Re: 전이 능력 과정.. 유전적(genetic) 변화와 비유전적(non-genetic) 재프로그래밍

[문형철]

전이과정에서

“유전적 변화는 초기에 많이 일어나고,

가소성(비유전적 변화)은 후기·전이 단계에서 더 중요해지며,

이 둘은 서로 영향을 주고받으며 함께 진화한다

Decoding-the-interplay-between-genetic-and-non-genetic-drivers-of-metastasis.pdf

10.59MB

Decoding the interplay between genetic and non-genetic drivers of metastasis
저자: Panagiotis Karras, James R. M. Black, Nicholas McGranahan, Jean-Christophe Marine
저널: Nature (2024) 629:543–554
DOI: 10.1038/s41586-024-07302-6
PMID: 38750233

전이는

암세포가 원발 부위에서 떨어져 원격 장기로 퍼지는 다단계 과정으로,

암 사망의 대부분을 차지합니다.

이 리뷰는

전이 능력을 획득하는 데 유전적(genetic) 변화와 비유전적(non-genetic) 재프로그래밍이

어떻게 상호작용하는지를 종합적으로 다룹니다.

주요 포인트

1. 유전 vs 비유전 논쟁
   전이 세포가 필요한 여러 능력을 얻는 방식이
   • 전이 특이적 유전자 변이 축적인지,
   • 비유전적(후성유전, 표현형 가소성 등) 사건인지
     오랫동안 논쟁되어 왔습니다.
2. 두 기전의 협력
   최근 연구들은 유전적·비유전적 과정이 함께 작용하여 전이 능력을 부여함을 보여줍니다.
   • 클론 진화(유전적)와
   • 표현형 가소성(비유전적)을 동시에 고려해야 합니다.
3. MIC 표현형
   Metastasis-initiating cell(MIC) 표현형은 genotype과 plasticity의 상호작용으로 결정됩니다.
4. 기술 발전의 역할
   단일세포 멀티오믹스와 바코딩 기술이 유전적·비유전적 기전 간의 상호작용을 더 잘 밝히고,
   전이의 조기 발견·차단 전략에 기여할 것으로 기대됩니다.

“전이 능력은

유전적 변이와 비유전적 가소성이 함께 작용해서 생기며,

이 둘의 상호작용을 이해해야 전이를 효과적으로 차단할 수 있다”는

2024년 Nature 리뷰입니다.

a. Primary tumour (원발 종양)

• 상피, CSC, 암세포, 면역세포(B cell, T cell, NK cell, 호중구, 대식세포, cDC), 섬유아세포, ECM, 미생물(박테리아, 진균) 등이 함께 존재
• Invasive front에서 MICs가 빠져나옴

b. Dissemination (파종)

• 림프절: 보호적·적응적 환경 (T cell, Treg, NK cell)
• 혈류:
  • Single-cell vs collective migration
  • Shear stress, fatty acids, oleic acid↑, •O₂⁻↓
  • CTCs, heterotypic clusters, homotypic clusters, 호중구, 적혈구

c. Dormancy and outbreak (휴면과 재활성화)

장기별 organotropism과 재활성화 기전:

장기                                            기전                    설명

Lungs	Inflammation-mediated awakening	NET → laminin 절단 → 에피토프 방출 → outgrowth
Liver	Dormancy awakening	활성화된 stellate cell이 CXCL12 분비 → CXCR4 결합 → NK 확장 억제 → outgrowth
Brain	Exosome-mediated outgrowth	성상교세포가 miRNA 함유 EV 분비 → PTEN↓ → outgrowth

핵심 메시지

전이는 원발 종양 → 파종 → 휴면/재활성화의 세 단계로 진행되며,
각 장기마다 다른 니치 인자가 휴면 세포를 깨우고 성장을 유도합니다

이 그림은 전이를 촉진하는 주요 생물학적 과정들을 보여줍니다.

위쪽 행

1. Cancer stemness
   • CSC (LGR5⁺) ↔ LGR5⁻ progenitor 순환
   • 이 과정에서 MIC가 나옴
2. ECM remodelling
   • 암세포가 세포외기질을 재구성하며 이동
3. Hypoxia
   • 저산소 → HIF-1α 안정화 → HIF-1β와 결합 → HRE(hypoxia response element) 활성화

아래쪽 행

1. Immune evasion
   • T cell exclusion
   • Immunosuppressive macrophages
   • NK cell evasion
   • PCR2 complex가 MHC-I 유전자를 억제
2. Metabolic adaptation
   • ↑ Fatty acid uptake (CD36)
   • ↑ Translational reprogramming
   • ↑ Mitochondrial biogenesis
   • ↓ PHGDH
3. Microbiota
   • Bacteria와 Fungi가 전이 과정에 관여

핵심 메시지

전이는 단일 기전이 아니라,
암 줄기성, ECM 재형성, 저산소, 면역 회피, 대사 적응, 미생물 등
여러 과정이 함께 작용해서 촉진됩니다.

이 그림은 MIC 표현형이 genotype과 plasticity의 상호작용으로 결정됨을 보여줍니다.

