Re: 전이 과정에서 암세포가 점진적으로 가소성(plasticity)을 획득하는 과정(대장암)

[문형철]

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08150-0

이 논문은

대장암 전이 과정에서 암세포가 점진적으로 가소성(plasticity)을 획득하는 과정을 밝힌

Nature 논문입니다.

원발 종양과 전이 종양 사이의 돌연변이는

대부분 비슷합니다.

따라서

전이와 치료 저항의 주요 원인은

유전적 변화가 아니라 비유전적 표현형 가소성일 가능성이 큽니다.

이 연구는

같은 환자의 정상 대장–원발 종양–전이 조직(trio)을 비교해 이를 규명했습니다.

주요 발견

1. 세포 상태의 단계적 전환 대장암 진행은 세 단계의 세포 상태 변화를 거칩니다.

1. 정상 대장의 분화된 장 세포 → LGR5+ 장 줄기세포 유사 상태 (원발 종양에 풍부)
2. 상피 손상과 연관된 태아 전구세포(fetal progenitor) 유사 상태로 재프로그래밍
3. 장 세포 정체성을 잃고 편평세포(squamous) 또는 신경내분비(neuroendocrine) 유사 상태로 비정상적 분화 (전이에 더 풍부)

2. 전이에서의 진행성 가소성

• 원발 종양은 주로 LGR5+ 장 줄기세포 유사 상태를 유지합니다.
• 전이에서는 이 정체성을 잃고 태아 전구세포 상태를 거쳐 비장관 계통으로 분화하는 가소성이 증가합니다.
• 이 과정은 항암치료에 의해 더 악화되며, 나쁜 예후와 연관됩니다.

3. PROX1의 역할

• PROX1은 태아 전구세포 상태에서 비장관 계통 유전자를 억제하는 전사 억제자입니다.
• 전이 과정에서 PROX1이 감소하면 비정상적 계통 분화가 허용됩니다.

4. 오가노이드 실험 같은 환자에서 만든 원발·전이 오가노이드를 비교한 결과,
전이 세포가 미세환경 신호에 반응해 다계통 분화 능력이 더 크다는 것을 확인했습니다.

대장암 전이는 단순히 같은 세포가 이동하는 것이 아니라,
장 세포 정체성을 잃고 태아 전구세포 상태를 거쳐 편평·신경내분비 유사 세포로 변하는 진행성 가소성을 통해 일어나며,

이 과정은 치료와 나쁜 예후와 연관된다는 연구입니다

a. 연구 설계

같은 환자의 정상 대장–원발 종양–전이 조직을 동시에 확보해
단일세포 전사체 분석, 다중 면역형광 이미징, 환자 유래 오가노이드를 활용했습니다.
오가노이드로 미세환경 변화나 유전자 조작도 실험했습니다.

b. 유전자 모듈 히트맵

암세포에서 발현되는 유전자 프로그램을 정리한 것입니다.

• Canonical (정상적): Absorptive intestine, Secretory intestine, Intestine 등 → 장 세포 정체성
• Non-canonical (비정상적): EMT/cholangiocyte, Injury repair, Osteoblast, Squamous, Neuroendocrine, Endoderm dev. 등

전이나 치료받은 환자에서 비정상적 프로그램이 더 강하게 나타납니다.

c. 환자별 세포 상태 구성

환자마다 어떤 세포 상태(장 흡수세포, 분비세포, ISC-like, 손상 회복, EMT, 신경내분비, 편평세포 등)가 얼마나 있는지 보여줍니다.
환자 간 이질성이 큽니다.

d–e. 전이 vs 원발 비교

• d: 비정상적 세포 비율이 전이에서 더 높음 (P = 0.001)
• e: 정상적(canonical) 세포 비율은 원발에서 더 높음

f–g. 예후와의 연관

• f: 비정상적 프로그램(Squamous, Osteoblast, Neuroendocrine, EMT 등)이 높을수록 원위 재발 위험이 증가
• g: 같은 프로그램이 높을수록 10년 생존율이 낮음
  반면 정상적 장 세포 프로그램(Absorptive, Secretory)은 좋은 예후와 연관

핵심 메시지

대장암 전이에서는 장 세포 정체성을 잃고 편평세포·신경내분비·골아세포 유사 등 비정상적 프로그램이 증가하며, 이 상태가 나쁜 예후와 직접 연관됩니다.

이 그림은 대장암에서 정상적(canonical) 상태와 비정상적(non-canonical) 상태를 연결하는 중간 단계로 ‘태아 전구세포(fetal progenitor)’ 상태가 존재한다는 것을 보여줍니다.

a. 세포 상태 UMAP

단일세포 분석으로 본 암세포 상태 분포입니다.

