[펌] 아토피 혹은 알러지와 안과 질환과의 관련된 논문 리뷰..

[HAPPEN SOMETHING]

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아래는 아토피 모델 마우스의..
각막이상에 대한 논문입니다.

Corneal abnormalities in the NC/Nga mouse: an atopic dermatitis model.Ebihara N, Funaki T, Matsuda H, Okumura K, Murakami A, Ra C.
Department of Ophthalmology, Juntendo University School of Medicine, Tokyo, Japan. ebihara@med.juntendo.ac.jp

PURPOSE: To study corneal abnormalities in the NC/Nga mouse, which is an animal model of atopic dermatitis. METHODS: To study histopathologic changes of the eyelid, conjunctiva, and cornea, we extracted the eyeballs together with upper and lower eyelids and fixed them for examination by light and electron microscopy or snap-froze them for immunohistochemistry. Transferase mediated-dUTP digoxigenin nick-end labeling staining was performed to detect apoptotic cells. In order to assess eye scratching behavior and the effect of tacroliums hydrate ointment, we made video recordings. RESULTS: Mice kept in a conventional room suffered from various grades of blepharoconjunctivitis and scratched their eyes furiously. Tacrolimus hydrate ointment reduced their eye-scratching behavior. Histopathologic study of the eyelid and conjunctiva showed that this blepharoconjunctivitis was caused by allergic inflammation. Mice with severe blepharoconjunctivitis showed thinning of the corneal epithelium, an irregular interface between the epithelium and stroma, subepithelial deposition of materials, and neovascularization of the stroma. Their corneas were cone shaped. Many transferase mediated-dUTP digoxigenin nick-end labeling-positive cells were recognized among superficial epithelial cells and keratocytes. CONCLUSIONS: NC/Nga mice are a useful animal model of atopic blepharoconjunctivitis. Various corneal disorders in these mice may depend on their eye-scratching behavior

아토피 모델 마우스인 Nc/Nga 마우스의 각막이상.
도쿄 준텐도 의과 대학의 안과의사. Ebihara N, Funaki T, Matsuda H, Okumura K, Murakami A, Ra C.

목적: 아토피 모델 마우스인 NC/Nga(앞으로 NC로 표기함) 마우스의 각막이상을 알아보기 위함이다.

방법: 안검, 결막, 각막의 조직병인적인 변화를 알기위해서 우리는 안구를 뽑고, 위쪽과 아래쪽의 안검을 뽑아냈다. 그리고 고정해서 광학, 전자현미경으로 보았다. 그리고 면역조직화학검사를 위해서 순간적으로 얼렸다. 아토피 세포를 추적하기 위해서Transferase mediated-dUTP digoxigenin nick-end labeling 염색법이 수행되었다. 눈을 긁는행동을 조사하고, 타크로리무스(프로토픽연고)의 효과를 알기위해서, 우리는 비디오로 레코딩을 하였다.
결과: 마우스들은 전통적인 공간(해석: 여기서의 전통적인 공간이란 아주 더러운 방을 의미하며, 모델마우스가 저절로 아토피를 유발하는 환경을 뜻함)에서 다양한 정도의 안검-결막염으로 고생을하고 있었고, 그들의 눈들을 격력하게 긁어대고 있었다. 타크로리무스(프로토픽)연고는 그들의 눈을 긁는 행동을 줄여주었다. 조직병리학적인 안검과 결막에 대한 검사를 통해서 우리는 안검-결막염이 알러지 염증의 결과라는것을 알수 있었다. 안검 결막염을 심하게 앓고 있는 마우스들은 각막상피층이 얇아져 있었고, 상피와 기질간에 불규칙한 경계면을 이루고 있었고, 상피아래 조직의 이탈, 기질내에 신생혈관등이 나타나 있었다. 그들의 각막은 옥수수모양처럼 생겼다. 상피세포의 표면과 각질세포에 transferase mediated-dUTP digoxigenin nick-end labeling 염색에 양성반응하는 세포들이 많이 나타났다.

결론: NC 마우스는 아토피성 안검결막염 의 동물모델에 아주 적합한 모델이고, 이러한 다양한 각막의 이상은 그들의 눈을 긁는 행동에 달려있는것으로 보인다.

