Re: 0기 유방암(ductal carcinoma in situ) '이미 circulating tumor cell을 내보내고 있다!!

[문형철]

암치료 의료제도 관점 

1. metronomic therapy를 허용해야

2. 제자리 암종이라는 말을 폐기해야!!

3. 4대 항암치료들(vagus nerve stimulation, 구조화된 치료적 운동)을 만들어야

4. 기타..

제자리 암종은

암세포가 상피층에 국한되어 있고,

아직 기저막을 뚫고 침윤하지 않은 단계를 말합니다.

주요 종류는 다음과 같습니다.

종류                                                                      발생 부위                                        특징

DCIS (Ductal Carcinoma in Situ)	유방	유관 내 국한, 가장 흔한 유방 제자리 암종
LCIS (Lobular Carcinoma in Situ)	유방	소엽 내 국한, 양측성 위험 증가
CIS of the cervix (자궁경부 제자리 암종)	자궁경부	CIN 3와 유사 개념, HPV 관련
Bowen's disease	피부	편평상피 제자리 암종, 주로 햇빛 노출 부위
Urothelial CIS (방광 제자리 암종)	방광	고등급, 재발·진행 위험 높음
CIS of the lung	폐	기관지 상피 내 국한
CIS of the prostate	전립선	고등급 전립선 상피내 종양(HGPIN)과 구분 필요
Oral CIS	구강	구강 점막 제자리 암종

---

참고

• 제자리 암종은 일반적으로 “침윤 전 단계”로 분류되며, 치료 후 예후가 좋은 경우가 많습니다.
• 다만 일부(방광 CIS 등)는 진행 위험이 높아 적극적인 관리가 필요합니다.
• 최근 연구에서는 제자리 암종(특히 DCIS)에서도 조기 dissemination(파종)이 일어날 수 있다는 보고가 있습니다.

유방암에는 크게 두 종류가 있습니다.

• 관상암(IDC): 가장 흔한 유형
• 소엽암(ILC): 세포끼리 잘 붙어있지 않는 특징이 있는 유형

이 연구는

조기 유방암 환자들의 혈액 속에 떠다니는 암세포(순환종양세포, CTC)가 얼마나 있는지,

그리고 그게 예후와 관계가 있는지 비교했습니다.

주요 결과

• 소엽암(ILC) 환자들이 관상암(IDC) 보다 혈액 속 암세포가 더 많이 발견됐습니다.
  • 특히 바로 수술한 환자들에서 차이가 컸습니다.
    (소엽암 평균 약 2.1개 vs 관상암 0.7개)
• 다만 항암치료를 먼저 받고 수술한 경우에는 두 그룹 차이가 없었습니다.
• 예후 측면에서는
  소엽암 환자 중 혈액 속 암세포도 많고, 골수에도 암세포가 있는 경우 예후가 더 나쁠 수 있다는 신호가 있었습니다.
  관상암에서는 이런 연관이 덜 뚜렷했습니다.

왜 이런 차이가 날까?

소엽암은 원래 세포끼리 서로 잘 붙어있지 않는 특성이 있습니다.
그래서 암세포가 원발 부위에서 쉽게 떨어져 나와 혈액으로 들어갈 가능성이 높다는 설명이 나옵니다.

이 논문은

자궁경부암 환자가 항암방사선치료(CRT)와 근접방사선치료(brachytherapy)를 받을 때

순환종양세포(CTC)가 어떻게 변하는지 관찰한 소규모 연구입니다.

연구 개요

• 대상: 근치적 항암방사선치료(외부 방사선 + 시스플라틴 등) + 근접방사선치료를 받은 자궁경부암 환자 30명
• 방법: MetaCell® 기술로 CTC를 여러 시점에 측정
  (치료 전, 치료 직후, 이후 3개월마다 추적)
• 비교 지표: 혈중 SCC-Ag(편평세포암 항원)도 함께 측정
• 총 167회 CTC 검사 수행, 약 36개월 추적

주요 결과

• 진단 당시: 환자 중 96%(25/26명)에서 CTC가 검출됨
• 치료 종료 후: 61%(14/23명)에서 여전히 CTC가 남아 있음
• 재발한 환자(10명)의 특징:
  • 치료 전 CTC 수가 더 높았음
  • 치료 전 SCC-Ag도 더 높았음
  • 일부 환자에서는 영상 검사(MRI, PET-CT 등)로 재발이 확인되기 약 12주 전에 CTC 수가 증가하는 경향이 관찰됨
• 분자적 특징: 재발한 환자의 CTC에서 줄기세포 마커 SOX2와 POU5F1(OCT4) 발현이 유의하게 높았음 (p < 0.02)