• 왼쪽: Absorptive intestine, Secretory intestine, Tumour ISC-like 등 정상적 장 세포 상태
• 오른쪽: Endoderm development, Squamous, Neuroendocrine 등 비정상적 상태
• 중간에 Injury repair와 함께 Fetal 상태가 다리 역할을 합니다.

b. 태아 시그니처 분포

• 위: 여러 세포 상태에서 태아 시그니처 점수
• 아래: 원발 종양과 간 전이에서의 분포 비교
• 전이에서 태아 시그니처가 더 넓게 나타납니다.

c. 발생 단계와의 비교

• 장 세포(Enterocyte, Goblet, Stem cell 등)와 태아 발달 단계(1st/2nd trimester progenitor)를 비교
• 암세포의 비정상적 상태가 태아 발생 프로그램과 유사함을 시사합니다.

d–f. 유전자 모듈 중첩 분석

세포 상태 간 유전자 발현이 얼마나 겹치는지 보여줍니다.

• Fetal, conserved 모듈이 여러 상태와 중간 정도로 겹침
• 정상적 장 세포 상태와 비정상적 상태(Squamous, Neuroendocrine)를 연결하는 중간 다리 역할을 함

핵심 메시지

대장암 세포는 장 세포 정체성을 바로 비정상 상태로 바꾸는 것이 아니라,
태아 전구세포 유사 상태를 중간 단계로 거쳐 편평세포나 신경내분비 유사 상태로 진행합니다.
이 태아 전구세포 상태가 가소성의 핵심 허브입니다.

이 그림은 환자 유래 오가노이드를 이용해 종양 세포 자체와 미세환경이 전이 가소성에 각각 어떻게 기여하는지를 보여줍니다.

a–b. 오가노이드 형태와 세포 상태

같은 환자(KG146)에서 만든 두 종류의 오가노이드입니다.

• OKG146P: 원발 종양 유래
• OKG146LI: 간 전이 유래

삼각형 그래프는 세포 상태를 나타냅니다.

• 위쪽(ISG7A, Diff. int.): 정상적 장 세포 방향
• 아래쪽(Non-canonical): 비정상적 상태

결과: 전이 유래 오가노이드(OKG146LI)가 원발 유래보다 비정상적 상태로 더 쉽게 이동하는 경향을 보입니다.

c–d. 마우스 이식 실험

오가노이드를 마우스에 이식한 후 종양 성장(광도)을 시간에 따라 측정했습니다.

• c: 원발 유래(OKG146P)와 전이 유래(OKG146LI) 간 성장 차이 없음 (NS)
• d: 특정 조건에서 전이 유래 오가노이드가 더 잘 자라는 경향 (P = 0.01)

핵심 메시지

전이 세포는

원발 세포에 비해 세포 자율적으로 더 높은 가소성을 가지고 있습니다.

즉,

미세환경 신호에 반응해 비정상적 상태로 더 쉽게 전환될 수 있는 내재적 능력이

이미 전이 세포에 존재한다는 것을

오가노이드 모델로 보여준 결과입니다.

이 그림은 PROX1이 태아 전구세포 상태에서 비정상적 분화(non-canonical transdifferentiation)를 억제하는 핵심 전사인자라는 것을 보여줍니다.

a. PROX1 억제 실험

오가노이드에서 PROX1을 억제(shPROX1)했을 때 세포 상태 변화를 비교했습니다.

• OKG146P (원발), OKG146LI (전이) 모두
• PROX1을 억제하면 비정상적 상태(P non-canonical) 쪽으로 이동하는 세포가 증가합니다 (*** 유의).

b. 유전자 발현 히트맵

여러 오가노이드에서 PROX1 억제 시 유전자 발현 변화를 보여줍니다.

• Canonical 유전자(PROX1, TFF3, FABP1 등): 감소
• Non-canonical 유전자(KRT23, ELF5, NELL2, POMC 등): 증가
• 전이 유래 오가노이드에서 변화가 더 뚜렷한 경향

c. 요약 모델

대장암 진행 과정을 도식화한 것입니다.

1. 원발 종양: Canonical 상태 (Absorptive, Secretory, ISC)
2. 중간 단계: Fetal 상태 (PROX1이 높은 구간)
3. 전이: Non-canonical 상태 (Neuroendocrine, Squamous)

핵심 조절

• 손상(Injury) → 가소성(Plasticity) 증가
• 미세환경이 계통 제한(Lineage restricted)에서 계통 적응(Lineage adaptable)으로 변화
• PROX1이 높을 때는 장 계통을 유지하지만, 감소하면 비정상 분화가 허용됨

핵심 메시지

PROX1은 태아 전구세포 상태에서 장 세포 정체성을 지키는 브레이크 역할을 합니다.
전이나 치료 과정에서 PROX1이 줄어들면 암세포가 편평세포나 신경내분비 유사 세포로 쉽게 분화할 수 있게 됩니다.