Re: Vagus Nerve Stimulation의 적응증과 기전연구 2025

[문형철]

Curr Issues Mol Biol

. 2025 Feb 14;47(2):122. doi: 10.3390/cimb47020122

Mechanism and Applications of Vagus Nerve Stimulation

Zhen Chen 1, Kezhou Liu 1,*

Editor: Dumitru A Iacobas1

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PMCID: PMC11854789  PMID: 39996843

Abstract

Over the past three decades, vagus nerve stimulation (VNS) has emerged as a promising rehabilitation therapy for a diverse range of conditions, demonstrating substantial clinical potential. This review summarizes the in vivo biological mechanisms activated by VNS and their corresponding clinical applications. Furthermore, it outlines the selection of parameters and equipment for VNS implementation. VNS exhibits anti-inflammatory effects, modulates neurotransmitter release, enhances neural plasticity, inhibits apoptosis and autophagy, maintains blood–brain barrier integrity, and promotes angiogenesis. Clinically, VNS has been utilized in the treatment of epilepsy, depression, headache, stroke, and obesity. Its potential applications extend to anti-inflammatory treatment and the management of cardiovascular and cerebrovascular diseases and various brain disorders. However, further experiments are required to definitively establish the efficacy of VNS’s various mechanisms. Additionally, there is a need to explore and identify optimal rehabilitation treatment parameters for different diseases.

초록

지난 30년간 미주신경자극술(VNS)은

다양한 질환에 대한 유망한 재활 치료법으로 부상하며

상당한 임상적 잠재력을 입증해왔다.

본 리뷰는

VNS에 의해 활성화되는 생체 내 생물학적 기전과

이에 상응하는 임상적 적용을 종합한다.

또한 VNS 시행을 위한

매개변수 및 장비 선택에 관한 개요를 제시한다.

VNS(미주신경자극)는

항염증 효과를 나타내며,

신경전달물질 분비를 조절하고,

신경 가소성을 증진시키며,

건강한 세포의 세포사멸과 자가포식을 억제하고,

혈뇌장벽 무결성을 유지하며,

혈관신생을 촉진한다.

VNS exhibits

anti-inflammatory effects,

modulates neurotransmitter release,

enhances neural plasticity,

inhibits apoptosis and autophagy,

maintains blood–brain barrier integrity, and

promotes angiogenesis

임상적으로 VNS는

간질, 우울증, 두통, 뇌졸중 및 비만 치료에 활용되어 왔다.

그 잠재적 적용 범위는

항염증 치료, 심혈관 및 뇌혈관 질환 관리, 다양한 뇌 장애 치료로 확장된다.

그러나

VNS의 다양한 기전 효능을 확립하기 위해서는 추가 실험이 필요하다.

또한

다양한 질환에 대한 최적 재활 치료 매개변수를 탐색하고

규명할 필요가 있다.

Keywords: vagus nerve stimulation, neuromodulation, mechanism, clinical applications

1. Introduction

The vagus nerve (VN) is a major component of the parasympathetic nervous system, which can transmit various stimuli related to bodily sensations, including pressure, pain, stretching, temperature, chemicals, osmotic pressure, and inflammation [1]. The VN emerges from the medulla oblongata, traverses the jugular foramen to exit the cranial cavity, and descends within the neurovascular bundle between the internal jugular vein and the common carotid artery. It subsequently extends into the thoracic and abdominal cavities, where it extensively innervates multiple visceral organs, including the heart, lungs, and gastrointestinal tract [2]. Notably, the auricular branch of the vagus nerve (ABVN) represents the sole superficial afferent component of the VN system, providing sensory innervation to the external acoustic meatus, inner tragus, and the periauricular skin surrounding the cymba conchae [3]. Importantly, the cymba conchae region receives exclusive neural supply from the ABVN [4]. The VN plays a critical role in the modulation of cardiac function, gastrointestinal motility, respiratory regulation, and immune system homeostasis [5].

1. 서론

미주신경(VN)은

부교감신경계의 주요 구성 요소로, 압력, 통증, 신장, 온도, 화학물질, 삼투압, 염증 등

신체 감각과 관련된 다양한 자극을 전달할 수 있다 [1].

미주신경은

연수에서 시작되어 경정맥공을 통과해 두개강을 벗어나,

내경정맥과 경동맥 사이의 신경혈관다발 내부를 따라 하행한다.

이후 흉강과 복강으로 연장되어

심장, 폐, 위장관 등 다수의 내장 기관에 광범위하게 분포한다 [2].

특히 미주 신경의 귀가지(ABVN)는

미주 신경계의 유일한 표재성 구심성 구성 요소로,

외이도, 내이각, 그리고 이갑을 둘러싼 귀 주변 피부에 감각 신경을 공급한다[3].

중요한 점은

symba chochae가 미주신경의 귀가지(ABVN)으로부터

독점적인 신경 공급을 받는다는 것이다[4].

Importantly, the cymba conchae region

receives exclusive neural supply from the ABVN

미주신경은

심장 기능 조절, 위장관 운동성, 호흡 조절 및 면역계 항상성 유지에

핵심적인 역할을 수행한다[5].

In the late 19th century, inspired by electrotherapy, James Corning proposed the concept of vagus nerve stimulation (VNS) and attempted to treat epilepsy by modulating neuronal excitability through electrical stimulation of the VN. He hypothesized that such stimulation might suppress abnormal brain activity, reducing seizure frequency and severity [6]. Although his efforts lacked clinical success, subsequent animal studies, including Zabara et al.’s work [7], demonstrated VNS’s potential by interrupting seizures and prolonging suppression in canine epilepsy models. In 1997, the Food and Drug Administration (FDA) approved the first implantable VNS device for the treatment of epilepsy. In 1988, the world’s first VNS surgery was performed for the intervention of epilepsy [8]. Since then, VNS has been approved for the treatment of various diseases.

In this review, we investigated the potential of VNS and the possible connections between its clinical applications. Additionally, we summarized the issues related to parameter selection when using VNS.

19세기 후반,

전기 치료법에 영감을 받은 제임스 코닝(James Corning)은

미주신경 자극(VNS) 개념을 제안하고,

미주신경의 전기적 자극을 통해 신경 세포 흥분성을 조절함으로써 간질 치료를 시도하였다.

그는 이러한 자극이 비정상적인 뇌 활동을 억제하여

발작 빈도와 심각성을 감소시킬 수 있다고 가정했다[6].

그의 노력은 임상적 성공을 거두지 못했지만,

자바라 등의 연구[7]를 포함한 후속 동물 연구들은

개 간질 모델에서 발작을 차단하고 억제 기간을 연장함으로써 VNS의 잠재력을 입증했다.

1997년,

미국 식품의약국(FDA)은

간질 치료를 위한 최초의 이식형 VNS 장치를 승인했다.

1998년,

세계 최초로 간질 치료를 위한 VNS 수술이 시행되었다[8].

이후 VNS는 다양한 질환 치료에 사용이 승인되었다.

본 리뷰에서는

VNS의 잠재력과 임상적 적용 간의 가능한 연관성을 조사하였다.

또한

VNS 사용 시 매개변수 선택과 관련된 문제점을

요약하였다.

2. The Potential Mechanism of VNS

VNS plays its role by stimulating the afferent and efferent fibers of the VN. These fibers project upward to the brainstem nucleus and relay circuit, influencing the nucleus tractus solitarius (NTS) and locus coeruleus (LC), and downward to the internal organs, affecting the autonomic, neuroendocrine, and neuroimmune systems [9]. The following are the related molecular mechanisms triggered by VNS.

2. VNS의 잠재적 작용 기전

VNS는

미주신경(VN)의 구심성 및 원심성 섬유를 자극함으로써 작용한다.

이 섬유들은

상행 경로를 통해 뇌간 핵 및 중계 회로로 투사되어

고립핵(NTS)과 청색핵(LC)에 영향을 미치며,

하행 경로를 통해 내장 기관으로 투사되어

자율신경계, 신경내분비계 및 신경면역계에 영향을 준다[9].

These fibers project upward to the brainstem nucleus and relay circuit,

influencing the nucleus tractus solitarius (NTS) and locus coeruleus (LC),

and downward to the internal organs,

affecting the autonomic, neuroendocrine, and neuroimmune systems.

다음은 VNS에 의해 유발되는 관련 분자적 기전입니다.

2.1. Anti-Inflammation

The cholinergic activity of the efferent branch of the vagus nerve has an immune–inflammatory regulatory effect, which is referred to as the cholinergic anti-inflammatory pathway (CAP). VNS exerts its anti-inflammatory effects through CAP. Specifically, the efferent branch of the vagus nerve releases acetylcholine (ACh), which activates α7nAChR receptors on immune cells, initiating the Jak2-STAT3 pathway [10]. This leads to changes in the expression‎ levels of cytokines (e.g., TNF-α, IL-6, and IL-1β) associated with inflammation.

The activation of α7nAChR is a necessary condition for exerting the anti-inflammatory effects in this process [11]. VNS is believed to activate α7nAChR through multiple mechanisms (Figure 1a). Firstly, VNS can directly activate α7nAChR in resident macrophages in the small intestine through the intestinal VN neurons [12]. Secondly, action potentials originating from the VN can regulate the release of norepinephrine (NE), and then, NE binds to memory T cells that can produce ACh, thereby allowing T cells to produce the neurotransmitter ACh required to control innate immune responses [13]. ACh produced by these T cells ultimately activates α7nAChR on splenic macrophages [14]. Finally, VNS can activate α7nAChR on microglial cells, thereby alleviating neuroinflammation in the brain [15].

2.1. 항염증 효과

미주신경 원심성 분지의 콜린성 활성은

면역-염증 조절 효과를 가지며,

이를 콜린성 항염증 경로(CAP)라고 합니다.

VNS는

CAP를 통해 항염증 효과를 발휘한다.

구체적으로

미주신경의 원심성 가지는

아세틸콜린(ACh)을 방출하여 면역 세포의 α7nAChR 수용체를 활성화시키고,

Jak2-STAT3 경로를 시작한다 [10].

이는

염증과 관련된 사이토카인(예: TNF-α, IL-6 및 IL-1β)의 발현 수준 변화를

초래한다.

이 과정에서 α7nAChR의 활성화는

항염증 효과 발현의 필수 조건이다[11].

미주신경자극(VNS)는 여러 기전을 통해

α7nAChR을 활성화하는 것으로 알려져 있다(그림 1a).

첫째, VNS는 장 미주신경 뉴런을 통해

       소장의 상주 대식세포 내 α7nAChR을 직접 활성화할 수 있다[12].

둘째, 미주신경(VN)에서 발생하는 활동 전위는 노르에피네프린(NE)의 방출을 조절할 수 있으며,

        이후 NE는 아세틸콜린(ACh)을 생성할 수 있는 기억 T 세포에 결합하여

        선천성 면역 반응 조절에 필요한 신경전달물질 ACh의 T 세포 생성을 가능하게 합니다 [13].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4548937/

신경 회로는 잠재적으로 해로운 염증을 방지하기 위해 사이토카인 생성을 조절한다. 전형적인 미주신경 회로인 염증 반사는 사이토카인 생성 대식세포에 발현된 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 통한 아세틸콜린 신호 전달이 필요한 기전으로 비장의 종양괴사인자-α 생성을 억제한다. 비장의 신경 섬유는 아세틸콜린 생성에 필요한 효소 기계를 결여하고 있으므로, 이 신경 회로가 어떻게 콜린성 신호 전달로 종결되는가? 우리는 쥐에서 아세틸콜린을 생성하는 기억형 T 세포 집단을 확인했으며, 이는 염증 반사에 필수적이다. 이 아세틸콜린 생성 T 세포는 미주 신경 자극에 의한 사이토카인 생산 억제에 필요하다. 따라서 미주 신경에서 발생하는 활동 전위는 T 세포를 조절하며, 이 T 세포는 선천성 면역 반응을 제어하는 데 필요한 신경전달물질인 아세틸콜린을 생성한다.

        이러한 T 세포가 생성한 ACh는

        궁극적으로 비장 대식세포의 α7nAChR을 활성화합니다 [14].

마지막으로,

      VNS는 미세아교세포 상의 α7nAChR을 활성화하여

      뇌 내 신경염증을 완화시킬 수 있다 [15].

