암방어 기전 epithelial defence against cancer 통시적 탐구!!

[문형철]

EDAC(Epithelial Defense Against Cancer, 상피세포  암방어 기전)**은

정상 상피 세포가 주변의 형질전환(변환)된 세포를 인지하고

apical extrusion(정단 방향 배출)을 통해 제거하는 비면역성 종양 억제 기전입니다.

epithelial guardians against cancer라는 용어

용어 “EDAC”는 2014년에 명명되었고, 현상 자체는 2009년부터 보고되었습니다.

통시적 핵심 논문 흐름

1. 현상 최초 발견 (2009) — 가장 중요한 기초 논문

• Hogan C, et al. Nature Cell Biology (2009)
  “Characterization of the interface between normal and transformed epithelial cells.”
  • RasV12 형질전환 MDCK 세포가 정상 세포에 둘러싸이면 apical extrusion 또는 basal protrusion이 일어남을 최초로 보고.
  • 이 현상은 형질전환 세포 단독에서는 일어나지 않는 non-cell-autonomous 과정임을 규명.
  • Cdc42, ROCK 등 관여.
  • 인용 수: 약 250–360회 (고인용).

암의 시작은

상피 세포층 안의 **한 개의 변한 세포(RasV12)**에서 시작되는데,

그 변한 세포가 정상 세포들에 둘러싸이면 두 가지 중 하나가 일어난다.

1. 위로 밀려서 빠지거나(apical extrusion),
2. **아래로 돌기(protrusion)를 내밀어 침습(invasion)**한다.
   
   

암은 대부분 한 세포가 먼저 변하고(클론성 기원),

그 후 주변 정상 세포와 계속 접촉하면서 커진다.

그런데

“변한 세포와 정상 세포가 만나는 경계에서 실제로 무슨 일이 일어나는지”는

거의 알려지지 않았다.

이 논문이 그 경계를 처음으로 자세히 보여준 연구다.

실험 모델

• 신장 상피세포(MDCK)를 사용.
• 테트라사이클린으로 온코진 RasV12를 원하는 때만 켜는 시스템을 만들었다.
• 정상 세포 사이에 RasV12 세포를 몇 개만 섞어서 배양한 뒤 관찰했다.

주요 발견 (두 가지 현상)

1. Apical extrusion (위로 밀어내기)
   정상 세포에 둘러싸인 RasV12 세포 중 상당수가 세포층 위로 밀려서 빠진다.
   → 주변 정상 세포가 “이상 세포”를 인식하고 물리적으로 밀어내는 현상으로 보인다.
2. Basal protrusion & invasion (아래로 돌기 내고 침습)
   위로 밀려나지 못한 RasV12 세포는 밑으로 동적 돌기(protrusion)를 내밀고, 기저막(basement matrix) 쪽으로 침습한다.

A. Wild type: apical extrusion (정상) 정상 상피세포에서 사멸하거나 과밀 상태에서 제거될 세포는 **정단부(apical, 위쪽/내강 쪽)**으로 빠져나갑니다.

• 압출되는 세포와 주변 세포에서 microtubule이 기저측(basolateral)으로 재배향됩니다.
• APC가 microtubule 표적화와 안정화를 조절합니다.
• 압출 세포가 생산하는 **S1P(sphingosine-1-phosphate)**가 주변 세포의 S1P₂ 수용체를 활성화합니다.
• 이에 따라 주변 세포의 actomyosin이 기저측에서 수축하면서 세포를 위로 밀어냅니다.
• 결과적으로 세포가 apical 쪽으로 압출되고, 상피 장벽은 유지됩니다.

그림에서는 S1P·S1P₂·microtubules/APC·actin·matrix가 모두 정상적으로 표시되어 있고, 아래쪽 세포가 위로 돌출되어 나가는 모습으로 표현되어 있습니다.

