리, C. 게, F.Y. 자오, L.X. Zhang 외

     Derivate isocorydine은 G2/M 세포주기 정지 및 세포사멸을 유도하여 간세포암 세포주에서 세포 증식을 억제합니다.

     종양 Biol, 37 (5) (2016), pp. 5951-5961, 10.1007/s13277-015-4362-6

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     L.R.A. (엘라) 메네제스, COD 코스타, A. 로드리게스, F.R.D. 산토, A. 네펠, L.M. Dutra, et al.

     xylopia laevigata 줄기의 세포독성 알칼로이드

     분자, 21 (7) (2016), 10.3390/분자21070890

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     M. 싱, C. 베누고팔, T. 토카르, N. 맥팔레인, M.K. 수바판디타, M. Qazi 등

     인간 폐에서 뇌로의 전이에서 전이성 단계의 치료적 표적화

     암 Res, 78 (17) (2018), pp. 5124-5134, 10.1158/0008-5472.CAN-18-1022

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     Q. 진, J. 진, M. 첸, Y. 리, T. 멩, J. Zhou, et al.

     키랄 백금(II)-4-(2,3-디하이드록시프로필)-포름아미드 옥소아포르핀(FOA) 복합체는 in vitro 및 in vivo에서 G-quadruplex DNA를 직접 표적으로 하여 종양 세포 사멸을 촉진합니다.

     온코타겟, 8 (37) (2017), pp. 61982-61997, 10.18632/온코타겟.18778

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     Z.F.는 첸, Q.P. 진, J.L. 친, Y.C. 리우, K.B. 황, Y.L. Li 외

     G-quadruplex DNA의 안정화, 텔로머라아제 활성 억제 및 옥소이소포르핀과 유기백금(II) 복합체에 의한 종양세포 사멸

     J Med Chem, 58 (5) (2015), pp. 2159-2179, 10.1021/JM5012484

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105. [105]

     J. 진(秦, W.) 셴, Z. 첸, L. 자오, Q.-P. 진, Y. Yu 외

     HepG2에서 미토콘드리아 매개 세포자멸사 및 S상 정지를 유도하여 항종양 활성이 높은 옥소아포르핀 금속 복합체(Co-II, Ni-II, Zn-II)

     Sci Rep (2017), p. 7, 10.1038/srep46056

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     Q.B. 장, R.F. 네, L.Y. 예, Q.Y. 장, N.G. 다이

     이소코리딘은 췌장암 세포에서 STAT3를 통한 상피-중간엽 전이를 억제하여 젬시타빈 내성을 감소시킵니다.

     Am J Transl Res, 12 (7) (2020), pp. 3702-3714

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     L. 저우, Q.Y. 왕, H. 장, Y.J. 리, S.Y. 시에 (Xie, M.L.) 쑤

     HMGCR의 AMPK 매개 하향조절을 통한 누시페린에 의한 YAP 억제는 췌장암 세포를 젬시타빈에 민감하게 만듭니다.

     생체 분자, 9 (10) (2019), 10.3390/biom9100620

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108. [108]

     R.M. 리우, P. 쑤, Q. 첸, S.L. 펑, Y. 시

     다중 표적 알칼로이드 누시페린은 in vitro 및 in vivo에서 파클리탁셀에 의한 약물 내성을 극복합니다.

     식물의학(2020), p. 79, 10.1016/제이피메드.2020.153342

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     Bashir DJ, Manzoor S, Sarfaraj M, Afzal SM, Bashir M, Nidhi, et al. Magnoflorine-Loaded 키토산 콜라겐 나노캡슐은 IL-1β, IL-6, TNF-α 및 산화 스트레스를 하향 조절하고 뇌 유래 신경 영양 인자 및 DCX 발현을 상향 조절함으로써 랫트 모델에서 스코폴라민 유발 알츠하이머병과 유사한 조건에서 인지 결핍을 개선합니다. ACS 오메가. 2023; 8(2):2227-36. 도: 10.1021/acsomega.2c06467.

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     Magnoflorine inhibits human gastric cancer progression by inducing autophagy, apoptosis and cell cycle arrest by JNK activation regulated by ROS

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     M. Oh, J. Lee, D. Shin, J. Park, T. Oian, H. Kim, et al.