해석

• 자궁경부암에서도 CTC는 치료 전부터 대부분 환자에서 검출되며, 치료 후에도 상당수에서 남아 있습니다.
• 치료 전 CTC 수가 높거나, 치료 후 CTC가 증가하는 경우 재발 위험이 높을 수 있습니다.
• CTC의 줄기세포 관련 유전자 발현이 높으면 질병이 더 공격적일 가능성이 있습니다.
• CTC 모니터링이 종양 부담과 재발 위험을 평가하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

이 논문은

요로상피암(Urothelial carcinoma, UC)에서 순환종양세포(CTC)와 생존 결과의 연관성을

체계적으로 분석한 메타분석입니다.

연구 목적

1차 항암치료를 받는 요로상피암 환자에서

CTC의 특성(양성 여부, 수, 특정 분자 마커 발현 등)이 *

*무진행 생존(PFS)**과 **전체 생존(OS)**과 어떤 관계가 있는지 종합적으로 평가했습니다.

방법

• PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library에서 2025년 8월까지 출판된 관찰 연구(코호트·증례-대조)를 검색
• 최종 6개 연구, 총 577명 환자 포함
• Newcastle-Ottawa Scale로 질 평가
• RevMan 5.3으로 메타분석 (HR 및 95% CI 산출)
• 이질성(I²), 출판 편향(Egger’s test), 민감도 분석 실시

주요 결과

고위험 CTC 특성(CTC 양성, CTC 수 높음, 특정 분자 마커 발현)을 가진 환자는:

• 질병 진행 위험이 유의하게 높음
  HR = 2.84 (95% CI 1.66–4.83, p < 0.001)
• 사망 위험도 유의하게 높음
  HR = 3.05 (95% CI 1.74–5.32, p < 0.001)

결론

• 고위험 CTC 특성은 요로상피암에서 나쁜 생존 결과의 강력한 예측 인자입니다.
• CTC 기반 액체생검은 특히 전이성 환자에서 **위험도 층화(risk stratification)**에 유용할 가능성이 있습니다.
• 향후 전향적 임상시험에서 CTC를 치료 개인화에 활용할 수 있는지 검증할 필요가 있습니다.

한 줄 요약

요로상피암에서 CTC가 양성·고수치이거나 특정 마커를 발현하면 진행과 사망 위험이 약 3배 가까이 높다는 메타분석 결과입니다. 소규모 연구들을 종합한 것이므로 추가 검증이 필요합니다.

이 논문은

방광암과 상부요로상피암에서 순환종양세포(CTC)의 예후적·진단적 가치를 평가한

메타분석입니다.

연구 개요

• 목적: CTC와 요로상피암(UC) 간의 연관성이 연구마다 결과가 달라, 30개 연구를 종합해 예후와 진단 가치를 평가
• 포함 연구: 30개 연구, 총 2,161명의 요로상피암 환자
• 검색: Medline, Embase, Web of Science

주요 결과

1. CTC 양성과 임상 병기·등급 연관성

• 종양 병기 (≤II vs III/IV): OR = 4.60 (95% CI 2.34–9.03)
• 조직학적 등급 (I/II vs III): OR = 2.91 (95% CI 1.92–4.40)
• 전이: OR = 5.12 (95% CI 3.47–7.55)
• 국소 림프절 전이: OR = 2.47 (95% CI 1.75–3.49)

→ CTC 양성 환자는 더 진행된 병기와 연관될 가능성이 높습니다.

2. 생존 결과

• 전체 생존(OS): HR = 3.98 (95% CI 2.20–7.21)
• 진행/무병 생존(PFS/DFS): HR = 2.22 (95% CI 1.80–2.73)
• 암 특이 생존(CSS): HR = 5.18 (95% CI 2.21–12.13)

→ CTC 양성은 나쁜 예후와 강하게 연관됩니다.

3. 진단적 가치

• 민감도: 0.35 (95% CI 0.28–0.43)
• 특이도: 0.97 (95% CI 0.92–0.99)

→ 특이도는 높지만 민감도가 낮아, 단독 선별 검사로는 한계가 있습니다.

