Re:암전이의 진화적 이해. 원래 전이능력을 가진 종양세포가 있는가? 진화적 이해 네이처!!

[문형철]

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13022989/

• Evolutionary paths towards metastasis
• 저자: Kamila Naxerova
• 저널: Nature Reviews Cancer (2025년 4월 22일)
• DOI: 10.1038/s41568-025-00814-x
• 형태: Perspective Article

이 논문은

전이가 어떻게 진화하는지에 대한 오래된 논쟁을 다룹니다.

전이가 처음부터 결정되어 있는지,

아니면 종양이 자라면서 단계적으로 획득되는지를 유전학적으로 구분하는 방법을 제시합니다.

두 가지 전이 진화 모델

1. Single-stage 모델
   • 전이 능력은 종양의 시작 세포가 이미 가지고 있음
   • 처음부터 전이 잠재력이 결정됨
2. Multistage 모델
   • 종양이 자라면서 단계적으로 전이 능력을 획득
   • 암 발생과 비슷하게 여러 변이가 축적되며 전이가 생김

핵심 개념: Metastatic randomness

• 원발 종양과 전이의 유전자를 비교해서
  • 전이가 원발 종양의 여러 클론에서 무작위로 나오는지
  • 아니면 특정 유리한 계통에서 집중적으로 나오는지
    를 수치로 측정하는 방법입니다.
• 이 값이 높으면(무작위에 가까우면) single-stage에 가깝고,
  낮으면(특정 계통에 집중되면) multistage 진화일 가능성이 큽니다.

논문의 주장

• 현재 기술(다부위 시퀀싱, 단일세포 분석 등)을 적절한 환자 코호트에 적용하면
  인간에서의 전이 진화 경로를 더 명확히 밝힐 수 있다.
• 특히 seeding rate(전이 씨앗이 얼마나 자주 퍼지는지)와 전이 부위에서의 선택 압력이 중요하다.

한 줄 요약

전이가

“처음부터 결정된 것”인지 “자라면서 획득된 것”인지를,

원발 종양과 전이의 유전적 관계를 통해 구분할 수 있으며,

이를 통해 전이의 진화 경로를 더 잘 이해할 수 있다는 관점의 논문입니다.

이 그림은

논문에서 제시한

전이 진화의 두 가지 모델과 metastatic randomness 개념을 시각적으로 설명한 것입니다.

a, b: 두 가지 기본 모델

• a: 모든 세포가 처음부터 전이 잠재력(x)을 가지고 있음
  → 어디서든 전이가 쉽게 일어남
• b: 대부분의 세포는 전이 잠재력이 낮고, 일부 세포만 더 높은 잠재력을 획득
  → 특정 클론에서만 전이가 주로 생김

c, d: 계통수와 전이

• c: 여러 가지 다른 클론에서 전이가 나옴 (다양한 색)
  → 전이 촉진 형질(*)이 여러 계통에 흩어져 있음
• d: 하나의 특정 계통에서만 전이가 집중적으로 나옴
  → 그 계통에 전이 촉진 형질이 있음

e, f: RDS (Relative Dissemination Score)

• e: Polyphyletic metastases (다계통 전이)
  • 여러 다른 원발 클론(P1~P4)에서 각각 전이(M1~M4)가 나옴
  • RDS = 1 (무작위성이 높음)
• f: Monophyletic metastases (단계통 전이)
  • 하나의 원발 클론(P1)에서 모든 전이(M1~M4)가 나옴
  • RDS = 0.01 (무작위성이 매우 낮음, 특정 계통에 집중)

핵심 메시지

전이가 여러 클론에서 무작위로 나오는지,

아니면 특정 유리한 계통에서만 나오는지에 따라

전이의 진화 방식(single-stage vs multistage)을 구분할 수 있다는 점을 보여주는 그림입니다

a: 클론 비율

• 위쪽: 원발 종양
  • 갈색 47%, 빨강 30%, 회색 23%로 여러 클론이 섞여 있음
• 아래쪽: 여러 전이 부위
  • 정낭(Seminal vesicle), 방광(Bladder), 골반 림프절, 부신, 상완골 등
  • 대부분의 전이가 초록색 클론으로 거의 단일하게 구성됨
  • 일부(정낭, 골반 림프절 1)만 빨강/회색이 섞여 있음

b: 계통수 (Phylogenetic tree)

• 정상 세포에서 시작해 여러 분기가 일어남
• PT (Primary Tumor 관련 샘플)와 Liv (Liver metastasis로 보임)가 표시됨
• 대부분의 간 전이(Liv1~Liv8)가 특정 계통에서 나온 것으로 보임

의미

원발 종양에는 여러 클론이 섞여 있지만,

전이에서는 **특정 클론(초록색)**이 우세하게 퍼져 있다는 점을 보여줍니다.

