Re: 적혈구세포 면역 보초(immune sentinel) 로 기능 .. 최신 논문 탐구들!!

[문형철]

적혈구(RBC)가

TLR9을 통해 세포외 DNA를 포착·전달하고,

그 과정에서 면역 활성화와 빈혈을 유도하는 면역 보초(immune sentinel) 로 기능한다는 개념은

Lam et al.의 Sci Transl Med 2021 이후 후속·확장 연구와 리뷰들에서 점점 견고해지고 있다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9065924/

전통적으로 적혈구(RBC)는 산소 운반 기능만 가진 면역적으로 불활성인 세포로 여겨졌으나,
이 연구에서는 적혈구가 표면에 TLR9(Toll-like receptor 9)를 발현하여
핵산(DNA)을 감지하는 면역 센서 역할을 한다는 것을 밝혔습니다.

적혈구는 박테리아, 말라리아 원충, 미토콘드리아에서 유래한 CpG-containing DNA를 결합.
패혈증이나 폐렴 같은 감염 상태에서 미토콘드리아 DNA(mtDNA)가 적혈구에 증가하며 결합.
이 DNA 결합은 적혈구의 형태 변화, CD47(식균작용 억제 신호) 손실을 유발해
**가속된 적혈구 식균작용(erythrophagocytosis)**과
선천 면역 활성화(인터페론 신호 증가, 사이토카인 생산)를 촉진.

• 적혈구 표면에 TLR9가 발현되어 CpG-DNA를 결합하며, 감염 시 mtDNA 결합 증가.
• DNA 결합으로 적혈구 형태 변화(가시세포 형성), 세포골격 변화, CD47 손실 → 식균작용 촉진 (비장 대식세포에 의한).
• DNA 결합 적혈구가 선천 면역 활성화: 인터페론 관련 유전자 상향, IL-6/IFN-γ 등의 사이토카인 증가.
• TLR9 knockout 시 식균작용 및 사이토카인 생산 감소.
• COVID-19 환자에서 적혈구 mtDNA 결합이 빈혈 및 중증도(APACHE III 점수)와 양의 상관관계.
  
  이 연구는 적혈구가 단순 산소 운반체를 넘어 면역 감시자 역할을 한다는 새로운 패러다임을 제시.
  감염/염증 시 핵산 감지가 과도한 적혈구 제거와 염증을 유발해 빈혈 유발.
  COVID-19 같은 바이러스 감염에서도 이 메커니즘이 작동하며, 적혈구 TLR9를 표적으로 한 치료가 염증 억제나 빈혈 예방에 활용될 가능성을 시사
  이 논문은 적혈구의 면역 기능에 대한 중요한 발견으로, 감염성 질환(특히 패혈증, COVID-19)에서의 빈혈 메커니즘을 설명하는 데 기여합니다.
  
  

핵심 개념 요약

성숙 적혈구는 표면 TLR9을 발현하여 세균/기생충/미토콘드리아 유래 CpG DNA를 결합하고, 

이를 통해 선천면역 활성화와 염증성 사이토카인 분비를 유도하는 패턴인식 수용체 플랫폼 으로 기능.
​
과도한 DNA 결합 시 RBC는 

CD47 감소·형태학적 이상을 거쳐 빠르게 식세포에 제거되고, 

이 과정이 빈혈과 IFN–γ·IL‑6 증가 같은 전신 염증 반응을 매개.
​

최근 임상·기초 연구에서 “RBC‑bound mtDNA 복사수”가

감염·패혈증·COVID‑19 등에서 질병 중증도와 연관된 새로운 면역 바이오마커 후보로 제시..

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1259989/full

논문 요약: Surface toll-like receptor 9 on immune cells and its immunomodulatory effect

• 저자 및 출판 정보: Mengyuan Kou, Liying Wang (Jilin University, China). Frontiers in Immunology, 2023. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1259989.
• 개요: 전통적으로 TLR9는 엔도솜(endosome) 내에서 CpG DNA를 인식하는 세포 내 수용체로 알려져 있지만, 이 리뷰 논문은 **세포 표면 TLR9(surface TLR9, sTLR9)**가 중성구(neutrophils), B 세포, 적혈구(erythrocytes) 등의 면역 세포 표면에 발현되어 독립적으로 또는 엔도솜 TLR9(eTLR9)와 협력하여 면역 반응을 조절한다는 점을 중점적으로 다룹니다. sTLR9는 CpG ODN(oligodeoxynucleotide)이나 mtDNA 같은 리간드를 결합하여 신호 전달을 시작하며, 면역 조절(immunomodulation)에 중요한 역할을 합니다.