결론

• 말초혈액에서 CTC가 검출되면 요로상피암 환자의 나쁜 결과를 예측하는 독립적인 지표가 될 수 있습니다.
• 비침습적 방법으로 암 진단 확인에 보조적으로 활용 가능합니다.
• 임상 실무에서 더 활용하려면 추가 연구가 필요합니다.

한 줄 요약

방광암·상부요로상피암에서 CTC 양성은 높은 병기, 전이, 나쁜 생존과 강하게 연관되며, 특이도는 높지만 민감도가 낮아 진단보다는 예후 예측에 더 유용하다는 2017년 메타분석입니다

이 논문은

전립선암에서 순환종양세포(CTC)가 질병의 공격성과 치명성을 이해하는 창구가 될 수 있다는

최신 리뷰입니다.

전립선암은

다초점성, 환자 간·종양 내 이질성이 크고,

전이·거세저항성·사망으로 진행하는 위험이 환자마다 다릅니다.

CTC는

이런 다양한 생물학을 반영하며,

비침습적으로 반복 채혈이 가능해 질병 모니터링에 유용합니다.

주요 내용

1. CTC와 전립선암의 이질성

• 전립선암의 가변적인 생물학적 특성이 CTC의 표현형 이질성에 그대로 나타납니다.
• CTC 분석을 통해 공격적인 표현형, 전이 기전, 치료 반응을 파악할 수 있습니다.

2. 임상적 활용 현황

• FDA 승인: 진행성 전립선암에서 CTC 수 기반 예후 평가가 승인되었습니다.
• 그러나 실제 임상에서는 기술적으로 분리·분석이 어려워 일상적으로 사용되지는 않습니다.
• 특히 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)에서 CTC 존재는 나쁜 전체 생존(OS)과 연관됩니다.

3. 기술적 발전

• CTC 분리·농축 기술이 계속 개선되고 있습니다.
• 단일세포 분석, 세포 배양 등 분자 프로파일링 기술이 발전하면서 CTC 연구가 다시 활기를 띠고 있습니다.

4. 리뷰의 초점 이 리뷰는 전립선암의 모든 단계(조기부터 전이·거세저항성까지)에서 CTC의 최신 현황을 정리합니다.

• CTC 분리·농축 방법
• 계수(enumeration)와 분자 분석
• 전립선암의 생물학적 이질성을 풀어 치명성을 이해하는 창구로서의 역할

한 줄 요약

전립선암에서 CTC는 단순히 예후 지표를 넘어, 질병의 공격적 표현형과 치명성을 실시간으로 들여다볼 수 있는 액체생검 창구이며, 기술적 발전과 함께 임상 활용 가능성이 높아지고 있다는 2026년 리뷰입니다.

Circulating tumor cells as predictive biomarkers in the risk stratification of DCIS: Evidence of early dissemination
저널: Science Advances (2025)
DOI: 10.1126/sciadv.adz0187

이 논문은

DCIS(유방 관상피내암) 환자에서 **순환 종양 세포(CTC)**를 분석해,
침윤 전 단계에서도 이미 암세포가 혈류로 퍼질 수 있다는 증거를 제시합니다.

ductal carcinoma in situ (DCIS)  = 0기 유방암, 젖관 제자리암

주요 결과

1. DCIS 환자에서 CTC 검출

• 34명의 DCIS 환자 중 **76%**에서 CTC 발견
• 중앙값: 6.1개/mL (건강한 대조군 0.92개/mL보다 유의하게 높음)

2. 단일세포 분석

• CTC와 원발 종양 조직을 비교
• CTC에서 더 많은 클론 이상이 관찰됨
• 진화적 병목(bottleneck) 모델을 지지하는 결과

3. 동물 모델 검증

• Mouse IntraDuctal (MIND) 모델에서
  침윤 전 단계에서도 CTC가 혈류에 나타남

---

임상적 의미

기존 관점                                                                             이 논문의 관점

DCIS는 아직 퍼지지 않은 단계	일부 환자에서는 이미 조기 dissemination 가능
과잉 치료 문제	CTC로 위험도 층화 가능성 제시

---

한 줄 정리

DCIS 단계에서도 일부 환자에서 이미 암세포가 혈류로 퍼져 있을 수 있으며,
CTC를 분석하면 누가 더 공격적인 질병으로 진행할지를 예측하는 데 도움이 될 수 있다는 논문입니다.

이 그림은 DCIS 환자에서 **순환 종양 세포(CTC)**를 분석하는 연구 흐름을 보여줍니다.