Figure 1.

Potential mechanisms of VNS and its related clinical applications:

(a) the VNS activates α7nAChR through three methods, which is an important basis for treating various diseases;

(b) VNS regulates BBB integrity by modulating endothelial tight junction proteins;

(c) VNS promotes angiogenesis by stimulating the release of VEGF, BDNF, and GDF-11, which serves as possible evidence for stroke rehabilitation;

(d) VNS activates the BDNF-TrkB signaling pathway, promoting neural plasticity and neuroprotection;

(e) VNS inhibits cell apoptosis and autophagy, reducing neuronal death and improving cell survival; and

(f) VNS modulates the release of neurotransmitters in the brain, including ACh, NE, DA, 5-HT, and GABA, which is the mechanism for treating multiple brain diseases.

VNS의 잠재적 작용 기전 및 관련 임상 적용:

(a) VNS는 세 가지 경로를 통해 α7nAChR을 활성화하며, 이는 다양한 질환 치료의 중요한 기반이 된다;

(b) VNS는 내피 세포의 밀착 연결 단백질을 조절하여 혈뇌 장벽(BBB)의 완전성을 유지합니다;

(c) VNS는 VEGF, BDNF 및 GDF-11의 분비를 촉진하여 혈관 신생을 유도하며, 이는 뇌졸중 재활의 가능성을 시사합니다;

(d) VNS는 BDNF-TrkB 신호 경로를 활성화하여 신경 가소성과 신경 보호를 촉진합니다;

(e) VNS는 세포 사멸과 자가포식을 억제하여 신경세포 사멸을 감소시키고 세포 생존율을 향상시킵니다; 그리고

(f) VNS는 ACh, NE, DA, 5-HT, GABA를 포함한 뇌 내 신경전달물질의 분비를 조절하며, 이는 다중 뇌 질환 치료의 메커니즘입니다.

The exact anti-inflammatory mechanisms of VNS are not yet fully understood. Apart from CAP, VNS may also regulate inflammation through other means. One study found that VNS enhances the expression‎ of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ) and inhibits the expression‎ of pro-inflammatory cytokines and immune cell activation in ischemic penumbra, suggesting that PPAR-γ may be involved in the VNS-induced anti-inflammatory process [16]. VNS may also influence the hypothalamic–pituitary–adrenal axis to regulate inflammation [17], though more research is needed to provide evidence for these viewpoints.

VNS의 정확한 항염증 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다.

CAP 외에도 VNS는 다른 경로를 통해 염증을 조절할 수 있다.

한 연구에 따르면 VNS는 허혈성 반음영 영역에서 과산화체 증식 활성화 수용체 감마(PPAR-γ) 발현을 증가시키고,

친염증성 사이토카인 발현 및 면역 세포 활성화를 억제하여

PPAR-γ가 VNS 유도 항염증 과정에 관여할 수 있음을 시사한다 [16].

VNS는 또한 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)에 영향을 미쳐 염증을 조절할 수 있으나[17],

이러한 관점에 대한 증거를 제공하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

2.2. Regulation of the Release of Neurotransmitters

VNS can regulate the release of various neurotransmitters to achieve related physiological effects (Figure 1f). In addition to stimulating the release of Ach and initiating the CAP, VNS can also regulate the release of monoaminergic neurotransmitters and gamma-aminobutyric acid (GABA) energic neurotransmitters to exert neuroprotective effects.

Monoaminergic neurotransmitters, including norepinephrine (NE), serotonin (5-HT), and dopamine (DA), play a role in the treatment of brain disorders such as epilepsy and depression. VNS can increase the release of NE in the locus coeruleus [18] and basolateral amygdala [19], leading to increased extracellular NE levels in the prefrontal cortex and hippocampus. Chronic VNS significantly increases extracellular 5-HT levels in the dorsal raphe nucleus, but not in the hippocampus or prefrontal cortex. Electrophysiological experiments show that long-term VNS reduces the firing rate of ventral tegmental area DA neurons, while increasing extracellular DA levels in the prefrontal cortex and septum [20].

GABA is an inhibitory neurotransmitter associated with various brain disorders [21]. One study showed that VNS treatment in patients with epilepsy significantly increases the levels of total free GABA in the body [22]. VNS can regulate cortical excitability in brain regions associated with epilepsy, and GABA(A) receptor plasticity contributes to this effect [23]. GABA(A) and GABA(B) receptors are involved in the central mechanisms regulating VNS-induced theta oscillations in the hippocampus [24]. These results suggest that VNS may act through the GABAergic system to exert its effects in brain disorders.

2.2. 신경전달물질 분비 조절

VNS는

다양한 신경전달물질의 분비를 조절하여 관련 생리적 효과를 달성할 수 있다(그림 1f).

아세틸콜린(Ach) 분비를 자극하고 CAP를 유발하는 것 외에도,

VNS는 모노아민성 신경전달물질과

감마-아미노부티르산(GABA)성 신경전달물질의 분비를 조절하여

신경보호 효과를 발휘할 수 있다.

노르에피네프린(NE),

세로토닌(5-HT),

도파민(DA)을 포함한 모노아민성 신경전달물질은

간질 및 우울증과 같은 뇌 장애 치료에 역할을 한다.

VNS는

청반핵[18]과 기저측 편도체[19]에서 NE 분비를 증가시켜

전전두피질과 해마의 세포외 NE 농도를 상승시킨다.

지속적 VNS는

등측 뇌실핵에서 세포외 5-HT 수치를 현저히 증가시키지만,

해마나 전전두피질에서는 그렇지 않습니다.

전기생리학적 실험에 따르면

장기 VNS는

복측 피질하부 DA 뉴런의 발화율을 감소시키는 동시에

전전두피질과 중격에서 세포외 도파민 수치를 증가시킵니다[20].

GABA는

다양한 뇌 장애와 관련된 억제성 신경전달물질이다[21].

한 연구에 따르면,

간질 환자에게 시행한 VNS 치료는

체내 총 유리 GABA 수치를 현저히 증가시킨다[22].

VNS는

간질과 관련된 뇌 영역에서 피질 흥분성을 조절할 수 있으며,

GABA(A) 수용체 가소성이 이 효과에 기여한다[23].

GABA(A) 및 GABA(B) 수용체는

해마에서 VNS에 의해 유발된 세타 진동을 조절하는 중추적 기전에 관여한다[24].

이러한 결과는 VNS가

GABAergic 시스템을 통해 작용하여

뇌 장애에서 효과를 발휘할 수 있음을 시사한다.

2.3. Neuroplasticity

Plasticity is crucial for functional recovery when brain tissue undergoes trauma or damage caused by ischemia [25]. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is an important regulator of hippocampal plasticity and neurogenesis that may influence the formation of learning and memory [26]. One month of VNS treatment increased the expression‎ of BDNF and dendritic complexity in the rat hippocampus [27], and enhanced neuronal excitability in the hippocampal CA1 region was observed two weeks after VNS treatment [28]. VNS can rapidly activate phosphorylation of the BDNF receptor TrkB, and this effect persists over time [29]. Similarly, a recent study reported that taVNS enhances axonal plasticity and improves long-term neurological recovery by activating the BDNF signaling pathway via α7nAChR [30]. These studies suggest that VNS-induced neuroplasticity is likely associated with the activation of the BDNF-TrkB pathway (Figure 1d).

Researchers have found that the cholinergic nucleus basalis is essential for VNS-dependent enhancement of plasticity in the motor cortex [31]. It has also been found that the VNS effect disappears when pharmacological depletion of noradrenergic, serotonergic, or cholinergic neurotransmission occurs in rats [32]. These findings indicate that VNS can promote the formation of a neurochemical environment conducive to synaptic plasticity in the lesion area.

Neuroplasticity induced by VNS is not a spontaneous process but is highly dependent on the pairing of VNS with specific rehabilitative training. The concurrent application of VNS during rehabilitation enhances synaptic plasticity, strengthens neural circuits, and promotes functional recovery by leveraging the timing-dependent effects of VNS on neuromodulatory systems. This pairing is essential for optimizing the therapeutic outcomes of VNS, as it facilitates the reorganization of neural networks in response to task-specific training. For example, repeatedly pairing tones with brief pulses of VNS completely eliminated the physiological and behavioral correlates of tinnitus in noise-exposed rats [33].

2.3. 신경가소성

가소성은

뇌 조직이 외상이나 허혈로 인한 손상을 입었을 때 기능 회복에 매우 중요하다[25].

뇌유래신경영양인자(BDNF)는

해마 가소성과 신경생성의 중요한 조절인자로,

학습 및 기억 형성에 영향을 미칠 수 있다 [26].

1개월간의 VNS 치료는

쥐 해마에서 BDNF 발현과 수상돌기 복잡성을 증가시켰으며 [27],

VNS 치료 2주 후 해마 CA1 영역에서 신경 세포 흥분성 증강이 관찰되었다 [28].

VNS는

BDNF 수용체 TrkB의 인산화를 신속히 활성화하며,

이 효과는 시간이 지나도 지속된다 [29].

마찬가지로 최근 연구에서는

taVNS가 α7nAChR을 통해 BDNF 신호전달 경로를 활성화함으로써

축삭 가소성을 증진시키고

장기적인 신경학적 회복을 개선한다고 보고하였다[30].

이러한 연구들은

VNS에 의한 신경가소성이 BDNF-TrkB 경로의 활성화와 관련이 있을 가능성이 높음을 시사한다(그림 1d).

연구자들은

콜린성 기저핵이 운동 피질에서 VNS에 의존하는 가소성 증진에 필수적임을 발견했다[31].

또한 쥐에서 노르아드레날린성, 세로토닌성 또는 콜린성 신경전달이 약리학적으로 소실될 때 VNS 효과가 사라진다는 사실도 밝혀졌다[32]. 이러한 결과는 VNS가 병변 부위에서 시냅스 가소성에 유리한 신경화학적 환경 형성을 촉진할 수 있음을 시사한다.

VNS에 의해 유도된 신경가소성은 자발적 과정이 아니라

VNS와 특정 재활 훈련의 결합에 크게 의존한다.

재활 중 VNS의 동시 적용은

VNS가 신경조절 시스템에 미치는 시간 의존적 효과를 활용하여

시냅스 가소성을 증진시키고

신경 회로를 강화하며 기능적 회복을 촉진한다.

이러한 병행 적용은

과제 특이적 훈련에 대한 신경망 재구성을 촉진함으로써

VNS의 치료적 결과를 최적화하는 데 필수적이다.

예를 들어, 소음 노출 쥐에서 반복적으로 톤과 짧은 VNS 펄스를 병행 적용했을 때 이명의 생리적 및 행동적 상관관계가 완전히 제거되었다[33]

2.4. Inhabition of Cell Apoptosis and Autophagy

VNS significantly reduced the levels of Caspase-3 protein in the ischemic penumbra, suggesting that VNS may exert neuroprotective effects by inhibiting cell apoptosis and autophagy in the lesion area [9]. miR-210, an important microRNA regulated by hypoxia-inducible factor and the Akt-dependent pathway, may be associated with VNS’s anti-apoptotic effects on ischemia/reperfusion (I/R) injury [34]. VNS enhanced the expression‎ of miR-210 in ischemic stroke and reduced the expression‎ levels of Caspase-3 protein associated with cell apoptosis. This effect was significantly weakened after silencing miR-210, and the therapeutic effect of VNS disappeared. Lipocalin prostaglandin D2 synthase (L-PGDS) may be involved in inhibiting VNS-induced apoptosis in I/R injury. Inhibition of L-PGDS expression‎ weakened the anti-apoptotic effect induced by VNS [35].

A recent study reported that compared to the I/R group, VNS significantly downregulated the expression‎ of autophagy-related proteins Beclin-1 and LC3-II, downregulated the expression‎ of pro-apoptotic protein Bax, and upregulated the expression‎ of anti-apoptotic protein Bcl-2, suggesting that VNS may exert neuroprotective effects by inhibiting the cell autophagy pathway [36]. The specific molecular mechanism by which VNS inhibits cell apoptosis and autophagy remains unknown and requires further research.