주요 내용 및 핵심 메커니즘

1. sTLR9의 구조와 이동(trafficking):
   • TLR9는 ER(소포체)에서 합성되며, gp96, PRAT4A 같은 샤페론과 Unc93B1의 도움으로 Golgi를 거쳐 세포 표면이나 엔도솜으로 이동합니다.
   • 세포 표면에 도달한 sTLR9는 리간드 결합 시 엔도사이토시스(endocytosis)를 통해 엔도솜으로 이동하여 eTLR9로 전환될 수 있습니다 (AP2/clathrin 의존).
   • 신호 전달: MyD88/IRAK/TRAF6 경로를 통해 IRF(형 I IFN 유도) 또는 NF-κB(염증 사이토카인 유도) 경로 활성화.
2. 세포별 면역 조절 역할:
   • 중성구(neutrophils): 감염 초기 CpG DNA를 빠르게 감지하여 IL-8 같은 사이토카인 생산. 맥락에 따라 부정적 조절(초기 염증 시 IL-10 유도) 또는 긍정적 조절(패혈증 시 TNF-α 증가).
   • B 세포: sTLR9가 증식을 억제하지만, CpG 자극 시 내부화되어 eTLR9를 보조하며 B 세포 활성화(CD40 발현 증가) 촉진.
   • 적혈구(erythrocytes): sTLR9가 CpG DNA나 mtDNA(DAMPs)를 결합 → CD47 구성 변화 → 대식세포의 SIRPα 인식 증가 → 적혈구 식작용(erythrophagocytosis) 촉진. 이는 DAMPs 제거로 염증 억제와 동시에 선천 면역 활성화(IFNγ, IL-6 방출), 빈혈 유발.
3. 부정적 면역 조절 메커니즘:
   • sTLR9는 종종 immune checkpoint처럼 작용 (예: 종양에서 PD-L1/IL-10 상향, 염증 억제).
   • CpG 작용제는 sTLR9를 엔도솜으로 내부화시켜 eTLR9 활성화를 강화, 결과적으로 면역을 증폭.

주요 도표 (Figures)

• Figure 1: sTLR9와 intracellular TLR9의 trafficking 모식도. ER → Golgi → 표면/엔도솜 이동, 리간드 결합 후 IRF-SE 또는 NF-κB-SE로 분기.
• Figure 2: sTLR9의 면역 조절 모식도.
  • (A) 중성구: PD-L1/IL-10 관련 억제.
  • (B) B 세포: 억제에서 활성화 전환.
  • (C) 적혈구: CpG/mtDNA 결합 → CD47 변화 → 대식세포 식작용 → 염증 억제 및 빈혈.

결론 및 임상적 의미

• sTLR9는 질환에서 보호적 또는 병원성 역할을 하며, 새로운 치료 타겟으로 제안됩니다.
• CpG 작용제나 항체로 sTLR9를 조절하면 자가면역, 염증, 종양, 패혈증 치료 가능 (sTLR9 내부화로 eTLR9 활성화 강화).
• 이전 대화에서 논의된 적혈구의 TLR9-mtDNA 면역 감시/활성화 메커니즘을 직접적으로 뒷받침하는 리뷰로, 적혈구가 단순 산소 운반체가 아닌 선천 면역 센서로 작용한다는 점을 강조합니다.

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1. Lam et al., Sci Transl Med 2021: TLR9‑RBC 면역 센서 기전

주요 논문: Lam LKM et al., “DNA binding to TLR9 expressed by red blood cells promotes innate immune activation and anemia”, Sci Transl Med 2021.​

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj1008

TLR9 발현 및 리간드 결합

인간·마우스·침팬지 RBC 표면에 TLR9 단백이 존재하며, 세균 DNA, Plasmodium 유래 mtDNA, 합성 CpG DNA를 고친화도로 결합.

사람과 마우스의 패혈증·폐렴·기생충 감염 모델에서 RBC에 결합된 mtDNA 양이 유의하게 증가.
​
RBC 리모델링과 ‘eat‑me’ 신호 노출

in vitro CpG 처리 시 TLR9 의존적으로 RBC 형태가 스페로사이토시스 등 비정상 형태로 변하고, 세포골격·막 단백 재배열이 일어남.