핵심 개념

• 위쪽: Genotype and plasticity
  → Phenotype는 클론의 genotype과 plasticity에 의존

아래쪽 두 산 모양 그래프

• 왼쪽 산: 하나의 genotype(원)에서 여러 phenotype(다양한 크기의 원)으로 가는 화살표
• 오른쪽 산: 또 다른 genotype에서 다른 패턴의 phenotype으로 매핑

하단 설명

의미

• 같은 genotype이라도 plasticity 때문에 여러 다른 표현형(phenotype)을 가질 수 있음
• 반대로, 다른 genotype도 비슷한 표현형을 만들 수 있음
• 따라서 MIC 표현형은 유전자형만으로 결정되지 않고, genotype + 가소성(plasticity)의 조합으로 결정됩니다.

한 줄 요약

“하나의 genotype이 여러 phenotype을 만들 수 있으며(one-to-many mapping), MIC 표현형은 genotype과 plasticity가 함께 작용한 결과”라는 점을 시각화한 그림입니다

이 그림은 파종(dissemination)과 휴면(dormancy)의 시기와 발생 패턴을 보여줍니다.

위쪽: 임상 단계

• Stage I–III: 원발 종양만 존재
• Stage IV: 여러 장기로 전이 확산

중간: Dissemination and colonization (파종과 정착)

시간에 따른 발생 빈도 그래프 3가지 패턴:

1. Early
   초기에 한 번 높게 발생 후 감소
2. Continuous
   시간이 지날수록 계속 증가
3. Fluctuating
   파도처럼 반복적으로 오르내림

아래쪽: Dormancy (휴면)

1. Early
   초기에 높게 발생 후 감소
2. Negligible
   거의 발생하지 않음 (평평)
3. Partial and late
   후기에 부분적으로 발생

핵심 메시지

파종과 휴면은 암이 진행되면서 다양한 시점과 패턴으로 일어날 수 있으며,
항상 같은 시기에 일어나는 것이 아니라는 점을 보여줍니다.

이 그림은

전이를 일으키는 유전적 사건과 비유전적 사건이

시간에 따라 어떻게 달라지는지를 한눈에 보여줍니다.

---

위쪽 그래프: Genetic events (유전적 사건)

• 초반에 높았다가 점차 감소하는 곡선
• 표시: “High genetic variation; early genome instability”
  • 암 초기(정상 → 암 전환기)에 유전자 변이와 유전체 불안정성이 많이 일어남
  • 이 시기 유전적 변화가 종양의 진화 방향을 크게 결정

→ 유전적 변화는 주로 암 초기 단계에 중요합니다.

---

아래쪽 그래프: Non-genetic events (비유전적 사건)

• 초반에는 낮고, 시간이 갈수록 점점 증가하는 곡선
• 단계별 설명:
  1. Early low phenotypic plasticity
     초기에는 표현형 가소성이 낮음
  2. Stimulation from microenvironment
     미세환경의 자극을 받음
  3. Immune evasion and exhaustion
     면역 회피와 면역 소진
  4. Immune, circulating and macroenvironmental pressures
     면역·순환·거시환경 압력이 커짐

→ 비유전적 변화(가소성)는 전이가 진행될수록, 특히 파종과 치료 적응 단계에서 더 중요해집니다.

---

가운데 화살표: Co-evolution (공동 진화)

유전적 사건과 비유전적 사건이 서로 영향을 주고받으며 함께 진화한다는 의미입니다.

---

그림 캡션 핵심 요약 (쉽게)

• 유전적 변화: 암 초기에 특히 중요 (정상 → 암 전환)
• 표현형 가소성(비유전적): 초기에는 역할이 작지만, 전이와 치료 적응 단계에서 매우 중요해짐
• 암세포와 종양 미세환경(TME)은 서로 영향을 주고받으며 양방향으로 상호작용함

---

한 줄 요약

“유전적 변화는 초기에 많이 일어나고, 가소성(비유전적 변화)은 후기·전이 단계에서 더 중요해지며, 이 둘은 서로 영향을 주고받으며 함께 진화한다”는 그림입니다.

이 박스는 전이 연구 성과를 임상으로 연결하는 전략과 과제를 정리한 부분입니다.