     The in vitro and in vivo anti-tumor effect of KO-202125, a sauristolactam derivative, as a novel epidermal growth factor receptor inhibitor in human breast cancer

     Cancer Sci, 102 (3) (2011), pp. 597-604, 10.1111/j.1349-7006.2010.01817.x

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     X. Wang, W.S. Cheang, H. Yang, L. Xiao, B. Lai, M. Zhang, et al.

     Nuciferine relaxes rat mesenteric arteries through endothelium-dependent and -independent mechanisms

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     L. Wang, P.F. Li, Y. Zhou, R.J. Gu, G. Lu, C.B. Zhang

     Magnoflorine Ameliorates Collagen-Induced Arthritis by Suppressing the Inflammation Response via the NF-kappa B/MAPK Signaling Pathways

     J Inflamm Res, 16 (2023), pp. 2271-2296, 10.2147/JIR.S406298

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     P. Tomsik, S. Micuda, D. Muthna, E. Cermakova, R. Havelek, E. Rudolf, et al.

     Boldine inhibits mouse mammary carcinoma in vivo and human MCF-7 breast cancer cells in vitro

     Planta Med, 82 (16) (2016), pp. 1416-1424, 10.1055/s-0042-113611

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     L. Qu, Q. Liu, Q. Zhang, X. Tuo, D. Fan, J. Deng, et al.

     Kiwifruit seed oil prevents obesity by regulating inflammation, thermogenesis, and gut microbiota in high-fat diet-induced obese C57BL/6 mice

     Food Chem Toxicol, 125 (2019), pp. 85-94, 10.1016/j.fct.2018.12.046

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     X. Zhang, Y. Zhou, M.S. Cheong, H. Khan, C.-C. Ruan, M. Fu, et al.

     Citri Reticulatae Pericarpium extract and flavonoids reduce inflammation in RAW 264.7 macrophages by inactivation of MAPK and NF-κB pathways

     Food Frontiers, 3 (4) (2022), pp. 785-795, 10.1002/fft2.169

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     J. 쑤, A. 잉, T. 시

     Nuciferine은 TLR4/NF-kappa B 신호전달을 억제하여 피부 흑색종 세포 성장을 억제합니다.

     항암제 Med Chem, 20 (17) (2020), pp. 2099-2105, 10.2174/1871520620666200811114607

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     E. 오콘, W. 쿠쿨라 코흐, A. 자르자브, M. 할라사, A. 스테풀락, A. 바우루자크

     magnoflorine 및 magnoflorine-containing extracts의 화학 및 생체 활성의 발전

     국제 J Mol Sci, 21 (4) (2020), 10.3390/ijms21041330

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     H. 일요일, H. 허우, P. 루, L. 장, F. 자오, C. Ge, et al.

     이소코리딘은 G2/M 세포주기 정지 및 세포사멸을 유도하여 간세포암 세포주에서 세포 증식을 억제합니다.

     PLoS 하나, 7 (5) (2012), 10.1371/저널.pone.0036808

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     M. 페이더, B. 카말리데간, Y.L. 웡, W.F. 웡, C.Y. 루이, M.R. 무스타파

     in vitro 및 in vivo 모델을 이용한 유방암에서 boldine의 세포독성 및 화학요법 특성 평가

     Drug Des Devel Ther, 8 (2014), pp. 719-733, 10.2147/DDDT. S58178 시리즈

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     P. 우, C. 치우, C. 첸, H.D. 왕

     7-하이드록시데하이드로누시페린(Hydroxydehydronuciferine)은 자가포식(autophagy)과 세포사멸(apoptosis)을 유발하여 인간의 흑색종 사망을 유도합니다.

     특급 더마톨, 24 (12) (2015), pp. 930-935, 10.1111/exd.12805

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     L.S. 산토스, V.R. 실바, L.R. 알렌카르 메네제스, M.B. 페레이라 소아레스, E.V. 코스타, D.P. 베제라

     자일로핀은 산화 스트레스를 유발하고 G(2)/M 위상 정지를 일으켜 HCT116 세포에서 p53 독립 경로에 의해 카스파제 매개 세포사멸을 유발합니다.