2.4. 세포 사멸 및 자가포식 억제

VNS는

허혈성 반음영 영역에서 카스파제-3 단백질 수준을 현저히 감소시켰으며,

이는 VNS가 병변 부위에서 세포 사멸 및 자가포식을 억제함으로써

신경 보호 효과를 발휘할 수 있음을 시사합니다 [9].

저산소증 유도 인자 및 Akt 의존 경로에 의해 조절되는 중요한 마이크로RNA인 miR-210은

허혈/재관류(I/R) 손상에 대한 VNS의 항세포사멸 효과와 관련이 있을 수 있다[34].

VNS는

허혈성 뇌졸중에서 miR-210 발현을 증가시키고

세포 사멸과 관련된 카스파제-3 단백질 발현 수준을 감소시켰다.

이 효과는 miR-210을 침묵시킨

후 현저히 약화되었으며,

VNS의 치료 효과는 사라졌다.

리포칼린 프로스타글란딘 D2 합성효소(L-PGDS)는

I/R 손상에서 VNS에 의한 사멸 억제에 관여할 수 있다.

L-PGDS 발현 억제는

VNS에 의해 유도된 항세포사멸 효과를 약화시켰다 [35].

최근 연구에 따르면, VNS는

I/R군에 비해 자가포식 관련 단백질인 베클린-1(Beclin-1)과 LC3-II의 발현을 현저히 하향 조절하고,

세포사멸 촉진 단백질인 Bax의 발현을 하향 조절하며,

세포사멸 억제 단백질인 Bcl-2의 발현을 상향 조절하여,

VNS가 세포 자가포식 경로를 억제함으로써 신경보호 효과를 발휘할 수 있음을 시사한다[36].

VNS가

세포 사멸과 자가포식을 억제하는 구체적인 분자적 기전은

아직 알려지지 않았으며 추가 연구가 필요하다.

2.5. Regulation of BBB Permeability

The blood–brain barrier (BBB) plays an important role in maintaining the homeostasis of the central nervous system, and VNS may exert neuroprotective effects by reducing BBB permeability. Giving invasive vagus nerve stimulation (iVNS) to mice after traumatic brain injury reduced the permeability of brain’s blood vessels [37]. VNS exerted neuroprotective effects by improving the integrity of the BBB and reducing the activation of microglial cells and astrocytes in mice with small brain infarcts [38]. VNS reduced BBB disruption in a rat model of ischemic stroke, protected tight junction proteins from microvascular damage, and reduced the expression‎ of matrix metalloproteinase-2/9 (MMP-2/9) in activated perivascular astrocytes surrounding the damaged vessels [39]. However, the specific mechanism by which VNS affects the BBB is still unclear. Some speculate that VNS may affect BBB permeability by influencing Ach and NE around the BBB to alleviate neuroinflammation [40].

2.5. 혈뇌장벽 투과성 조절

혈뇌장벽(BBB)은

중추신경계의 항상성 유지에 중요한 역할을 하며,

VNS는 BBB 투과성을 감소시켜 신경보호 효과를 발휘할 수 있다.

외상성 뇌손상 후 생쥐에 침습적 미주신경자극(iVNS)을 시행했을 때

뇌 혈관의 투과성이 감소하였다[37].

VNS는 소뇌경색 마우스에서 BBB의 완전성을 개선하고

미세아교세포 및 성상세포의 활성화를 감소시켜

신경보호 효과를 발휘했다[38].

VNS는

허혈성 뇌졸중 쥐 모델에서 BBB 손상을 감소시키고,

미세혈관 손상으로부터 단단한 접합 단백질을 보호하며,

손상된 혈관을 둘러싼 활성화된 혈관 주위 성상세포에서

매트릭스 메탈로프로테이나제-2/9(MMP-2/9)의 발현을 감소시켰다[39].

그러나

VNS가 BBB에 영향을 미치는 구체적인 기전은 아직 명확하지 않다.

일부 연구자들은

VNS가 BBB 주변의 아세틸콜린(Ach)과 노르에피네프린(NE)에 영향을 주어

신경염증을 완화함으로써 BBB 투과성에 영향을 미칠 수 있다고 추측한다[40].

2.6. Promotion of Angiogenesis

Cerebrovascular remodeling and regeneration play crucial roles in the recovery stage of ischemic brain injury. Early on, it was found that VNS reduced the infarct volume of focal brain ischemia in rats [41], and it was speculated that this was a result of VNS affecting cerebral blood flow. A subsequent study negated this claim [42]. In 2016, a study reported that transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) significantly increased the microvessel density and endothelial cell proliferation around the ischemic infarct area in rats, indicating that taVNS promoted vascular regeneration after ischemia [43]. VNS-mediated angiogenesis after ischemic stroke is related to the expression‎ of angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF), endothelial nitric oxide synthase (eNOS), BDNF, and growth differentiation factor 11 (GDF-11). VNS increased the expression‎ of VEGF, BDNF, and eNOS in the ischemic penumbra of MCAO rats. Subsequently, a study found that the mechanism of VNS-mediated vascular regeneration may be related to GDF11/ALK5. This study found that taVNS promoted the proliferation of brain capillary endothelial cells and the expression‎ of activin-like kinase 5, upregulated brain GDF11, and downregulated splenic GDF11 [44]. There is limited research on VNS promoting angiogenesis, and further studies are needed to confirm‎ its effects and specific mechanisms.

2.6. 혈관신생 촉진

뇌혈관 재형성 및 재생은

허혈성 뇌손상 회복 단계에서 중요한 역할을 한다.

초기 연구에서 VNS가

쥐의 국소 뇌허혈에서 경색 부피를 감소시킨다는 사실이 발견되었으며[41],

이는 VNS가 뇌혈류에 영향을 미친 결과로 추정되었다.

후속 연구에서는 이 주장을 부정하였다[42]. 2016년 연구에서는 경피적 귀 부위 미주신경 자극(taVNS)이 쥐의 허혈성 경색 부위 주변 미세혈관 밀도와 내피세포 증식을 유의하게 증가시켜, taVNS가 허혈 후 혈관 재생을 촉진함을 시사하였다[43]. 허혈성 뇌졸중 후 VNS 매개 혈관신생은 혈관내피성장인자(VEGF), 내피형 산화질소 합성효소(eNOS), BDNF, 성장분화인자 11(GDF-11)과 같은 혈관신생 인자의 발현과 관련이 있다. VNS는 중대뇌동맥폐쇄(MCAO) 쥐의 허혈성 반음영 영역에서 VEGF, BDNF, eNOS의 발현을 증가시켰다. 이후 연구에서 VNS 매개 혈관 재생의 기전은 GDF11/ALK5와 관련될 수 있음을 발견하였다. 이 연구는 taVNS가 뇌 모세혈관 내피세포의 증식과 액티빈 유사 키나아제 5(AKK5) 발현을 촉진하고, 뇌 GDF11을 상향 조절하며 비장 GDF11을 하향 조절함을 확인하였다[44]. VNS가 혈관 신생을 촉진한다는 연구는 제한적이며, 그 효과와 구체적인 기전을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

2.7. Others

Although scientists have conducted many studies on the mechanisms of vagus nerve stimulation, its full picture has not been revealed. The mainstream view is that VNS promotes the release of neurotransmitters at the vagus nerve endings, activating anti-inflammatory signaling pathways and resulting in a series of biological outcomes. In addition to the mechanisms summarized above, researchers have also found that VNS can affect cerebral blood flow (CBF), glutamate excitotoxicity, ghrelin, and other factors. In a rat model of ischemic stroke, VNS has been shown to lower CBF during a 30 s stimulation period and reduce brain edema after brain injury [45]. VNS significantly reduced ischemia-induced glutamate release and transiently increased hippocampal blood flow in a gerbil model of ischemia–reperfusion [46]. A preliminary study demonstrated that VNS can significantly increase ghrelin levels after traumatic brain injury [47]. The research on the mechanism of VNS is currently only scratching the surface, and more studies are needed to reveal the truth.

2.7. 기타

비록 과학자들이 미주신경 자극의 기전에 대해 많은 연구를 수행해 왔지만, 그 전체적인 그림은 아직 밝혀지지 않았습니다.

주류 견해는

VNS가 미주신경 말단에서 신경전달물질의 방출을 촉진하여

항염증 신호 경로를 활성화하고 일련의 생물학적 결과를 초래한다는 것이다.

위에 요약된 메커니즘 외에도 연구자들은

VNS가 뇌혈류(CBF), 글루타메이트 독성, 그렐린 및 기타 요인에 영향을 미칠 수 있음을 발견했다.

허혈성 뇌졸중 쥐 모델에서 VNS는 30초 자극 기간 동안 CBF를 낮추고 뇌 손상 후 뇌부종을 감소시키는 것으로 나타났습니다[45].

허혈-재관류 햄스터 모델에서 VNS는 허혈 유발 글루타메이트 방출을 현저히 감소시키고 해마 혈류를 일시적으로 증가시켰습니다[46]. 예비 연구에 따르면 VNS는 외상성 뇌손상 후 그렐린 수치를 현저히 증가시킬 수 있습니다[47]. VNS의 작용 기전에 대한 연구는 현재 초기 단계에 불과하며, 진실을 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.

3. Clinical and Potential Applications

VNS has garnered widespread attention in both laboratory and clinical settings. Most research has focused on VNS therapy for epilepsy, depression, and stroke, but other therapeutic effects of VNS have also been discovered, such as aiding in weight loss, improving symptoms of cardiovascular disease, and alleviating mood disorders. The following will provide an overview of the approved clinical uses of VNS and potential disease therapies.

3.1. Current Clinical Uses of VNS

3.1.1. Epilepsy

The mechanisms underlying VNS for the treatment of epilepsy have not been fully elucidated but may be associated with the following factors: (1) desynchronization of electroencephalogram (EEG) activity through the nucleus tractus solitarius and the medullary reticular formation pathway and (2) reduction in excitatory neurotransmission and enhancement of inhibitory neurotransmission [48].

The initial concept of VNS was proposed for the treatment of epilepsy, but due to technical reasons, it was not successful at the time. In 1997, the first VNS device was approved by the FDA for the treatment of medically refractory partial-onset seizures in patients aged 12 and older. In a randomized double-blind trial, patients receiving high stimulation (94 patients, aged 13 to 54) showed an average reduction of 28% in total seizure frequency, while the low stimulation group (102 patients, aged 15 to 60; p = 0.04) showed a 15% reduction [49]. With the development of non-invasive vagus nerve stimulation (nVNS), several treatment studies for refractory epilepsy patients have shown that taVNS can significantly reduce seizure frequency [50]. VNS has now become an effective and safe adjunctive therapy for the clinical treatment of epilepsy, although the exact mechanism by which VNS controls epilepsy remains to be elucidated.

3. 임상적 및 잠재적 적용

VNS는 실험실 및 임상 환경 모두에서 광범위한 관심을 받고 있습니다. 대부분의 연구는 간질, 우울증, 뇌졸중 치료를 위한 VNS에 집중되었으나, 체중 감량 지원, 심혈관 질환 증상 개선, 기분 장애 완화 등 VNS의 다른 치료 효과도 발견되었다. 다음은 VNS의 승인된 임상적 용도와 잠재적 질환 치료법에 대한 개요를 제공한다.

3.1. VNS의 현재 임상적 용도

3.1.1. 간질

간질 치료를 위한 VNS의 작용 기전은 완전히 규명되지는 않았으나 다음과 같은 요인과 연관될 수 있습니다:

(1) 고립핵-수질망상형성 경로를 통한 뇌파(EEG) 활동의 비동기화,

(2) 흥분성 신경전달 감소 및 억제성 신경전달 강화 [48].

VNS의 초기 개념은 간질 치료를 위해 제안되었으나, 기술적 이유로 당시에는 성공하지 못했다. 1997년, 최초의 VNS 장치가 12세 이상 환자의 약물 치료에 반응하지 않는 부분발작 치료용으로 FDA 승인을 받았다. 무작위 이중맹검 시험에서 고강도 자극군(94명, 13~54세)은 총 발작 빈도가 평균 28% 감소한 반면, 저강도 자극군(102명, 15~60세; p = 0.04)은 15% 감소에 그쳤다[49].