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이 논문의 내용과 결론을 봐서도.. 아토피 환자의 안구및 주변질환의 치료에 눈의 가려움을 억제할수 있는 치료는 유용하다고 생각할수 있습니다. 그리고 지레이가 눈의 가려움을 억제하거나 치료하는 효과가 있음을 눈으로 보고 있습니다. 따라서 지레이가 아토피로 인한 안구질환의 치료에 도움이 되리라고 판단하고 있습니다.
논문상으로는 프로토픽이 가려움을 억제하여 안구질환의 예방에 도움이 된다는 보고입니다. 판단은 여러분께 맡기겠습니다.
다만 위 논문에서도 아쉬운 것이 타크로리무스(프로토픽)의 안구질환에 대한 부작용은 언급이 없네요.
물론 논문 전문을 읽어보면 디스커션이 되어있을 수도 있겠습니다.

또 하나의 논문을 보겠습니다.

Jpn J Ophthalmol. 1999 Jan-Feb;43(1):53-7. Links
Ocular surface disease in atopic dermatitis.Dogru M, Nakagawa N, Tetsumoto K, Katakami C, Yamamoto M.
Department of Ophthalmology, Kobe University School of Medicine, Japan.

PURPOSE: To describe the ocular surface disorders of 362 patients with severe active atopic dermatitis (AD) treated in the Ophthalmology Department of Kobe University Hospital and Kobe Rosai Hospital Eye Clinics during the period 1994-1996. METHODS: Routine ophthalmic examinations as well as tear film break-up time (BUT) and Schirmer tests were carried out. RESULTS: Lid eczema (65.7%), atopic keratoconjunctivitis, and superficial punctate keratopathy (67.5%) were the dominant ocular diseases in these patients. Tear function tests showed a BUT value of less than 10 seconds in 62.4% of the eyes and a Schirmer test value of less than 5 mm in 56.2% of the eyes. CONCLUSIONS: A careful examination of the ocular surface is essential in treating AD patients. We also suggest that the ocular surface disorders in AD may be due to allergic reactions and disorders in tear film quantity or quality

아토피성 피부염 환자에게 있어서 눈 표면의 질환.
Dogru M, Nakagawa N, Tetsumoto K, Katakami C, Yamamoto M.
고베 의과대학 안과.

목적: 1994년- 1996년 동안 고베 대학교 안과와 고베 로사이 병원 안과에서 치료를 받았던 극심한 아토피 환자에게 있어서 눈 표면의 질환에 대하여 알아보고자 한다.
방법: 루틴한 안과 검사와 BUT 방법과 쉬르머 테스트가 시행되었다.
결과: 안검습진 65.7%, 아토피성 각결막염, 표면의 구멍난 각질병증 (67.5%)이 제일 많은 안구 질환이었다.
테스트 방법 생략..
결론: 아토피성 피부염 환자에게 있어서 조심스런 눈표면의 검사가 필수적이다. 우리는 또한 아토피성 피부염 환자의 눈 표면의 문제가 알러지성 반응과 눈물 필름 양과 질의 장애에 달려있다고 생각한다.

(결론의 뒷부분은 잘 이해가 안되는데 아마도 눈물의 분비와 안구질환의 상관성을 말한것으로 보임. 좀더 자세한 관한 것을 알려면 논문 전문을 봐야할것으로 보임)

앞부분의 언급만으로 보면.. 아토피성 피부염 환자의 눈 이상은 그들의 알러지 리액션으로 인한 것으로 나타난다고 표현했으며... 굳이 스테로이드나 치료법의 문제가 아닌.. 아토피 증상만으로 충분히 눈의 문제가 올수 있다는 이야기입니다.

즉 아토피로 인한 알러지성 결막염의 주요 증상인 눈의 가려움을 제거해 나가는것이.. 아토피로 인한 안구질환 합병증예방에 중요한 인자가 될수 있다는것을 위 논문을 통해서도 미루어 알수 있습니다.

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아래의 논문은.. 얼굴에 아토피가 있는 환자들이 스테로이드를 바른후에 녹내장이 발생할수 있다는 두가지 케이스 보고입니다.