CD47 표면 발현이 농도 의존·TLR9 의존적으로 감소하며, TLR9 항체로 이 CD47 마스킹이 부분적으로 차단됨.
​

가속된 erythrophagocytosis와 선천면역 활성화

CpG‑RBC를 주입한 마우스에서 비장 red pulp macrophage에 의한 적혈구 포식이 증가하고, 비장 호중구 유입과 IFN‑γ·IL‑6 상승, type I/II IFN 신호 유전자 발현 증가가 관찰됨.

적혈구 특이적 Tlr9‑KO에서는 CpG 또는 다균종 패혈증 모델에서 erythrophagocytosis와 IL‑6 상승이 감소, 즉 RBC‑TLR9 축이 염증 유도에 필수적임을 입증.

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2017.00073/full
​

적혈구 생성(erythropoiesis)은 고도로 조절되는 과정으로,
대식세포(macrophages)가 적혈구(RBC)의 발생부터 소멸까지
전 생애주기에서 핵심 역할을 합니다.

골수 내 대식세포는
조혈모세포 유지, 초기 적혈구 전구세포 분화·증식 신호 제공,
erythroblastic islands(중앙 대식세포 주변에 적아구가 둘러싼 구조) 형성을 통해
적아구 분화·확장·헴글로빈화 지원, 그리고 적아구가 핵을 배출할 때 이를 식균작용합니다.

순환 중 RBC는
비장 대식세포가 손상 수리하며,
120일 후 노화된 RBC를 제거.

건강한 상태와 질환(빈혈, 다혈구증 등)에서
대식세포와 RBC 간 상호작용이 교란될 수 있음을 강조하며,
이 리뷰는 대식세포의 erythropoiesis 및 erythrophagocytosis 기여를 종합합니다.

주요 내용 및 섹션 이 논문은 리뷰 논문으로, 실험 데이터가 아닌 기존 연구를 종합합니다. 주요 섹션:

1. Erythropoiesis에서의 대식세포 역할:
   • 대식세포는 조혈 niche에서 HSC 유지, 초기 전구세포(BFU-E, CFU-E) 증식·분화 촉진 (IL-3, GM-CSF 등 사이토카인 제공).
   • Erythroblastic islands 형성: 중앙 대식세포가 10~30개 적아구와 접착 (Emp, α4β1 integrin-VCAM-1, ICAM-4-αV integrin 등 분자 통해).
   • 이 섬 구조에서 대식세포는 적아구 증식·분화 지원, 철 공급, 핵 식균작용 담당.
   • 접착 분자 차단 시 적아구 증식 감소, 세포사 증가, 빈혈 유발.
2. Erythroblastic Islands의 접착 분자:
   • Emp (Erythroblast Macrophage Protein): 동종 결합으로 섬 형성 필수, 차단 시 적아구 핵 배출 실패.
   • ICAM-4, VCAM-1, αV integrin: 섬 안정성 유지.
   • CD163, CD169: 증식 촉진 (CD169+ 대식세포는 특히 적혈구 증식에 중요, CD169 결핍 시 스트레스 erythropoiesis 장애).
3. 가용성 인자(Soluble Factors):
   • 대식세포 분비: IGF-1, BMP4 (증식), ferritin (철 공급).
   • 적아구 분비: VEGF 등 (대식세포 생존 지원).
   • 억제 인자: TNF-α, IFN-γ, TGF-β (세포사 또는 분화 억제).
4. 순환 RBC와 Erythrophagocytosis:
   • 비장/간 대식세포가 노화 RBC 제거 (120일 후).
   • 손상 RBC 식균작용 통해 철 재활용.
5. 질환에서의 역할:
   • Polycythemia Vera (PV), β-thalassemia: CD169+ 대식세포 과활성화로 과도 erythropoiesis, 대식세포 고갈 시 증상 개선.
   • 스트레스 erythropoiesis (빈혈, 패혈증 등)에서 대식세포 필수.

주요 결론 및 함의
대식세포는 RBC의 "요람에서 무덤까지" 필수 파트너로,
접착 분자·사이토카인·기계적 상호작용 통해 erythropoiesis 조절하고 노화 RBC 제거합니다.
이 균형이 깨지면 빈혈, 다혈구증, 철 과부하 등 발생.