주요 내용 요약

1. 항전이 약물 개발의 전환
   지금까지 대부분의 임상시험은 말기 종양 치료에 집중했으나, 최근 전이 예방·억제 약물 개발로 방향이 바뀌고 있습니다.
   FDA가 전이 없는 생존(metastasis-free survival)을 임상시험 1차 평가변수로 승인한 것이 중요한 진전입니다.
2. MIC 표적 전략
   • MIC 활성을 직접 표적
   • 휴면에서 깨어나는 것을 막음
   • 면역 체계 활동을 증가
     → 이 세 가지 방향이 유망합니다.
3. EMT 표적
   EMT 표현형을 표적으로 하면 조기 전이 확산을 줄일 수 있습니다.
   예: netrin-1(Ntn1)과 수용체 UNC5B를 표적으로 한 항체가 전임상에서 화학요법 감수성을 높였고, 자궁내막암에서 1차 항-netrin-1 항체 임상시험도 진행 중입니다.
4. TME와 종양의 상호작용 표적
   암세포 가소성, 기질-암세포 간 이종 소통, 니치 의존적 재프로그래밍을 고려해야 합니다.
5. 액체 생검과 공간 멀티오믹스
   • 순환 종양 DNA, 엑소좀, CTC 검출로 조기 진단·모니터링 가능
   • 단일세포 멀티오믹스와 공간 분석으로 전이 니치와 고위험 세포를 더 정확히 파악
6. 정밀의학의 한계와 새로운 방향
   MIC(와 CSC) 표현형은 나머지 암세포에 없는 고유한 유전적 특징을 반드시 가지지 않습니다.
   따라서 “돌연변이 찾아 약 개발” 방식만으로는 부족하며, 가소성과 암 진화를 고려한 치료가 필요합니다.
7. 생활습관 연구 필요
   식이, 운동, 스트레스 관리 등 거시환경 요인이 전이 발생에 미치는 영향을 연구해야 합니다.

한 줄 요약

“전이를 막기 위해서는

MIC·EMT·TME를 표적으로 하고,

액체 생검·공간 오믹스를 활용하며,

유전적 돌연변이뿐 아니라 가소성과 진화를 함께 고려하는 치료 전략이 필요하다”는 내용입니다.

도표의 관점(후기·전이 단계에서 비유전적/가소성 변화가 더 중요해지므로,

이를 차단하는 후성유전학적 치료가 유망)을 지지하는

최신 고영향력 논문

1. Pharmacological targeting of the cancer epigenome

Mabe NW, Perry JA, Malone CF, Stegmaier K.
Nature Cancer. 2024 Jun;5(6):844–865.
DOI: 10.1038/s43018-024-00777-2

• 후성유전 이상이 암 개시·유지·치료 저항의 핵심 특징임을 강조
• 후성유전 억제제 개발 현황과 임상 적용 가능성 정리
• 가소성·계보 가소성이 치료 저항의 기전임을 다루며, 후성유전 표적의 필요성을 뒷받침

이 논문은

암의 후성유전체(epigenome)를 약물로 표적하는 최신 현황과 과제를 정리한 리뷰입니다.

후성유전적 이상(epigenetic dysregulation)은

암의 발생, 유지, 치료 저항의 hallmark로 점점 더 중요하게 인식되고 있습니다.

이에 따라

후성유전 치료제 개발이 활발히 진행되고 있으며,

유망한 결과와 함께 한계도 드러나고 있습니다.

현재 승인 현황

미국 FDA에서 3가지 계열의 후성유전 억제제가 승인되었습니다.
그 외에도 많은 약물이 임상시험 중입니다.

리뷰의 주요 내용

• 각 후성유전 약물 계열의 최신 개발 현황
• 치료적 의미와 한계
• 암에서 후성유전학의 역할에 대한 새로운 통찰
• 후성유전적 가소성(lineage plasticity)이 치료 저항 기전으로 작용하는 측면

히스톤 3(Histone 3)의 라이신(K) 잔기와 DNA CpG를 중심으로,

Writer(작성자), Eraser(지우개), **Reader(독자)**를 색으로 구분하고 있습니다.

• 파란색 원: Methylation (메틸화)
• 빨간색 원: Acetylation (아세틸화)
• 분홍색: Reader

---

주요 표적과 약물

DNA 메틸화

• DNMT: 5'-azacytidine*, decitabine*, guadecitabine
  (*FDA 승인)

히스톤 메틸화 Writer

• EZH2: tazemetostat* (승인), Valemetostat, PF-06821497 등
• EED: MAK683, APG-5918, ORIC-944
• KMT2A/Menin: BMF-219, revumenib, ziftomenib 등
• DOT1L: pinometostat
• NSD2: KTX-1001

히스톤 아세틸화 관련

• P300/CBP: FT-7051, inobrodib, EP31670
• KAT6A: PF-07248144
• HDACs (Eraser): romidepsin*, vorinostat*, belinostat*, panobinostat* 등 다수

히스톤 탈메틸화

• LSD1: iadademstat, GSK2879552, bomedemstat 등

Reader

• BET: trotabresib, BMS-986158, mivebresib 등
• BRD9: FHD-609, CFT-8634

크로마틴 리모델링

• SMARCA2: PRT3789
• SMARCA2/4: FHD-286
• SWI/SNF 복합체 관련

---

핵심 포인트

암에서 후성유전 이상을 표적으로 하는 약물이 매우 다양하게 개발되고 있으며,
이미 FDA 승인된 것(*)도 있고 임상시험 중인 것도 많습니다.
주로 DNA 메틸화, 히스톤 메틸화/아세틸화, BET 단백질, SWI/SNF 복합체 등을 겨냥합니다

암세포는

유전자를 켜거나 끄는 방식을 비정상적으로 바꿉니다.

이 그림은

그 스위치를 약물로 어떻게 조절할 수 있는지를 보여줍니다.