비침습적 미주신경자극(nVNS) 기술의 발전과 함께,

난치성 간질 환자를 대상으로 한 여러 치료 연구에서

경두개 미주신경자극(taVNS)이 발작 빈도를 현저히 감소시킬 수 있음을 보여주었다[50].

비록 VNS가 간질을 조절하는 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았지만,

VNS는 현재 간질의 임상적 치료를 위한 효과적이고

안전한 보조 요법으로 자리 잡았다.

3.1.2. Depression

During studies using VNS to treat epilepsy, it was observed that the mood of the treated patients improved [51], suggesting the potential of VNS for treating depression. The potential mechanisms of VNS in the treatment of depression may include the following: (1) VNS modulates the release of monoamine neurotransmitters, whose dysregulation is closely associated with the pathophysiology of depression; (2) VNS can promote neural plasticity, including increasing the expression‎ of BDNF, thereby improving the function of the hippocampus and prefrontal cortex, with these brain regions playing important roles in emotion regulation and cognitive function [52]; (3) VNS activates the CAP, thereby attenuating neuroinflammation, which is recognized as a critical pathological mechanism underlying depression; and (4) VNS regulates functional connectivity within the default mode network (DMN) and limbic system, enhancing emotional processing and cognitive function, which contributes to the reduction in negative emotional responses [53].

Rush et al. conducted the first study in 2000 investigating the effects of VNS on depression in non-epileptic patients, and the results indicated that VNS had a good antidepressant effect on treatment-resistant depression patients [54]. In 2005, the FDA approved the VNS device manufactured by Cyberonics for the treatment of treatment-resistant depression based on several clinical studies [55,56,57].

3.1.2. 우울증

간질 치료를 위한 VNS 연구 과정에서 치료받은 환자의 기분 상태가 개선되는 것이 관찰되었으며[51], 이는 VNS가 우울증 치료에 활용될 가능성을 시사한다. VNS가 우울증 치료에 미치는 잠재적 기전은 다음과 같을 수 있다:

(1) VNS는 우울증의 병리생리학과 밀접하게 연관된 모노아민 신경전달물질의 조절 이상을 조절한다;

(2) VNS는 신경 가소성을 촉진하여 BDNF 발현을 증가시키고,

    이로써 감정 조절 및 인지 기능에 중요한 역할을 하는 해마와 전전두피질의 기능을 개선할 수 있다[52];

(3) VNS는 CAP(상행성 교감 신경 경로)를 활성화하여 우울증의 핵심 병리학적 기전으로 알려진 신경염증을 완화시킨다; 그리고

(4) VNS는 기본 모드 네트워크(DMN) 및 변연계 내 기능적 연결성을 조절하여

      감정 처리 및 인지 기능을 향상시킴으로써 부정적 감정 반응 감소에 기여한다 [53].

Rush 등은 2000년 비간질 환자에서 VNS의 우울증 효과에 대한 최초 연구를 수행했으며, 그 결과 VNS가 치료 저항성 우울증 환자에게 우수한 항우울 효과를 보인다는 점을 시사하였다 [54]. 2005년 FDA는 여러 임상 연구를 바탕으로 사이버로닉스(Cyberonics)에서 제조한 VNS 장치를 치료 저항성 우울증 치료용으로 승인하였다 [55,56,57].

3.1.3. Obesity

Inspired by the weight loss in epilepsy patients treated with VNS, metabolic scientists conducted a series of studies on the effects of VNS on weight, food intake, and obesity treatment. The mechanism of VNS treatment for obesity involves multiple physiological processes. (1) Appetite regulation: VNS affects the feeding center of the hypothalamus, thereby regulating the secretion of appetite-related hormones (such as leptin and ghrelin), which helps reduce hunger and increase satiety. (2) Metabolic regulation: VNS can regulate the function of the liver and pancreas, affecting glucose metabolism and insulin sensitivity, which helps improve energy metabolism and reduce fat storage. (3) Intestinal brain axis regulation: VNS regulates gut microbiota and hormone secretion through bidirectional communication between the VN and the gut, thereby affecting appetite and metabolic function [58]. (4) Immune regulation: VNS can affect the release of Ach from the VN endings to activate CAP, and cholinergic mechanisms are associated with reducing obesity-related inflammation and metabolic complications [59]. In 2015, based on the results of the ReCharge trial, the FDA approved the use of the Maestro rechargeable device for the treatment of obesity [60].

3.1.3. 비만

VNS 치료를 받은 간질 환자의 체중 감소에서 영감을 얻은 대사 과학자들은

VNS가 체중, 음식 섭취 및 비만 치료에 미치는 영향에 대한 일련의 연구를 수행하였다.

비만 치료를 위한 VNS의 작용 기전은 여러 생리학적 과정을 포함한다.

(1) 식욕 조절: VNS는 시상하부의 섭식 중추에 영향을 미쳐 식욕 관련 호르몬(렙틴, 그렐린 등) 분비를 조절함으로써 배고픔을 줄이고 포만감을 증가시킨다.

(2) 대사 조절: VNS는 간과 췌장의 기능을 조절하여 포도당 대사와 인슐린 감수성에 영향을 미치며, 이는 에너지 대사 개선과 지방 축적 감소에 기여한다.

(3) 장-뇌 축 조절: VNS는 미주신경과 장 사이의 양방향 소통을 통해 장내 미생물군과 호르몬 분비를 조절함으로써 식욕과 대사 기능에 영향을 미친다 [58].

(4) 면역 조절: VNS는 미주신경 말단에서 아세틸콜린(Ach) 방출을 촉진하여 콜린성 수용체(CAP)를 활성화하며, 이러한 콜린성 기전은 비만 관련 염증 및 대사 합병증 감소와 연관되어 있습니다[59].

2015년

ReCharge 임상시험 결과를 바탕으로 FDA는

비만 치료용 Maestro 재충전형 기기 사용을 승인했습니다[60].

3.1.4. Headache

Some case reports have suggested that migraines in treatment-resistant epilepsy patients treated with VNS improved, indicating the potential benefit of VNS for the preventive treatment of migraines [61]. Subsequently, a pilot study demonstrated potential tolerability and effectiveness of nVNS devices in treating migraines [62]. In 2018, nVNS was approved by the FDA for the treatment of migraines, followed by approval for cluster headaches in 2019 [63]. Clinically, taVNS has become an effective non-pharmacological method for treating headaches. The latest clinical studies provide evidence for the safety and efficacy of taVNS in treating cluster headache [64].

The potential mechanisms of VNS in the treatment of headaches, particularly mi-graine and cluster headaches, may include the following. (1) Neuromodulation effects: VNS influences the NTS and LC in the brainstem, thereby modulating the transmission of pain signals. Additionally, VNS suppresses the activity of the trigeminal nucleus caudalis, reducing neuroinflammation and pain perception associated with headaches [65]. (2) Anti-inflammatory effects: VNS activates the CAP, inhibiting the release of pro-inflammatory cytokines, thereby alleviating neuroinflammation related to headaches. (3) Modulation of brain network function: VNS regulates functional connectivity within the DMN and pain-processing brain regions (e.g., anterior cingulate cortex and insula), improving pain perception and emotional regulation in headache patients. (4) Neurotransmitter modulation: VNS modulates the release of monoamine neurotransmitters, influencing pain thresholds and emotional states, which contributes to the relief of headache symptoms.

3.1.4. 두통

일부 사례 보고에 따르면, VNS 치료를 받은 치료 저항성 간질 환자의 편두통이 개선되어 VNS가 편두통 예방 치료에 잠재적 이점이 있음을 시사한다 [61]. 이후 파일럿 연구에서 nVNS 장치가 편두통 치료에 잠재적 내약성과 효과를 보인다는 것이 입증되었다 [62]. 2018년 nVNS는 편두통 치료용으로 FDA 승인을 받았으며, 2019년에는 군발두통 치료용으로도 승인을 받았다[63]. 임상적으로 경두개 VNS(taVNS)는 두통 치료를 위한 효과적인 비약물적 방법으로 자리 잡았다. 최신 임상 연구들은 군발두통 치료에서 taVNS의 안전성과 효능에 대한 근거를 제시한다[64].

두통, 특히 편두통 및 군발두통 치료에서 VNS의 잠재적 기전은 다음과 같을 수 있다.

(1) 신경조절 효과: VNS는 뇌간의 NTS 및 LC에 영향을 미쳐 통증 신호 전달을 조절한다. 또한 VNS는 삼차신경 꼬리핵의 활동을 억제하여 두통과 관련된 신경염증 및 통증 인식을 감소시킨다 [65].

(2) 항염증 효과: VNS는 CAP(상행 통증 경로)를 활성화하여 염증성 사이토카인의 방출을 억제함으로써 두통 관련 신경염증을 완화합니다.

(3) 뇌 네트워크 기능 조절: VNS는 DMN(내향적 연결망) 및 통증 처리 뇌 영역(예: 전대상피질 및 섬엽) 내 기능적 연결성을 조절하여 두통 환자의 통증 인식 및 감정 조절을 개선합니다.

(4) 신경전달물질 조절: VNS는 모노아민 신경전달물질의 방출을 조절하여 통증 역치와 정서 상태에 영향을 미치며, 이는 두통 증상 완화에 기여한다.

3.1.5. Stroke

In 2009, team Ay found that VNS reduced the infarct volume in rats with cerebral ischemic stroke, suggesting that VNS may have a positive impact on stroke recovery [66]. In 2013, team Hays found that providing VNS during ischemic stroke recovery training can increase upper limb strength in rats, and they subsequently proposed the paired VNS (or VNS-REHAB) therapy [67]. Paired VNS therapy involves combining VNS with rehab exercises, meaning that VNS is administered while the patient performs rehabilitation exercises. In 2021, the FDA approved paired VNS therapy for clinical trials, and the results indicated that paired VNS therapy is a novel treatment option for patients with impaired upper limbs after ischemic stroke [68].

VNS has emerged as a promising therapy for stroke rehabilitation, with several potential mechanisms underpinning its therapeutic effects. These mechanisms include (1) anti-neuroinflammation, as VNS activates the CAP, reducing the release of pro-inflammatory cytokines such as TNF-α and IL-1β, which are known to exacerbate neuronal damage post-stroke; (2) promoting neural plasticity, as VNS enhances the release of neuromodulators like ACh, NE, and BDNF, which facilitate synaptic reorganization and functional recovery in stroke-affected brain regions; (3) inhibiting cell apoptosis and autophagy, as VNS has been shown to reduce oxidative stress and mitochondrial dysfunction, thereby protecting neurons from programmed cell death; (4) regulation of BBB permeability, as VNS modulates endothelial tight junction proteins, reducing BBB leakage and preventing secondary brain injury; and (5) promoting angiogenesis, as VNS stimulates the release of VEGF, enhancing blood vessel formation and improving cerebral blood flow in ischemic regions. Despite these promising mechanisms, the evidence supporting VNS in stroke rehabilitation remains limited, with only a few clinical and animal studies providing preliminary data. For instance, a randomized controlled trial demonstrated that VNS paired with motor training improved upper limb function in stroke patients [69], while animal studies have shown reduced infarct volume and improved functional outcomes following VNS [67]. However, more rigorous clinical trials and mechanistic studies are needed to validate these findings and optimize VNS protocols for stroke rehabilitation. Future research should focus on elucidating the dose–response relationship, long-term efficacy, and potential side effects of VNS in stroke patients, as well as exploring its synergistic effects with other rehabilitation therapies.

3.1.5. 뇌졸중

2009년 Ay 연구팀은 VNS가 뇌허혈성 뇌졸중 쥐의 경색 부피를 감소시킨다는 사실을 발견하여 VNS가 뇌졸중 회복에 긍정적 영향을 미칠 수 있음을 시사하였다[66]. 2013년 Hays 연구팀은 허혈성 뇌졸중 회복 훈련 중 VNS를 제공하면 쥐의 상지 근력이 증가한다는 사실을 발견하고, 이후 쌍을 이룬 VNS(또는 VNS-REHAB) 치료법을 제안하였다[67]. 쌍을 이루는 VNS 치료는 VNS와 재활 운동을 결합하는 것으로, 환자가 재활 운동을 수행하는 동안 VNS를 시행하는 것을 의미한다. 2021년 FDA는 쌍을 이루는 VNS 치료의 임상 시험을 승인했으며, 그 결과는 쌍을 이루는 VNS 치료가 허혈성 뇌졸중 후 상지 기능 장애 환자를 위한 새로운 치료 옵션임을 시사했다[68].

