Re: 초기에 암 수술로 제거했더라도 이미 circulating tumor cell이 존재할 수 있다!!

[문형철]

Effect of surgical liver resection on circulating tumor cells in patients with hepatocellular carcinoma
Jing-jing Yu 등, BMC Cancer 2018;18:835. DOI: 10.1186/s12885-018-4744-4

간세포암(HCC) 환자에서

간 절제술이 순환 종양세포(CTC) 수에 미치는 영향을 살펴본 전향적 관찰 연구입니다.

수술 전·후 CTC 변화를 측정하고,

그 변화가 예후와 어떤 관계가 있는지 분석했습니다.

연구 방법

• 대상: HCC로 간 절제술을 받은 환자 139명
• 채혈 시점: 수술 1일 전, 수술 3일 후
• CTC 검출: CellSearch™ 시스템(말초 혈액 기준)
• 분석: CTC 수 변화와 임상병리 인자, 무병생존(DFS), 전체생존(OS)의 연관성

주요 결과

• 수술 전 CTC 검출률 43%, 평균 1.13개 → 수술 후 검출률 54%, 평균 1.54개로 증가했습니다.
• 환자별 변화: 41.7%에서 증가, 25.2%에서 감소, 33.1%에서 변화 없음.
• 수술 후 CTC 증가는 거시적 종양 혈전과 유의하게 연관됐습니다.
• 예후:
  • 수술 전 CTC < 2에서 수술 후 CTC ≥ 2로 증가한 환자는 지속적으로 CTC < 2인 환자보다 DFS와 OS가 유의하게 짧았습니다.
  • 수술 전·후 모두 CTC ≥ 2인 환자가 가장 나쁜 예후를 보였습니다.

결론과 의미

간 절제술 자체가 CTC 수를 증가시킬 수 있으며,

수술 후 CTC가 늘어난 환자는 예후가 더 나빴습니다.

저자들은

수술 중 종양 조작이나 혈관 조작으로 종양세포가 혈류로 들어갈 가능성이 있으며,

수술 방법 개선으로 이런 증가를 줄일 여지가 있다고 제안했습니다.

이 논문은

“원발 종양을 제거하면 CTC 방출 소스가 줄어든다”는 일반적인 기대와 달리,

수술 직후에는 CTC가 오히려 늘 수 있다는 점을 보여 줍니다.

특히 종양 혈전이 있는 경우 그 위험이 더 큽니다.

논문 제목: Preoperative circulating tumor cells indicate microvascular invasion and dynamical detection indicate the early recurrence of hepatocellular carcinoma
(BMC Cancer, 2025;25:1025. Open access. DOI: 10.1186/s12885-025-14178-w)

간세포암(HCC)은

절제술 후에도 5년 누적 재발률이 50–70%로 높으며,

이 중 약 70%가 수술 후 2년 이내 조기 재발입니다.

미세혈관 침윤(Microvascular invasion, MVI)은

조기 재발의 주요 위험 인자로,

수술 전 MVI 예측이 치료 계획 최적화에 중요하지만

AFP, PIVKA-II, 영상 검사만으로는 한계가 있습니다.

순환종양세포(Circulating tumor cells, CTCs)는

원발 종양에서 떨어져 나와 혈류에 존재하는 세포로,

재발·전이 예측 및 최소잔존질환(MRD) 모니터링의 잠재적 바이오마커입니다.

본 연구는

수술 전 CTC 수와 MVI의 연관성,

그리고 수술 전후 CTC 동적 변화와 조기 재발의 관계를 평가했습니다.

연구 방법

• 대상: 2021년 7월~2023년 10월, 단일 기관(중국 National Cancer Center/Cancer Hospital & Shenzhen Hospital)에서 간절제술을 받은 90명의 HCC 환자. Child-Pugh A, 이전 치료 없음, 원격 전이 없음, 대혈관 침윤 없음.
• CTC 측정: 수술 5일 전 및 수술 1개월 후 말초혈액 5 mL. CTC100 플랫폼(미세유체 관성 포커싱)으로 분리·농축 후 면역형광 염색(DAPI+, CD45−, EpCAM/Pan-CK+ 또는 N-cadherin+). 상피형·중간엽형·혼합형으로 아형 분류.
• 그룹 분류: 수술 전 CTC ≤5/5 mL (n=29) vs >5/5 mL (n=61).
• 평가 지표: 병리학적 MVI, 조기 재발(2년 이내), 무재발생존율(RFS), 전체생존율(OS). 중앙 추적 기간 28.3개월(조기 재발 30명, 사망 10명).

