Re: 암세포 침윤과 전이의 분자생물학적 통찰과 치료법 2025 네이처!!

[문형철]

• Invasion and metastasis in cancer: molecular insights and therapeutic targets
• 저자: Yongxing Li, Fengshuo Liu, Qingjin Cai, Lijun Deng, Qin Ouyang, Xiang H.-F. Zhang, Ji Zheng
• 저널: Signal Transduction and Targeted Therapy (2025년 2월 21일)
• DOI: 10.1038/s41392-025-02148-4
• 형태: Open Access Review Article

이 논문은

암의 침윤과 전이가 어떻게 일어나는지,

그리고 이를 어떻게 치료할 수 있는지를 종합적으로 정리한 리뷰입니다.

전이는

암 사망의 대부분을 차지하기 때문에 매우 중요한 주제입니다.

1. 전이의 단계 (Metastatic cascade)

암이 원발 부위에서 다른 장기로 가는 과정은 다음과 같습니다:

1. 원발 종양에서 세포가 떨어져 나옴 (EMT 등)
2. 주변 조직을 침윤
3. 혈관·림프관으로 들어감 (intravasation)
4. 혈액을 타고 이동 (CTC: 순환 종양세포)
5. 다른 장기에서 혈관 밖으로 나옴 (extravasation)
6. 그 장기에서 정착·성장 (colonization)

2. 장기 특이적 전이 (Organ tropism)

• 암은 아무 장기에나 가지 않고, 특정 장기를 선호합니다 (예: 유방암 → 뼈·폐·간·뇌).
• 이는 “seed and soil” 이론으로 설명됩니다.
  • Seed: 암세포의 특성
  • Soil: 전이 장기의 미세환경

3. 주요 기전

• EMT (상피-중간엽 전환): 세포가 이동하기 쉽게 변함
• 종양 미세환경: CAF, 대식세포, 면역세포 등이 전이를 도움
• 혈관 신생, ECM 재구성, 면역 회피 등

4. 치료 전략

논문은 전이를 막거나 치료하는 다양한 방법을 정리합니다:

• 화학요법, 표적 치료
• 면역 치료 (체크포인트 억제제, CAR-T 등)
• 장기별 맞춤 치료 (특히 뼈 전이에 대한 내용이 많음)
• 새로운 기술: 나노입자, 암 백신, AI 활용 등

한 줄 요약

전이는 단순한 이동이 아니라 여러 단계의 복잡한 과정이며, 장기마다 선호하는 이유가 다르고, 이를 막기 위해서는 암세포뿐 아니라 주변 환경까지 함께 표적해야 한다는 내용의 종합 리뷰입니다.

이 그림은 암 전이 연구의 역사적 흐름을 시간순으로 정리한 타임라인입니다. 1889년부터 2017년까지의 주요 발견과 임상적 진전을 보여줍니다.

주요 이정표

연도내용

1889	Paget: “Seed and soil” 이론 제안 (암세포와 장기의 궁합)
1928	Ewing: Mechanical entrapment theory (기계적 포획 이론)
1942	Gilman: 암에서 화학요법 효과 발견
1980	Poste: 암의 multistep metastasis 이론 제안
1982	Greenberg: EMT 개념 처음 제안
1982	Brownell: 첫 PET-CT 프로토타입 설치
1984	Tarin: 장기 특이적 전이 발견
1993	Weidner: 혈관 신생과 전이의 관계 발견
1995	Symmans: Multiclonal metastasis 발견
1998	Baselga: 암에서 표적 치료 효과 발견
2000	Hanahan: 침윤과 전이를 암의 획득 능력으로 정의
2004	Hurwitz: 항혈관신생 약물의 임상 효과 입증
2011	Immune checkpoint inhibitors FDA 승인
2017	MSK-IMPACT DNA 시퀀싱 검사 FDA 승인 / CAR-T 적용 FDA 승인

핵심 메시지

전이에 대한 이해가

• 초기: seed and soil 같은 이론적 개념
• 중기: EMT, 혈관 신생, 다클론 전이 등 기전 발견
• 최근: 표적 치료, 면역 치료, CAR-T, 유전자 검사 등 실제 치료로 연결

되었다는 역사적 흐름을 한눈에 보여주는 그림입니다.

이 그림은

**다클론성 종양(Polyclonal tumor)**이

여러 장기로 전이하는 과정과 장기별 미세환경을 보여주는 모식도입니다.

중앙: Polyclonal tumor

• 여러 색의 세포가 섞인 원발 종양
• 여기서 여러 방향으로 전이가 일어남

장기별 전이

장기                                                 특징적인 세포

Brain metastasis	Neuron, Astrocyte, Microglia, Endothelium, BBB
Bone metastasis	Osteoclast, Osteoblast, Neutrophil, Stromal cells
Liver metastasis	Kupffer cell, Neutrophil, Hepatic stellate cells, Endothelium
Lung metastasis	Macrophage, Monocyte, Neutrophil, ECM, Stromal cells

화살표의 의미 (하단)

• 주황색: Primary metastasis (원발 종양 → 장기)
• 청록색: Secondary metastasis (전이된 장기에서 다시 다른 곳으로)
• 초록색: Self-/cross-seeding (자기 자신이나 다른 전이 부위로 다시 씨앗을 뿌림)

EVs (Extracellular Vesicles)

• 각 장기 주변에 회색 점으로 표시된 세포외 소포체
• 암세포와 미세환경 사이의 신호 전달에 관여

핵심 메시지

전이는 단순히 한 곳에서 다른 곳으로 가는 것이 아니라,

• 여러 클론이 동시에 퍼지고
• 장기마다 다른 세포들과 상호작용하며
• 전이된 곳에서도 다시 전이가 일어날 수 있다

는 점을 종합적으로 보여주는 그림입니다.