J R Soc Med. 2004 October; 97(10): 485–486. PMCID: PMC1079619

Copyright © 2004, The Royal Society of Medicine
Facial eczema and sight-threatening glaucoma
Jonathan J Ross, MRCOphth MRCSEd, Aby Jacob, DO FRCS Glasg, and Mark Batterbury, FRCOphth
St Paul’s Eye Unit, Link 8Z, Royal Liverpool University Hospital, Liverpool L7 8XP, UK
Correspondence to: Mr Jonathan Ross, Manchester Royal Eye Hospital, Oxford Road, Manchester M13 9WH, UK E-mail: mrjonathanross@yahoo.com

CASE HISTORY
COMMENT
References Topically applied steroids are effective in the treatment of eczema, but when applied regularly to facial lesions can cause sight-threatening glaucoma.

CASE HISTORY
COMMENT
References CASE HISTORYA man aged 42 was referred to eye casualty by his general practitioner after two months of intermittent and increasingly frequent blurring of vision in his left eye. He had atopic eczema (present from childhood) and mild asthma but said he was not using any medication. The eczema was localized to the face and neck, with areas on the chest and arms; it did not appear symptomatic.

Visual acuities were 6/6 in both eyes. On slitlamp examination there were no keratic precipitates, aqueous flare or cells, nor was there pseudoexfoliation or evidence of pigment dispersion syndrome or any cause of secondary glaucoma. Intraocular pressures (IOPs) were 33 mmHg on the right and 50 mmHg on the left. Gonioscopy showed normal open grade IV angles with no increased pigmentation or rubeosis. His optic discs were healthy and symmetrical with cup-to-disc ratios of 0.2. There was no pathological change in the nerve fibre layer, no sectoral neuroretinal rim defect, and no excavation. Flyover vessels were absent. Humphrey visual fields were also normal as were pupillary reactions. Routine laboratory tests including blood count, erythrocyte sedimentation rate and liver function tests yielded nothing of note. He was treated with oral acetazolamide 250 mg four times daily and topical timolol 0.25%, which was changed to dorzolamide three times daily when the beta blocker aggravated his asthma. The next day his IOPs were 14 and 15 mmHg. On review 5 and 8 days after presentation the IOPs remained about the same. An outpatient appointment was made for two months, with instructions to continue the dorzolamide eye drops. In the absence of any signs of secondary glaucoma, this was thought to be an unusual presentation of primary open-angle glaucoma.

He returned to eye casualty six weeks after his initial referral with headache and blurred vision on the left. IOPs were 27 mmHg (right) and 49 mmHg (left). The symptoms were occurring in episodes of a few minutes, several times a day, progressive in nature. Over the previous week the vision had been particularly cloudy in the morning. The patient was using timolol drops as well as dorzolamide—the timolol drops having been restarted on his own initiative because he was concerned about damage to his vision. Intravenous acetazolamide initially brought the pressure down to 13 and 35 mmHg. Polymerase chain reaction testing for Herpes simplex virus was negative. Again he denied the use of any other medication. Over the subsequent 18 days the IOP became refractory to all medical therapy, including intravenous mannitol, and on the 18th day he underwent left trabeculectomy augmented with 5-fluorouracil, under general anaesthesia. This was two months after his initial referral. Postoperatively his IOP stabilized in the teens without medication. Within days, the right eye developed refractory high IOP, and two weeks from the first procedure he underwent right trabeculectomy with 5-fluorouracil. For four more months he attended, and during this time his IOPs remained between 9 and 14. When he then missed follow-up appointments his general practitioner was contacted. It emerged that, before development of the eye symptoms, the patient (who had now left the country) had been issued with a repeat prescription for several steroid ointments, which were for facial and periorbital eczema. Topical medication had been prescribed by the general practitioner for daily use. The patient had been using his ointments less frequently than this (about twice a week) over the past 2 years, and had not been using them regularly in the three months before we first saw him. Hydrocortisone 1%, betamethasone 0.1% and 0.25% and 0.05% with salicylic acid had been prescribed to the patient on five separate occasions over 2 years.