결과

1. 수술 전 CTC가 많으면 MVI(미세혈관 침윤)이 잘 생긴다

• 수술 전 혈액 5 mL에서 CTC가 5개보다 많은 환자는, MVI가 있을 확률이 약 3.2배 더 높았습니다 (독립적으로).
• 종양 피막이 불완전한 경우도 마찬가지로 MVI 위험이 높았습니다.
• 실제 숫자로 보면, CTC가 많은 그룹은 MVI가 약 **49%**에서 발견됐고, CTC가 적은 그룹은 **24%**에서만 발견됐습니다.

수술 전에 이미 혈중에 떠다니는 암세포가 많으면,

눈에 보이지 않는 미세 혈관 침범이 동반될 가능성이 크다는 뜻입니다.

2. 수술 후 CTC가 줄어들면 재발이 덜 된다

• 수술 후 CTC가 감소한 환자는 2년 동안 재발 없이 지낸 비율이 **67.8%**였습니다.
• 반대로 수술 후 CTC가 증가한 환자는 2년 무재발 비율이 **42.5%**에 그쳤습니다.
• MVI가 없었던 환자는 2년 무재발 비율이 75%, MVI가 있었던 환자는 **39.5%**였습니다.

수술로 종양을 제거한 뒤에도 혈중 CTC가 계속 많거나 늘어나면,

조기 재발 위험이 높아집니다.

반대로

CTC가 줄어들면 예후가 좋습니다.

3. 재발을 예측하는 데 더 중요한 것은 “수술 후 변화”

• 여러 요인을 동시에 고려한 분석(다변량)에서는 수술 후 CTC가 감소한 것과 MVI가 없는 것이 재발 없이 오래 사는 것과 독립적으로 연관됐습니다.
• 흥미롭게도 수술 전 CTC 수 자체는 재발을 독립적으로 예측하지 못했습니다.
• 즉, “수술 전에 얼마나 많았느냐”보다 “수술 후에 줄어들었느냐”가 더 중요했습니다.

4. 전체 생존(OS)에는 차이가 없었다

• CTC 변화나 MVI 유무에 따라 사망까지의 생존 기간에는 뚜렷한 차이가 없었습니다.
• 추적 기간이 길지 않고(중앙 28개월), 사망한 환자 수도 적었기 때문으로 보입니다.

결론 및 임상적 의미

수술 전 말초혈액 CTC 수가 MVI와 밀접히 관련되며,

수술 후 CTC 증가(또는 감소 실패)는 조기 재발 위험을 시사합니다.

CTC 동적 모니터링은

수술 후 재발 예측의 보조 도구로 활용 가능성이 있습니다.

임상적으로는:

• 수술 전 고CTC(>5/5 mL) 환자는 MVI 고위험으로, 절제 범위(해부학적 절제 고려)나 보조 치료 전략 결정에 참고할 수 있습니다.
• 수술 후 CTC 감소 실패 시 조기 재발 위험이 높아 밀착 추적(영상·AFP 등)과 함께 추가 개입을 검토할 수 있습니다.
• 기존 2020년 Zhou 등 연구와 유사한 방향을 확인·확장한 결과로, CTC가 MVI 및 재발 예측의 액체생검 지표로 유용함을 뒷받침합니다.

1. IMbrave050 3상 시험 (Lancet, 2023)

Qin S, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10415):1835-1847.