B. APC mutant: basal extrusion APC 돌연변이가 있으면 microtubule 조절이 깨집니다.

• APC는 microtubule을 세포 기저부로 표적화하고 actin cortex와 연결하는 데 중요합니다.
• 이 기능이 상실되면 basolateral actomyosin 수축이 제대로 일어나지 못하고, 대신 apical 쪽 수축이 우세해집니다.
• 결과적으로 세포가 **basal(아래쪽/기저막 쪽)**으로 압출됩니다.
• 이 과정은 cell-autonomous(압출되는 세포 자체 내 APC 기능 이상)하게 일어납니다.

대장암 등에서 흔한 APC truncation 돌연변이가 이 기전으로 basal extrusion을 증가시킬 수 있습니다.

C. K-Ras 또는 S1P₂ mutant: basal extrusion Oncogenic K-Ras(V12) 또는 S1P₂ 기능 이상이 있으면 apical extrusion에 필요한 신호가 차단됩니다.

• K-Ras V12 세포는 autophagy가 증가하면서 S1P를 분해합니다. 동시에 S1P₂ 발현도 감소하는 경향이 있습니다.
• S1P–S1P₂ 신호가 없으면 주변 세포의 basolateral 수축이 유도되지 않습니다.
• 대신 압출 세포 자체의 apical 수축이 일어나 basal 방향으로 빠져나갑니다.
• S1P₂ antagonist 처리만으로도 정상 세포의 apical extrusion이 억제되고 basal extrusion 비율이 높아집니다.

Basal로 압출된 세포는 생존·증식할 수 있어, 상피 아래 조직으로 침윤하는 초기 단계가 될 수 있다는 가설이 제시되었습니다.

논문의 결론

RasV12로 변한 세포는 주변이 정상인지 같은 변한 세포인지 차이를 인식할 수 있고,

그 결과에 따라 상피층에서 위로 나가거나(extrusion) 아래로 나가거나(invasion) 한다.

이 과정은 세포 주변 환경(context)에 크게 의존한다.

정상 세포들이 “여기 이상한 녀석 하나 있어!”라고 인식하면,

그 세포를 위로 밀어내서 쫓아내거나, 그렇지 못하면

그세포가 아래로 도망가면서 침습을 시작하는 것이다.

2. Src 형질전환으로의 확장 (2010)

• Kajita M, et al. Journal of Cell Science (2010)
  • v-Src 형질전환 세포도 정상 세포에 둘러싸이면 apical extrusion됨을 확인.
  • Zebrafish 배아에서도 관찰.
  • Myosin-II, FAK, MAPK 활성화가 정상 세포 존재에 의존함을 보여줌.

3. “상피 자기방어” 개념 하이라이트 (2012)

• Yamauchi H, Fujita Y. Cell Research (2012) — 사용자가 첨부한 이미지 논문
  “Epithelial self-defense against cancer.” (Research Highlight)
  • Hogan/Kajita 연구와 Leung & Brugge 연구를 종합해, 상피 조직이 형질전환 세포의 클론 확장을 억제하는 “self-defense” 환경을 제공한다고 정리.
  • 원저 논문은 아니지만 개념을 명확히 알린 초기 요약 논문.

정상 상피 조직은

단순한 구조가 아니라, 변한 세포(초기 암세포)의 증식을 억제하는 환경을 만든다.

변한 세포가 이 억제 환경을 벗어나려면 상피층에서 빠져나오거나(translocation),

세포 간 접착이 깨져야 한다.

Leung & Brugge 연구의 핵심 

인간 유방 상피세포(MCF10A)를 3D 배양해 관상(acini) 구조를 만든 뒤, 그 안의 단 한 세포에만 온코진을 발현시켰다.

• ERBB2(HER2)를 과발현한 세포 → 상피층에서 내강(lumen) 쪽으로 이동한 뒤 증식했다.
  → MAPK와 MMP(matrix metalloproteinase)가 이 이동에 중요했다.
• Myc나 활성형 AKT만 발현한 세포 → 상피층 안에 그대로 남아 증식하지 못하고 휴면(dormant) 상태로 있었다.
• E-cadherin 관련 단백질(p120-catenin)을 줄여 세포 간 접착을 약화시키면, Myc나 AKT 세포도 상피층 안에서 증식할 수 있게 되었다.

