미분획 헤파린과 저분자 헤파린

[씨알]

참고문헌 : ​1) 대한내과학회지 2013;84:659. 2) Clinical Vascular Medicine 항혈전제/항응고제 치료. p279.

헤파린은 각종 혈전색전 질환의 치료 및 예방에 사용되는 약물로 제조법 및 분자량에 따라 미분획 헤파린(unfractionated heparin, UFH)과 미분획 헤파린의 중합해체(depolymerization)에 의해 만들어지는 분자량 8000 달톤 이하의 저분자 헤파린(low molecular weight heparin, LMWH)으로 나뉜다.

♧ 참조 : 폐혈전색전증의 항응고요법

▶ 미분획 헤파린(UFH)

치료용 헤파린은 동물에서 분리한 것으로, 혈중 항트롬빈(antithrombin = antithrombin III)과 결합하여 항응고효과를 일으킨다. 헤파린과 결합된 항트롬빈은 활성도가 수천 배 높아져서 트롬빈(factor IIa)과 제 9, 10, 11, 12인자의 응고효소를 억제하는데, 트롬빈이 가장 많이 억제된다. 또한 헤파린의 주요 항응고효과는 트롬빈에 의해 유도되는 factor V와 factor VIII의 활성을 억제하는 데 기인하기도 한다.

UFH의 반감기는 용량의존적으로 많이 투여할수록 길어지지만, ① 일반적인 치료용량에서 30~60분으로 짧기 때문에 침습적 시술 시 유용하다. 또한 ② 신장으로 배설되지 않으므로 신기능이 현저히 저하된 환자에서도 체내축적이 되지 않아서 유용하다.

UFH은 주로 정맥이나 피하로 주사한다. 피하주사로 효과가 나타나는 데 1~2시간이 걸리므로 급한 경우에는 정맥주사를 한다. 성인은 헤파린 5,000 단위 정맥주사 후, 25,000~35,000 단위를 24시간 동안 주입한다(IHPRN, 25,000 IU/ 5 mL/ vial ; IHPR5 5000 IU/ 5 mL/ vial).

UFH은 혈액 내에서 단백과 결합하기 때문에 약역동학이 환자에 따라 다양하므로 목표 aPTT에 도달하기 위해서 4~6시간 간격의 반복적 측정을 통하여 용량을 조절하는데, 빠른 시간 내 원하는 치료범위에 도달하기 위해서는 nomogram을 이용할 수 있다.

장기간 치료가 필요한 경우 피하로 투여하기도 하는데, 작용에 필요한 시간이 길기 때문에 정맥주사보다 용량이 다소 높아야 한다. 급하게 항응고효과를 얻기 위해서는 우선 5,000 단위를 정맥주사한 다음, 약 30,000 단위를 하루에 두번 나누어 피하주사한다.

UFH은 용량에 따라 출혈성 합병증으로 흔히 혈소판감소증(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)이 유발될 위험이 있고, 그 외에 탈모, 과민반응, 저알도스테론증, 그리고 장기간 사용하는 경우 골다공증 등의 이상반응이 나타날 수 있다.

최근의 수술력, 심한 출혈력이 있는 경우 사용을 피하거나 신중해야 하며, 출혈을 포함한 합병증 발생 시 즉시 중단하고 다른 대체 치료를 강구하며, 헤파린 길항제로는 프로타민설페이트(IPRT)가 있다. HIT가 발생한 경우 저분자량헤파린을 대체 투여하지 않아야 한다.

* Protamin sulfate 50 mg/5 mL/amp : 1회 50 mg이 넘지 않는 양을 생리식염수나 5% 포도당액 100~200 mL에 희석하여 10분 이상에 걸쳐 서서히 정맥주사한다.

▶ 저분자 헤파린(LMWH)

LMWH은 UFH의 중합해체에 의해 소분자화 한 것으로 분자량은 1/3 정도이다. ​일반 UFH에 비해 aPTT 모니터링이 필요 없고, 출혈위험도 낮으며 헤파린의 장기 투여로 발생하는 골다공증이나 혈소판감소증의 합병증도 적다. 정맥혈전 고위험 환자의 예방과 치료에 사용하며, 경구 와파린 사용이 어렵거나 금기가 있는 경우에 대체 사용이 가능하다. ​

LMWH는 트롬빈 억제력이 상대적으로 적고 II와 Xa 인자에 대한 효과가 우세하다. ​장점으로는 1) 트롬빈의 과도한 억제로 인한 출혈 부작용이 적고, 2) 혈장단백과의 결합력이 적어 생체이용률이 90%로 높으며, 3) 혈중 반감기가 6~12시간으로 길어서 하루 1~2회 투여로도 효과적이다.

또한 ​4) 용량에 따른 효과 예측이 가능하여 잦은 모니터링이 필요하지 않은데, anti-Xa 측정으로 모니터링한다. 아울러 ​​5) 혈소판에 대한 효과가 적지만 HIT 발생 시 헤파린을 대체 투여하지 않는데, UFH에 의해 유도된 항체에 LMWH이 교차반응을 일으켜 혈소판감소증을 악화시킬 수 있기 때문이다.