A. 크로마틴을 열고 닫는 스위치

• 왼쪽: 유전자가 잠긴 상태 (이질염색질)
  PRC1, PRC2 같은 단백질이 히스톤에 표시를 달아 크로마틴을 꽉 조입니다.
• 오른쪽: 유전자가 열린 상태 (접근 가능한 크로마틴)
• BAF 복합체는 크로마틴을 여는 역할을 합니다.
  이 기능이 망가지면(LOF BAF) 유전자가 더 잘 잠깁니다.

→ 약물을 써서 이 균형을 조절할 수 있습니다.

B. 유전자를 켜는 기계

암유전자가 활성화될 때:

1. 암유전자 전사인자(Oncogenic TF)가 자리에 앉음
2. P300이 아세틸화 표시를 달아 크로마틴을 염
3. BRD4가 그 표시를 읽고 RNA 중합효소(Pol II)를 불러옴
4. 유전자가 발현됨

→ **BRD4를 막는 약물(BET 억제제)**을 쓰면 이 과정을 끊을 수 있습니다.

한 줄 요약

암세포가 유전자를 마음대로 켜고 끄는 스위치를 약물로 다시 조절하려는 전략을 그린 그림입니다.

위쪽: 유전자를 길게 읽는 기계

Super elongation complex라는 단백질 묶음이 있습니다.
이 기계가 잘 돌아가면 유전자가 더 많이 발현됩니다.
암에서는 이 기계가 과하게 돌아가기도 해서, 약물로 막을 수 있는 표적이 됩니다.

히스톤에 붙는 표시(메틸, 아세틸, 유비퀴틴)도 함께 그려져 있습니다.
이 표시들이 “이 유전자를 읽어라/읽지 마라”는 신호를 줍니다.

아래쪽: 유전자를 끄는 여러 가지 팀

PRC1이라는 단백질 팀이 유전자를 끄는 역할을 합니다.
그런데 이 팀이 한 종류가 아니라 여러 버전이 있습니다 (PRC1.1, PRC1.3, PRC1.6, canonical 등).

각 버전마다 구성원이 조금씩 다릅니다.
암에서는 특정 버전이 비정상적으로 작동할 수 있어서, 그 버전을 겨냥하는 약물이 연구되고 있습니다.

A. 약물 내성 세포의 출현

• 왼쪽: 치료 전(naive)에는 여러 종류의 세포가 섞여 있음
• 약물을 주면(+drug) 대부분 죽지만, 일부 세포(빨간색)가 살아남아 약물 내성(drug-tolerant) 상태가 됨
• 점선 화살표는 이 내성이 가역적일 수 있음을 의미

B. 전구세포에서 분화 상태로의 전환

• 전구세포(Progenitor cell)에서 여러 분화 경로로 갈 수 있음
• 약물을 주면 특정 분화 상태(파란색, 초록색, 빨간색)로 전환되거나, 그 상태가 유지됨
• 암세포가 계통을 바꿔 약물에 저항하는 모습을 표현

C. 분자적 기전 예시 (Menin, EZH2)

• 왼쪽: KMT2A–Menin 복합체가 Gene x의 K4 메틸화를 조절
• 중간: Menin 억제제를 쓰면 이 복합체가 깨지면서 유전자 조절이 변화
• 오른쪽: EZH2 억제제를 쓰면 K27 메틸화가 줄어들면서 Gene y의 상태가 바뀜
• 결과적으로 암세포가 새로운 유전자 프로그램을 켜서 약물에 적응

핵심 메시지

암세포는 약물을 받으면 단순히 죽는 것이 아니라,
후성유전적 변화를 통해 다른 계통이나 상태로 전환하면서 살아남을 수 있습니다.
이것이 치료 저항의 중요한 기전이며, Menin 억제제나 EZH2 억제제 같은 후성유전 약물이 이 과정에 관여할 수 있습니다.

2. Epigenomic heterogeneity as a source of tumour evolution

Laisné M, Lupien M, Vallot C.
Nature Reviews Cancer. 2025 Jan;25(1):7–26.
DOI: 10.1038/s41568-024-00757-9

• 같은 genotype에서도 다양한 세포 상태가 나올 수 있으며, 이는 후성유전적 이질성·가소성 때문이라고 설명
• 후성유전 이질성이 종양 진화의 원천이 됨을 강조
• 이를 제한하는 치료 전략의 필요성을 제시 (도표의 “non-genetic events 증가” 개념과 직접 연결)

이 논문은

후성유전체 이질성(epigenomic heterogeneity)이

종양 진화의 원천이 될 수 있다는 개념을 탐구한 리뷰입니다.

최근 10년간

DNA 서열 변이를 표적으로 하는 치료제가

큰 진전을 이루었습니다.

그러나

같은 유전자형에서도 다양한 세포 상태가 나올 수 있기 때문에,

유전적 접근만으로는 한계가 있습니다.

세포 상태의 다양성은 후성유전적 과정에 의해 조절되며,

이 과정이 깨지면 암에서 비정상적인 세포 상태가 나타납니다.