VNS는 뇌졸중 재활을 위한 유망한 치료법으로 부상했으며, 그 치료 효과의 기반이 되는 몇 가지 잠재적 기전이 존재한다. 이러한 기전에는

(1) 항신경염증 효과: VNS가 CAP(교감신경억제회로)를 활성화하여 뇌졸중 후 신경 손상을 악화시키는 것으로 알려진 TNF-α 및 IL-1β와 같은 친염증성 사이토카인의 방출을 감소시킴;

(2) 신경 가소성 촉진: VNS는 아세틸콜린(ACh), 노르에피네프린(NE), 뇌유래 신경성장인자(BDNF)와 같은 신경조절물질의 분비를 증가시켜 뇌졸중 손상 부위의 시냅스 재조직화와 기능 회복을 촉진합니다;

(3) 세포 사멸 및 자가포식 억제: VNS는 산화 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애를 감소시켜 신경세포를 프로그램된 세포 사멸로부터 보호하는 것으로 나타났습니다;

(4) 혈뇌장벽 투과성 조절: VNS는 내피 세포의 밀착 연결 단백질을 조절하여 혈뇌장벽 누출을 감소시키고 이차적 뇌손상을 방지합니다;

(5) 혈관신생 촉진: VNS는 VEGF 분비를 자극하여 혈관 형성을 증진시키고 허혈 부위의 뇌혈류를 개선합니다.

이러한 유망한 기전에도 불구하고, 뇌졸중 재활에서 VNS를 뒷받침하는 증거는 여전히 제한적이며, 소수의 임상 및 동물 연구만이 예비 데이터를 제공하고 있다. 예를 들어, 무작위 대조 시험에서 VNS와 운동 훈련을 병행했을 때 뇌졸중 환자의 상지 기능이 개선된 것으로 나타났으며[69], 동물 연구에서는 VNS 후 경색 부피 감소와 기능적 결과 개선이 관찰되었다 [67]. 그러나 이러한 결과를 검증하고 뇌졸중 재활을 위한 VNS 프로토콜을 최적화하기 위해서는 보다 엄격한 임상 시험과 기전 연구가 필요하다. 향후 연구는 뇌졸중 환자에서 VNS의 용량-반응 관계, 장기적 효능, 잠재적 부작용을 규명하고 다른 재활 치료법과의 시너지 효과를 탐구하는 데 초점을 맞춰야 한다.

3.2. Potential Uses of VNS

3.2.1. Anti-Inflammatory Treatment

A large body of research suggests that VNS can exert anti-inflammatory effects by influencing the expression‎ of inflammatory factors through the cholinergic pathway. Therefore, VNS can be used as a non-pharmacological anti-inflammatory treatment for a variety of diseases such as enteritis, renal inflammation, rheumatoid arthritis, and others.

Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of inflammatory diseases involving the colon and small intestine, typically divided into ulcerative colitis and Crohn’s disease. Currently, there is no cure for IBD, and the most common treatment is using anti-TNF drugs, which come with many issues and side effects [70]. Research has shown that VNS improved colitis in rats, demonstrating its anti-inflammatory effects during gastrointestinal inflammation [71,72]. A pilot study on Crohn’s disease showed that VNS restored vagal nerve tone and reduced inflammation in patients [73].

VNS variably affected gene expression‎ in donor organs in kidney transplants, improving renal function in recipients [74,75]. This suggests the potential of VNS in treating kidney inflammation-related diseases. A recent pilot clinical trial involving VNS therapy for hemodialysis patients showed no significant changes in cytokine levels [76], warranting further research to eval‎uate the efficacy of VNS in hemodialysis patients and other renal pathologies.

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease, and inhibiting the expression‎ and release of pro-inflammatory cytokines has been a focus of treatment. Research has shown that VNS inhibits the production of TNF-α and reduces the severity of RA [77]. A recent pilot study provided taVNS to 36 high- or low-disease-activity RA patients, suggesting that short-term taVNS may reduce disease activity and pro-inflammatory cytokines, providing preliminary support for the anti-inflammatory effects of VNS in RA patients [78].

Abdominal surgery can induce inflammation of the muscularis externa and bowel paralysis, commonly referred to as postoperative ileus (POI). Additionally, major surgical trauma may trigger systemic inflammation, ranging in severity up to its most severe manifestation, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) [79]. The latest human studies support the safety, treatment compliance, and usability of nVNS in patients undergoing major colorectal surgery [80]. A double-blind clinical pilot experiment showed that taVNS was well tolerated in the treatment of SIRS, with little to no side effects [81]. In the future, taVNS will become one of the effective means to treat POI and SIRS, but more ingenious clinical trial models and more convincing data are still needed.

3.2. VNS의 잠재적 활용

3.2.1. 항염증 치료

다수의 연구에 따르면 VNS는 콜린성 경로를 통해 염증 인자의 발현에 영향을 미쳐 항염증 효과를 발휘할 수 있다. 따라서 VNS는 장염, 신장 염증, 류마티스 관절염 등 다양한 질환에 대한 비약물적 항염증 치료법으로 활용될 수 있다.

염증성 장 질환(IBD)은 대장과 소장을 침범하는 염증성 질환군으로, 일반적으로 궤양성 대장염과 크론병으로 구분된다. 현재 IBD에 대한 완치법은 없으며, 가장 흔한 치료법은 항-TNF 약물 사용인데, 이는 많은 문제점과 부작용을 동반한다[70]. 연구에 따르면 VNS는 쥐의 대장염을 개선시켜 위장관 염증 시 항염증 효과를 입증했습니다[71,72]. 크론병에 대한 예비 연구에서는 VNS가 환자의 미주신경 긴장도를 회복시키고 염증을 감소시켰습니다[73].

신장 이식 시 VNS는 기증자 장기 유전자 발현에 다양한 영향을 미쳐 수혜자의 신장 기능을 개선했습니다[74,75].

이는 VNS가 신장 염증 관련 질환 치료에 잠재력을 시사합니다.

최근 혈액투석 환자를 대상으로 한 VNS 치료 파일럿 임상시험에서는 사이토카인 수치에 유의미한 변화가 관찰되지 않았습니다[76].

따라서 혈액투석 환자 및 기타 신장 병리에서 VNS의 효능을 평가하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

류마티스 관절염(RA)은 만성 자가면역 질환으로, 염증 유발 사이토카인의 발현 및 분비 억제가 치료의 핵심이다. 연구에 따르면 VNS는 TNF-α 생성을 억제하고 RA의 중증도를 감소시킨다[77]. 최근 실시된 파일럿 연구에서 질병 활동도가 높거나 낮은 RA 환자 36명에게 타원형 VNS(taVNS)를 시행한 결과, 단기 taVNS가 질병 활동도와 친염증성 사이토카인을 감소시킬 수 있음을 시사하여 RA 환자에서 VNS의 항염증 효과에 대한 예비적 근거를 제공하였다[78].

복부 수술은 외근층의 염증과 장 마비(일반적으로 수술 후 장폐색, POI로 불림)를 유발할 수 있습니다. 또한 주요 수술적 외상은 전신 염증을 유발할 수 있으며, 그 중증도는 가장 심각한 형태인 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)까지 이릅니다[79]. 최신 인체 연구는 대장 수술을 받는 환자에서 nVNS의 안전성, 치료 순응도 및 사용 가능성을 뒷받침합니다[80]. 이중맹검 임상 파일럿 실험에서 taVNS는 SIRS 치료 시 부작용이 거의 없거나 전혀 없이 잘 내약되는 것으로 나타났다[81]. 향후 taVNS는 POI 및 SIRS 치료의 효과적인 수단 중 하나가 될 것이나, 더 정교한 임상 시험 모델과 더 설득력 있는 데이터가 여전히 필요하다.

3.2.2. Cardiovascular Disorders

VNS shows a variety of potential mechanisms and application values in the treatment of cardiovascular diseases. Its main mechanisms can be summarized as follows: (1) in terms of autonomic nerve balance regulation, VNS can effectively inhibit the over-excitation of the sympathetic nerve by activating parasympathetic nerve fibers of VN, so as to reconstruct the dynamic balance in the autonomic nervous system; (2) VNS has significant anti-inflammatory effect, where activating the CAP can effectively inhibit the release of pro-inflammatory cytokines, thereby reducing the inflammatory response in cardiovascular disease; (3) VNS can significantly improve cardiac electrophysiological characteristics; (4) VNS showed a clear myocardial protective effect, significantly enhancing the viability of cardiomyocytes by reducing oxidative stress and inhibiting apoptosis, with experimental studies having confirmed that VNS can improve myocardial atrophy in rats [82]; (5) in terms of hemodynamic regulation, VNS can significantly improve the blood supply of the heart by regulating vascular tension and optimizing blood flow distribution; and (6) VNS can effectively reduce the release of stress hormones (such as cortisol) by regulating the hypothalamus pituitary adrenal axis, thereby reducing the stress load of the heart.

Preclinical studies eval‎uating the use of VNS to promote resuscitation in cardiac arrest rats showed a 90.91% success rate in achieving return of spontaneous circulation when VNS was combined with cardiopulmonary resuscitation (CPR), compared to 83.33% with CPR alone [83]. Additionally, VNS reduced the number of shocks and CPR time required. VNS also improved various post-resuscitation outcomes, including better recovery of cardiac and brain function and longer survival in VNS-treated animals.

Heart failure refers to the inability of the myocardium to maintain sufficient blood flow to meet the body’s needs. Positive effects of VNS on heart failure have been observed in some animal model experiments, making VNS a potential new therapy for treating heart failure. In 2004, a study found that VNS significantly improved the long-term survival rates in rats with chronic heart failure, reducing the relative risk of death by 73% [84]. Another study found that long-term open-loop low-level VNS treatment in dogs with heart failure improved left ventricular contractile function, prevented progressive left ventricular enlargement, and improved heart failure biomarkers [85]. However, in a recent multinational clinical trial, VNS was found not to reduce the mortality or heart failure events in patients with chronic heart failure [86]. These results contradict laboratory data, and more research is needed to confirm‎ the relationship between VNS and heart failure.

Myocardial infarction, commonly known as a heart attack, was found to be effectively improved by taVNS [87], and low-level VNS was found to improve cardiac performance, accompanied by a reversal of dysfunctional calcium handling characteristics [88], potentially indicating a molecular mechanism for VNS in treating heart failure. Immediate application of VNS during myocardial ischemia can prevent I/R injury, and even if started after ischemia, VNS can provide significant cardiac protection, although it is ineffective after reperfusion [89]. These findings highlight the importance of the timing of VNS initiation and provide evidence of VNS’s role in protecting the myocardium from I/R injury risk.

Atrial fibrillation is a relatively common arrhythmia characterized by rapid and irregular beating of the atria and is believed to be influenced by cardiac factors related to sympathetic and parasympathetic nervous system tone. Therefore, research is ongoing on using VNS for atrial fibrillation. Studies have reported the induction of atrial fibrillation in canine models using rapid atrial pacing and its treatment with VNS, which reversed atrial remodeling and reduced the inducibility of atrial fibrillation [90]. Furthermore, VNS was found to suppress atrial fibrillation by shortening its duration and prolonging the atrial fibrillation cycle length [91].

Numerous research results indicate that VNS is beneficial in treating cardiovascular diseases, but it may also lead to severe cardiovascular adverse reactions, such as bradycardia or even cardiac arrest [92]. Therefore, caution must be exercised in human trials. It is hoped that in the future, more researchers will focus on the application of VNS in cardiovascular diseases.