• 절제 또는 절제 후 고위험 HCC 환자(종양 크기·개수, 혈관 침범, 분화도 등 기준)를 대상으로 한 최초의 양성 3상 연구입니다.
• 보조 아테졸리주맙 + 베바시주맙이 적극적 관찰 대비 무재발생존(RFS)을 유의하게 개선했습니다(초기 HR 0.72).
• 이후 장기 추적에서는 초기 RFS 이득이 유지되지 않았고, 모든 고위험 환자에게 일률적으로 적용하기는 어렵다는 평가가 나왔습니다.
  → 고위험 환자 선별의 중요성과 “무조건 보조치료를 하기보다 이득이 예상되는 환자를 골라야 한다”는 메시지를 강하게 전달합니다.

간암(HCC)을 수술이나 소작술로 완전히 제거한 뒤에도 재발 위험이 높은 환자들에게,
면역항암제(아테졸리주맙) + 혈관생성억제제(베바시주맙)를 1년 동안 쓰는 것이 재발을 줄이는지 봤습니다.

• 치료군: 두 약을 3주마다 맞음 (최대 1년)
• 비교군: 그냥 관찰만 함 (active surveillance)

총 668명을 대상으로 한 3상 연구입니다.

처음 결과 (중간분석)

약 1년 반 정도 추적했을 때,
약을 쓴 쪽이 재발이 조금 덜 했다는 결과가 나왔습니다.
(재발 위험을 약 28% 정도 낮춘 것으로 보임)

그래서 “간암 보조요법에서 처음으로 긍정적인 결과가 나왔다”고 주목받았습니다.

중요한 나중 결과 (더 오래 추적한 후)

약 3년 가까이 더 추적하니,
그 효과가 사라졌습니다.

• 재발 비율이 거의 같아졌고
• 통계적으로도 차이가 없게 됐습니다.
• 전체 생존율(OS)도 아직 큰 차이가 안 보입니다.

즉, 약을 쓰는 동안에는 재발을 조금 늦추는 효과가 있었지만, 장기적으로 재발을 확실히 줄여주지는 못했다는 뜻입니다.

부작용

약을 쓴 쪽에서 심한 부작용이 더 많았습니다.
(감시군보다 훨씬 높음). 드물지만 사망과 관련된 경우도 있었습니다.

한 줄 요약

• 처음엔 희망적이었지만, 오래 보니 효과가 유지되지 않은 연구입니다.
• 그래서 현재는 “모든 고위험 간암 환자에게 이 약을 보조요법으로 쓰자”고 권하지는 않습니다.
• 재발을 조금 늦출 수는 있어도, 완전히 막는 수준은 아니었다고 보면 됩니다.

2. 신틸리맙 보조치료 2상 시험 (Nature Medicine, 2024)

Wang K, et al. Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial. Nat Med. 2024;30(3):708-715.

• MVI 양성 환자만을 대상으로 한 무작위 대조 2상 연구입니다.
• 보조 신틸리맙(PD-1 억제제)이 적극적 관찰 대비 RFS를 유의하게 연장했습니다(중앙값 27.7개월 vs 15.5개월, HR 0.534, P=0.002).
• 종양 크기 >5 cm, 다발성, 고등급 MVI 등 하위군에서도 이득이 관찰되었습니다.
  → MVI(및 이와 연관된 CTC 고위험 상태)가 있는 환자에게 면역관문억제제를 보조로 사용하는 근거를 직접 제공하며, 고위험 환자에 한해 보조치료를 선택적으로 적용하는 접근을 지지합니다.

간암(HCC)을 수술로 제거한 환자 중에서,

**미세혈관 침윤(MVI)**이 있어 재발 위험이 특히 높은 사람들을 대상으로,
면역항암제 **신틸리맙(sintilimab, PD-1 억제제)**을 약 6개월 동안 쓰는 것이 재발을 줄이는지 봤습니다.

• 치료군: 신틸리맙을 3주마다 총 8회 투여
• 비교군: 그냥 관찰만 함
• 총 198명 (각 군 99명), 중국 6개 병원에서 진행된 2상 연구

결과 (중앙 추적 약 23.3개월)

약을 쓴 쪽이 재발까지 가는 시간이 더 길었습니다.

• 중앙 무재발 생존(RFS): 27.7개월 vs 15.5개월
• 재발 위험 약 47% 감소 (HR 0.534, p=0.002)
• 1년 무재발률도 치료군이 더 높았음 (약 77% vs 56%)

전체 생존(OS)은 아직 데이터가 충분히 쌓이지 않아 확실한 차이를 확인하지 못했습니다.

