생체시계(ultradian rhythm)로 이해하는 스트레스 반응 .. 2019 네이처!!

[문형철]

각 유형의 성격

죽을 것 같은 두려움이 지속되어 나타나는 신체반응 - stress response

그 이해를 위해!!!

항상성 과정은

동적이며 상호작용적이다.

24시간 사회(24-h world)의 발달,

소셜 미디어의 사용,

그리고 대인 관계 소통 방식의 변화로 인해 사회가 급변함에 따라,

우리 진화적으로 적응된(evolutionarily adaptive) 많은 과정들이

부적응적(maladaptive)으로 변할 위기에 처해 있다.

스트레스 관련 인간 질환의 증가하는 유행병(epidemic)을 이해하려면,

우리는 기본 원리(first principles)로 돌아가야 한다.

즉,

생리적 활동과 호르몬 분비 패턴의 조절 기전

— 특히 수면 중 가장 중요하면서도 측정이 notoriously 어렵다는 nadir 기간(nadir period during sleep)을 포함하여 —

뿐만 아니라, 이러한 패턴이 건강 유지에 왜 중요한지를 깊이 이해해야 한다.

최적의 개인맞춤의학(optimal personalized medicine)을 지향한다면,

우리는 하루 종일(whole day) 호르몬·대사·면역 기능의 동적 기저 패턴(dynamic basal patterns)을

측정하는 방법을 개발할 뿐만 아니라,

환경 관련 또는 스트레스 관련 질환의 원인을

직접적으로 차단·대응할 수 있는 새로운 치료 중재(novel therapeutic interventions)도 고안해야 한다.

이 논문은

인간의 스트레스 반응을 HPA axis (hypothalamic–pituitary–adrenal axis)를 중심으로,

circadian rhythm (24시간 주기)과 ultradian rhythm (1시간 미만의 초단기 주기)이라는

생체시계와의 상호작용 관점에서 체계적으로 분석한다.

homeostatic regulation의 동적 메커니즘,

acute vs. chronic stress의 차별적 조절,

glucocorticoid signaling의 genomic/non-genomic 효과,

그리고 질환 연관성을 중점적으로 설명하겠다.

1. 스트레스 반응의 기본 개념과 생체시계와의 통합

스트레스는

homeostasis를 위협하는 자극으로,

Selye의 general adaptation syndrome에서 유래한 개념처럼

SAM (sympatho–adrenomedullary) axis와 HPA axis가 활성화된다.

뇌의 PVN(시상하부 방실핵, Paraventricular Nucleus)과 

LC(청색반점, Locus Coeruleus)는

 신체의 스트레스 반응, 각성(Arousal), 자율신경계 조절을 담당하는

핵심적인 신경 회로망의 구성 요소. 

https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2398212820930321

Human anxiety disorderCore symptoms (DSM-5)Research domain criteria (RDoC) domain / constructAverage age of onset (years)Preval‎ence (%, SE)Female:male ratioTotalSeriousModMild

HPA axis는

CRH (corticotropin-releasing hormone)와 AVP (arginine vasopressin)가

시상하부 PVN (paraventricular nucleus)에서 분비되어

뇌하수체에서 ACTH (adrenocorticotropic hormone)를 유도하고,

부신피질에서 cortisol (CORT)을 합성·분비하는 핵심 경로이다.

이 과정은

circadian clock (SCN 중심의 master clock과 peripheral clocks)와 긴밀히 연동된다.

SCN은

light–dark cycle (Zeitgeber)을 통해 PVN의 CRH/AVP 분비를 억제하며,

cortisol은 awakening 직전에 peak를 이루고

낮 동안 점차 감소하는 circadian pattern을 보인다.