3.2.2. 심혈관 질환

VNS는 심혈관 질환 치료에서 다양한 잠재적 기전과 응용 가치를 보여준다. 주요 기전은 다음과 같이 요약할 수 있다: (1) 자율신경 균형 조절 측면에서, VNS는 부교감신경 섬유를 활성화하여 교감신경의 과도한 흥분을 효과적으로 억제함으로써 자율신경계의 역동적 균형을 재구성한다; (2) VNS는 상당한 항염증 효과를 가지며, CAP(교감신경절) 활성화는 염증 유발 사이토카인 분비를 효과적으로 억제하여 심혈관 질환에서의 염증 반응을 감소시킵니다; (3) VNS는 심장 전기생리학적 특성을 현저히 개선합니다; (4) VNS는 명확한 심근 보호 효과를 나타내며, 산화 스트레스 감소 및 세포 사멸 억제를 통해 심근 세포 생존율을 현저히 향상시킵니다. 실험 연구를 통해 VNS가 쥐의 심근 위축을 개선할 수 있음이 확인되었습니다 [82]; (5) 혈역학 조절 측면에서 VNS는 혈관 긴장도를 조절하고 혈류 분포를 최적화하여 심장 혈류를 현저히 개선할 수 있으며; (6) VNS는 시상하부-뇌하수체-부신 축을 조절하여 스트레스 호르몬(코르티솔 등)의 분비를 효과적으로 감소시켜 심장의 스트레스 부하를 줄일 수 있다.

심정지 쥐에서 VNS를 이용한 소생술 촉진 효과를 평가한 전임상 연구에서, VNS를 심폐소생술(CPR)과 병용했을 때 자발순환 회복 성공률이 90.91%로 나타났으며, CPR 단독 시행 시 83.33%에 그쳤다[83]. 또한 VNS는 필요한 전기충격 횟수와 CPR 시간을 감소시켰습니다. VNS는 심장 및 뇌 기능 회복 개선, VNS 치료 동물에서의 생존 기간 연장 등 다양한 소생술 후 결과도 향상시켰습니다.

심부전은 심근이 신체 요구를 충족시키기에 충분한 혈류를 유지하지 못하는 상태를 의미합니다. 일부 동물 모델 실험에서 VNS가 심부전에 미치는 긍정적 효과가 관찰되어, VNS는 심부전 치료를 위한 잠재적 신치료법으로 주목받고 있습니다. 2004년 한 연구에서는 만성 심부전 쥐에서 VNS가 장기 생존율을 현저히 개선하여 사망 상대 위험도를 73% 감소시켰음을 발견했습니다[84]. 또 다른 연구에서는 심부전 개에서 장기 개방 루프 저수준 VNS 치료가 좌심실 수축 기능을 개선하고 진행성 좌심실 비대를 예방하며 심부전 생체지표를 개선함을 확인했습니다[85]. 그러나 최근 다국적 임상시험에서는 만성 심부전 환자에서 VNS가 사망률이나 심부전 사건을 감소시키지 않는 것으로 나타났습니다[86]. 이러한 결과는 실험실 데이터와 상충되며, VNS와 심부전 간의 관계를 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

일반적으로 심장마비로 알려진 심근경색은 타 재관류 후에는 효과가 없지만[89], VNS는 상당한 심장 보호 효과를 제공할 수 있습니다. 이러한 결과는 VNS 시작 시점의 중요성을 강조하며, VNS가 심근을 I/R 손상 위험으로부터 보호하는 역할을 한다는 증거를 제시합니다.

심방세동은 상대적으로 흔한 부정맥으로, 심방의 빠르고 불규칙한 박동이 특징이며 교감신경 및 부교감신경계 긴장도와 관련된 심장 요인의 영향을 받는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 심방세동에 대한 VNS 활용 연구가 진행 중이다. 연구에 따르면 개 모델에서 빠른 심방 페이싱을 통해 심방세동을 유발한 후 VNS로 치료했을 때 심방 리모델링이 역전되고 심방세동 유발 가능성이 감소했다[90]. 또한 VNS는 심방세동 지속 시간을 단축하고 심방세동 주기 길이를 연장함으로써 심방세동을 억제하는 것으로 나타났다[91].

수많은 연구 결과는 VNS가 심혈관 질환 치료에 유익함을 시사하지만, 서맥 또는 심지어 심정지와 같은 심각한 심혈관 부작용을 유발할 수도 있음을 나타낸다[92]. 따라서 인간 대상 임상시험에서는 주의가 필요하다. 향후 더 많은 연구자들이 심혈관 질환에 대한 VNS 적용에 집중하기를 기대한다.

3.2.3. Brain Diseases

VN plays a crucial role in memory, emotion, and pain. The ways in which VNS is used to treat brain diseases may include (1) activating CAP to reduce neuroinflammation; (2) using VNS combined with specific rehabilitation exercise training to promote neural plasticity; (3) regulating the release of related neurotransmitters; and (4) directly controlling autonomic nerve function through the parasympathetic nerve and affecting the excitation state of relevant brain regions. The application of VNS has significantly improved the clinical symptoms of a large number of patients with various brain diseases. Therefore, VNS has been successively approved by the FDA as an alternative treatment for refractory epilepsy, refractory depression, cluster headaches, and migraines. In addition, the use of VNS has been extended to research and treat more brain diseases, such as Parkinson’s disease (PD), autistic spectrum disorder (ASD), Alzheimer’s disease (AD), traumatic brain injury (TBI), and anxiety.

PD is a progressive neurodegenerative disease. Preclinical studies have established a connection between VN and the development of PD [93]. In 2019, scientists applied tcVNS to PD patients for the first time and found that it improved gait and reduced gait freezing in patients with PD [94]. In addition, higher-frequency VNS contributes to greater behavioral improvement and attenuation of pathological markers in PD models [95]. Therefore, VNS may be a potential treatment for PD.

ASD is a lifelong condition characterized by impairments in social communication. Current research has found that taVNS can enhance emotion recognition, which plays a key role in social interaction, thereby reducing autism symptoms [96]. In addition, preliminary clinical studies have found that children with epilepsy and autism experience positive behavioral changes after using VNS [97].

When studying VNS for the treatment of epilepsy, it was found that iVNS can help alleviate anxiety [98]. In addition, taVNS has been shown to accelerate the extinction of conditioned fear, but it is not well retained after 24 h [99]. These data come from a small sample size, so whether taVNS treats anxiety and prevents its recurrence is controversial, and more research is needed.

AD is a neurodegenerative disease which is characterized by neuronal deposition of amyloid-β plaques and neurofibrillary tau tangles, and inflammatory activation of glia [100]. At present, there is no effective treatment, but VNS emerges as a promising intervention for AD, targeting cognitive impairments through the modulation of tau proteins and addressing inflammatory and stress-related pathways through cortisol and telomere regulation. VNS as an intervention in both early and late AD should be investigated more in depth [101].

TBI refers to direct or indirect brain damage caused by external violence. In animal studies, paired VNS therapy has been shown to enhance functional motor recovery after TBI [102]. Clinical studies have found that iVNS increases cerebral blood flow and metabolic activity in the forebrain, thalamus, and reticular formation of patients with moderate to severe TBI, thereby improving physical movement and consciousness in the long term and ultimately improving brain damage [103]. A study reported the first case of a patient with disorders of consciousness after TBI who opened their eyes and cleared their sleep–wake cycle after using taVNS [104]. Recently, animal studies by Collins et al. have also found that VNS can induce widespread cortical activation and increased arousal [105]. These studies suggest that VNS is a promising treatment option for patients with TBI.

3.2.3. 뇌 질환

VN은 기억, 감정, 통증에 중요한 역할을 한다. VNS를 이용한 뇌 질환 치료 방법은 다음과 같을 수 있다:

(1) CAP 활성화로 신경염증 감소;

(2) VNS와 특정 재활 운동 훈련 병행으로 신경 가소성 촉진;

(3) 관련 신경전달물질의 분비 조절;

(4) 부교감신경을 통한 자율신경 기능 직접 조절 및 관련 뇌 영역의 흥분 상태 영향 등이 있다.

VNS 적용은 다양한 뇌 질환 환자의 임상 증상을 현저히 개선시켰다. 이에 따라 VNS는 난치성 간질, 난치성 우울증, 군발두통, 편두통의 대체 치료법으로 FDA 승인을 연이어 획득하였다. 또한 VNS의 활용은 파킨슨병(PD), 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 알츠하이머병(AD), 외상성 뇌손상(TBI), 불안 장애 등 더 많은 뇌 질환의 연구 및 치료로 확대되었다.

PD는 진행성 신경퇴행성 질환이다. 전임상 연구를 통해 VN과 PD 발병 간 연관성이 입증되었다[93]. 2019년 과학자들은 처음으로 PD 환자에게 tcVNS를 적용하여 PD 환자의 보행 능력 개선과 보행 동결 현상 감소 효과를 확인했습니다[94]. 또한 고주파 VNS는 PD 모델에서 행동 개선 효과 증대와 병리학적 지표 감소를 촉진합니다[95]. 따라서 VNS는 PD의 잠재적 치료법이 될 수 있습니다.

ASD는 사회적 의사소통 장애를 특징으로 하는 평생 지속되는 질환이다. 최근 연구에 따르면 taVNS는 사회적 상호작용에서 핵심적인 역할을 하는 감정 인식을 향상시켜 자폐증 증상을 감소시킬 수 있다[96]. 또한 초기 임상 연구에서 간질과 자폐증을 동반한 아동들이 VNS 사용 후 긍정적인 행동 변화를 경험한 것으로 나타났다[97].

간질 치료를 위한 VNS 연구에서 iVNS가 불안 완화에 도움이 될 수 있음이 확인되었다[98]. 또한 taVNS는 조건화된 공포의 소멸을 가속화하지만, 24시간 후에는 효과가 잘 유지되지 않는 것으로 나타났다[99]. 이러한 데이터는 소규모 표본에서 도출된 것이므로, taVNS가 불안을 치료하고 재발을 예방하는지에 대해서는 논란의 여지가 있으며 추가 연구가 필요하다.

알츠하이머병(AD)은 아밀로이드-β 플라크와 타우 단백질 신경섬유 엉킴의 신경세포 내 침착, 그리고 글리아의 염증 활성화가 특징인 신경퇴행성 질환이다[100]. 현재 효과적인 치료법은 없으나, VNS는 타우 단백질 조절을 통한 인지 장애 개선과 코르티솔 및 텔로미어 조절을 통한 염증 및 스트레스 관련 경로 대응을 목표로 AD에 대한 유망한 중재법으로 부상하고 있다. 초기 및 후기 AD 모두에 대한 VNS 개입은 보다 심층적으로 연구되어야 한다[101].

TBI는 외부 폭력에 의한 직접적 또는 간접적 뇌 손상을 의미한다. 동물 연구에서 쌍측 VNS 치료는 TBI 후 기능적 운동 회복을 향상시키는 것으로 나타났다[102]. 임상 연구에 따르면, 중등도에서 중증 TBI 환자에게 시행한 iVNS는 전뇌, 시상, 망상형성의 뇌혈류 및 대사 활성을 증가시켜 장기적으로 신체 운동 능력과 의식을 개선하고 궁극적으로 뇌 손상을 회복시키는 것으로 나타났다[103]. 한 연구에서는 TBI 후 의식 장애를 보였던 환자가 taVNS 사용 후 눈을 뜨고 수면-각성 주기가 정상화된 첫 사례를 보고하였다[104]. 최근 콜린스(Collins) 등의 동물 연구에서도 VNS가 광범위한 피질 활성화와 각성 증가를 유도할 수 있음을 발견했다[105]. 이러한 연구들은 VNS가 TBI 환자에게 유망한 치료 옵션임을 시사한다.

3.2.4. Pain, Tinnitus, and Insomnia

Fibromyalgia (FM) syndrome is a common condition characterized by chronic widespread pain, sleep problems, fatigue, and cognitive difficulties. An open-label phase I/II trial suggests that VNS may be a useful adjunctive treatment for FM patients who are resistant to conventional management [106]. Another randomized clinical trial found that taVNS provided pain relief and improved the quality of life for FM patients [107]. These studies lack a sufficient sample size to provide statistical evidence, and future research should increase the sample size and conduct more relevant studies.

Tinnitus is the perception of a phantom auditory sensation in the absence of an external sound source. Animal research has shown that VNS paired with sound stimuli can induce neural plasticity in the auditory cortex in a controlled manner [108]. A few human studies that followed suggested that VNS paired with tones stripped of the tinnitus frequency might improve tinnitus-related symptoms [109,110,111]. There is no reliable evidence to date showing that taVNS alone without paired sound stimuli is effective for tinnitus treatment. Higher-quality research is needed for both paired and unpaired taVNS to compensate for the flaws of existing studies and address the gaps in the current knowledge on the subject, such as proper stimulation parameters, longer follow-up periods, and the most responsive tinnitus populations [112].

