고압산소 치료기 항암기전, 효과의 최신논문 탐구!! - 많은 항암보조요법 중 하나

[문형철]

이 논문은 2024년 6월 17일 Nature Communications에 게재된 연구로, 고압산소(HBO)를 이용해 종양 내 세포외기질(ECM)을 감소시키고, 이를 통해 공학 변형된 세균의 종양 침투와 축적을 높여 광열치료(PTT)와 면역치료를 상승적으로 결합한 전략을 제시합니다.

논문 제목: Hyperbaric oxygen enhances tumor penetration and accumulation of engineered bacteria for synergistic photothermal immunotherapy

저자: Ke-Fei Xu 등 (Southeast University 등)
DOI: 10.1038/s41467-024-49156-6

세균을 이용한 암 치료는

세균이 저산소 종양 환경에 선택적으로 모이는 특성(tumor tropism) 때문에 주목받고 있습니다.

특히

Escherichia coli Nissle 1917(EcN)과 같은 통성 혐기성 세균은

종양에 축적되어 면역 반응을 유도할 수 있습니다.

그러나

세균의 크기(마이크로미터 수준)가 크고,

종양의 밀집된 세포외기질(ECM)과 높은 간질 압력 때문에

종양 내부로 깊이 침투하고 충분히 축적되기 어렵다는 한계가 있었습니다.

기존 세균 기반 치료의 임상 전환을 가로막는 주요 장애물이었습니다.

핵심 발견: HBO의 ECM 고갈 효과

연구팀은 고압산소 치료(HBO, 1.5 ATA, 2시간)가 종양의 ECM을 효과적으로 감소시킨다는 것을 확인했습니다.

• 전사체 분석에서 ECM 관련 유전자(세포외 영역, 콜라겐 함유 ECM, 세포 부착 관련 등)가 유의하게 변화했습니다.
• 면역형광 및 Masson’s trichrome 염색으로 피브로넥틴과 콜라겐이 감소한 것을 직접 확인했습니다.
• 이는 세균이 종양 조직 속으로 더 잘 들어가고 퍼질 수 있는 물리적 환경을 만들어 줍니다.

또한 HBO는

혈중·조직 산소 분압을 높여

통성 혐기성 세균인 EcN이 상대적으로 저산소인 종양을 더 잘 찾아가도록 유도하는 효과도 있을 수 있습니다.

공학 변형 세균: EcN-cypate

연구팀은 EcN 표면에 광열 분자인 cypate를 아미드 결합으로 붙여 EcN-cypate를 만들었습니다.

• 근적외선(NIR, 808 nm) 레이저를 쏘면 열이 발생해 광열치료(PTT)가 일어납니다.
• 이 과정에서 종양세포가 **면역원성 세포사멸(ICD)**을 일으키며, ATP·HMGB1·calreticulin(CRT) 등 손상연관분자패턴(DAMP)을 방출합니다.
• 이로 인해 수지상세포(DC)가 성숙하고, T세포 반응이 활성화됩니다.

HBO를 병행하면 EcN-cypate의 종양 내 축적이 크게 증가했습니다.

48시간 시점에서 HBO 처리군은 대조군 대비 약 5배 높은 세균 수(~1.1×10⁷ CFU/g)를 보였습니다.

치료 효과와 면역 반응

4T1 유방암 마우스 모델에서 다음 조합이 가장 강력한 효과를 나타냈습니다.

• EcN-cypate + HBO + 레이저: 광열치료로 종양을 직접 손상시키고 ICD를 유도.
• 여기에 anti-PD-1을 추가하면 장기 면역 기억과 전이 억제 효과가 더욱 강화되었습니다.

주요 결과:

• 종양 내 성숙 DC, M1 대식세포, CD4⁺·CD8⁺ T세포 침윤이 크게 증가.
• ECM 감소로 면역세포가 종양 깊숙이 들어가기 용이해짐.
• 일차 종양 억제뿐 아니라 폐 전이도 유의하게 감소.
• 반복적인 광열 조사도 가능하며, 세균 자체도 광열로 제거되어 안전성을 어느 정도 확보.

연구의 의미와 한계

이 연구는 비침습적인 HBO라는 이미 임상에서 사용되는 방법을 세균 기반 치료에 접목해, 세균의 종양 전달 효율을 높이는 간단하고 실용적인 전략을 제시했다는 점에서 의미가 큽니다. 세균 표면 개질과 광열·면역치료의 삼중 결합으로 시너지를 낸 점도 특징입니다.

다만 전임상(마우스) 연구이므로, 인체에서의 세균 안전성, HBO 프로토콜 최적화, 장기 독성, 실제 고형암(특히 기질이 매우 단단한 췌장암 등)에서의 효과 검증이 필요합니다. 또한 세균이 체내에서 완전히 제거되는지, 면역 과활성화 위험은 없는지에 대한 추가 연구가 중요합니다.