이는 전이가 무작위가 아니라

특정 계통에서 선택적으로 일어났을 가능성을 시사합니다.

색상 의미

• 파란색: 전이 능력 낮음
• 빨간색: 전이 능력 높음
• 화살표: 전이가 일어나는 방향

a: Founder (low capacity)

• 시작 세포의 전이 능력이 낮음
• 종양 대부분은 파란색(낮은 전이 능력)
• 일부 지역에서만 분홍/빨간색으로 전이 능력이 높아짐
• 화살표가 적고, 주로 특정 부위에서만 전이가 나옴

b: Founder (high capacity)

• 시작 세포의 전이 능력이 높음
• 종양 전체가 보라색~빨간색으로 전이 능력이 전반적으로 높음
• 화살표가 많고, 여러 곳에서 전이가 쉽게 일어남
• 특히 빨간색 영역에서 전이가 집중적으로 발생

핵심 메시지

종양의 시작 세포가 이미 높은 전이 능력을 가지고 있으면,

종양이 자라면서 더 많은 세포가 전이할 수 있는 상태가 되고,

결과적으로 전이가 더 쉽게, 여러 곳에서 일어난다는 점을 보여주는 그림입니다.

이 표는

전이 능력이 낮은 암과 높은 암의 예측되는 특성을 비교한 것입니다.

전립선암과 췌장암을 예시로 들고 있습니다.

표 요약

항목                                          전이 능력 낮은 암 (예: 전립선암)                              전이 능력 높은 암 (예: 췌장암)

예후	대부분 치유 가능 (늦게 발견되지 않는 한)	예후 나쁨, 조기에 발견해도 일부 나쁜 결과
전이 진단	대부분 이시성 전이(metachronous)	동시성 전이(synchronous) 비율이 높음
전이 형성 시점	이른 전이는 거의 없음. 작은 원발 종양의 하위 클론에서 늦게 생기는 경우 많음	이른 시기부터 전이가 가능하고 종양 진화 내내 지속
원발 vs 전이 유전적 차이	비교적 큰 차이 (원발과 전이가 많이 다름)	비교적 작은 차이
Metastatic randomness	낮음 (전이가 원발 종양에 대해 비교적 균질)	높음 (전이가 원발 종양에 대해 이질적)

핵심 포인트

• 전립선암: 전이 능력이 상대적으로 낮아서, 전이가 늦게, 특정 클론에서 생기는 경향
• 췌장암: 전이 능력이 높아서, 일찍부터 여러 곳에서 전이가 잘 생기고, 원발과 전이의 유전적 차이가 상대적으로 작음

이 그림은

천천히 자라는 종양과 빠르게 자라는 종양에서

원발 종양과 전이 사이의 유전적 거리가 어떻게 다른지를 보여주는 모식도입니다.

a: Slow-growing tumor with low metastatic potential

• 종양이 천천히 자라면서 여러 가지 색의 클론이 다양하게 갈라짐
• 원발 종양 샘플(PT)에서 전이 샘플까지 유전적 거리가 상대적으로 김
• 전이가 늦게, 특정 클론에서 생기는 경향

b: Fast-growing tumor with high metastatic potential

• 종양이 빠르게 자라면서 클론이 덜 다양하게 갈라짐
• 원발 종양 샘플에서 전이까지 유전적 거리가 상대적으로 짧음
• 전이가 더 일찍, 여러 곳에서 생길 수 있음

핵심 포인트

• 천천히 자라는 종양: 원발과 전이 사이에 유전적 차이가 더 클 수 있음
• 빠르게 자라는 종양: 원발과 전이가 유전적으로 더 비슷할 수 있음

이 그림은

전이가 어느 장기로 가는지,

그리고 얼마나 무작위로 가는지를 설명하는 복잡한 모식도입니다.

a, b: Seeding rate와 전이 빈도

• 원발 종양에서 여러 클론이 있을 때
• a: Organ A와 B에 같은 속도로 씨앗이 퍼지면 → A가 더 많이 전이됨
• b: Organ B에 10배 더 많이 씨앗이 가면 → 전이 빈도가 비슷해짐

c, d, e: 실제 데이터 예시

• c: 림프절 전이 → RDS=1 (여러 클론에서 무작위적으로 옴)
• d: 간 전이 → RDS=0.05 (특정 클론에서 집중적으로 옴)
• e: 림프절은 무작위성이 높고, 원격 전이는 무작위성이 낮음

f: 장기별 차이

전이 부위                  Seeding rate      Selective pressure                      결과

림프절	높음	낮음	전이 많고, 무작위성 높음
간	높음	높음	전이 중간, 무작위성 낮음 (특정 클론만 살아남음)
폐	중간	낮음	무작위성 높음
뇌	낮음	높음	전이 적고, 무작위성 낮음

핵심 메시지

• 림프절: 씨앗이 많이 가고 선택 압력이 낮아서 여러 클론이 다 전이될 수 있음
• 간·뇌: 선택 압력이 높아서 특정 클론만 살아남아 전이가 됨
• 그래서 장기마다 전이의 **무작위성(RDS)**이 다릅니다.