SCN은 뇌의 시상하부에 위치한 시교차 상핵(Suprachiasmatic Nucleus)

우리 몸의 '마스터 시계(Master Clock)' 역할을 하는 곳.
눈을 통해 들어오는 빛의 정보를 받아들여 지금이 낮인지 밤인지 판단하고,
그에 맞춰 호르몬(코르티솔, 멜라토닌 등) 분비와 체온 등을 조절해 생체 리듬(Circadian Rhythm)을 진두지휘

그러나

underlying으로는 ultradian rhythm (약 60–90분 주기 pulse)이 존재하며,

이는 SCN-independent subhypothalamic mechanism (ACTH–adrenal feedback loop)으로 유지된다.

Pulse amplitude는 circadian peak에서 증가하며,

이는 tissue-specific glucocorticoid receptor (GR/MR) signaling을 최적화한다.

2. Acute stress vs. Chronic stress의 동적 변화

Acute stress (예: 심장 수술)에서는

cortisol이 급격히 상승하지만 pulsatility는 유지된다.

초기 ACTH surge 후 ACTH는 basal level로 복귀하나,

adrenal sensitivity가 급증하여 작은 ACTH 변화에도 큰 cortisol pulse가 발생한다.

이는

adrenal steroidogenic network의 feed-forward/feedback dynamics (mathematical modeling으로 증명)로 설명되며,

energy mobilization, anti-inflammatory action, cognitive enhancement를 통해

“fight-or-flight”를 지원한다.

Chronic stress (예: obstructive sleep apnoea, critical illness)에서는

다음과 같은 adaptive shift가 일어난다:

• PVN에서 CRH-dominant → AVP-dominant로 전환.
• Glucocorticoid negative feedback sensitivity 감소.
• Adrenal ACTH sensitivity 증가 → ACTH-independent cortisol 유지 (초기).
• Long-term critical illness에서는 cortisol metabolism (11β-HSD type 1/2, liver degradation) 감소가 주요 기전.

이러한 변화는

cortisol pulsatility disorder (pulse frequency/amplitude 증가)를 초래하며,

CPAP 치료 등으로 정상화될 수 있다.

3. Glucocorticoid signaling과 ultradian oscillation의 기능적 중요성

Cortisol은 lipophilic steroid로,

90%가 CBG (corticosteroid-binding globulin)에 결합되어

free fraction (5%)만 biologically active하다.

CBG는

circadian variation과 inflammation site targeting 기능을 한다.

Receptor로는 GR (glucocorticoid receptor)와 MR (mineralocorticoid receptor)이 있으며,

affinity (MR > GR)와 tissue distribution (hippocampus 등 limbic region에서

high MR:GR ratio)이 signaling specificity를 결정한다.

• Genomic effect: GR nuclear translocation → GRE (glucocorticoid response element) binding → transcription (transactivation/repression).
• Non-genomic effect: Membrane-bound GR/MR를 통한 rapid signaling (LIM kinase 등).

Ultradian pulsatility의 핵심은

gene pulsing 현상이다.

Pulsatile cortisol은

GR–DNA binding과 Per1 등 clock gene의 cyclic recruitment를 유도하나,

constant infusion (synthetic glucocorticoid처럼)에서는

transcriptional activity와 downstream gene response (e.g., Tsc22d3)가 달라진다.

이는 c-fos induction, synaptic plasticity, behavioral response (aggression, novelty, emotional bias)에서

pulse phase/amplitude-dependent 효과로 나타난다.

Human fMRI 연구 (metyrapone block 후 pulsatile vs. constant hydrocortisone replacement)에서도

insula–striatum–amygdala network와 attentional bias가

pulsatility에 의해 조절됨이 확인되었다.

4. 질환과의 연관성: Maladaptive chronic exposure

Chronic hypercortisolaemia는 beneficial acute effect를 reverse시킨다:

• Metabolic syndrome/Obesity: Gluconeogenesis ↑, insulin resistance, adipocyte maturation, leptin/ghrelin dysregulation.
• Immune dysfunction: Initial pro-inflammatory → chronic GR resistance + NF-κB activation → infection susceptibility ↑, cytokine vicious cycle.
• Mental health: Major depressive disorder에서 cortisol pulse mass/frequency 증가, GR resistance (dexamethasone/CRH test), limbic atrophy, neuroinflammation (IL-1β, IL-6, TNF).
• 기타: Cardiovascular disease, cancer, cognitive impairment.