     Oxid Med Cell 장수 (2017; 2017.), 10.1155/2017/7126872

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     브이비 콘키말라, T. 에페르트

     aphorphine-type isoquinoline alkaloid, dicentrine에 의한 암세포의 과발현 표피 성장 인자 수용체 억제

     Biochem Pharmacol, 79 (8) (2010), pp. 1092-1099, 10.1016/j.bcp.2009.11.025

     PDF 보기글 보기Scopus에서 보기Google 학술 검색

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     S.K.(에스케이) 누레이니, M. 키이라바디, F. 마수미, F. 코스로게르디, Y. 자레이, C. Suarez-Rozas 등

     아포핀 알칼로이드 볼딘의 새로운 합성 유도체에 의한 텔로머라아제 억제

     국제 J Mol Sci, 19 (4) (2018), 10.3390/ijms19041239

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125. [125]

     S.K.(에스케이) 누레이니, F. 타나바르

     천연 아포르핀 알칼로이드인 Boldine은 무독성 농도에서 텔로머라아제를 억제합니다

     Chem Biol Interact, 231 (2015), pp. 27-34, 10.1016/j.cbi.2015.02.020

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126. [126]

     L. 유, S. 한, L. 랭, H. 노래, C. 장, L. Dong 외

     옥소크레바닌(Oxocrebanine): 새로운 이중 토포이소머라제 억제제로, DNA 손상 및 유사분열 정지를 유도하여 유방암 세포 MCF-7의 증식을 억제했습니다.

     식물의학(2021), p. 84, 10.1016/제이피메드.2021.153504

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     T.H.T. Tran, L.D.B. Vu, H.Q. Nguyen, H.B. Pham, X.P.T. Do, U.T.T. Than, et al.

     Dual roles of oxostephanine as an Aurora kinase inhibitor and angiogenesis suppressor

     Int J Mol Med, 50 (5) (2022), 10.3892/ijmm.2022.5189

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     Theoretical and experimental study by DFT, molecular docking calculations and cytotoxicity assay of 7,7-dimethylaporphine alkaloids type isolated from Guatteria friesiana (Annonaceae)

     J Mol Struct, 1177 (2019), pp. 347-362, 10.1016/j.molstruc.2018.09.060

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     R.A. Costa, G.A. Barros, J.N. da Silva, K.M. Oliveira, D.P. Bezerra, M.B.P. Soares, et al.

     Experimental and theoretical study on spectral features, reactivity, solvation, topoisomerase I inhibition and in vitro cytotoxicity in human HepG2 cells of guadiscine and guadiscidine aporphine alkaloids

     J Mol Struct, 1229 (2021), Article 129844, 10.1016/j.molstruc.2020.129844

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     V. Matson, C.S. Chervin, T.F. Gajewski

     Cancer and the Microbiome—Influence of the Commensal Microbiota on Cancer, Immune Responses, and Immunotherapy

     Gastroenterology, 160 (2) (2021), pp. 600-613, 10.1053/j.gastro.2020.11.041

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     Y. Wang, Q. Tong, S.-R. Ma, Z.-X. Zhao, L.-B. Pan, L. Cong, et al.

     Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinson’s disease by regulating gut microbiota

     Signal Transduction Targeted Ther, 6 (1) (2021), p. 77, 10.1038/s41392-020-00456-5

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     S. Tiwari, M. Awasthi, S. Singh, V.P. Pandey, U.N. Dwivedi

     Modulation of interaction of mutant TP53 and wild type BRCA1 by alkaloids: a computational approach towards targeting protein-protein interaction as a futuristic therapeutic intervention strategy for breast cancer impediment

     J Biomol Struct Dyn, 36 (13) (2018), pp. 3376-3387, 10.1080/07391102.2017.1388286

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     S. Mollazadeh, M. Mackiewicz, M. Yazdimamaghani

     Recent advances in the redox-responsive drug delivery nanoplatforms: A chemical structure and physical property perspective

     Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 118 (2021), Article 111536, 10.1016/j.msec.2020.111536

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     Q. Jin, D. Yang, Z. Dai, A. Khan, B. Wang, X. Wei, et al.