CASE HISTORY
COMMENT
References COMMENTTopical steroids are routinely used in the management of dermatoses.1 In this case bilateral sight-threatening glaucoma in a young adult was induced by steroid cream and did not resolve with medical therapy. When applied to the face steroid creams (some of which are available without prescription in the UK2) can raise the IOP and irreversibly damage the visual field3. If the applications are discontinued, the IOP typically falls after a lag phase, but glaucomatous damage may continue nonetheless. The duration of steroid use is important in the development of glaucoma. In previous reports, the raised intraocular pressure has been attributed to direct steroid seepage into the eye.4,5 Salicylic acid (present in one of the preparations used by our patient) facilitates penetration. Topical steroids are categorized by their potency into four groups, from mild to very potent. Betamethasone 0.1% and 0.05% are potent, hydrocortisone 1% mild and betamethasone 0.025% moderate. There is no warning in the National Formulary, or in the specific drug information leaflets, about risk of glaucoma with these preparations. The fact that the patient claimed not to be using a medication illustrates a common misconception regarding topically administered agents.

Top References1.Phillips RP, McLean JC, Taylor RJ, et al. Steroid induced glaucoma: a report of two cases with a review of morbidity and prescribing in general practice. Scott Med J 1990;35: 81–4 [PubMed].
2.Edwards C, Stillman P. The use of topical hydrocortisone. Pharm J 1987;238: 169–74.
3.Aggarwal BK, Potamitis T, Chong NH, et al. Extensive visual loss with topical facial steroids. Eye 1993;7: 664–6 [PubMed].
4.Zugerman C, Saunders D, Levit F. Glaucoma from topically applied steroids. Arch Dermatol 1976;112: 1326.
5.Cubey RB. Glaucoma following the application of corticosteroid to the skin of the eyelids. Br J Dermatol 1976;95: 207–8 [PubMed].

참고 논문을 보면.. 스테로이드를 얼굴이나 눈주변에 바르는것이 녹내장을 유발할수 있다는 논문이 이외에도 몇편 있음을 알수 있습니다.

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아래 논문은 아토피 환자의 백내장에 관한 논문입니다.

Acta Derm Venereol. 2006;86(6):515-7. Links
Ocular complications of atopic dermatitis in children.Carmi E, Defossez-Tribout C, Ganry O, Cene S, Tramier B, Milazzo S, Lok C.
Department of Dermatology, Hôpital Sud, Amiens, France.

Ocular complications of atopic dermatitis in adults are blepharitis, keratoconjunctivitis, keratoconus, uveitis, subcapsular cataract and retinal detachment. Their frequency varies from 25% to 50%. The aim of this study was to assess the frequency and type of ophthalmological complications in children with atopic dermatitis. The secondary objectives of the study were to determine whether there is a correlation between severity of atopic dermatitis, face involvement, external ocular signs and the presence of ocular complications, and to identify risk factors for ophthalmological complications. Thirty-seven boys and 22 girls, mean age 36.2 months, with atopic dermatitis were examined. Atopic dermatitis severity was mild according to the SCORAD index (31.6 +/- 17.0). Fifteen (25.4%) children had external ocular signs, one had a nuclear cataract, 11 had benign papillofollicular conjunctivitis, one had purulent bacterial conjunctivitis, one had chronic atopic blepharitis and one had amblyopia. Severity of atopic dermatitis, face involvement, and external ocular signs did not seem to influence the incidence of ocular involvement. This study suggests that severe ocular complications are rare in young children with mild atopic dermatitis.

간단하게 해석해보면... 성인 아토피 환자에게 있어서 안과적 합병증은 안검염, 각결막염, 원추각막, 포도막염, subcapsula 백내장, 망막 박리다. 이들의 유병율은 25%-50% 이다. 이 논문의 목적은 아토피를 앓고 있는 어린 아이들의 안과적 합병증의 유병율과 종류를 알아보기 위함이다. 두번째 목표는 아토피의 심한 정도, 얼굴에 있는 아토피, 외부적인 눈의 사인들과 아놔 합병증과의 특별한 관계가 있나를 아는것이다. 그리고 안과합병증의 위험요소를 확인하기 위함이다. 37명의 남자 아이들과 22명의 소녀가 동원되었고 평균적으로 36개월된 아토피를 앓고 있는 아이들이었다. 아토피성 피부염의 정도는 마일드한 정도 였으며 스코래드 점수(아토피 피부의 심한 상태를 점수화한 것)로 평균 31.6 오차범위 17 정도였다. 15명(25.4%)은 눈의 외부적인 사인들이 있었으며, 한명은 nuclear 백내장(백내장의 종류중 하나) 을 가지고 있었으며, 11명은 양성의 papillofollicular 결막염을 앓고 있었으며, 한명은 세균성 화농성 결막염을, 한명은 만성의 아토피성 안검염을, 한명은 약시를 가지고 있었다. 아토피의 심한정도와, 얼굴의 아토피 증상과, 외부적인 눈의 사인들은 안과적 질환과 상관이 없는것으로 보인다. 이 논문을 통해서 심각한 안과적 합병증은 마일드한 아토피를 가진 어린아이에게서는 드문것으로 보인다.