Addison’s disease (hypocortisolaemia) 환자에서도

conventional 3x/day hydrocortisone replacement는 circadian/ultradian rhythm을 제대로 mimic하지 못해

mortality (CVD, infection, cancer)와 morbidity (fatigue, immune alteration)를 증가시킨다.

Modified-release, continuous/pulsatile pump (Pulses Study 등)가

clock gene entrainment과 QoL 개선을 보이고 있다.

5. 결론 및 translational implication

논문은

“homeostatic processes are dynamic and interactive”라고 강조하며,

24h 사회·chronodisruption이 adaptive mechanism을 maladaptive로 전환시킨다고 지적한다.

미래 personalized medicine에서는

dynamic basal hormone pattern (nadir 포함) 측정과

pulsatile delivery therapeutics가 핵심이 될 것이다.

Glucocorticoid therapy의 adverse effect 최소화도

ultradian rhythm 고려가 필수적이다.

이 리뷰는

HPA axis를 단순한 “stress hormone pathway”가 아닌,

circadian/ultradian oscillator와의 multilevel feedback network로 재정의하며,

생체시계 생물학,

neuroendocrinology,

psychoneuroimmunology 분야의 graduate student/researcher에게 필독서적 가치가 있다.

인간의 스트레스 반응은

실제 또는 지각된 스트레스 조건 하에서 항상성을 유지하도록 진화하였다.

이 목적은

중추 및 말초 시계와 밀접하게 연관된

자가조절 신경 및 호르몬 시스템을 통해 달성된다.

시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA axis)은

이러한 항상성 과정의 유지에 핵심적인 조절 경로이다.

이 경로의 최종 산물인 코르티솔(cortisol)은

펄스성(맥동성) 패턴으로 분비되며,

펄스 진폭의 변화가 일주기(circadian) 패턴을 형성한다.

급성 스트레스 동안

코르티솔 수치는 상승하나 펄스성은 유지된다.

코르티솔의 초기 상승은

부신피질자극호르몬(ACTH) 수치의 큰 급증에 따르지만,

장기적인 염증성 스트레스가 발생하면 ACTH 수치는 거의 기저 수준으로 복귀하는 반면,

코르티솔 수치는 부신 감수성 증가로 인해 높은 상태로 유지된다.

만성 스트레스에서는

시상하부의 뇌하수체 활성화가 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH) 우세에서

아르기닌 바소프레신(AVP) 우세로 전환되며,

코르티솔 수치는 적어도 부분적으로 코르티솔 대사 감소에 기인하여 높은 수준으로 유지된다.

코르티솔 수치의 급성 상승은

투쟁-도피(fight-or-flight) 반응의 일부로서

적자생존(survival of the fittest)을 촉진하는 데 유익하다.

그러나

스트레스에 대한 만성 노출은 이러한 유익한 효과를 역전시키며,

장기적인 코르티솔 노출은 부적응적(maladaptive)이 되어

대사증후군, 비만, 암, 정신 건강 장애, 심혈관 질환, 감염 취약성 증가를 포함한 광범위한 문제로 이어질 수 있다.

질환 상태에서의

신경면역내분비(neuroimmunoendocrine) 조절과 글루코코르티코이드 기반 치료제에 대해서도

논의된다.

시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축은

스트레스 반응을 일주기(circadian) 조절 과정과 동기화하는 핵심 시스템이다.

HPA 축의 조절은

초일주기(ultradian)와 일주기(circadian) 진동을 모두 포함하여

매우 동적(dynamic)이다.

단기 및 장기 스트레스는

시상하부, 뇌하수체, 부신의 활성뿐만 아니라 코르티솔 대사까지 관여하는

서로 다른 조절 기전을 초래한다.

코르티솔의 만성적 상승과 비생리적 패턴은

인지, 대사 및 면역 기능의 저하를 초래한다.