임상 연관성

중환자 패혈증 환자에서 RBC‑bound mtDNA가 증가하며, 빈혈 동반 군에서 특히 높게 관찰.
​

COVID‑19 폐렴 입원 환자에서도 RBC에 결합한 mtDNA 양이 빈혈 및 질병 중증도와 상관.

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2. Minton 2021 NRI News & Views: “면역 보초” 개념 정리

논문: Minton K., “Red blood cells join the ranks as immune sentinels”, Nat Rev Immunol 2021.​

Lam et al.의 결과를 요약하며, 

적혈구가 더 이상 단순 산소 운반체가 아니라 순환하는 TLR9 기반 DNA 센서 로서 

면역 세포와 병원체 사이의 초기 인터페이스 역할을 한다고 제안.
​

혈중 CpG DNA 증가(패혈증, 감염 등)가 일정 임계치를 넘으면, 

RBC‑TLR9이 이를 포착해 

자신의 제거(erythrophagocytosis)와 염증성 사이토카인 폭발을 동시에 유발하는

 feed‑forward loop로 기능함을 강조.

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3. Anderson 2018 Blood Rev: RBC–선천면역 모듈레이터로의 진화

논문: Anderson HL et al., “The evolving erythrocyte: RBCs as modulators of innate immunity”, Blood Rev 2018.​

적혈구(RBC)는 전통적으로 산소 운반 기능만 가진 세포로 여겨졌으나,
최근 연구에서 선천 면역 반응의 중요한 **조절자(modulator)**로 밝혀지고 있습니다.

적혈구는
혈액 내 케모카인, 핵산, 병원체를 결합·제거하며,
미세환경에 따라 면역 활성화를 촉진하거나 억제합니다.

이 리뷰는 진화적·비교적 관점에서 인간 적혈구의 면역 기능을 탐구하며,
특히 패혈증(sepsis)에서 적혈구의 역할이 질병 발병에 미칠 수 있음을 강조합니다.

면역 조절 치료의 제한적 성공을 고려해 적혈구 연구가
새로운 면역 메커니즘 통찰을 제공할 잠재력을 제안합니다.

주요 내용 (섹션별 요약)

• 진화적 관점: 비포유류 척추동물(어류, 양서류, 조류)의 적혈구는 핵을 유지하며 사이토카인 생산, 병원체 포식 등 적극적 면역 역할을 합니다. 포유류 적혈구는 핵과 미토콘드리아를 상실해 호흡 효율성을 높였으나, 표면 수용체를 통해 면역 기능을 보존했습니다. 헤모글로빈은 항균 활성산소(ROS)를 생성하지만, 유리 헤메는 염증을 증폭할 수 있습니다.
• 인간 적혈구의 면역 기능:
  • Duffy antigen receptor for chemokines (DARC): 케모카인을 결합해 중성구 모집을 억제("sink" 역할)하거나 저장소로 작용.
  • TLR9 발현: 미토콘드리아 DNA(mtDNA)를 결합·제거해 염증 억제, 하지만 과도 결합 시 적혈구 형태 변화(crenation) 유발 가능.
  • 병원체 결합: 말라리아 원충(Plasmodium)이나 HIV 등에서 "유인 수용체(decoy)" 역할, 병원체 제거 또는 전파 조절.
• 패혈증 및 질환에서의 역할: 패혈증 시 적혈구 기능 저하로 mtDNA·헤메 축적 → 염증 증가. DARC 다형성은 ARDS(급성 호흡곤란 증후군) 예후에 영향.

주요 결과 및 결론

적혈구의 면역 역할은 **맥락 의존적(context-dependent)**입니다. 보호적(염증 물질 제거)일 수 있지만, 병리 상태에서 염증 증폭 가능. 진화적으로 보존된 기능으로, 패혈증·말라리아·외상 등에서 중요합니다.

결론적으로,
적혈구를 선천 면역의 조절자로 재정의하며,
추가 연구가 염증성 질환 치료에 기여할 수 있습니다

전통적 관점(‘inert oxygen carrier’)에서 벗어나 RBC를 선천면역 조절자 로 재정의하는 리뷰.
​
RBC가 TLR9를 포함한 여러 수용체를 통해 세포외 핵산·보체·사이토카인 등을 결합하여,
염증성 핵산을 버퍼링해 항상성을 유지하거나
과부하 상황에서는 Lam et al.이 보인 것처럼 면역 활성화와 빈혈을 유발할 수 있다고 정리.