이 하이라이트의 해석과 모델

Fujita 그룹은 이 결과를 바탕으로 다음과 같이 정리한다:

1. 정상 상피 구조 자체가 변한 세포의 클론 증식을 억제한다.
   → 변한 세포는 정상 세포에 둘러싸여 있으면 잘 증식하지 못하고 휴면 상태로 남을 수 있다. (Figure 1A)
2. 변한 세포가 증식하려면
   • 상피층에서 빠져나오는 추가 변이(예: MMP 활성화로 내강으로 이동)가 필요하거나 (Figure 1B)
   • 세포 간 접착이 깨진 환경(만성 염증 등)이 필요하다. (Figure 1C)

상피 조직이 변한 세포(초기 암세포)의 증식을 어떻게 억제하고,

변한 세포가 어떻게 그 억제를 벗어나는지를 보여주는 모델입니다.

전체 흐름

왼쪽에서 시작합니다.

• 정상 상피 세포층(노란색 세포들) 안에 한 세포에 돌연변이가 일어납니다 (예: AKT 활성화 등).
• 이 변한 세포(초록색)는 정상 세포들에 둘러싸여 있습니다.

여기서 세 가지 가능성이 나옵니다.

A. No clonal expansion (클론 증식 없음)

• 조직된 상피 환경이 **억제 환경(suppressive epithelial environment)**을 만듭니다.
• 단일 변이(AKT 등)만으로는 증식이 잘 되지 않고, 변한 세포는 휴면 상태로 남습니다.
• 주변 정상 세포들이 변한 세포의 증식을 억누르는 상황입니다.

B. Translocation and clonal expansion (이동 후 클론 증식)

• 추가 변이(예: MMP 증가 등)가 생기면 변한 세포가 상피층에서 빠져나와(translocation) 위로 올라갑니다.
• 상피층 밖(내강 쪽)으로 이동한 뒤 클론 증식이 일어납니다.
• 상피의 억제 환경을 물리적으로 벗어난 경우입니다.

C. Clonal expansion (클론 증식)

• 세포 간 접착(cell-cell adhesions)이 깨지거나 약해지면(perturbation of cell-cell adhesions), 변한 세포가 상피층 안에서도 증식할 수 있습니다.
• 염증이나 다른 요인으로 상피 구조가 흐트러진 상황에서 억제가 풀리는 경우입니다.

한 줄로 정리

정상 상피는 변한 세포의 증식을 억제하는 환경을 만든다.
그 억제를 벗어나려면 ① 상피층에서 빠져나오거나(B), ② 세포 간 접착이 깨져야(C) 한다.

의미

이 글은 “상피 조직은 수동적인 바탕이 아니라, 능동적으로 초기 암세포를 억제하는 방어 시스템을 가지고 있다”는 관점을 강화한다.
이후 Fujita 그룹이 **EDAC (Epithelial Defense Against Cancer)**라는 용어로

체계화한 개념의 중요한 연결고리 중 하나다.

4. EDAC 용어 명명 및 정상 세포의 적극적 역할 규명 (2014) — 용어 최초 사용

• Kajita M, et al. Nature Communications (2014)
  “Filamin acts as a key regulator in epithelial defence against transformed cells.”
  • 이 논문에서 처음으로 “EDAC (epithelial defence against cancer)”라는 용어를 사용.
  • 정상 세포에서 filamin A와 vimentin이 형질전환 세포와의 접촉면에 축적되고, 이들이 apical extrusion을 적극적으로 촉진함을 입증.
  • 정상 세포가 “면역”처럼 작용한다는 개념을 명확히 제시.
  • 인용 수: 약 150–170회.

정상 상피 세포는 옆에 있는

**변한 세포(Src 또는 RasV12)**를 인식하고,

filamin A와 vimentin을 그 경계에 모아 변한 세포를 위로 밀어내는(apical extrusion) 데 적극적으로 관여한다.