주요 내용

• 단일세포 기술의 발전으로 종양의 후성유전체 이질성을 정량하고 기전을 이해할 수 있게 되었습니다.
• 이 리뷰는 후성유전체 이질성과 가소성이 세포 상태의 저장소(reservoir) 역할을 하며, 이것이 종양 진화의 원천이 된다는 아이디어를 탐구합니다.
• 후성유전체 이질성을 측정하는 방법과 그 원인·결과를 다룹니다:
  • 후성유전적 재프로그래밍
  • 확률적(stochastic) 변화
  • 지속되는 기억(lasting memory)
• 장기적으로 암 발생과 진행을 제한하기 위해 후성유전체 이질성을 억제하는 새로운 치료 전략도 논의합니다.

한 줄 요약

암 진화는

유전자 돌연변이만으로 설명되지 않으며,

후성유전체의 다양성과 가소성이 다양한 세포 상태를 만들어 종양이 진화하고 치료에 저항하는 중요한 원천이 된다는

2025년 리뷰입니다.

a. 측정할 수 있는 4가지 정보

1. DNA 메틸화: DNA에 메틸기가 붙으면 유전자가 꺼지기 쉬움
2. 히스톤 변형: 히스톤에 붙는 표시 (아세틸, 메틸 등)로 유전자가 켜지거나 꺼짐
3. 크로마틴 접근성: 크로마틴이 열려 있으면 유전자를 읽을 수 있음
4. 크로마틴 구조 / 공간적 후성유전체: 염색체가 어떻게 접혀 있는지, 핵 안에서 어디에 위치하는지

---

b. 부위별로 어떻게 다른지

프로모터·유전자

• 활성(Active): DNA 메틸화 낮음, H3K27ac·H3K4me3 높음, 크로마틴 열림
• 이중성(Bivalent): 켜는 표시(H3K4me3)와 끄는 표시(H3K27me3)가 동시에 있음

인핸서

• 활성: H3K27ac, H3K4me1 높음
• 이중성: 활성·억제 표시가 함께 있음

이질염색질

• 구성적(Constitutive): 항상 잠김, H3K9me3
• 조건적(Facultative): 필요할 때 잠김, H3K27me3

---

한 줄 요약

유전자가 켜지고 꺼지는 여러 표시(메틸화, 히스톤 변형, 크로마틴 열림)를 단일세포에서 측정할 수 있으며, 활성·이중성·이질염색질 상태에 따라 표시 패턴이 다르다는 그림입니다.

종양의 후성유전체 이질성을

단일세포 수준에서 분석하는 방법을 정리한 것입니다.

1. DNA 메틸화

• DNA에 메틸기가 붙으면 유전자가 꺼지기 쉽습니다 (특히 CpG 섬).
• 암에서는 DNA 메틸화가 비정상적으로 조절되어 종양 억제 유전자가 꺼지거나 암유전자가 켜집니다.
• 단일세포 분석: 바이설파이트 처리나 단일세포 탈메틸화 방법을 이용해 각 세포의 메틸화 패턴을 볼 수 있습니다.
• 메틸화는 비교적 안정적이라 세포 계통을 추적하는 데도 사용됩니다.

2. 크로마틴 접근성

• 크로마틴이 열려 있으면 전사인자가 접근할 수 있습니다.
• scATAC-seq 같은 방법으로 단일세포에서 열린 크로마틴 영역을 측정합니다.
• 유방암, 대장암, 신경교종, 백혈병 등 다양한 암에서 사용되고 있습니다.
• RNA 발현과 동시에 측정하기도 합니다.

3. 히스톤 변형

• 히스톤에 붙는 표시(H3K4me1, H3K4me3, H3K27ac, H3K27me3, H3K9me3 등)로 활성/억제 상태를 알 수 있습니다.
• scChIP-seq, CUT&RUN, CUT&Tag 같은 방법으로 단일세포에서 히스톤 변형을 측정합니다.
• 여러 히스톤 표시를 동시에 보거나, CyTOF로 히스톤 변형 수준을 측정해 세포 집단을 구분하기도 합니다.

핵심 포인트

단일세포 후성유전체 분석은
DNA 메틸화, 크로마틴 열림, 히스톤 변형을 세포 하나하나에서 측정해
종양 안의 다양한 세포 상태를 파악하는 기술입니다.