이 논문을 통해서 볼때.. 유소아들의 약한정도의 아토피는 안과적 합병증은 흔하지 않은것을 알수있다고 하였습니다. 하지만 성인의 경우는 서론에서 말하기를 25-50%의 아토피 환자에게서.. 안과적 합병증이 나타남을 이야기 하였습니다. 프랑스의 통계인지 아니면 세계적 통계인지는 모르나. 사실 너무 유병율이 높다는 생각이 듭니다. 조심 또 조심해야할것인데.. 예방할 특별한 방법이 있는지 모르겠습니다.

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알러지성 결막염에 대한 논문입니다.

Allergic conjunctivitis: Update on pathophysiology and prospects for future treatment
Santa Jeremy Ono BA, PhDa, , and Mark B. Abelson MDb
aDepartment of Immunology, University College London, Institutes of Ophthalmology and Child Health and Moorfields Eye Hospital, NHS Trust, London
bDepartment of Ophthalmology, Harvard Medical School and Schepens Eye Research Institute, Boston
Available online 31 December 2004.

Allergic conjunctivitis is in actuality a group of diseases affecting the ocular surface and is usually associated with type 1 hypersensitivity reactions. Two acute disorders, seasonal allergic conjunctivitis and perennial allergic conjunctivitis, exist, as do 3 chronic diseases, vernal keratoconjunctivitis, atopic keratoconjunctivitis, and giant papillary conjunctivitis. The ocular surface inflammation (usually mast cell driven) results in itching, tearing, lid and conjunctival edema–redness, and photophobia during the acute phase and can lead to a classic late-phase response (with associated eosinophilia and neutrophilia) in a subset of individuals. As is the case in other allergic diseases, a chronic disease can also develop, accompanied by remodeling of the ocular surface tissues. In severe cases the patient experiences extreme discomfort and sustains damage to the ocular surface. For such cases, there is no highly effective and safe treatment regimen. Topical administration of corticosteroids is used in severe cases but is associated with an increased risk for the development of cataracts and glaucoma. Thus there is a worldwide search for new biotargets for the treatment of these diseases. Here we provide a brief update of the clinical symptoms associated with these diseases, the rationale for disease classification, recent advances in our understanding of the pathogenesis of the diseases, and an update on both preclinical and clinical advances toward refined therapies for these diseases.

알러지성 결막염: 이에 관한 병리생리학적 업데이트와 미래의 치료에 대한 전망..
Santa Jeremy Ono BA, PhDa, , and Mark B. Abelson MDb
영국 런던대학과 미국 하바드 대학 안과 교수들의 수준높은 논문이군요.

알러지성 결막염은 실제로 안구 표면을 괴롭히는 질환들의 그룹이며 대체로 타입 1 과민성 반응이다. 두가지 급성 장애가 있는데 계절성 알러지성 결막염과 통년성(1년내내 지속되는) 알러지성 결막염이다. 이는 3가지 만성 질환으로 존재하는데 춘계(봄의) 각결막염, 아토피성 각결막염, 거대유두성 결막염이다. 눈의 표면의 염증은(보통의 경우 마스트 셀로 인해서 유발됨) 대개 가려움과 눈물, 안검과 결막의 부종과 발적, 그리고 광혐오성을 급성기에 나타내며, 이것은 각 개인들로 하여금 전통적인 지연반응으로 이끌수 있다. 다른 알러지 질환들과 유사하게 눈의 표면조직의 리모델링과 더불어서 만성적인 질환이 형성될수도 있다. 이런한 경우에는 고도로 효율적이고 안전한 치료는 아직 없다. 국소의 스테로이드 도포가 심한경우에 사용되지만 이로 인해서 백내장과 녹내장이 발생할 위험이 높아질수 있다, 그래서 이 질병 치료의 새로운 타겟에 대한 세계적인 필요가 있다. 여기에 우리는 알러지성 결막염에 대한 임상적 증상들의 새로운 짧은 업데이트와 질환의 등급에 따른 비율, 이 질환의 병리에 대한 이해의 새로운 진척, 그리고 이질환에 대한 전임상과 임상의 진보를 다루고자 한다..