     Antitumor aporphine alkaloids from Thalictrum wangii

     Fitoterapia, 128 (2018), pp. 204-212, 10.1016/j.fitote.2018.05.012

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     Cytotoxic aporphine alkaloids from leaves and twigs of pseuduvaria trimera (craib)

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     Bioactive styryllactones and alkaloid from flowers of Goniothalamus laoticus

     J Ethnopharmacol, 125 (1) (2009), pp. 47-50, 10.1016/j.jep.2009.06.023

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     Antiplasmodial and antioxidant isoquinoline alkaloids from dehaasia longipedicellata

     Planta Med, 80 (7) (2014), pp. 599-603, 10.1055/s-0034-1368349

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     A. Makarasen, W. Sirithana, S. Mogkhuntod, N. Khunnawutmanotham, N. Chimnoi, S. Techasakul

     Cytotoxic and antimicrobial activities of aporphine alkaloids isolated from stephania venosa (blume) spreng

     Planta Med, 77 (13) (2011), pp. 1519-1524, 10.1055/S-0030-1270743

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     오후. 레, V. 스리바스타바, T.T. 응우옌, B. 프라딘스, M. 마다메, J. Mosnier 등

     Stephania venosa (blume) spreng의 Stephanine은 효과적인 항 플라스모디아 및 항암 활성을 보였으며, 후자는 유사 분열 출구의 역으로 세포 사멸을 유도함으로써 나타났습니다

     Phytother Res, 31 (9) (2017), pp. 1357-1368, 10.1002/ptr.5861

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     흡입 가능한 아포모르핀(AZ-009)을 사용한 다중 투여의 안전성 및 약동학, 파킨슨병 환자를 대상으로 한 무작위 교차 연구에서의 효능

     파킨슨병 Relat Disord, 97 (2022), pp. 84-90, 10.1016/제이파크렐디스.2022.02.014

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142. [142]

     J. 저우, J.B. 일요일, P. 젱, J. 리우, Z.H. 쳉, P. 쩡 외

     쥐 혈장에서 마그노플로린의 약동학 연구를 위해 고성능 액체 크로마토그래피와 결합된 중공 섬유 기반 액상 미세 추출의 최적화를 위한 직교 어레이 설계

     항문 Bioanal Chem, 403 (7) (2012), pp. 1951-1960, 10.1007/S00216-012-6013-8

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143. [143]

     J.Z. 루, D.D. 홍, D. 네, S. 뮤, R. 시, Y. 노래 외

     생쥐에서 경구용 Gegen-Qinlian 달인의 주요 유효 성분의 조직 분포 및 통합 약동학적 특성

     프론트 파마콜 (2022), p. 13, 10.3389/fphar.2022.996143

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144. [144]

     Y.L.입니다. 루, Y.Q. 그, 석사 왕, L. 장, L. 양, Z.T. Wang 외

     인간과 동물의 간 마이크로솜에서 P450 효소 및 우리딘 디포스페이트 글루쿠로노실트랜스퍼라제에 의한 누시페린 대사의 특성 분석

     Acta Pharmacol Sin, 31 (12) (2010), pp. 1635-1642, 10.1038/APS.2010.172

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145. [145]

     Q. 진, J. 진, T. 멩, W. 린, C. 장, Z. Wei 등

     G-quadruplex DNA, 텔로머라아제를 표적으로 하고 미토콘드리아 기능을 방해하여 코발트 옥소이소포르핀 복합체의 높은 생체 내 항종양 활성

     Eur J Med Chem, 124 (2016), pp. 380-392, 10.1016/j.ejmech.2016.08.063

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146. [146]

     H. 린, H. 황, J. 랴오, C. 셴, R. 황

     인간 암세포에서 토포이소머라제 II 활성의 억제를 통한 Dicentrine analogue-induced G2/M arrest and apoptosis

     Planta Med, 81 (10) (2015), pp. 830-837, 10.1055/S-0035-1546128

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147. [147]

     S. 요키리, W. 폼피몬, P. 림트라쿨

     아포르핀 알칼로이드인 크레바닌은 NF-kappa B-조절 유전자 산물을 차단하여 TNF-알파 유도 세포사멸을 감작시키고 인간 폐 선암종 세포 A549의 침입을 억제합니다.