정상 세포에서 filamin이나 vimentin을 줄이면 변한 세포를 밀어내는 현상이 거의 사라진다.

이 논문이 중요한 이유

이전 연구들(Hogan 2009 등)에서는 변한 세포가 정상 세포에 둘러싸이면 위로 밀려 빠지는 현상을 보여주었다.
그런데 “정상 세포가 그냥 옆에 있는 것인지, 아니면 적극적으로 변한 세포를 쫓아내는 것인지”는 분명하지 않았다.
이 논문은 정상 세포가 능동적으로 참여한다는 것을 분자 수준에서 처음으로 밝힌 연구다.

여기서 **EDAC (Epithelial Defence Against Cancer)**라는 용어가 본격적으로 등장한다.

주요 발견

1. 경계에만 쌓이는 단백질
   정상 세포와 Src(또는 RasV12) 변한 세포가 만나는 경계에서, 정상 세포 쪽에 filamin A와 vimentin이 특이적으로 축적된다.
   변한 세포끼리만 있을 때는 이런 축적이 거의 없다.
2. 정상 세포의 역할이 결정적
   정상 세포에서 filamin A를 knockdown하면, 옆에 있는 Src나 RasV12 세포의 apical extrusion이 크게 억제된다.
   vimentin을 knockdown해도 마찬가지다.
   → 변한 세포를 밀어내는 힘은 주로 정상 세포에서 나온다.
3. 기전
   • Rho/ROCK 경로가 filamin의 축적을 조절한다.
   • filamin은 vimentin보다 상류에서 작용한다.
   • 정상 세포가 변한 세포를 인식 → Rho/ROCK 활성화 → filamin 축적 → vimentin 재구성 → 변한 세포를 위로 밀어냄.
4. 제브라피시에서도 확인
   제브라피시 배아의 상피(EVL)에서도 filamin이 변한 세포 제거에 긍정적인 역할을 한다.
   → 세포 배양뿐 아니라 생체에서도 일어나는 현상임을 보여줌.

결론

이 논문은 “정상 상피 세포가 변한 세포를 인식하고, filamin을 핵심 매개체로 사용해 능동적으로 제거한다”는 것을 처음으로 분자적으로 입증했다.
상피 조직이 가진 **자체 방어 시스템(EDAC)**의 중요한 분자 기전을 제시한 연구다.

5. 리뷰 정착 (2015)

• Kajita M, Fujita Y. Journal of Biochemistry (2015)
  “EDAC: Epithelial defence against cancer—cell competition between normal and transformed epithelial cells in mammals.”
  • 용어와 개념을 체계적으로 정리한 초기 리뷰.

6. 신호 경로 규명 (2016)

• Yamamoto S, et al. Molecular Biology of the Cell (2016)
  • S1P–S1PR2 경로가 정상 세포의 Rho–filamin 축을 조절해 EDAC를 촉진함을 보고.

7. 고영향력 대사 메커니즘 논문 (2017) — 가장 인용 높은 후속 연구 중 하나

• Kon S, et al. Nature Cell Biology (2017)
  “Cell competition with normal epithelial cells promotes apical extrusion of transformed cells through metabolic changes.”
  • RasV12 세포가 정상 세포에 둘러싸이면 미토콘드리아 막전위 저하, PDK4 상승, 당 흡수·젖산 생산 증가(Warburg-like 대사 변화)가 일어남.
  • 이 대사 변화가 EDAC를 촉진하며, in vivo 마우스 장 상피 모델에서 확인.
  • 인용 수: 약 200–230회 이상 (고영향력·고인용).

정상 상피 세포가 옆에 있는 RasV12 변한 세포를 인식하면,

그 변한 세포의 미토콘드리아 기능이 떨어지고,

포도당을 더 많이 먹어 젖산을 많이 만드는(Warburg 효과와 비슷한) 대사 변화가 일어난다.

이 대사 변화가 변한 세포를

위로 밀어내는(apical extrusion) 데 중요하다.