요약하면,

HBO로 종양의 ‘장벽’을 낮추고

→ 공학 세균을 더 많이 보내

→ 광열로 종양을 죽이며 면역을 깨우고

→ PD-1 차단으로 면역을 유지하는 구조입니다.

세균 치료의 전달 문제를 해결하는 새로운 접근으로 평가됩니다.

이 그림은 **고압산소(HBO)**를 이용해 종양 내 세균 전달을 높이고, 광열치료(PTT) + 면역치료 효과를 강화하는 전략을 보여줍니다.

(a) 전체 치료 과정

1. EcN-cypate 제조
   • Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) 표면에 광열 물질 cypate를 부착 → EcN-cypate 생성
2. 정맥 주사 (i.v.)
   • EcN-cypate를 마우스에 정맥 주사
3. 고압산소(HBO) 처리
   • 종양 내 저산소 환경과 치밀한 세포외기질(ECM)을 감소시켜 세균이 더 잘 침투하도록 함
4. 레이저 조사
   • 근적외선(NIR) 레이저로 광열치료(PTT) 유도 → 면역원성 세포사멸(ICD) 유발
5. Anti-PD-1 투여 (i.p.)
   • 면역관문억제제와 병용하여 전신 면역 반응 강화

(b) 종양 미세환경에서의 작용 기전

• HBO가 저산소 수준과 ECM을 감소시키면 EcN-cypate가 종양 깊숙이 침투
• 레이저 조사 시 PTT로 암세포와 세균이 사멸하면서 면역원성 세포사멸(ICD) 발생
• ICD로 인해:
  • 수지상세포(DC) 성숙 → 항원 제시
  • 림프절에서 CD4⁺/CD8⁺ T세포 활성화
  • 종양 내 T세포 침윤 증가
• 종양 미세환경 변화:
  • 면역억제 세포 감소: MDSC ↓, Treg ↓, M2 대식세포 ↓
  • M1 대식세포 ↑
• Anti-PD-1과 함께 작용하여 면역관문 차단 효과를 강화

핵심 메시지

HBO는 단순히 산소를 공급하는 것을 넘어, 치밀한 ECM을 감소시켜 세균 기반 치료제의 종양 내 축적을 높이고, 이후 광열치료와 면역치료를 시너지적으로 강화하는 전략입니다.

Breaking the hypoxia barrier: Advances and challenges of hyperbaric oxygen therapy in cancer treatment
(Biomedicine & Pharmacotherapy, 2025년 12월) 논문 설명입니다.

기본 정보

• 저자: Youda Meng, Liang Zhou, Yong Xia, Chengsen Jia, Liyi Huang
• 저널: Biomedicine & Pharmacotherapy
• 발행: 2025년 12월 (Online: 2025년 10월 30일)
• 유형: Review Article (Open Access)
• DOI: 10.1016/j.biopha.2025.118703

종양 **저산소증(hypoxia)**은

화학요법·방사선요법·면역요법의 저항성과 전이의 주요 원인입니다.

이 리뷰는

**고압산소요법(HBOT)**이 혈장 내 용해 산소를 크게 증가시켜

종양 저산소 환경을 개선하고,

치료 효과를 높일 수 있는 가능성을 정리한 논문입니다.

주요 기전

치료                                             HBOT의 역할

화학요법	약물 침투 개선, 세포외기질(ECM) 장벽 감소, ferroptosis 촉진
방사선요법	산소 효과(oxygen effect) 강화 → DNA 손상 증가
면역요법	저산소로 인한 면역 억제 완화, 면역관문억제제와 시너지
공통	HIF-1α 조절, 산화 스트레스·ferroptosis·혈관생성·암 줄기세포 조절

임상·전임상 결과 요약

• 뇌 전이에서 전뇌 방사선 + HBOT 시 전체 반응률 향상 (예: 67.4% → 95.3%)
• 교모세포종 등에서 방사선·화학요법과 병용 시 생존 개선 보고
• 약물 침투와 면역세포 침윤 증가가 동물 실험에서 관찰됨

한계와 도전

• 용량-반응 관계가 아직 불명확
• 장기 안전성 데이터 부족
• 특정 조건에서 혈관생성 촉진 가능성에 대한 논란
• 대규모 3상 RCT가 부족함

결론

HBOT는 단독 치료제가 아니라 보조요법으로, 저산소 장벽을 깨뜨려 기존 암 치료의 효과를 높일 수 있는 잠재력이 있습니다. 향후 다중오믹스·정밀 영상·적응형 임상시험을 통해 최적 파라미터와 바이오마커를 찾는 것이 필요하다고 제안합니다.