Fig. 1 요약: 글루코코르티코이드에 의한 중추 및 말초 시계의 조정 (Coordination of central and peripheral clocks by glucocorticoids)

이 그림은 코르티솔(CORT)이

중추 시계(central clock)와 말초 시계(peripheral clocks)를 어떻게 통합적으로 조절하여

HPA axis와 다양한 항상성(homeostatic) 기능을 연결하는지를 보여주는 모식도이다.

핵심 흐름

1. 광-암 주기(Light–Dark) → 시교차상핵(Suprachiasmatic nucleus, SCN) SCN(중추 시계)은 빛-어둠 신호를 받아 시상하부 시실상핵(PVN)으로 신호를 전달한다. PVN은 CRH와 AVP를 분비하여 뇌하수체 전엽(anterior pituitary gland)을 자극하고, 부신피질자극호르몬(ACTH)을 유도한다.
2. ACTH → 부신피질(Adrenal gland) 부신피질에서 코르티솔(CORT)이 합성·분비된다. CORT는 혈액을 통해 전신에 퍼지며(녹색 점), 자가조절 피드백(negative feedback)과 동시에 말초 조직에 작용한다.
3. 코르티솔의 주요 작용
   • 말초 시계(peripheral clocks) 활성화: CORT는 GR(glucocorticoid receptor)을 통해 말초 조직(간, 지방, 근육, 면역세포 등)의 시계 유전자를 동기화(entainment)한다.
   • 하류 경로(downstream pathways) 동기화:
     • 인지(Cognition): 뇌(hippocampus, amygdala 등)에서 시냅스 가소성 및 감정·기억 조절
     • 심혈관(Cardiovascular): 혈압·혈관 긴장도 조절
     • 대사(Metabolism): 포도당 생성, 인슐린 저항성, 지방 대사
     • 면역(Immune function): 염증 조절, T세포·대식세포 기능 리듬화
4. 추가 Zeitgeber 영향 음식, 체온, 사회적 신호 등 다른 외부·내부 Zeitgeber(시간 동기화 인자)도 중추·말초 시계를 entrainment하거나 downstream pathway의 출력을 변화시킬 수 있다.

생물학적 의미

코르티솔은 단순한 스트레스 호르몬이 아니라, 중추 SCN 시계와 말초 조직 시계 사이의 시간적 ‘교향지휘자’ 역할을 한다. 이를 통해 하루 24시간 동안 인지·대사·심혈관·면역 기능이 적절한 시점에 최적화되도록 한다. 급성 스트레스 시에는 이 시스템이 fight-or-flight를 강화하지만, 만성 스트레스에서는 pulsatility와 circadian rhythm이 붕괴되어 chronodisruption과 다양한 질환(대사증후군, 우울증, 면역저하 등)을 초래한다.

Fig. 2 요약: 인간 코르티솔의 초일주기(ultradian) 리듬성 — 기저 상태와 스트레스 조건 하에서

이 그림은 코르티솔(CORT) 분비의 일주기(circadian) + 초일주기(ultradian) 패턴을 건강인, 급성 스트레스, 만성 스트레스 세 가지 조건에서 비교한 핵심 데이터이다.

코르티솔은 야간(비활성기) nadir(최저점)

→ 기상 직전 anticipatory rise

→ 활동기 peak로 이어지는 circadian rhythm을 보이지만,

그 아래에는 약 60~90분(평균 3시간 주기) 간격의 ultradian pulse가 존재하며,

이는 HPA axis의 동적 항상성 유지에 필수적이다.

a. 정상 건강인 (Healthy volunteer)

• 파란선: 평균 circadian cortisol profile (기상 전 상승 → 낮 동안 점진적 감소).
• 노란선: 실제 ultradian pulse (ACTH와 cortisol이 동시에 pulsatile하게 분비됨).
• 보라선: ACTH profile (cortisol pulse와 동기화).
• 의미: SCN-independent subhypothalamic feedback loop(ACTH–부신–pituitary)에 의해 유지되는 자연스러운 pulsatility. Pulse amplitude는 circadian peak에서 증가하여 tissue-specific GR/MR signaling을 최적화한다.