이 논문이 중요한 이유

이전 연구들(Hogan 2009, Kajita 2014)에서 정상 세포가 변한 세포를 위로 밀어내는 현상(EDAC)을 보여주었지만, 변한 세포 안에서 어떤 변화가 일어나는지는 잘 몰랐다.
이 논문은 정상 세포의 영향으로 변한 세포의 대사가 바뀌고, 그 변화가 제거를 촉진한다는 것을 밝힌 연구다.

주요 발견

1. 미토콘드리아 기능 저하
   RasV12 세포가 정상 세포에 둘러싸이면, 그 세포의 **미토콘드리아 막전위(membrane potential)**가 떨어진다.
   (정상 세포끼리 있을 때나 RasV12 세포끼리만 있을 때는 이런 변화가 적다.)
2. 대사 변화 (Warburg-like)
   • 포도당 흡수(glucose uptake)가 증가한다.
   • 젖산(lactate) 생산이 늘어난다.
     → 미토콘드리아 산화적 인산화 대신 해당과정(glycolysis)에 더 의존하는 상태가 된다.
3. 핵심 조절자: PDK4
   이 대사 변화는 **PDK4 (pyruvate dehydrogenase kinase 4)**의 증가에 의해 일어난다.
   PDK4는 피루브산이 미토콘드리아로 들어가는 것을 막아 미토콘드리아 기능을 떨어뜨린다.
   PDK4를 줄이면 RasV12 세포의 제거(apical extrusion)가 감소한다.
   → PDK4가 변한 세포 제거를 촉진한다.
4. 정상 세포의 역할 (EDAC와 연결)
   정상 세포의 filamin(이전 논문 Kajita 2014에서 중요했던 단백질)이 이 대사 변화를 유도하는 데 관여한다.
   즉, 정상 세포가 변한 세포를 인식하고 대사 변화를 일으키는 신호가 전달된다.
5. 마우스 모델에서도 확인
   장 상피에서 RasV12 세포와 정상 세포가 경쟁하는 마우스 모델을 사용했을 때도, PDK 관련 대사 변화가 RasV12 세포의 제거를 촉진했다.
   → 세포 배양뿐 아니라 생체에서도 일어나는 현상이다.

결론

정상 세포와의 경쟁(cell competition)이

변한 세포의 대사를 비세포자율적(non-cell-autonomous)으로 바꿔,

그 세포를 상피에서 제거하는 데 기여한다.

초기 암 발생 단계에서 일어나는 대사 변화의 새로운 측면을 보여준 연구다.

8. 이후 주요 고영향력/고인용 확장 연구

• 2018 Cell Reports: 비만(고지방식이)이 EDAC를 억제함을 보고 (Sasaki 등).
• 2020 Seminars in Cancer Biology: Tanimura & Fujita 리뷰 “Epithelial defense against cancer (EDAC)”.
• 2021 Developmental Biology: Kon & Fujita 리뷰 (세포 항상성 관점).
• 2022 Nature Communications: 세포외기질(ECM) 강성(stiffness)이 filamin 국소화를 조절해 EDAC 효율을 결정함 (Das 등).
• 추가: MHC class I–LILRB3 상호작용을 통한 cell competition (Nature Immunology 계열 연구 등).

요약 타임라인

연도핵심 논문중요성

2009	Hogan et al. Nat Cell Biol	현상 최초 발견 (RasV12 apical extrusion)
2010	Kajita et al. J Cell Sci	Src로 확장, zebrafish 확인
2012	Yamauchi & Fujita Cell Res	“Self-defense” 개념 하이라이트
2014	Kajita et al. Nat Commun	EDAC 용어 명명, filamin의 역할
2015	Kajita & Fujita J Biochem	개념 리뷰
2016	Yamamoto et al. MBoC	S1P–S1PR2 경로
2017	Kon et al. Nat Cell Biol	대사 변화(PDK4) + in vivo 모델 (고인용)
2018–2022	Cell Reports, Nat Commun 등	비만, 기질 강성 등 조절 요인

주요 연구 그룹: Yasuyuki Fujita 연구팀(홋카이도대학 등)이 주도했습니다.