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4. 2024–2025년 이후: 임상/기전 확장 연구4‑1. 감염 모니터링 바이오마커로서 RBC‑TLR9–mtDNA

논문: Xiao L. et al., “Preliminary study on the participation of TLR9 and mtDNA in monitoring infectious diseases”, Front Med 2025.​

인간 적혈구(RBC) 표면에 TLR9(Toll-like receptor 9)가 발현되어
자유 mtDNA(mitochondrial DNA)를 결합하며
면역 조절에 관여한다는 최근 발견을 바탕으로,
이 연구는 TLR9와 mtDNA 결합이 감염성 질환 모니터링에 어떤 역할을 하는지 탐구합니다.

이전 연구(Lam et al.)에서 TLR9-mtDNA 결합이 감염 시 선천 면역을 유발한다는 것이 확인되었으나,
세균 감염 시 적혈구가 이를 통해 질병을 모니터링할 수 있는지는 불명확했습니다.

본 연구에서는
감염 시 적혈구 결합 mtDNA copy number가 증가함을 확인했으며,
이는 감염 중증도와의 관계를 추가 조사할 필요가 있음을 시사합니다.

결론적으로,
적혈구 표면 TLR9를 통한 mtDNA 결합량 측정이
감염 모니터링의 새로운 지표로 활용될 가능성을 제시합니다.

주요 연구 방법

• 환자 그룹: 세균 감염 환자(일반 감염, 중증 패혈증 아님)와 건강 대조군.
• 샘플: 적혈구 분리 후 TLR9를 통해 결합된 mtDNA 정량 (qPCR로 copy number 측정).
• 염증 지표: CRP(C-reactive protein) 농도 측정 및 상관 분석.
• 비교: 패혈증(sepsis) 등 중증 사례와의 차이 논의 (중증 시 mtDNA 과다가 적혈구 형태 및 TLR9 발현에 영향 줄 수 있음).

주요 결과

1. 세균 감염 환자에서 적혈구 표면 TLR9를 통해 결합된 mtDNA copy number 증가 확인.
2. mtDNA 결합량이 환자의 CRP 농도와 양의 상관관계 (감염 염증 정도 반영).
3. 일반 감염(중증 아님)에서는 mtDNA 양이 적어 적혈구 형태 변화나 TLR9 발현 증가를 유발하지 않음 (중증 패혈증과 대비).
4. 감염 시 mtDNA 결합 증가가 적혈구의 면역 감시 역할 지원.

논의 및 결론

이 연구는 적혈구가 TLR9-mtDNA 축을 통해 감염을 감지·모니터링할 수 있다는 예비 증거를 제공합니다. 이전 연구(예: Lam et al., 2021/2024)에서 mtDNA 결합이 선천 면역 활성화와 빈혈을 유발할 수 있음을 바탕으로, 여기서는 일반 세균 감염에서 mtDNA 결합량이 염증 지표(CRP)와 연관되어 진단/모니터링 바이오마커로의 잠재력을 제안합니다. 패혈증처럼 중증인 경우 mtDNA 과다가 적혈구에 병적 영향을 줄 수 있으나, 본 연구 대상(일반 감염)에서는 보호적/모니터링 역할로 보입니다.

임상 함의:
적혈구 TLR9-mtDNA 결합량 측정이
감염 진단 및 경과 관찰의 새로운 비침습적 지표가 될 수 있음

4‑2. Lam 그룹 2025 JCI: 세균 DNA 전달 기능

논문: Lam LKM et al., “Red blood cells capture and deliver bacterial DNA to drive innate immune activation” (JCI 2025).​

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11827885/

적혈구(RBC)는
산소 운반 외에 TLR9를 발현하여
과잉 host cell-free DNA를 제거하는 면역 역할을 합니다.