b. 급성 스트레스 (Cardiac surgery)

• 수술 중(회색 음영 구간) ACTH가 급격히 surge → cortisol도 대폭 상승.
• 수술 후 ACTH는 빠르게 basal level로 회복되지만, cortisol은 지속적으로 elevated 상태를 유지.
• 주요 기전: 부신 감수성(adrenal sensitivity to ACTH)이 급증 → 작은 ACTH 변화에도 큰 cortisol pulse 발생 (dynamic adrenal steroidogenic network).
• 의미: Acute stress 시 pulsatility는 유지되면서도 cortisol 총량이 증가하여 fight-or-flight를 강화. 이는 초기 ACTH 의존 → 후기 ACTH-independent adrenal adaptation으로의 전환을 보여줌.

c. 만성 스트레스 (Obstructive sleep apnoea)

• Baseline (CPAP 치료 전): quiescent period(야간 nadir)에도 pulse 수가 증가하고, pulse당 cortisol 분비량이 비정상적으로 많음 → 전체 코르티솔 과다 노출.
• 3개월 CPAP 치료 후: pulse pattern이 정상화되고, nadir 기간 cortisol이 현저히 감소.
• 의미: 만성 스트레스에서는 PVN에서 CRH → AVP dominant 전환 + cortisol metabolism 감소 + adrenal hypersensitivity가 복합적으로 작용하여 pulsatility disorder를 일으킨다. 이는 chronodisruption의 전형적 예로, CPAP 같은 원인 제거로 가역적임을 보여줌.

전체적 생물학적 함의 (대학원 수준 해석)

• Acute stress: adaptive (pulsatility 유지 + cortisol 상승) → 생존에 유리.
• Chronic stress: maladaptive (pulsatility 붕괴 + 지속 고코르티솔) → 대사증후군, 면역저하, 인지장애, 우울증 등으로 이어짐.
• 이 그림은 cortisol이 단순한 “스트레스 호르몬”이 아니라, ultradian oscillation이 핵심인 동적 homeostatic regulator임을 실증적으로 보여주는 대표적 evidence이다.

Fig. 3 요약: 시상하부-뇌하수체-부신 축에서 자연 내재적 부신 지연(Natural inbuilt adrenal delays)을 보여주는 모식도

이 그림은 HPA axis의 ultradian rhythm이

단순한 hypothalamic pulse generator가 아니라,

부신 자체의 내재적 지연 메커니즘에 의해 발생한다는 핵심 개념을 명확히 보여주는 도식이다.

핵심 메커니즘 

1. ACTH 분비 → 부신 도착 뇌하수체 전엽에서 분비된 ACTH가 혈액을 통해 부신피질로 이동한다.
2. MC2R (Melanocortin 2 Receptor) 결합 ACTH가 부신피질세포 표면의 MC2R에 결합하면 즉시 steroidogenesis가 시작되지만, 자연적인 시간 지연(natural inbuilt delays)이 발생한다.
3. 지연 과정의 단계적 순서
   • MC2R 활성화 → cholesterol uptake 급증 (steroid 합성의 필수 전구체)
   • Cholesterol이 일련의 biosynthetic enzyme 반응(예: StAR 단백질 매개 transport, side-chain cleavage 등)을 거침
   • Cholesterol이 mitochondria 내부로 이동
   • Mitochondria 내 hydroxylation (CYP11A1 등) 과정을 통해 cortisol로 전환
   • 완성된 cortisol이 혈액으로 방출

이 ACTH → cortisol 방출 사이의 시간적 delay (수십 분 규모)는 HPA axis 전체의 ultradian pulse (약 60~90분 주기)를 만들어내는 subhypothalamic oscillator의 핵심 동력이다.