부작용

심한 부작용(3–4등급)은 약 12%에서 발생했습니다.
주로 간수치 상승이나 빈혈 등이었고, 비교적 견딜 만했다는 평가입니다.

한 줄 요약

• 미세혈관 침윤이 있는 고위험 간암 환자에게 신틸리맙을 약 6개월 보조요법으로 쓰면 재발을 상당히 늦출 수 있다는 긍정적 결과입니다.
• 다만 2상 연구이고 중국 환자 중심이라, 더 큰 규모의 3상 연구와 장기 생존 데이터 확인이 필요합니다

3. 간세포암 동반 미세혈관침윤 진단·치료 중국 전문가 합의 (2024)

Chinese Association of Liver Cancer. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma with microvascular invasion (2024 edition). Hepatobiliary Surg Nutr. 2025;14(2):246-266 (및 中华消化外科杂志 2024).

• MVI가 조기 재발의 독립적 위험 인자임을 명확히 하고, MVI 등급(M0/M1/M2)과 예측 도구를 권고합니다.
• MVI 양성 환자에게 선택적 보조치료(TACE, HAIC-FOLFOX, 방사선치료, 면역치료, 표적치료 등)를 권고하면서, 모든 환자에게 일률적으로 적용하지 말고 위험도에 따라 개별화할 것을 강조합니다.
• 특히 면역치료(신틸리맙, 아테졸리주맙+베바시주맙 등)와 국소치료의 역할을 정리하고 있습니다.
  → 임상 현장에서 “MVI/고위험 소견이 있을 때 어떤 보조치료를 어떻게 선택할 것인가”에 대한 실무적 가이드를 제공합니다.

간암을 수술로 떼어낸 뒤에도 자주 재발하는데,

그중 **현미경으로만 보이는 작은 혈관 침범(MVI)**이 있을 때

재발 위험이 특히 높습니다.

이 문서는

그런 환자를 어떻게 진단하고 치료할지 중국 전문가들이 정리한 가이드라인입니다.

핵심만 간단히

1. MVI 정도 나누기

• 없음 (M0)
• 적고 종양 가까이에만 있음 (M1)
• 많거나 멀리까지 퍼져 있음 (M2)
  → M2일수록 예후가 더 나쁩니다.

2. 수술 전 예측 수술 전에 “이 환자는 MVI가 있을 가능성이 높다”고 예측하는 도구를 쓰라고 합니다.
특히 중국에서 만든 예측 모델(EHBH 노모그램)을 추천합니다.

3. 첫 치료

• 떼어낼 수 있으면 수술을 우선 권장
• 종양이 작고(3cm 이하) MVI 위험이 낮아 보이면 소작술도 가능

4. 수술 후 보조치료 (가장 중요) MVI가 확인되면 그냥 관찰하지 말고, 아래 중 하나를 쓰는 것을 권합니다.

• 면역항암제 신틸리맙
• 아테졸리주맙 + 베바시주맙
• 보조 TACE
• (상황에 따라) 방사선, 간동맥화학요법, 표적치료제 등

B형 간염이 있으면 수술 후 항바이러스제도 꼭 쓰라고 강하게 권합니다.

5. 재발하면 작은 재발은 다시 소작술이나 수술을 고려하고, 그렇지 않으면 TACE 등을 합니다.

한 줄 요약

MVI가 있는 간암 환자는 재발 위험이 높으니, 수술 후 면역치료나 TACE 같은 보조치료를 적극적으로 고려하자는 중국 전문가들의 합의입니다.

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요약
CTC 동적 변화와 MVI가 조기 재발 위험을 높인다는 앞선 연구 결과는, 모든 절제 후 환자에게 같은 보조치료를 하기보다 고위험군을 정확히 선별해 맞춤형 보조치료(면역·국소·표적 등)를 고려해야 한다는 근거가 됩니다. 위 3편은 이 점을 가장 직접적으로 뒷받침하는 고영향력 자료입니다.