DNA 결합은 적혈구 제거 가속과 염증 유발을 초래합니다. 이 연구는 감염 시 RBC가 미생물 DNA(bacterial DNA, bDNA)를 획득하는지 조사했습니다. 마우스 RBC는 in vitro에서 bDNA를 획득하며, TLR9 결핍 RBC는 대식세포 활성화를 증강하지 않았습니다. 다균성 패혈증 모델에서 RBC 결합 bDNA가 WT 마우스에서 증가하나, 적혈구 특이적 TLR9 결핍 시 억제되었습니다. TLR9 결핍은 중증 그룹에서 IL-6 등 사이토카인 감소시켰습니다. 인간 패혈증 환자 RBC에서도 bDNA 증가, 16S sequencing으로 미생물 군집 확인되며, 이는 혈장 IL-6와 상관관계 있었습니다. 결론적으로, RBC는 미생물 DNA의 저장소 및 전달자로서 패혈증 중 숙주 염증 반응을 조절합니다.

주요 연구 방법

• 마우스 모델: 다균성 패혈증 (cecal slurry 주사), 적혈구 특이적 TLR9 knockout (Ery tlr9–/–) 마우스.
• In vitro: RBC에 bDNA 처리 후 대식세포 공동 배양 (TNF-α 측정).
• In vivo: RBC 결합 bDNA (16S qPCR), 사이토카인 (U-plex assay), 형태 분석, 세균 확산 (CFU).
• 인간 코호트: 패혈증 환자 (MESSI 연구) RBC 분리, bDNA 정량 및 16S sequencing (QIIME2 사용), IL-6 상관 분석 (APACHE 점수 보정).

주요 결과

1. 패혈증 시 RBC 결합 bDNA 증가 (WT 마우스), TLR9 의존적. RBC 형태 변화 (echinocytosis).
2. 중증 패혈증 클러스터 (지속 저체온 + 고염증)에서 TLR9 결핍 시 IL-6, IL-10, IL-1β 감소, 그러나 세균 확산 증가.
3. In vitro: WT RBC가 bDNA 매개 대식세포 활성화 (TNF-α) 및 중성구 모집 증강.
4. 인간: 패혈증 RBC bDNA 양/다양성 증가, 미생물 군집 구성이 건강인과 다름. bDNA 다양성 (richness, Shannon index)이 IL-6와 양의 상관 (조정 후 P<0.05).

논의 및 결론 RBC는 TLR9를 통해 bDNA를 포획·전달하여 패혈증 중 고염증 반응을 유발합니다. 이는 패혈증의 이질적 서브페노타입을 설명하며, TLR9 결핍은 염증 완화하나 세균 제어 약화시킵니다. 인간 데이터로 RBC가 미생물 DNA 저장소임을 확인, IL-6와의 상관으로 진단 잠재력 시사. 임상 함의: RBC TLR9 표적 치료가 중증 패혈증에서 과염증 억제 가능. RBC 결합 DNA 분석은 새로운 바이오마커. 한계: 소규모 코호트, 16S 오염 위험, 직접 인과관계 미증명.
이 논문은 이전 적혈구 TLR9 연구(예: 2021년 mtDNA 관련)의 연장으로, 패혈증에서 RBC-bDNA-TLR9 축이 선천 면역 및 염증 조절의 핵심임을 밝힌 원저 연구입니다.

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5. 기전 정리: “면역 보초로서의 RBC” 축

현재까지의 고영향력·최신 문헌을 종합하면, RBC 면역 보초 역할의 핵심 축은 다음과 같이 정리 가능하다.​

감지 (sensing)

RBC 표면 TLR9이 세균/기생충/미토콘드리아 유래 CpG DNA를 인지·결합.
감염·조직 손상·패혈증 상황에서 혈중 cell‑free mtDNA 및 세균 DNA 농도가 상승.

포획 및 운반 (scavenging & trafficking)

낮은 수준의 DNA에서는 염증성 핵산을 “버퍼링”하여 혈중 노출을 감소시키는 보호적 역할.
높은 수준에서는 RBC에 대량의 DNA cargo가 탑재되어 비장·간 등 RES 장기로 운반.

자기 제거 유도 (self‑clearance)

DNA 결합 → TLR9 의존적 막·골격 리모델링 → CD47 감소 및 비정상 형태 → 비장/간 대식세포에 의한 erythrophagocytosis 가속.

선천면역 활성화 (innate activation)

대식세포·수지상세포가 DNA‑적재 RBC를 포식하며, type I/II IFN 경로와 IL‑6 등 염증성 사이토카인 분비가 증가.
Lam 2025 JCI에서 제시된 것처럼, 원격 장기(간) 호중구 유입 및 전신 염증 반응을 유도.