생물학적·기능적 의미

• Ultradian rhythm의 기원: SCN lesion을 받은 동물에서도 ultradian pulsatility는 유지되며, 이는 hypothalamic CRH pulse가 아닌 부신-뇌하수체 간 feed-forward/feedback loop + adrenal delay에 의해 발생한다는 수학적 모델링 결과를 실증적으로 보여준다.
• Pulse vs. Constant signal 차이: 부신은 oscillatory ACTH에만 민감하게 반응하도록 진화했다. 동일한 총량의 ACTH를 constant infusion으로 주입하면 cortisol 분비가 거의 일어나지 않지만, pulsatile infusion으로는 정상적인 cortisol pulse가 유도된다. 이는 adrenal gland 자체의 internal feed-forward/feedback system이 ACTH oscillation을 증폭·민감화시키기 때문이다.
• Chronic stress에서의 적응: 장기 스트레스 시 ACTH가 basal 수준으로 떨어지더라도 adrenal sensitivity 증가와 이 delay 메커니즘 덕분에 cortisol pulse가 유지·증가될 수 있다. 이는 acute stress와 chronic stress의 차별적 조절 기전을 설명하는 핵심 요소이다.

결론적으로,

Fig. 3은 cortisol pulsatility가 단순한 “중앙 명령”이 아니라

부신의 내재적 시간 지연을 이용한 자동적 동적 평형(dynamic equilibration) 시스템임을

가장 명확하게 보여주는 도식이다

Fig. 4 요약: Gene pulsing의 중요성 (The importance of gene pulsing)

이 그림은

초일주기(ultradian) glucocorticoid pulse가 단순한 호르몬 분비 패턴이 아니라,

유전자 발현(gene pulsing),

뇌 영역별 스트레스 반응,

그리고 인간의 인지·감정 처리에 결정적인 역할을 한다는 것을

다중 수준(in vitro, in vivo, human fMRI)으로 증명하는 핵심 figure이다.

Pulsatile vs. constant (또는 non-pulsatile) glucocorticoid exposure의 차이를 보여주며,

pulsatility가 생물학적·행동적 homeostasis를 유지하는 필수 조건임을 명확히 입증한다.

a. Gene pulsing (Adrenalectomized rat 모델)

• 실험: 부신절제 rat에 hourly corticosterone pulse 투여 vs. constant infusion.
• 결과:
  • Pulsatile 투여 시 GR–DNA binding과 clock gene Per1 nascent RNA가 동일한 pulse pattern으로 cyclic하게 나타남.
  • Constant 투여 시 이러한 oscillation이 사라짐.
• 의미: Endogenous glucocorticoid만이 GR를 chromatin 상에서 “on–off” cycling시킬 수 있으며, 이는 gene pulsing 현상의 핵심이다. Synthetic glucocorticoid(예: dexamethasone)은 binding affinity가 높아 cycling이 일어나지 않는다.

b. Cell culture (Tsc22d3 gene)

• 실험: GR-regulated gene Tsc22d3를 대상으로 pulsatile vs. constant corticosterone 처리.
• 결과:
  • Pulsed: pulse마다 pulsatile fold induction (상승–하강 반복).
  • Constant: 지속적 RNA release지만, transcriptional dynamics가 완전히 다름.
• 의미: 동일한 총량의 glucocorticoid라도 presentation pattern에 따라 downstream gene transcription이 질적으로 달라진다. 이는 glucocorticoid therapy의 부작용(continuous exposure)을 설명하는 분자적 근거이다.

c. Animal model — rodent amygdala (c-fos mRNA)

• 실험: Adrenalectomized rat에 50 ng/ml 또는 100 ng/ml corticosterone pulse 투여 후 10-min noise stress.
• 결과: Amygdala에서 c-fos 발현이 pulse phase(상승기 vs. 하강기)와 amplitude(50 vs. 100 ng/ml)에 따라 유의하게 다름 (P<0.05~0.01).
  • Pulse 상승기 + 고농도에서 가장 강한 c-fos induction.
• 의미: Stress circuitry (amygdala, hippocampus, PVN)의 neuronal activation이 glucocorticoid pulse의 phase- and amplitude-dependent하다. 이는 행동적 stress response(aggression, novelty, rapid negative feedback)도 pulse timing에 따라 달라진다는 것을 시사한다.