---

상단: 혈액 기반 분석 (Blood-based)

1. 혈액 채취 (10–20 mL)
2. 적혈구 제거
3. Labyrinth (미세유체 장치)로 CTC 농축
4. 면역형광 염색으로 CTC 확인·계수
5. 10x Genomics scRNA-seq으로 단일세포 유전자 발현 분석

---

하단: 조직 기반 분석 + 동물 모델

조직 분석

• 같은 환자의 DCIS 조직에서 상피세포 분리
• 마찬가지로 scRNA-seq 수행
• 혈액 CTC와 조직 세포를 비교

Mouse IntraDuctal (MIND) 모델

• 마우스 유관에 세포를 주입
• 4, 6, 12개월 후 혈액에서 CTC 검출
• 침윤 전 단계에서도 CTC가 나오는지 확인

이 그림은 DCIS 환자에서 순환 종양 세포(CTC) 검출 결과를 보여줍니다.

---

A. 환자별 CTC 수

• 왼쪽: 건강한 대조군 (낮은 CTC 수)
• 오른쪽: DCIS 환자 (대부분 더 높은 CTC 수)
• 색상: 인종(Black, Hispanic), HER2 상태 표시

---

B. 면역형광 염색으로 CTC 확인

염색의미

DAPI	핵 (세포 존재)
CD45	백혈구 (음성이어야 CTC)
panCK	상피 마커 (CTC 양성)
Vimentin	중간엽 마커 (일부 양성)

→ CD45 음성 + panCK 양성인 세포를 CTC로 판정

---

C. 건강한 대조군 vs DCIS 환자

• DCIS 환자에서 CTC 수가 유의하게 높음 (*** 표시)
• 박스플롯으로 분포 비교

---

D. ROC 곡선

• CTC 수로 건강한 사람과 DCIS 환자를 구분하는 성능
• 민감도·특이도가 높음 (AUC 약 0.91)

---

E. 인종별 차이

• Black 환자에서 White 환자보다 CTC 수가 더 높음 (* 표시)
• 인종에 따른 생물학적 차이 가능성을 시사

Multiplex characterization of circulating tumor cells from ductal carcinoma in situ patients suggests early tumor dissemination
저널: Cancer Letters (2025)
DOI: 10.1016/j.canlet.2025.217703

이 논문은

DCIS(관상피내암) 환자에서 **순환 종양 세포(CTC)**를 분리·분석해,
침윤 전 단계에서도 이미 암세포가 혈류로 퍼질 수 있다는 증거를 제시합니다.

주요 결과

1. CTC 검출

• 18명의 DCIS 환자 중 **66.6% (12/18)**에서 CTC 발견
• 평균: 1.337개 / 5 mL 혈액

2. CTC 특성

• 면역형광 염색과 단일세포 qPCR로 분석
• 중간엽(mesenchymal) 특성을 가진 세포가 관찰됨
• 이동·전이 능력과 관련될 수 있음

3. DNA 분석

• CTC에서 DCIS와 유사한 단일 염기 변이(SNV) 발견
• 원발 종양과 유전적 연관성 시사

종양이 있는 마우스 실험

혈류 교환 --> circulating tumor cell은 면역세포에 의해 수분내로 사라지지만

그중 극소수가 diplomancy --> colonization ... 결국 전이에 성공함

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25917-5

Measuring kinetics and metastatic propensity of CTCs by blood exchange between mice
저널: Nature Communications (2021)
DOI: 10.1038/s41467-021-25917-5

이 논문은

두 마리 마우스의 혈액을 교환하는 방법으로
순환 종양 세포(CTC)가 혈류에 들어가는 속도와 혈류에서 사라지는 속도를 직접 측정한 연구입니다.

실험 방법

• 종양이 있는 마우스와 건강한 마우스의 혈액을 몇 시간 동안 교환
• 교환되는 CTC 수를 실시간으로 측정
• 이를 통해 CTC의 혈류 반감기와 혈류 유입 속도를 계산

---

주요 결과

항목                                                     결과

혈류 반감기	약 40–260초 (매우 짧음)
혈류 유입 속도	시간당 60 ~ 107,000개 (암종에 따라 크게 다름)
전이 능력	하루 방출량의 **1–2%**만 건강한 마우스에 넣어도 전이 형성

암종별 차이

• 소세포폐암(SCLC): 매우 많은 CTC 방출
• 비소세포폐암·췌장암: 상대적으로 적음

---

의미

• CTC는 혈류에 들어가면 수 분 내 대부분 사라짐
• 그러나 그중 극소수만으로도 전이를 만들 수 있음
• 혈액 교환 방법은 CTC를 인위적으로 분리하지 않고
  자연 상태 그대로 전이 능력을 평가할 수 있음

---

한 줄 정리

마우스 혈액을 교환하는 방법으로 CTC가
얼마나 빨리 혈류에 들어오고, 얼마나 빨리 사라지는지를 측정했으며,
극소수의 CTC만으로도 전이가 생길 수 있음을 보여준 논문입니다.