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6. 향후 연구 방향 및 포인트

병태생리적 결과

반복·과도한 활성화 시 빈혈, 고사이토카인혈증, HLH 유사 상태, 패혈증 및 중증 감염에서의 장기 손상에 기여할 가능성.
반대로, 적절한 수준에서는 핵산 제거 및 감염 조기 인지에 기여할 수 있는 양면적 시스템.

PRR 스펙트럼: 현재는 TLR9 중심이지만, 다른 PRR (예: TLR7, cGAS–STING과의 간접적 연계 등)이 RBC 수준에서 관여하는지 미해명.
​

신호전달 여부: 성숙 RBC는 핵·미토콘드리아가 없으므로, TLR9이 classical signaling을 하는지, 혹은 단순 ‘docking receptor’로 작동하는지에 대한 세부 분자기전은 여전히 열린 질문.
​

임상 번역:

RBC‑bound mtDNA 복사수의 표준화·cut‑off 설정과, 패혈증/세균 감염/바이러스 감염 간 특이성 평가.
​

TLR9 agonist/antagonist 또는 RBC‑표적화 전략을 이용한 염증 조절·빈혈 예방 가능성.

1.  

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발표·리뷰용으로는 Lam 2021 Sci Transl Med, Minton 2021 Nat Rev Immunol, Anderson 2018 Blood Rev, Lam 2025 JCI, Xiao 2025 Front Med를 축으로 “감지–포획–자기제거–면역활성화” 네 단계 기전 슬라이드를 구성하면 전체 스토리가 깔끔하게 정리될 것이다

Nat Rev Immunol

. 2021 Oct 26;21(12):760–761. doi: 10.1038/s41577-021-00648-2

Red blood cells join the ranks as immune sentinels

Kirsty Minton 1,✉

• Author information
• Article notes
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PMCID: PMC8546378  PMID: 34702989

Abstract

New research shows that red blood cells express surface TLR9 that binds cell-free DNA, leading to erythrophagocytosis and innate immune activation.

Subject terms: Toll-like receptors, Inflammation

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Red blood cells (RBCs) are typically considered to be immunologically inert. However, Lam et al. now show that mammalian RBCs bind cell-free DNA, which leads to phagocytosis of RBCs and innate immune activation in pathological settings.

A previous study from the same group detected intracellular expression‎ of the nucleic-acid receptor Toll-like receptor 9 (TLR9) by RBCs and showed a role for RBCs in sequestering potentially harmful cell-free DNA during homeostasis. In this study, Lam et al. used antibodies to the TLR9 ectodomain to show that TLR9 can also be detected on intact, nonpermeabilized RBCs from humans, mice and chimpanzees. Furthermore, RBCs from healthy human donors were shown to bind bacterial genomic DNA from Legionella pneumophila, mitochondrial DNA (mtDNA) from the malaria parasite Plasmodium falciparum and synthetic CpG DNA. As CpG-containing mtDNA is increased in the circulation during sepsis, the authors examined RBCs from critically ill patients with sepsis and showed that both surface TLR9 expression‎ and mtDNA binding are increased compared with RBCs from healthy donors. Levels of mtDNA on RBCs were similarly increased in mouse models of sepsis, bacterial pneumonia and parasite infection.

적혈구(RBC)는 전

통적으로 면역학적으로 불활성(inert)인 세포로 여겨졌다.

그러나 Lam 등은

이제 포유류 적혈구가 세포외 유리 DNA(cell-free DNA)를 결합하며,

병적 상태에서 이는 적혈구의 식균작용(erythrophagocytosis)과 선천 면역 활성화를 유발한다고 보고했다.

같은 연구팀의 이전 연구에서는

적혈구가 핵산 수용체인 Toll-like receptor 9(TLR9)를 세포 내에 발현하며,

항상성(homeostasis) 유지 중 잠재적으로 해로운 세포외 유리 DNA를 격리(sequestration)하는 역할을 한다는 것을 보여주었다.