d. Human model — BOLD fMRI responses to FERT (Facial Expression‎ Recognition Task)

• 실험: 건강한 남성 자원자에 metyrapone (chemical adrenalectomy) + hydrocortisone replacement (pulsatile subcutaneous infusion vs. non-pulsatile/constant infusion, total daily dose 동일).
• 결과:
  • BOLD signal: Pulsatile군에서 insula–striatum–amygdala 간 communication network가 다르게 활성화.
  • Attentional bias: Pulsatile군에서 emotional faces(특히 fearful/happy)에 대한 vigilance score가 유의하게 높음 (P=0.014).
  • Emotional face recognition accuracy: Pulsatile군에서 positive/negative face 인식률이 더 정확하고 균형적 (P=0.01).
• 의미: 인간에서도 ultradian pulsatility가 prefrontal–limbic network의 functional connectivity와 emotional processing, attentional bias를 조절한다. Non-pulsatile replacement(일반 경구제)는 이러한 인지·감정 기능을 왜곡시킨다.

전체적 생물학적·임상적 함의 

• Gene pulsing은 glucocorticoid receptor의 rapid cycling (nuclear translocation–DNA binding–dissociation)을 통해 transcriptional memory와 dynamic gene responsiveness를 가능하게 한다.
• Constant exposure(만성 스트레스, 합성 glucocorticoid 장기 투여)는 gene pulsing을 소실시켜 maladaptive transcriptional program을 유도 → 대사·면역·인지 기능 저하.
• Translational impact: Addison’s disease나 glucocorticoid therapy 환자에서 pulsatile delivery (펌프, modified-release 제제)가 clock gene entrainment, immune function, cognitive performance, QoL을 개선할 수 있음을 강력히 뒷받침 (Pulses Study 등 임상 시험의 이론적 근거).

이 figure는 HPA axis 연구에서

ultradian rhythm이 circadian rhythm 못지않게 중요하다는

패러다임 전환을 가장 설득력 있게 보여주는 증거이다

Conclusions

Homeostatic processes are dynamic and interactive. As society changes with the development of a 24-h world and its use of social media and changes in interpersonal communication, many of our evolutionarily adaptive processes are in danger of becoming maladaptive. If we are to understand the growing epidemic of stress-related human disease, we need to go back to first principles and understand not only the mechanisms underlying the regulation of our patterns of physiological activity and hormone secretion — particularly over the important and notoriously difficult nadir period during sleep — but also why they are important for the maintenance of health. If we are going to aspire to an objective of optimal personalized medicine, we need to devise methods not only to measure dynamic basal patterns of hormonal metabolic and immune functioning over the whole day, but also novel therapeutic interventions to counteract the causes of environmental-related and/or stress-related illness.

항상성 과정은

동적이며 상호작용적이다.

24시간 사회(24-h world)의 발달,

소셜 미디어의 사용,

그리고 대인 관계 소통 방식의 변화로 인해 사회가 급변함에 따라,

우리 진화적으로 적응된(evolutionarily adaptive) 많은 과정들이

부적응적(maladaptive)으로 변할 위기에 처해 있다.

스트레스 관련 인간 질환의 증가하는 유행병(epidemic)을 이해하려면,

우리는 기본 원리(first principles)로 돌아가야 한다.

즉, 생리적 활동과 호르몬 분비 패턴의 조절 기전

— 특히 수면 중 가장 중요하면서도 측정이 notoriously 어렵다는 nadir 기간(nadir period during sleep)을 포함하여 —

뿐만 아니라, 이러한 패턴이 건강 유지에 왜 중요한지를 깊이 이해해야 한다.

최적의 개인맞춤의학(optimal personalized medicine)을 지향한다면,

우리는 하루 종일(whole day) 호르몬·대사·면역 기능의 동적 기저 패턴(dynamic basal patterns)을

측정하는 방법을 개발할 뿐만 아니라,

환경 관련 또는 스트레스 관련 질환의 원인을

직접적으로 차단·대응할 수 있는 새로운 치료 중재(novel therapeutic interventions)도 고안해야 한다.