장기별 주요 내용

1. 뼈 (Bone)

• 주요 원발암: 전립선암, 유방암, 폐암, 신장암, 대장암
• 핵심 세포: Osteoclast, Osteoblast, Osteocyte, Macrophage
• 주요 신호: RANK/RANKL/OPG, CXCR4/CXCL12, GDF15, CCL2, PTHrP 등
• 뼈 미세환경을 리모델링해서 암세포가 정착하기 쉽게 만듦

2. 뇌 (Brain)

• 주요 원발암: 유방암, 폐암
• 핵심 세포: Endothelium, Neurons, Astrocyte, Pericyte
• 주요 신호: MUC1, VCAM1, Glutamate, VEGF, Tight junction 분해, S1PR3 등
• 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과하거나 뇌 미세환경과 상호작용

3. 간 (Liver)

• 주요 원발암: 췌장암, 유방암, 폐암, 대장암, 흑색종
• 핵심 세포: Kupffer cells, Hepatic stellate cells, Hepatocytes
• 주요 신호: TGF-β, VEGF, Fibronectin, αvβ3 integrin, KRAS/NRAS/BRAF 등
• 간 특이적 세포들과의 상호작용이 중요

4. 폐 (Lung)

• 주요 원발암: 유방암, 흑색종, 신장암
• 핵심 세포: Endothelium, Macrophage, Neutrophil, Monocyte
• 주요 신호: Notch, SPARC, VCAM1, CXCR4/CCR7, cGAS-STING, EVs 등
• 폐 미세환경과 면역세포의 역할이 두드러짐

핵심 메시지

전이는 단순히 암세포만의 문제가 아니라,

원발암의 종류 + 전이 장기의 특정 세포 + 신호 분자가 함께 작용해서

장기 선호성이 결정된다는 점을 보여주는 표입니다.

이 그림은

암세포가 원발 부위에서 다른 장기로 전이하는 전체 과정(metastatic cascade)을 보여주는

복잡한 모식도입니다.

단계별로 설명

1. 원발 종양 부위 (위쪽)

• 암세포가 EMT(상피-중간엽 전환)를 일으켜 이동하기 쉬운 상태로 변함
• ECM 분해, 대사 변화(젖산, 글루타민), β2AR 신호, TGF-β, Wnt/β-catenin 등이 관여
• 대식세포(Mφ), 섬유아세포 등이 도움을 줌

2. 혈관으로 들어가는 과정 (Intravasation)

• Collective intravasation: 여러 세포가 함께 들어감
• TAM(종양관련 대식세포)과 섬유아세포가 암줄기세포(CSCs)의 진입을 도움
• 호중구(Neutrophil)의 NETosis도 관여

3. 혈액 순환 중

• CTC Cluster: 암세포가 뭉쳐서 이동 (단독보다 생존율 높음)
• 혈소판과 결합해 면역 회피
• IFN-γ, TGF-β 등으로 면역을 피함

4. 원격 장기에서 (아래쪽)

• Vascular permeabilization: 혈관 투과성 증가
• Extravasation: 혈관 밖으로 나옴
• Dormant cancer cells: 전이 전 미세환경(premetastatic niche)에서 휴면 상태로 존재할 수 있음
• CXCL12/CXCR4 신호가 정착을 도움
• 단핵구, 호중구 등이 재모집됨

핵심 메시지

전이는 암세포 혼자 하는 것이 아니라,
EMT → 혈관 진입 → 혈액 속 생존 → 혈관 탈출 → 장기 정착의 여러 단계에서
대식세포, 호중구, 섬유아세포, 혈소판 등 다양한 세포와 신호(TGF-β, VEGF, CXCL12 등)가

함께 작용한다는 점을 보여주는 그림입니다.

이 그림은

전이성 암을 치료하는 전략을 두 가지 큰 축으로 나누어 보여주는 모식도입니다.

음양(yin-yang) 형태로 표현되어 있습니다.

왼쪽: Targeting metastatic cancer cells (전이 암세포 직접 공격)

• 화학요법: Oxaliplatin → DNA 손상, G2/M 정지, 세포 사멸
• 표적 치료:
  • Olaparib (PARP 억제제)
  • Enzalutamide (안드로겐 수용체)
  • Enfortumab vedotin (ADC)
  • Dovitinib, Tanezumab 등
• 면역 치료:
  • Pembrolizumab, Nivolumab (anti-PD-1)
  • anti-CTLA-4
  • PD-L1/PD-1 경로 차단
• 방사선 치료: Radium-223, Sm-153 등 뼈 전이 표적 방사성 동위원소

오른쪽: Targeting metastatic TME (전이 미세환경 공격)

• 항혈관신생 치료: TAS-115, Tasquinimod, BMTP-11
• ECM 및 암관련 세포 표적:
  • LOX 억제 (CCT365623/BAPN)
  • TGF-β 경로 조절
  • HTRA1, MATN2 등
• 대사 재프로그래밍:
  • 글루타민 대사 억제 (CB-839)
  • ROS, GSH 조절

핵심 메시지

전이성 암을 효과적으로 치료하려면
암세포 자체를 공격하는 것(화학요법, 표적치료, 면역치료)과
주변 미세환경(혈관, ECM, 대사)을 함께 조절하는 것이 필요하다는 점을 보여주는 그림입니다.