세 가지 암에서

후성유전체 이질성이 어떻게 나타나고

어떤 결과를 낳는지를 보여줍니다.

a. 전암 세포의 크로마틴 변이 — 바렛 식도

• 바렛 식도는 식도가 위나 장 상피처럼 변하는 전암 상태입니다.
• 단일세포 ATAC 분석 결과, 같은 조직 안에서도 위 특이적, 식도 특이적, 장 특이적 크로마틴 상태가 혼재합니다.
• 세포들이 이미 여러 정체성(위·장·편평상피)을 동시에 가지고 있는 메타플라스틱 상태를 보여줍니다.

b. 종양 내 후성유전체 이질성 — 교모세포종

• 교모세포종 안에서도 DNA 메틸화 패턴과 세포 상태가 다양합니다.
• 별아교세포 유사, 희소돌기교세포 전구 유사, 신경 전구 유사, 간엽 유사 세포 등이 섞여 있습니다.
• 메틸화 패턴이 세포 상태와 연결되어 있음을 보여줍니다.

c. 기존에 존재하던 저항 유사 세포 — 루미날 유방암

• 호르몬 치료 전에도 이미 저항 유사(resistant-like) 세포가 소수 존재합니다.
• 치료 후에는 민감한 세포는 줄어들고, 저항 세포가 선택적으로 살아남습니다.
• 히스톤 마크 신호로 민감·저항 상태를 구분할 수 있습니다.

후성유전체 이질성을

어떻게 추적하고 해석하는지를 보여줍니다.

a. 후성유전체 궤적 (Epigenomic trajectories)

시간에 따라 세포를 샘플링하면, 세포들이 여러 **에피클론(Epi-clone)**으로 나뉘며 진화하는 모습을 볼 수 있습니다.
같은 출발점에서 시작해도 후성유전체 변화가 쌓이면서 서로 다른 경로로 갈라집니다.

b. 과거와 미래를 추론하는 방법

단일세포 후성유전체 데이터를 이용해:

• Retrospective (과거 추적): 세포 계통을 거꾸로 재구성
• Prospective (미래 예측): 세포의 잠재력(potency)을 추론

c. 세포 내 후성유전체 변이 (Intracellular)

• 같은 세포 안에서 연관된 특징(예: 인접한 CpG)들이 얼마나 일관되게 변하는지
• 변이가 낮으면 안정적, 높으면 불안정(높은 엔트로피)

d. 세포 간 후성유전체 변이 (Cell-to-cell)

• 같은 에피클론 내 세포들끼리 얼마나 비슷한지
• 일치도가 높으면 안정된 클론, 낮으면 이질성이 큰 상태

e. 세포 내 후성유전체 무질서 (Intracellular disorder)

• 여러 후성유전 정보(메틸화, 히스톤 변형 등)가 서로 얼마나 일치하는지
• 일치도가 높으면 안정된 세포 상태
• 일치도가 낮으면 불안정하고 잠재력이 높은(가소성 큰) 상태

후성유전체 변화가

종양 진화와 치료 저항에 어떻게 기여하는지를 에너지 풍경으로 표현한 것입니다.

a. 세 가지 단계

1. Increasing epigenomic heterogeneity
   분자적 노이즈가 커지면서 세포 상태의 분산(variance)이 증가합니다. 같은 유전자형이라도 다양한 상태가 생깁니다.
2. Inducing epigenomic reprogramming
   자극(stimuli)이 오면 에너지 장벽(Ea)을 넘어 새로운 상태로 전환됩니다.
3. Embedding epigenomic memory
   자극이 사라져도 새로운 상태가 기억으로 남습니다. 다시 원래 상태로 돌아가려면 더 높은 에너지(Ea2)가 필요합니다.

b. 종양 진화 과정

건강한 세포 → 전암 세포 → 원발 종양 세포 → 원격 전이 세포로 진행하면서
유전적·비유전적 스트레스가 후성유전체 상태를 변화시킵니다.
① 이질성 증가 → ② 재프로그래밍 → ③ 기억 형성 순으로 진행됩니다.

c. 치료 과정에서의 변화

종양 세포 중 일부가 **약물 내성 지속 세포(DTP, drug-tolerant persister)**가 됩니다.

• Pre-DTP → Non-cycling DTP → Cycling DTP → 완전 저항 세포
• 치료 자극이 가소성을 유도하고, 일부 세포가 저항 상태로 고정됩니다.

암세포가 약물에 저항하는 방향으로 변하는 것을 후성유전 치료로 어떻게 막을 수 있는지를 그린 그림입니다.

---

a. 저항 세포의 약점을 공격

항암치료 후 살아남은 **약물 내성 지속 세포(DTP)**는 후성유전적으로 취약한 상태가 됩니다.
이때 후성유전 치료를 추가로 하면 이 저항 세포들을 더 효과적으로 제거할 수 있습니다.

b. 재프로그래밍을 막거나 되돌리기

1. 재프로그래밍 방지: 항암치료와 후성유전 치료를 같이 써서, 세포가 저항 상태로 바뀌는 것 자체를 막음
2. 획득한 변화 되돌리기: 이미 저항 상태로 바뀐 세포를 후성유전 치료로 원래 상태로 되돌린 뒤, 다시 항암치료를 함

c. 불안정성과 이질성을 제한

후성유전 치료를 먼저 해서 세포 상태가 너무 다양해지는 것을 억제합니다.
그 다음 항암치료를 하면 저항 세포가 잘 생기지 않습니다.