그림 흐름 설명

1. 왼쪽: 종양의 치료 저항성
   종양은 다음과 같은 이유로 치료가 잘 안 됩니다:
   • Hypoxic (저산소 환경)
   • Oxidative stress (산화 스트레스)
   • Poor drug penetration (약물 침투 불량)
   • Immunosuppression (면역 억제)
2. 중앙: HBOT + 암 치료
   • **Hyperbaric oxygen therapy (고압산소요법)**을 적용하면 혈장 내 용해 산소가 증가합니다.
   • 이 상태에서 다음 치료와 병용합니다:
     • Radiation (방사선요법)
     • Chemotherapy (화학요법)
     • Immunotherapy (면역요법)
3. 오른쪽: 종양 사멸과 저항성 감소
   • HBOT와 치료를 병용하면 종양이 사멸합니다.
   • 그래프에서 보듯이 HBOT를 적용할수록 Therapy resistance(치료 저항성)가 감소하는 경향을 보입니다.

핵심 메시지

종양의 저산소 환경이 치료 저항의 주요 원인인데, HBOT가 이 저산소 장벽을 완화함으로써 방사선·화학·면역 치료의 효과를 높일 수 있다는 개념을 시각적으로 표현한 그림입니다.

Radiation-induced cystitis treated with hyperbaric oxygen therapy (RICH-ART): a randomised, controlled, phase 2–3 trial
(The Lancet Oncology, 2019) 논문 설명입니다.

기본 정보

• 저자: Nicklas Oscarsson 등
• 저널: The Lancet Oncology
• 발행: 2019년 11월 (Volume 20, Issue 11, P1602–1614)
• 유형: Randomised, controlled, phase 2–3 trial
• 연구명: RICH-ART (Radiation Induced Cystitis treated with Hyperbaric oxygen—A Randomised controlled Trial)

연구 목적

골반 방사선 치료 후 발생하는

**지연성 방사선 방광염(late radiation cystitis)**의 증상을

고압산소요법(HBOT)이 완화할 수 있는지 평가한 무작위 대조 시험입니다.

연구 설계

• 대상: 골반 방사선 치료 후 최소 6개월이 지난 환자 중 EPIC 비뇨 점수 <80인 79명
• 그룹:
  • HBOT 군 (41명): 30–40회, 240–250 kPa, 80–90분/일
  • 표준 치료 군 (38명)
• 주요 평가: EPIC urinary total score 변화 (치료 후 약 6–8개월)

주요 결과

항목HBOT 군표준 치료 군차이

EPIC 점수 개선	+17.8점	+7.7점	+10.1점 (p=0.013)
부작용	일시적 1–2등급 (시력·청력 관련, 41%)	-	대부분 경미

해석

• HBOT가 지연성 방사선 방광염의 증상을 유의하게 완화했습니다.
• 안전하고 내약성이 좋은 치료로 평가되었습니다.
• 이후 5년 장기 추적 연구에서도 효과가 유지되는 것으로 보고되었습니다.

임상적 의미

방사선 치료 후 방광염으로 고생하는 환자에게 HBOT가 근거 기반 치료 옵션이 될 수 있음을 보여준 중요한 임상시험입니다.

RICH-ART 5년 장기 추적 연구 (eClinicalMedicine, 2025)는

2019년 The Lancet Oncology에 발표된 원 연구의 후속 논문입니다.

고압산소치료(HBOT)가

방사선 유발 방광염 증상을 얼마나 오래 개선하는지 확인한 연구입니다.

골반부 방사선 치료 후 발생하는 만성 방사선 유발 방광염은

혈뇨, 빈뇨, 절박뇨, 배뇨통 등을 유발하며 삶의 질을 크게 떨어뜨립니다.

원 연구(RICH-ART)에서는 HBOT가 6개월 시점에서 증상을 유의하게 개선한다는 결과를 보고했습니다.

이번 연구는 그 효과가 5년 후에도 유지되는지를 평가했습니다.

연구 설계

• 북유럽 5개 대학병원(스웨덴, 노르웨이, 덴마크, 핀란드)에서 진행된 다기관 무작위 대조 연구(phase 2–3)의 장기 추적
• 대상: 골반 방사선 치료 후 6개월 이상 경과하고, EPIC 요로 점수 <80인 만성 방사선 방광염 환자
• HBOT 프로토콜: 30–40회, 2.4–2.5 ATA, 하루 80–90분 100% 산소 흡입
• 추적 가능 환자: 70명

주요 결과

• EPIC 요로 총점 (환자 보고 요로 증상 점수, 높을수록 좋음)
  • HBOT 전: 평균 46.6점
  • 6개월 후: 평균 64.6점 (+18.0점 개선)
  • 5년 후: 개선폭이 +19.1점으로 거의 그대로 유지
• 반응자 분석 (≥9점 이상 개선된 환자)
  • 전체의 약 **68.6%**가 반응자로 분류
  • 반응자는 5년 후에도 평균 +22.9점의 개선을 유지
  • 비반응자는 초기부터 개선이 거의 없었음
• 일부 환자(약 12.8%)는 증상 재발로 추가 HBOT를 받았으나, 전체적으로 효과의 지속성이 확인됨