뇌전이

BBB파괴하면서 전이

뇌 전이는
단순히 BBB를 수동적으로 통과하는 것이 아니라,
암세포가 적극적으로 BBB를 파괴·조작해서 들어가는 과정입니다.

들어간 후에도 뇌 미세환경의 강한 선택 압력 때문에
대부분의 세포는 죽고,
특정 클론만 살아남아 전이가 성립합니다.

그래서 표에서
“seeding rate 낮고,
selective pressure 높으며,
무작위성 낮다”고 나타난 것입니다.

1. BBB 통과 기전 (진입 단계)

순환종양세포(CTC)가 뇌 모세혈관에 도착한 뒤
**extravasation(혈관 밖 탈출)**을 해야 합니다.

주요 방식은 다음과 같습니다.

• Tight junction 파괴: 암세포나 그 분비 물질(특히 exosome)이 ZO-1, claudin-5 등을 분해하거나 발현을 낮춤.
  예: miR-105, miR-181c 등이 대표적으로 보고됨.
• 신호 경로 활성화: PI3K/Akt, Rho/Rac, PLGF–VEGFR1–ROCK–ERK 등으로 내피세포 간 결합을 느슨하게 만듦.
• Pre-metastatic niche: 원발암에서 나온 인자나 extracellular vesicle이 미리 뇌 혈관을 준비시켜 진입을 용이하게 함.
• 진입 경로는 주로 paracellular(세포 사이) 또는 일부 transcellular.

BBB는
원래 매우 단단한 장벽이라
seeding rate 자체가 낮습니다.

대부분의 CTC는 여기서 걸러지거나 죽습니다.

2. 진입 후 선택 압력 (생존·정착 단계)

BBB를 넘어도 끝이 아닙니다.
뇌 미세환경은 매우 적대적입니다.

• 저산소, 저포도당, 산화 스트레스
• 성상교세포·미세아교세포의 항종양 반응
• 영양분·성장인자 공급 제한

이 때문에
강한 selective pressure가 작용합니다.

대부분의 세포는 죽고,
뇌 환경에 적응한 특정 클론(예: 산화스트레스 저항, 특정 대사 경로, 뇌 친화성 유전자 발현)만 살아남아 증식합니다.
그래서 무작위성(randomness)이 낮고, 전이가 적게 관찰됩니다.

3. 전이 성립 후

성공한 전이는
주변 혈관을 co-option하거나 새로운 혈관을 만들면서
**blood-tumor barrier (BTB)**를 형성합니다.

BTB는
원래 BBB보다 다소 투과성이 높아지지만,
여전히 약물이 잘 안 들어가는 경우가 많아 치료가 어렵습니다.

표와 연결

• Seeding rate 낮음: BBB라는 강력한 물리적·기능적 장벽 때문.
• Selective pressure 높음: 뇌 미세환경의 적대성 때문.
• 결과(전이 적고, 무작위성 낮음): 진입도 어렵고, 살아남는 클론도 극히 제한적이기 때문.

요약하면,
뇌 전이는 “BBB를 그냥 통과”하는 것이 아니라
BBB를 능동적으로 뚫고 들어간 뒤,
강한 선택 압력을 이겨낸 극소수의 클론만 성공하는 과정입니다.

이 그림은

전이 능력이 낮은 종양과 높은 종양이 시간에 따라 어떻게 다르게 진행되는지를 보여주는 모식도입니다.

a: 전이 능력이 낮은 종양

• 처음부터 전이 능력이 낮음
• 원발 종양을 제거한 후에도 전이가 천천히, 적게 생김
• 전이가 퍼져서 사망하기까지 시간이 더 걸림

b: 전이 능력이 높은 종양

• 처음부터 전이 능력이 높음
• 원발 종양을 제거하기 전에도 이미 여러 곳으로 전이가 많이 나감
• 수술 후에도 빠르게 광범위하게 퍼져서 더 일찍 사망에 이름

핵심 메시지

종양의 기본 전이 능력이 높으면, 원발 종양을 제거해도 이미 여러 곳으로 씨앗이 퍼져 있어서 예후가 나쁘다는 점을 보여주는 그림입니다.