초록의 내용은 대충 이렇고.
전문을 보니..
치료에 대한 구체적인 약이 개발된것은 아니고..

본문의 결론을 간단히 소개하면..
In conclusion, there has been tremendous progress in the understanding of the clinical parameters of the syndromes termed allergic conjunctivitis and the cell and molecular basis of these diseases. Current efforts are focused on developing a new treatment regimen using existing pharmaceuticals and on the identification of new biotargets for rational drug design. Several targets have been identified by using genetic, RNA profiling, and proteomic methods, and antagonists have been developed. The results of these preclinical trials are now becoming available and indicate that there will indeed be a new generation of ocular anti-inflammatory drugs. We hope that some of these will prove to be safe and effective in the treatment of this major ophthalmic condition.

이 질환에 대한 이해가 많은 진보가 있었다. 중략...
앞으로 전임상과 임상을 통해서.. 많은 시도들이 있어질것인데 이중에서 어떤것이 효과적이고 안전하기를 기대한다.. 이정도입니다.

과연... 아토피 환자에게 있어서.. 녹내장과 백내장.. 혹은 기타 안구 합병증을 예방하기 위한.. 구체적인 방법이 현재로서 어떤것이 존재하는지..
그리고 그 근거가 무엇인지.. 아직은 모르겠네요..

다만 아토피 환자에게 있어서.. 눈의 가려움을 효과적으로 줄여 나가고, 아토피 증상을 완화해가고.... 혹은 관해상태로 유지시키고, 관리해 나가는것...
이것 외에 다른 특별한 방법이 있는것인지요?

위 논문의 전문을 읽다보면 결국 눈내부나 눈주변의 결합조직의 알러지나 염증으로 인해서 안과합병증이 발생함을 알수 있습니다. 결국은 인체전체적인 면역학적 조절이 안과 합병증의 예방과 치료에도 가장 중요한 요소임을 알수 있습니다. 즉 아토피의 효과적 관리가 눈의 합병증 예방에도 키가 됨을알수 있습니다. 아토피가 좋아지는데 눈은 점점 나빠질 가능성은 별로 없다는것입니다. 물론 안과적인 체크가 병행되어져야하는것은 사실입니다. 전체적인 염증이나 알러지는 좋아지고 있는데 특별한 국소의 염증이 진행되어지거나 심해질수도 있기때문입니다.

이런 저런 측면에서볼때 스테로이드를 사용하지 않고도, 지레이가 눈과 눈 주변 가려움을 억제하는 효과가 있다면,
그리고 중증 성인 아토피 환자에게 있어서 완치는 안될지라도 어느정도 증상이 관리가 된다거나 관해상태를 유지할수 있다면.
설령 완전한 치료가 아니고 관리가 될 지언정... 안과적 합병증 예방에 상당한 도움이 아닐까 생각해 보게 됩니다. 물론 아쉽게도... 스테로이드 치료처럼. 원적외선 치료로 인한.. 녹내장이나 백내장의 부작용은 없는것인지에 대한.. 연구는 아직 발견을 못했습니다.
하지만.. 부작용이 있을수 있다는것은 늘 마음에 두어야 할것입니다.

원적외선이 눈에 조사되면 망막에 열이 발생할수 있고 이로인하여 충분이 눈에 대한 부작용이 있을수 있으니 안면부 주변에 적당량 거리로 ....하루 30분 이상의 너무 지나친 사용은 절대로 금하는것이 필요해 보입니다.

[크림엄마]

눈도 영향이 있는것 같더군요~