TaVNS has been reported to be effective in the treatment of primary insomnia. Primary insomnia patients often show autonomic nervous system imbalance, elevated levels of neurogenic inflammatory factors, and hypersensitivity to external noise or emotional stimuli. TaVNS directly attenuates autonomic nerve imbalance, activates cholinergic neuron system, and inhibits the release of inflammatory mediators. Imaging studies have shown that taVNS regulates neuronal activity in the gray matter, hypothalamus, thalamus, and hippocampus during the vertical phase, which are brain regions closely related to sleep disorders [113].

3.2.4. 통증, 이명 및 불면증

섬유근육통(FM) 증후군은 만성적 광범위 통증, 수면 문제, 피로 및 인지 장애를 특징으로 하는 흔한 질환이다. 공개 라벨 1/2상 임상시험에 따르면 VNS는 기존 치료에 반응하지 않는 FM 환자에게 유용한 보조 치료법이 될 수 있다[106]. 또 다른 무작위 임상시험에서는 taVNS가 FM 환자의 통증 완화와 삶의 질 개선에 효과적임을 확인했다[107]. 그러나 이러한 연구들은 통계적 증거를 제공하기에 표본 크기가 충분하지 않으며, 향후 연구에서는 표본 크기를 확대하고 더 관련성 높은 연구를 수행해야 한다.

이명은 외부 음원 없이 발생하는 유령 청각 감각이다. 동물 연구에 따르면, 소리 자극과 결합된 VNS는 청각 피질에서 통제된 방식으로 신경 가소성을 유도할 수 있다[108]. 이후 수행된 소수의 인간 연구에서는 이명 주파수를 제거한 음조와 결합된 VNS가 이명 관련 증상을 개선할 수 있음을 시사했다[109,110,111]. 현재까지 소리 자극 없이 단독으로 시행하는 경두개 신경 자극(taVNS)이 이명 치료에 효과적임을 입증하는 신뢰할 만한 증거는 없다. 기존 연구의 한계점을 보완하고 적절한 자극 매개변수, 장기 추적 관찰 기간, 가장 반응이 좋은 이명 환자 집단 등 해당 주제에 대한 현재 지식의 공백을 메우기 위해 소리 자극 병용 및 비병용 taVNS 모두에 대한 고품질 연구가 필요하다[112].

TaVNS는 원발성 불면증 치료에 효과적이라고 보고되었다. 원발성 불면증 환자는 자율신경계 불균형, 신경성 염증 인자 수치 상승, 외부 소음 또는 정서적 자극에 대한 과민성을 흔히 보인다. TaVNS는 자율신경 불균형을 직접적으로 완화시키고, 콜린성 신경계 활성화를 촉진하며, 염증 매개체 방출을 억제한다. 영상 연구에 따르면, 수직 파동 동안 taVNS는 수면 장애와 밀접한 관련이 있는 뇌 영역인 회백질, 시상하부, 시상, 해마의 신경 세포 활동을 조절하는 것으로 나타났습니다 [113].

3.2.5. Parasympathetic Control of Autonomic Functions

VNS activates the parasympathetic nervous system through the VN, which plays a central role in regulating autonomic functions. By modulating parasympathetic tone, VNS can restore autonomic balance, particularly in conditions characterized by sympathetic overactivity, such as heart failure, inflammatory diseases, and metabolic disorders. For instance, studies have demonstrated that VNS improves heart rate variability and reduces sympathetic hyperactivity in patients with heart failure, highlighting its direct influence on autonomic regulation [114]. Additionally, VNS has been shown to enhance gastrointestinal motility and reduce inflammation through parasympathetic pathways, further supporting its role in autonomic control [17]. Ignoring this aspect limits the comprehensive understanding of VNS’s therapeutic potential and its broader applications in autonomic dysfunction-related conditions.

3.2.5. 자율 기능의 부교감 신경 조절

VNS는 자율 기능 조절에 핵심적인 역할을 하는 미주신경(VN)을 통해 부교감 신경계를 활성화합니다. 부교감 신경 긴장도를 조절함으로써 VNS는 특히 심부전, 염증성 질환 및 대사 장애와 같이 교감 신경 과잉 활동이 특징인 상태에서 자율 신경 균형을 회복시킬 수 있습니다. 예를 들어, 연구에 따르면 VNS는 심부전 환자의 심박 변이도를 개선하고 교감 신경 과잉 활동을 감소시켜 자율 신경 조절에 대한 직접적인 영향을 강조합니다 [114]. 또한 VNS는 부교감 신경 경로를 통해 위장관 운동성을 향상시키고 염증을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 자율 신경 조절에서의 역할을 더욱 뒷받침한다[17]. 이러한 측면을 간과하면 VNS의 치료적 잠재력과 자율 신경 기능 장애 관련 질환에서의 광범위한 적용 가능성에 대한 포괄적 이해가 제한된다.

4. Equipment and Parameter Selection

4.1. iVNS and nVNS

VNS, as a kind of electrical stimulation therapy, has a long-term promising application history. VNS usually refers to invasive vagus nerve stimulation (iVNS). With the deepening of theoretical research and the development of technology, people have developed non-invasive vagus nerve stimulation (nVNS) devices (Figure 2). In the past 20 years, both iVNS and nVNS have shown good results in the treatment of various diseases, including epilepsy, depression, and post-stroke motor rehabilitation.

4. 장비 및 매개변수 선택

4.1. iVNS와 nVNS

VNS는 일종의 전기 자극 요법으로, 오랜 기간 유망한 적용 역사를 지니고 있습니다.

VNS는 일반적으로 침습적 미주신경 자극(iVNS)을 의미합니다.

이론 연구의 심화와 기술 발전에 따라 비침습적 미주신경 자극(nVNS) 장치들이 개발되었습니다(그림 2).

지난 20년간 iVNS와 nVNS 모두 간질, 우울증, 뇌졸중 후 운동 재활 등 다양한 질환 치료에서 우수한 결과를 보여주었습니다.

Figure 2.

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Three methods of VNS: iVNS typically involves surgical implantation of a cuff electrode on the right cervical VN; tcVNS utilizes a handheld stimulator to directly target the cervical region, where electrical signals are transmitted through the skin to the VN; taVNS focuses on stimulating specific auricular regions, such as the cymba concha and antihelix, which are innervated by the ABVN.

VNS의 세 가지 방법: iVNS는 일반적으로 우측 경부 미주신경에 커프 전극을 수술적으로 이식하는 방식입니다; tcVNS는 휴대용 자극기를 사용하여 경추 부위를 직접 표적하며, 전기 신호가 피부를 통해 미주신경으로 전달됩니다; taVNS는 귀갑과 외이도 등 귀갑신경(ABVN)이 분포하는 특정 귀 부위를 자극하는 데 중점을 둡니다.

iVNS refers to the surgical implantation of electrode devices to the left cervical VN under general anesthesia or local anesthesia and then fixing the stimulating device on the chest. This method ensures that the current provided by the stimulator can be directly transmitted to the VN, but there is a certain surgical risk, which may cause a series of complications due to hardware solidification and surgical operation, such as bradycardia, neck pain, wound infection, tracheal hematoma, and temporary vocal cord paralysis [115].

There are two ways to use nVNS devices: transcutaneous auricular VNS (taVNS) and transcutaneous cervical VNS (tcVNS). TaVNS refers to stimulating the ear nail position, and the current is transmitted to the ear branch nerves of VN through the skin. Yakunina and others reported that cymba conchae may be the best stimulation site [116]. TcVNS directly stimulates the cervical skin with a handheld device and transmits electrical signals to the cervical VN. fMRI studies showed that taVNS and tcVNS can produce similar effects as iVNS [117,118].

Closed-loop taVNS (CL-taVNS) was officially proposed in 2020 [119]. CL-taVNS is an automatic control taVNS system regulated by biofeedback signals: motor-activated au-ricular vagus nerve stimulation (MAAVNS) and respiratory-gated auricular vagal afferent nerve stimulation (RAVANS). MAAVNS is an EMG-gated CL-taVNS. MAAVNS pairs taVNS with sports activities and provides taVNS in targeted sports activities [120]. RAVANS works on the principle that inhalation induces transient inhibition of vagal nerve activity [121]. There are three possible CL-taVNS systems for the future: electro-encephalography (EEG)-gated CL-taVNS, electrocardiography (ECG)-gated CL-taVNS, and subcutaneous humoral signal (SHS)-gated CL-taVNS. These devices can be combined with artificial intelligence to facilitate clinical treatment, so as to play a greater role in the treatment of related diseases.

The controversy between iVNS and nVNS has not been fully discussed in existing studies. Although taVNS has attracted much attention due to its non-invasiveness and safety, its mechanism of action is still questionable. Some studies have shown that taVNS may indirectly affect brainstem nuclei such as the NTS and LC by activating the afferent fibers of the ABVN in the ear, thereby regulating autonomic nerve function and inflammatory pathways [116,117,118]. However, other studies have pointed out that the clinical effect of taVNS may be derived from the co-stimulation of adjacent nerves (such as trigeminal nerve or cervical plexus) or mediated by placebo effect, rather than specific activation of the vagal pathway [3,4]. For example, a number of fMRI studies have shown that taVNS stimulation of the earlobe (pseudo stimulation site) can still induce neural responses related to the deactivation of the auditory cortex, suggesting that its role may involve the mechanism of multisensory integration [116]. In addition, the existing taVNS clinical trials generally have methodological defects, such as a lack of double-blind controls, small sample sizes, inconsistent stimulus parameters (intensity, frequency, and duration), and no systematic eval‎uation of biomarkers of VN activation (such as heart rate variability or plasma acetylcholine level). Future studies need to use strictly designed sham stimulation control groups, standardized neuroimaging verification, and multimodal physiological indicators to clarify the target of taVNS and the similarities and differences between iVNS and nVNS. Only through more rigorous experimental design can we clarify the neuroregulatory mechanism of taVNS and promote its development to precision treatment.

In general, researchers who want to study the effect of VNS on certain diseases can first use iVNS or taVNS in animal models. If effective results are found, they can further consider using taVNS or tcVNS methods in clinical practice.

iVNS는 전신 마취 또는 국소 마취 하에 좌측 경추 미주신경에 전극 장치를 수술적으로 이식한 후, 자극 장치를 가슴에 고정하는 것을 의미합니다. 이 방법은 자극기가 제공하는 전류가 미주신경에 직접 전달되도록 보장하지만, 일정한 수술적 위험이 존재합니다. 하드웨어 고착 및 수술적 조작으로 인해 서맥, 목 통증, 상처 감염, 기관 혈종, 일시적 성대 마비 등 일련의 합병증이 발생할 수 있습니다[115].

nVNS 장치 사용에는 두 가지 방법이 있습니다: 경피적 귀 VNS(taVNS)와 경피적 경부 VNS(tcVNS). TaVNS는 귀의 귓바퀴 위치(ear nail position)를 자극하는 것으로, 전류가 피부를 통해 VN의 귀가지 신경(ear branch nerves)으로 전달됩니다. Yakunina 등은 귓바퀴의 귓바퀴 곶(cymba conchae)이 최적의 자극 부위일 수 있다고 보고했습니다[116]. TcVNS는 휴대용 기기로 경부 피부를 직접 자극하여 전기 신호를 경부 미주신경으로 전달한다. fMRI 연구에 따르면 taVNS와 tcVNS는 iVNS와 유사한 효과를 나타낼 수 있다[117,118].