이번 연구에서 Lam 등은 TLR9의 ectodomain에 대한 항체를 사용해 인간, 쥐, 침팬지의 온전하고 비투과성(nonpermeabilized) 적혈구 표면에서도 TLR9를 검출할 수 있음을 밝혔다. 또한 건강한 인간 기증자의 적혈구가 Legionella pneumophila의 세균 게놈 DNA, 말라리아 원충 Plasmodium falciparum의 미토콘드리아 DNA(mtDNA), 그리고 합성 CpG DNA를 결합하는 것으로 나타났다. 패혈증 시 순환 혈액 중 CpG-containing mtDNA가 증가하므로, 연구자들은 패혈증 중증 환자의 적혈구를 조사한 결과, 건강한 기증자 적혈구에 비해 표면 TLR9 발현과 mtDNA 결합이 모두 증가함을 확인했다. 쥐의 패혈증, 세균성 폐렴, 기생충 감염 모델에서도 적혈구의 mtDNA 결합 수준이 유사하게 증가했다.

과도한 CpG DNA가 적혈구에 결합하면 어떤 효과가 나타날까? in vitro에서 고용량 CpG 처리 시 적혈구 형태가 현저히 변화하고, 세포골격 및 막 단백질의 분포가 TLR9 의존적으로 변했다. CpG 처리된 적혈구는 또한 항식균작용 신호인 CD47의 표면 발현이 용량 및 TLR9 의존적으로 손실되었다.

CD47 손실과 일치하게, CpG 처리된 적혈구를 주입한 쥐는 대조 적혈구를 주입한 쥐에 비해 비장 적수 대식세포(red pulp macrophages)에 의한 erythrophagocytosis 수준이 더 높았다. CpG 처리된 적혈구를 주입한 쥐는 또한 비장 내 중성구 침윤, 인터페론 신호 경로 유전자 발현 증가, 혈장 IFNγ 및 IL-6 수준 상승을 보였으며, 이는 국소적 및 전신적 면역 활성화를 나타낸다. 패혈증 중증 환자 중 빈혈이 있는 환자는 빈혈이 없는 환자에 비해 적혈구 결합 mtDNA 수준이 더 높았으며, 이는 DNA 결합에 의한 erythrophagocytosis 증가를 뒷받침한다. 적혈구 특이적 Tlr9-녹아웃 쥐에서는 야생형 쥐에 비해 CpG 투여 후나 caecal slurry 패혈증 모델에서 IL-6 수준이 감소했다.

종합적으로, 혈장 CpG DNA 수준이 패혈증이나 감염처럼 항상성을 넘어 증가할 때, TLR9 의존적 적혈구 결합은 erythrophagocytosis를 유발하며, 결과적으로 빈혈과 선천 면역 활성화를 초래한다. 빈혈과 높은 사이토카인 수준은 여러 염증성 질환의 흔한 특징이므로, 이 경로에 대한 추가 연구는 중요한 치료적 함의를 가질 수 있다. 실제로 이 연구는 COVID-19 폐렴으로 입원한 환자에서 적혈구 결합 mtDNA 양이 빈혈 및 질병 중증도와 상관관계가 있음을 보고했다.

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S. Bradbrook/Springer Nature Limited

So what is the effect of binding of excess CpG DNA to RBCs? High-dose CpG treatment in vitro led to marked alterations of RBC morphology and changes to the distribution of cytoskeletal and membrane proteins in a TLR9-dependent manner. CpG treatment of RBCs also led to loss of surface expression‎ of the antiphagocytic signal CD47 in a dose-dependent and TLR9-dependent manner.

Consistent with the loss of CD47, mice infused with CpG-treated RBCs had higher levels of erythrophagocytosis by splenic red pulp macrophages than mice infused with control RBCs. Mice infused with CpG-treated RBCs also had neutrophil infiltration of the spleen, increased splenic expression‎ of interferon signalling pathway genes and increased plasma levels of IFNγ and IL-6, which are indicative of both local and systemic immune activation. In critically ill patients with sepsis, those who were anaemic had higher levels of RBC-associated mtDNA than those who were not anaemic, which also supports increased erythrophagocytosis in response to DNA binding by RBCs. In erythrocyte-specific Tlr9-knockout mice compared with wild-type mice, IL-6 levels were attenuated after CpG administration or in a caecal slurry model of sepsis.

Together, the results suggest that when plasma CpG DNA levels increase beyond homeostatic norms, such as during sepsis or infection, TLR9-dependent binding to RBCs results in erythrophagocytosis, with consequent anaemia and innate immune activation. Anaemia and high cytokine levels are common features of multiple inflammatory pathologies, so further investigation of this pathway could have important therapeutic implications. Indeed, this study also reported that in hospitalized patients with COVID-19 pneumonia, the amount of RBC-bound mtDNA correlated with both anaemia and disease severity.