약물이 아닌 생활습관 개입 중심,

2022–2025년 주요 논문

---

1. β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer

Dmitrieva-Posocco et al., Nature (2022)

• 내용: 케톤 식이와 케톤체 **β-hydroxybutyrate (BHB)**가 대장암 발생·증식을 강하게 억제합니다.
• 기전: BHB가 수용체 HCAR2를 통해 전사인자 HOPX를 유도하고, HDAC 억제 효과로 히스톤 아세틸화를 조절해 세포 증식을 줄입니다.
• 의미: 케톤 식이가 후성유전적(HDAC 억제)으로 암 개시를 억제할 수 있음을 보여준 대표 논문입니다.
• DOI: 10.1038/s41586-022-04649-6

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9448510/

β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer
저널: Nature (2022)
DOI: 10.1038/s41586-022-04649-6
저자: Oxana Dmitrieva-Posocco 등

이 논문은

**케톤식(ketogenic diet)**이 대장암을 억제하는 이유를 밝히고,
그 핵심 물질이 **β-hydroxybutyrate(BHB)**라는 케톤체임을 보여줍니다.

주요 결과

1. 케톤식의 종양 억제 효과

• 마우스 대장암 모델에서 케톤식을 먹이면 종양 성장이 강하게 억제됨

2. BHB의 역할

• 케톤식의 효과는 BHB로 재현 가능
• BHB만 단독으로 투여해도 대장 상피세포 증식이 감소하고 종양이 줄어듦

3. 작용 기전

• BHB가 세포 표면 수용체 Hcar2에 결합
• 전사 조절인자 Hopx 발현 유도
• 세포 증식 억제

4. 인간 데이터

• 대장암 환자 조직 분석 및 오가노이드 실험에서
  BHB 수치가 높고 HOPX가 활성화되면 상피세포 증식이 감소하는 경향

---

한 줄 정리

케톤식의 대장암 억제 효과는 주로 케톤체 BHB에 의해 나타나며,
BHB가 Hcar2–Hopx 경로를 통해 대장 상피세포의 증식을 억제한다는 논문입니다

**케톤식(ketogenic diet, KD)**이 마우스 대장 종양을 억제하는 것을 보여줍니다.

---

주요 내용

a–c. 지방 함량에 따른 종양 억제

• 지방 함량이 높을수록(특히 70–90%) 종양 점수가 낮아짐
• 케톤식(고지방·저탄수화물)이 종양을 가장 강하게 억제

d–e. 유전적 모델

• Cdx2CreERTApcfl/fl 마우스에서 케톤식을 먹이면 종양 점수가 유의하게 감소

f–k. 치료 모델 vs 중단 모델

• 치료 모델(f–h): 종양이 생긴 후 케톤식으로 바꾸면 종양 수가 감소
• 중단 모델(i–k): 케톤식을 중단하면 종양이 다시 증가하는 경향

이 그림은

**β-hydroxybutyrate(BHB)**가

장 종양 성장을 억제하는 것을 보여줍니다.

주요 내용

a–e. 장 오가노이드 실험

• 장 상피 세포를 3차원으로 키운 오가노이드에 BHB를 처리
• BHB 농도가 높아질수록(0 → 25 mM) 오가노이드 크기가 작아짐
• Acetoacetate(AcAc)보다 BHB가 더 강하게 억제

f–g. 종양 오가노이드

• 대장암 유래 오가노이드(APKS)에서도 BHB 처리 시 크기 감소

h–i. 혈중 BHB 농도

• 지방 함량이 높은 식이를 먹을수록 혈중 BHB가 증가
• BHB를 추가로 주면 혈중 농도가 더 높아짐

j–k. 마우스 종양 억제

• 대조군에 비해 BHB 투여 또는 케톤식(KD) 그룹에서
  종양 수와 조직학적 종양 수가 유의하게 감소

이 그림은 인간 장 상피세포에서도 BHB가 성장을 억제하는 것을 보여줍니다.

---

주요 내용

a. 건강한 사람 또는 대장암 환자의 장 크립트(crypt)를 떼어 오가노이드로 키운 실험.

b–c. BHB 농도에 따른 오가노이드 크기

• BHB 농도가 높아질수록(0 → 50 mM) 오가노이드 크기가 작아짐
• 인간 장 상피세포에서도 BHB가 증식을 억제함

d. HOPX 발현

• BHB를 처리하면 전사 조절인자 HOPX 발현이 증가함
• HOPX는 세포 증식을 억제하는 유전자로 알려져 있음

---

한 줄 정리

마우스뿐 아니라 인간 장 상피세포 오가노이드에서도
BHB가 성장을 억제하고, 그 과정에서 HOPX 발현이 증가하는 것을 보여주는 그림입니다.

2. Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation

Qin et al., Nature Metabolism (2024)

• 내용: 케톤 식이가 유도하는 새로운 후성유전 변형인 **lysine β-hydroxybutyrylation (Kbhb)**이 암 대사를 재구성합니다.
• 기전: BHB에 의한 ALDOB 등 대사 효소의 Kbhb 변형이 해당과정을 억제하고 암세포 증식을 줄입니다.
• 의미: 케톤체가 단순히 에너지원이 아니라 히스톤·단백질 후성유전 변형을 통해 암세포 대사를 조절한다는 최신 기전 논문입니다.
• DOI: 10.1038/s42255-024-01093-w

Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation
저널: Nature Metabolism (2024)
DOI: 10.1038/s42255-024-01093-w
저자: Junhong Qin 등

이 논문은

케톤식이 암세포 대사를 바꾸는 새로운 메커니즘을 밝혔습니다.