폐쇄 루프 taVNS(CL-taVNS)는 2020년에 공식 제안되었다[119]. CL-taVNS는 생체 피드백 신호(운동 활성화 귀부 미주신경 자극(MAAVNS) 및 호흡 게이트 귀부 미주 신경 구심성 자극(RAVANS))로 조절되는 자동 제어 taVNS 시스템이다. MAAVNS는 EMG 게이트 방식의 CL-taVNS이다. MAAVNS는 taVNS를 운동 활동과 결합하여 특정 운동 활동 시 taVNS를 제공한다[120]. RAVANS는 흡입이 미주 신경 활동의 일시적 억제를 유도한다는 원리에 기반한다[121]. 향후 개발 가능한 CL-taVNS 시스템으로는 뇌파(EEG)-게이트 CL-taVNS, 심전도(ECG)-게이트 CL-taVNS, 피하 체액 신호(SHS)-게이트 CL-taVNS 등 세 가지가 있다. 이러한 장치들은 인공 지능과 결합되어 임상 치료를 용이하게 하여 관련 질환 치료에서 더 큰 역할을 할 수 있다.

기존 연구에서는 iVNS와 nVNS 간의 논란이 충분히 논의되지 않았다. 비침습성과 안전성으로 인해 taVNS가 많은 관심을 끌고 있지만, 그 작용 기전은 여전히 의문이다. 일부 연구에 따르면, taVNS는 귀의 ABVN의 구심성 섬유를 활성화하여 NTS 및 LC와 같은 뇌간 핵에 간접적으로 영향을 미칠 수 있으며, 이를 통해 자율 신경 기능과 염증 경로를 조절할 수 있습니다 [116,117,118]. 그러나 다른 연구들은 taVNS의 임상적 효과가 미주 신경 경로의 특정 활성화보다는 인접 신경(삼차 신경이나 경부 신경총 등)의 공동 자극이나 위약 효과에 의해 매개될 수 있다고 지적했습니다[3,4]. 예를 들어, 여러 fMRI 연구에 따르면, 귀의 귓불(가짜 자극 부위)에 대한 taVNS 자극은 여전히 청각 피질의 비활성화와 관련된 신경 반응을 유도할 수 있으며, 이는 그 역할이 다감각 통합 메커니즘과 관련이 있을 수 있음을 시사합니다 [116]. 또한 기존 taVNS 임상 시험은 일반적으로 이중 맹검 대조군 부재, 작은 표본 크기, 일관성 없는 자극 매개변수(강도, 주파수, 지속 시간), 미주신경 활성화 생체표지자(심박 변이도 또는 혈장 아세틸콜린 수치 등)에 대한 체계적 평가 부재 등의 방법론적 결함을 지닌다. 향후 연구에서는 엄격히 설계된 가짜 자극 대조군, 표준화된 신경영상 검증, 다중 모드 생리 지표를 활용하여 taVNS의 표적과 iVNS-nVNS 간 유사점 및 차이점을 규명해야 한다. 보다 엄격한 실험 설계를 통해서만 taVNS의 신경 조절 기전을 명확히 하고 정밀 치료로의 발전을 촉진할 수 있다.

일반적으로 특정 질환에 대한 VNS 효과를 연구하려는 연구자들은 먼저 동물 모델에서 iVNS 또는 taVNS를 사용할 수 있다. 효과적인 결과가 확인되면 임상 현장에서 taVNS 또는 tcVNS 방법 사용을 추가로 고려할 수 있다.

4.2. Parameters

Stimulation parameters have a significant impact on the efficacy of neuromodulation; however, the field generally lacks a consensus on optimum stimulation parameters [121]. We have listed the VNS methods and their parameters used in some representative research in Table 1.

When using VNS, the electrical pulse parameters that need attention are pulse width, frequency, and current intensity. The choice of current intensity and pulse width is particularly important. Hays found in animal experiments that moderate-intensity (0.8 mA) VNS best enhances motor cortex plasticity, while low-intensity (0.4 mA) and high-intensity (1.6 mA) VNS cannot enhance plasticity [122]. The plasticity of the motor cortex exhibits an inverted U-shape relationship with VNS intensity. This study suggests that VNS stimulation intensity can affect its stimulating effect. In addition, the interaction between current intensity and pulse width should be considered.

When the current intensity is equal, increasing the pulse width can increase the VNS effect [123]. However, in actual clinical applications, patients have different sensitivities to current intensity. Clinicians generally use current intensities within the range of values that are tolerable to patients. The current intensity of iVNS is generally between 0.25 and 3.75 mA, while the current intensity of taVNS and tcVNS depends on the manufacturer’s recommended parameters. The choice of pulse width is generally between 100 μs and 500 μs, and the frequency is generally set at 20–30 Hz. Because there is no unified parameter standard, researchers usually refer to the values reported in the research literature on similar diseases for reference. There is no standard for the number and duration of vagus nerve stimulation sessions. In general, when using iVNS, a continuous electrical stimulation of 30 s is given every 5 min. The specific number and duration of sessions are adjusted according to the experimenter’s experimental arrangements.

4.2. 매개변수

자극 매개변수는 신경조절의 효능에 상당한 영향을 미치지만,

최적 자극 매개변수에 대한 학계의 합의는 일반적으로 부족하다[121].

일부 대표적 연구에서 사용된

VNS 방법과 그 매개변수를 표 1에 정리하였다.

VNS 사용 시 주의해야 할

전기 펄스 매개변수는

펄스 폭,

주파수,

전류 강도이다.

pulse width,

frequency, and

current intensity

전류 강도와 펄스 폭의 선택은

특히 중요하다.

Hays는 동

물 실험에서 중간 강도(0.8mA) VNS가 운동 피질 가소성을 가장 효과적으로 증진시키는

반면, 저강도(0.4mA) 및 고강도(1.6mA) VNS는

가소성을 증진시키지 못한다는 사실을 발견했다[122].

운동 피질의 가소성은

VNS 강도와 역 U자형 관계를 보인다.

이 연구는 VNS 자극 강도가

자극 효과에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

또한 전류 강도와 펄스 폭 간의 상호작용을 고려해야 한다.

전류 강도가 동일할 때

펄스 폭을 증가시키면 VNS 효과를 높일 수 있다[123].

그러나

실제 임상 적용 시 환자들은 전류 강도에 대한 민감도가 다르다.

임상의들은 일반적으로

환자가 견딜 수 있는 범위 내의 전류 강도를 사용한다.

iVNS의 전류 강도는

일반적으로 0.25~3.75mA 사이이며,

taVNS 및 tcVNS의 전류 강도는 제조업체 권장 매개변수에 따라 달라집니다.

펄스 폭 선택은

일반적으로 100μs~500μs 사이이며,

주파수는 일반적으로 20~30Hz로 설정됩니다.

통일된 매개변수 기준이 없기 때문에 연구자들은 일반적으로 유사 질환에 대한 연구 문헌에 보고된 값을 참고로 삼습니다.

미주신경 자극 세션의 횟수와 지속 시간에 대한 표준은 없습니다. 일반적으로 iVNS를 사용할 때는 5분마다 30초 동안 연속적인 전기 자극을 가합니다. 구체적인 세션 횟수와 지속 시간은 실험자의 실험 설계에 따라 조정됩니다.

Table 1.

VNS usage parameters in representative studies.

DiseaseTypeParameterReferencesPulse WidthFrequencyCurrentTime Administered

Epilepsy	iVNS	500 μs	30 Hz	Tolerable setting (0.25–3.75 mA)	30 s ON, 5 min OFF, 14 weeks	Handforth et al. [49]
	taVNS	300 μs	10 Hz	Tolerable setting	3 times/1 day, 9 months	Hermann Stefan et al. [124]
Depression	iVNS	500 μs	20 Hz	Tolerable setting (0.25–3.5 mA)	30 s ON, 5 min OFF, 12 weeks	John Rush et al. [55]
	taVNS	200 μs	20 Hz	Tolerable setting (0–6 mA)	30 min each treatment, 2 times/1 day, 12 weeks	Peijing Rong et al. [125]
Headache	tcVNS	200 μs	25 Hz	Tolerable setting (≤60 mA)	120 s/dose, 6 dose/1 day, 8 weeks	Charly Gaul et al. [63] Alexander D Nesbitt et al. [126]
Stroke	iVNS	100 μs	30 Hz	0.8 mA (or lower)	0.5 s/dose, >300 dose per task, 3 times/1 week, 6 weeks	Jesse Dawson [68]
IBD	iVNS	500 μs	5 Hz	1 mA	10 s ON, 90 s OFF, 3 h/day, 5 days	J. Meregnani [71]
	iVNS	250 or 500 μs	10 Hz	0.25 mA~highest tolerable setting	30 s ON, 5 min OFF, 12 months	Valérie Sinniger [73]
RA	tcVNS	200 μs	25 Hz	Tolerable setting (≤60 mA)	120 s/dose, 3 doses per day, 5 days	AM Drewes [78]

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Currently, it is still unclear whether there is a connection between VNS parameters and different mechanisms and diseases. In future studies, an exploration into the connection between VNS parameters and mechanisms, as well as the optimal parameter ranges for different diseases, should be considered. With the continued rapid growth in popularity and application of VNS, consensus research on optimal stimulation parameters may become one of the future directions for development.

5. Summary and Conclusions

On the one hand, VNS possesses the capability to activate innate “protective” mechanisms, encompassing anti-inflammatory effects, modulation of neurotransmitter release, enhancement of neural plasticity, reduction in BBB permeability, promotion of vascular regeneration, and inhibition of apoptosis and autophagy. These multifaceted effects have led to the official approval of VNS for clinical treatment of various conditions, including epilepsy, depression, headache, stroke, and obesity. Furthermore, its potential applications extend to anti-inflammatory treatment and the management of cardiovascular and cerebrovascular diseases, as well as other brain disorders.

On the other hand, the field of VNS still faces a series of challenges. Firstly, additional animal experiments are necessary to comprehensively elucidate the mechanism of action of VNS. These experiments should be complemented by clinical trials to further explore the potential applications of VNS. Secondly, a consensus on the optimal stimulation protocol for specific diseases remains elusive, which restricts its application in clinical settings. Therefore, future research on VNS will necessitate greater focus on addressing these issues.

Abbreviations

The following abbreviations are used in this manuscript:

VN	vagus nerve
VNS	vagus nerve stimulation
ABVN	auricular branch of the vagus nerve
FDA	Food and Drug Administration
NTS	the nucleus tractus solitarius
LC	locus coeruleus
CAP	cholinergic anti-inflammatory pathway
ACh	acetylcholine
NE	norepinephrine
PPAR-γ	peroxisome proliferator-activated receptor gamma
GABA	gamma-aminobutyric acid
5-HT	serotonin
DA	dopamine
BDNF	brain-derived neurotrophic factor
I/R	ischemia/reperfusion
L-PGDS	lipocalin prostaglandin D2 synthase
BBB	Blood–brain barrier
iVNS	invasive vagus nerve stimulation
taVNS	transcutaneous auricular vagus nerve stimulation
VEGF	vascular endothelial growth factor
eNOs	endothelial nitric oxide synthase
GDF-11	growth differentiation factor 11
CBF	cerebral blood flow
nVNS	non-invasive vagus nerve stimulation
DMN	default mode network
IBD	inflammatory bowel disease
RA	rheumatoid arthritis
POI	postoperative ileus
SIRS	systemic inflammatory response syndrome
CPR	cardiopulmonary resuscitation
PD	Parkinson’s disease
ASD	autistic spectrum disorder
AD	Alzheimer’s disease
TBI	traumatic brain injury
tcVNS	transcutaneous cervical vagus nerve stimulation
CL-taVNS	closed-loop transcutaneous auricular vagus nerve stimulation
MAAVNS	motor-activated auricular vagus nerve stimulation
RAVANS	respiratory-gated auricular vagal afferent nerve stimulation

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Author Contributions

Conceptualization, methodology, supervision, project administration, and funding acquisition, K.L.; validation, investigation, data curation, writing—original draft preparation, and writing—review and editing, Z.C. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflicts of interest.

Funding Statement

This work was funded by Key Research & Development Program of Zhejiang Province, Grant/Award Number: 2023C03078; College Students’ Science and Technology Innovation Activity Plan (New Talent Plan) of Zhejiang Province, Grant/Award Number: 2024R407B049; Technology Foundation of Digital Economy Research Institute of Hangzhou Dianzi University-Yongjia, Grant/Award Number: KYH603121002T-K012.

Footnotes

Disclaimer/Publisher’s Note: The statements, opinions and data contained in all publications are solely those of the individual author(s) and contributor(s) and not of MDPI and/or the editor(s). MDPI and/or the editor(s) disclaim responsibility for any injury to people or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content.

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