그러나 단점으로는, UFH는 신부전환자에서 안전하게 사용될 수 있는 반면 LMWH은 대부분 신장으로 배설되며 신기능이 현저히 저하된 경우(CrCl ≤ 30 mL/min)에 주요 출혈이 2배 이상 증가한다고 알려져 있어서 용량 조절이 필요하다는 단점도 있다.

약제로는 Enoxaprin (크렉산®, 크녹산®, 2000 IU/0.2 mL syringe), Dalteparin (프라그민®, 2500 IU/0.2 mL syringe), Nadroparin 등이 있다. Fondaparinux (Arixtra®, GSK)는 비교적 최근에 개발된 FXa 선택적 억제제로 LMWH보다도 분자량이 적다.

제제에 따라 다르지만 일정량을 주거나 몸무게에 따라 조절하기도 하며 정맥으로 지속주입할 수 있지만, 대부분 복부에 피하주사로 12시간이나 24시간 간격으로 투여하며, 신기능이 저하된 경우(CrCl ≤ 30 mL/min) 감량 및 모니터링이 필요하다.

부작용으로는 UFH과 마찬가지로 출혈이 주요 부작용이지만 빈도는 3% 이하이다. 안정된 환자인 경우 와파린과 달리 정기적인 모니터링이 필요 없지만, 약물반응이 예기치 않게 나올 때 PT, aPTT, CBC, 항응고인자 X의 활성(anti-Xa)을 모니터링할 수 있다.

▶ UFH과 LMWH의 비교

​UFH는 파골세포와 조골세포의 활성을 변화시켜 골다공증을 일으킬수 있는데, 투여 용량보다 기간에 더 영향을 받는다. 아울러 혈소판에 대한 면역학적 영향으로 혈소판감소증이 3% 정도에서 발생한다. 그러나 LMWH은 조골세포 및 혈소판에 대한 결합력이 적어서 이상반응 발현 빈도가 낮다.

UFH는 몇 가지 단점에도 불구하고 장점이 있는데, 가장 중요한 장점은 부작용이 발생했을 때 protamine sulfate라는 해독제로 신속하고 완전하게 작용이 소실된다는 점이다. 특히 이러한 장점은 관상동맥우회수술에 있어서 아직까지 UFH가 최선의 항응고제로 사용하는 이유가 된다.

아울러 UFH는 LMWH에는 없는 factor XIa, XIIa에 대한 차단작용이 있어서 접촉에 의한 응고항진경로(contact activation pathway)를 차단하는 데 좀 더 효과적이다. 이러한 특성은 카테터, 스텐트, 필터 등 체내 이물질을 이용한 중재술에 UFH이 선호되는 근거가 된다.

그럼에도 불구하고 LMWH는 UFH에 비해 용량에 따른 항응고 효과에 대한 예측이 가능하고 반감기가 길다는 장점이 있어 지속적으로 사용 범위가 확대되고 있다.

헤파린은 정맥혈전색전 질환의 예방 및 치료와 불안정형 협심증 및 급성관상동맥증후군의 치료에 사용된다. LMWH도 정맥혈전색전 질환의 예방 및 치료에 있어 안전하고 효과적이며, 급성관상동맥증후군에서 허혈성 일과를 효과적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

▶ Enoxaparin (40 mg/ 0.4 mL syringe)의 효능 및 용법

​① 외과 영역의 수술 후 발생하는 정맥 혈전색전증 예방. 저위험군 - 1일 1회 20 mg을 수술 2시간 전 피하주사. 고위험군 - 1일 1회 40 mg을 수술 12시간 전 피하주사. 수술 후 평균 7∼10일간 투여.

② 혈액투석 시 체외 혈액순환 회로의 혈액 응고 방지. 투석회로 동맥선에 1 mg/kg를 주사. 출혈위험이 높은 혈액 투석 환자 또는 활동성 출혈 징후가 있는 환자는 0.5 mg/kg 혹은 0.75 mg/kg를 투여.

③ 폐색전증 유무와 상관없이, 심부 정맥혈전증의 치료. 1회 1 mg/kg를 1일 2회 피하주사(10일 내 사용).

④ 불안정 협심증과 비Q파 심근 경색증(NQMI)의 치료(아스피린과의 병용 투여). 1회 1 mg/kg를 1일 2회 피하주사(평균 2∼8일).

⑤ 급성 내과질환으로 활동부적 상태에서 심부 정맥혈전색전증 예방. 심부전 NYHA class Ⅲ or Ⅳ, 급성호흡부전, 한가지 이상 정맥혈전색전 위험인자(75세 이상, 암, 정맥혈전색전 병력, 비만, 호르몬 치료, 심부전, 만성 호흡부전)가 동반된 급성감염 혹은 급성 류마티스질환. 1일 1회 40 mg 피하주사(평균 6~14일).

⑥ 급성 ST 분절상승 심근경색증(STEMI)의 치료, 경피적 관상동맥중재술 시행여부와 관계없이 혈전용해제와 병용 가능.