     종양 Biol, 35 (9) (2014), pp. 8615-8624, 10.1007/s13277-014-1998-6년

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인용 (3)

• Preparation and characterization of bionics Oleosomes with high loading efficiency: The enhancement of hydrophobic space and the effect of cholesterol

  2024, Food Chemistry

  Show abstract

• Natural Product-Inspired Dopamine Receptor Ligands

  2024, Journal of Medicinal Chemistry

  Show abstract

• Identification of the cytochrome P450s responsible for the biosynthesis of two types of aporphine alkaloids and their de novo biosynthesis in yeast

  2024, Journal of Integrative Plant Biology

Jing SUN은 2022년 Northwest University of Food Science and Technology에서 석사 학위를 받았습니다. 현재 그녀는 중국 농업 식품 과학 및 영양 공학에서 박사 과정을 밟고 있습니다. 현재 그녀의 연구는 주로 천연 제품의 간 보호 효과에 초점을 맞추고 있습니다.

Xingtian Zhan은 2015년 동남 생물 공학 대학에서 학사 학위를 취득했으며, 현재 중국 인민 대학에서 사회 의학 및 건강 관리를 전공하는 박사 과정 학생입니다. 현재 그의 연구는 주로 보건 경제학 및 보건 정책에 중점을 두고 있습니다.

Weimin WANG은 2022년 Hefei University of Technology에서 식품 과학 및 공학 학사 학위를 취득했으며 현재 China Agricultural University의 석사 후보생입니다. 현재 그의 연구는 주로 영양 및 만성 질환 예방에 중점을 두고 있습니다.

Xiaojie YANG은 2022년 Jiangnan University of Food Science and Engineering에서 학사 학위를 받았으며 현재 China Agricultural University의 석사 후보생입니다. 현재 그녀의 연구는 주로 영양 및 만성 질환 예방에 중점을 두고 있습니다.

Yichen LIU는 2022년 South-Central Minzu University of Food Quality and Safety에서 학사 학위를 취득했으며 현재 China Agricultural University의 석사 후보생입니다. 그녀의 연구는 주로 Lycium barbarum 씨앗의 영양 성분과 UHP가 폴리페놀에 미치는 영향 분석에 중점을 둡니다.

Huanzhi YANG은 2018년 후난 농업 대학교에서 생명공학 석사 학위를 취득했습니다. 2019년에는 중국농업대학교 식품과학영양공학대학에서 식품과학 박사과정 학생으로 공부했습니다.

Jianjun DENG은 2010년 중국농업대학교에서 식품 생명공학 박사 학위를 취득했습니다. 그는 홍콩대학교와 하버드 의과대학에서 박사 후 과정을 마쳤습니다. 현재 노스웨스트 대학교 화학공학과 교수로 재직 중이다. 그의 연구 관심 분야는 천연 제품 및 만성 질환 예방 및 통제, 식품 화학 및 영양, 지방산 대사 및 암입니다. 그는 130편 이상의 학술 논문을 발표했으며 현재 eFood의 부편집장이자 Nutrients and Antioxidants의 객원 편집자입니다.

Haixia YANG은 2011년 중국농업대학교에서 식품과학대학 박사 학위를 받았습니다. 그녀는 매사추세츠 대학교 애머스트 캠퍼스와 하버드 의과대학에서 박사 후 연구원으로 공부했습니다. 현재 중국농업대학교 식품과학영양공학대학 교수로 재직 중이다. 그녀는 단백질 정제 및 기능, 식물 화학 물질 및 염증 관련 질병 및 암을 포함한 식품 과학과 관련된 100개 이상의 논문을 발표했습니다. 그녀는 현재 Frontiers in Nutrition, Nutrients, Antioxidants, and Protein & Peptide Letters의 편집자입니다.

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이 저자들은 작품에 동등하게 기여했습니다.

© 2024 저자. Elsevier B.V.가 카이로 대학교를 대신하여 발행했습니다.

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  Bioorganic & Medicinal Chemistry, 제25권, 제24호, 2017, pp. 6542-6553

  첸 옌, ..., Duolong Di

• 애기장대와 쌀에서 피토크롬 B 어두운 복귀 변이체인 phyB[G515E]를 사용한 따뜻한 온도에 민감한 성장의 조절

  첨단연구저널, 제63권, 2024, p57-72

  전진, ..., 박윤일

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