이 그림은 두 마리 마우스의 혈액을 교환하면서
순환 종양 세포(CTC)를 실시간으로 측정하는 실험 장치를 보여줍니다.

---

a. 실험 장치

• 왼쪽: 종양이 있는 마우스 (TBM, Tumor-Bearing Mouse)
  • 폐·간에 종양 부담이 있음
• 오른쪽: 건강한 마우스 (HM, Healthy Mouse)
• 두 마우스의 혈액을 **연동 펌프(Peristaltic Pump)**로 서로 교환
• 각 경로에 CTC Counter를 설치해 실시간으로 CTC 수를 측정

---

b. CTC 검출 신호

• 레이저로 형광 신호를 검출
• PMT 1: TBM → HM 방향으로 이동하는 CTC 신호
• PMT 2: HM → TBM 방향으로 이동하는 CTC 신호
• 피크가 하나하나 CTC를 나타냄

---

c. 누적 CTC 수와 교환 속도

• 시간에 따른 누적 CTC 수 그래프
• 파란선: TBM → HM (종양 마우스에서 건강한 마우스로)
• 주황선: HM → TBM (반대 방향)
• 회색 구간에서 **정상 상태 교환 속도(r1, r2)**를 계산
• 이 속도로 CTC의 혈류 반감기와 유입 속도를 추정

이 그림은 마우스 혈액 교환 실험으로 CTC의 생성 속도와 혈류 반감기를 측정한 결과를 보여줍니다.

---

a. 개념도

두 개의 탱크(마우스)가 연결된 모형입니다.

• 왼쪽: 종양 마우스 (Tumor-bearing Mouse)
  • CTC가 계속 생성됨 (r_gen)
  • 혈류에서 사라짐 (K_clear)
• 오른쪽: 건강한 마우스 (Healthy Mouse)
  • CTC가 들어오고 나감
• 가운데 펌프와 CTC 카운터로 양방향 교환 속도를 측정
• r1, r2: 교환 속도

이 모형으로 CTC가 얼마나 빨리 혈류에 들어오고 사라지는지 계산합니다.

---

b. 실제 측정 결과

왼쪽 그래프: Generation Rate (생성 속도)

• SCLC (소세포폐암): 시간당 수천~수만 개 (가장 많음)
• PDAC (췌장암): 수백~수천 개
• NSCLC (비소세포폐암): 상대적으로 적음

오른쪽 그래프: Half-life Time (혈류 반감기)

• 모든 암종에서 수십~수백 초로 매우 짧음
• SCLC가 상대적으로 짧은 경향

이 그림은

종양 마우스의 혈액을 건강한 마우스에 전달했을 때
실제로 전이가 생기는지 확인한 결과를 보여줍니다.

a. 실험 설계

• TBM (종양 마우스)의 혈액을
  HM1, HM2 (건강한 마우스)와 순차적으로 교환
• 실선: 첫 번째 교환 (0–2시간)
• 점선: 두 번째 교환 (2–4시간)

---

b. 생체 발광 이미징

• 왼쪽: 교환 1일 전 종양 마우스 (강한 신호)
• 가운데·오른쪽: 교환 2개월 후 건강한 마우스들
  • 간 부위에 종양 신호 검출
  • 원래 건강했던 마우스에서 전이가 생김

---

c. 조직 검사

• 교환받은 건강한 마우스(HM)의 간과
  원래 종양 마우스(TBM)의 간을 비교
• 둘 다 유사한 종양 조직 형태를 보임
• 20배 확대 사진에서도 종양 세포가 관찰됨

---

한 줄 정리

종양 마우스의 혈액(CTC 포함)을 건강한 마우스에 전달하면,
2개월 후 간 등에서 전이가 형성될 수 있음을 보여주는 그림입니다.
극소수의 CTC만으로도 전이가 시작될 수 있다는 점을 시사합니다.