핵심은

**라이신 β-hydroxybutyrylation(Kbhb)**이라는 단백질 변형입니다.

---

주요 결과

1. Kbhb란?

• 케톤식이나 BHB가 증가하면 생기는 단백질 변형
• 라이신(lysine)에 β-hydroxybutyryl기가 붙는 현상

2. 주요 타깃: ALDOB

• 당분해 효소 **Aldolase B(ALDOB)**의 Lys108 위치가 Kbhb로 변형됨
• 이 변형이 ALDOB의 효소 활성을 억제함

3. 암세포에 미치는 영향

• ALDOB 활성 저하 → mTOR 신호 억제
• 당분해(glycolysis) 감소
• 결과적으로 암세포 증식이 강하게 억제됨

4. 추가 기여

• 기능적으로 중요한 라이신 변형 위치를 예측하는 알고리즘(pFunK)도 개발

---

한 줄 정리

케톤식은 BHB를 통해 단백질에 Kbhb 변형을 일으키고,
그중 ALDOB의 변형이 당분해와 mTOR 신호를 억제해
암세포 증식을 막는다는 논문입니다.

3. Impact of Physical Activity on DNA Methylation Signatures in Breast Cancer Patients: A Systematic Review

관련 체계적 리뷰 + 전립선암 운동 메틸화 연구 (2024–2025)

• 내용: 신체활동이 유방암 환자에서 DNA 메틸화 패턴을 변화시켜 비정상적 메틸화를 정상화하는 방향으로 작용합니다. 전립선암에서는 활발한 운동이 전이성·치명적 진행 위험을 낮추고, 특정 유전자(CRACR2A 등) 프로모터 메틸화와 연관됩니다.
• 기전: 운동이 종양 조직과 주변 조직의 DNA 메틸화를 조절해 세포 주기, 대사 경로 등을 변화시킵니다.
• 의미: 약물 없이 **운동(유산소·submaximal 포함)**이 후성유전적으로 암 진행·전이 위험을 낮출 수 있음을 종합한 최신 근거입니다.
• 관련 논문 예: 유방암 체계적 리뷰 (2024), 전립선암 운동-메틸화 연구

이 논문은 *

*유방암 환자에서 신체 활동(Physical Activity, PA)**이
DNA 메틸화에 어떤 영향을 미치는지 정리한 체계적 문헌고찰입니다.

주요 결과

1. 전체 DNA 메틸화

• 신체 활동이 종양 조직의 전체 DNA 메틸화를 증가시키는 경향이 있음

2. 유전자 특이적 메틸화

• 다양한 유전자의 프로모터 메틸화를 변화시킴
• 주로 대사 경로, 세포주기, 유사분열, 세포 스트레스 반응 관련 유전자들이 영향을 받음

3. 바이오인포매틱스 분석

• 메틸화 변화가 나타난 유전자들이
  유방 조직을 포함한 여러 조직에서 기능한다는 것을 확인

---

의미

신체 활동은 유방암 환자에서
DNA 메틸화 패턴을 전반적으로 변화시킬 수 있으며,
이는 암 관련 유전자 조절에 영향을 줄 가능성이 있다는 리뷰입니다.

유방암 환자에서 신체 활동은
전체 및 유전자 특이적 DNA 메틸화를 변화시키며,

주로 대사·세포주기 관련 유전자에 영향을 준다는 체계적 리뷰입니다.

**신체 활동(Physical Activity)**이 DNA 메틸화를 어떻게 바꿀 수 있는지를 보여주는 개념도입니다.

---

왼쪽: 신체 활동이 일으키는 자극

신체 활동은 다음과 같은 변화를 유도할 수 있습니다.

• DNMT (메틸화 효소) 활성 변화
• TET (탈메틸화 효소) 활성 변화
• 보조인자(예: SAM) 변화
• ROS 생성
• 전사인자(Nrf2), 호르몬(에스트로겐, 코르티솔) 변화

이 자극들이 DNA 메틸화 조절 경로에 영향을 줍니다.

---

오른쪽: DNA 메틸화 변화

• DNMT1: 기존 메틸화 유지
• TET: 활성 탈메틸화 (5-methylcytosine → 5-hydroxymethylcytosine 등)
• 결과적으로
  • 유전자 특이적 메틸화 변화 (암 관련 유전자, 종양 억제 유전자 등)
  • 전체 DNA 메틸화 증가 → 유전체 안정성 향상 가능성

---

한 줄 정리

신체 활동은 DNMT·TET 활성, ROS, 호르몬 등을 통해
DNA 메틸화 패턴을 변화시킬 수 있으며,
이는 암 관련 유전자 조절과 유전체 안정성에 영향을 줄 수 있다는 개념도입니다.