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중추신경계에 발생한 혈관 내 림프종증
한병인, 배명철, 홍지만, 허 균, 한재호*
아주대학교 의과대학 신경과학 교실, 해부병리학 교실*
Byung-In Han, M.D., Myung Cheol Bae, M.D., Ji-Man Hong, M.D., Kyoon Huh, M.D.
Jae Ho Han, M.D.*
Departments of Neurology, Pathology*
Address for correspondence : Kyoon Huh, M.D.
Department of Neurology
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중추신경계에 발생한 혈관 내 림프종증
Intravascular Lymphomatosis in Central Nervous System
Intravascular lymphomatosis(IL) is a rare variant of non-Hodgkin's lymphoma with an unusual predilection for the central nervous system. Most cases are not diagnosed until postmortem because of variable clinical presentation and nonspecific laboratory findings. IL is characterized by neoplastic proliferation of lymphoid cells within the lumen of capillaries, small veins and arteries with no or minimal involvement of the parenchyma. We experienced a 62-year-old woman who presented with seizure and fever associated with anemia, elevated LDH and beta 2-microglobulin without systemic involvement. Serial brain MRI was taken. Brain biopsy was performed revealing the pathology of IL. This report illustrates the diagnostic challenge of this rare disorder with a grave prognosis.(J Korean Neurol Assoc 2001;19(4):413-416.)
Key words: Intravascular Lymphomatosis.
beta 2-Microglobulin.
Lactate Dehydrogenase,
Vasculitis
IL(Intravascular lymphomatosis)은 소혈관 내강에 림프구계 세포의 종양성 증식을 보이면서 중추신경계에 주로 발생하는 매우 드문 악성질환으로 피부, 내분비장기 등에 같이 발생하기도 한다.1 IL이 중추신경계에만 침범한 예는 1959년부터 1999년까지 100여건 정도로 보고되었지만 국내에는 아직 보고가 없다.
IL은 전신성림프종이 없이 중추신경계에 국소적으로 발생하여 임상적으로 다양한 신경학적 증상과 다양한 뇌 촬영소견을 보이기 때문에, 조직생검을 하기 전에 진단하기는 상당히 어렵다.2 이 질환은 빠른 뇌손상을 일으켜서 수 개월 만에 사망하기 때문에 조기진단이 되어야 한다. 최근에 우리는 대뇌반구에 발생한 한 예를 경험하였기에, 증례보고와 함께 중추신경계에 발생한 IL에 대해 고찰하고자 한다.
증례
평소 건강했던 62세 여자가 집에서 쓰러진 채로 발견되었으며 그 당시에 좌측 하지의 부분성 경련을 보여 응급실에 실려 왔다. 최근 며칠 동안에 가벼운 두통과 발열 이외의 증상은 없었고, 과거력과 가족력에 특이 사항은 없었다. 활력징후는 체온이 38°C 외에는 정상이었고 이학적 검사에서 림프절이나 간, 비장비대의 소견은 없었다. 의식은 혼미한 상태였고 국소 신경학적 징후는 없었다. 혈액학적 검사에서 Hgb 8.5 g/dl, Hct 24.7%, WBC 3100/ul(segment형 호중구 67%, 림프구 18%), 혈소판 172000/ul, 적혈구침강속도 27 mm/hr이었고 말초혈액도말에서 악성세포나 비정형세포는 없었다. 혈액화학검사에서 LDH 1740 U/L(정상치 100-220 U/L), beta-2 microglobulin 3.86 mg/L(정상치 2.0 mg/L 이하), 혈청 ferritin 1278 ug/L(정상치 14-186 ug/L), iron 20 ug/dl(정상치 50-170 ug/dl), TIBC 114 ug/dl(정상치 250-450 ug/dl), haptoglobulin 149 mg/dl(정상치 27-155 mg/dl)를 보였다. Anti-HIV Ab 와 anti-EBV Ab는 모두 음성이었다. 뇌척수액 검사에서 색깔은 맑았고 압력은 120 mmH2O, 단백질 66 mg/dl, 당 54 mg/dl, 세포 2/ul 이었고 세포학적 검사에서 악성세포나 비정형세포는 없었다. 흉부 방사선촬영과 심전도 검사는 정상 소견이었다. 내원 당시에 시행한 뇌 전산화단층촬영에서 우측 측두-후두엽 연결부의 피질에서 측뇌실의 후두각 부근의 백질에 이르는, 2x3x2 cm 크기의 경계가 불분명한 저밀도음영이 보였고 미약하게 조영되었다. 같은 날 시행한 뇌 자기공명영상에서 같은 위치에 T1강조영상에서 미약한 저신호강도를, T2강조영상에서는 강한 고신호강도를 보였고(Fig. 1), 조영제 투여시 대뇌 이랑(gyrus)에 미약하게 조영증강이 관찰되었고, 확산영상에서 미약한 신호증강 소견이 있었다. 뇌파검사에서 우측 측두-후두엽의 불규칙적이고 간헐적인 극파가 보였다. 아급성 피질하경색 또는 국소성 뇌염을 의심하고 Ticlopidine 500 mg/day, cefotaxime 12 g/day 와 acyclovir 30 mg/Kg/day 를 투여하기 시작하였다. 부신피질호르몬은 쓰지 않았다. 내원 다음날부터 의식이 청명하게 되고 환자의 전신상태가 좋아졌으나 발열은 지속되었다. 뇌혈관 조영술에서 혈관염의 소견은 없었고 복부초음파검사에서 이상소견은 없었다. 추후 시행한 뇌파에서 극파의 양이 감소하였다. 내원 15일 후에 뇌 자기공명영상에서 병변이 커지고 T2신호강도가 증가하였다. 내원 35일 후 의식이 저하되어서 뇌 자기공명영상을 시행한 결과, T2강조영상에서인접부위로 병변이 더 확대되고 병변 내에 부분적인 저신호강도가 보였다(Fig. 2). 진행하는 임상경과와 방사선학적 소견, 빈혈, LDH와 beta-2 microglobulin이 상승한 점 등이 악성종양의 가능성을 시사하였고, 특히 beta-2 microglobulin의 증가소견은 림프구계 종양질환을 의심하게 하였다. 이학적 검사, 종양marker 검사, 복부초음파, 말초혈액도말 등에서 전신의 악성종양의 징후는 없었으므로, 중추신경에만 국한되는 악성 림프구성 질환인 뇌원발성악성림프종(primary CNS lymphoma: PCNSL)를 가장 의심하고 확진을 위해 내원 36일 후에 stereotaxic 정위뇌조직생검을 하였다. 병리조직검사에서 악성 림프구계 세포들이 소혈관내강에 국한되어 증식한 소견이 보였고, 혈관주위의 뇌실질을 약간 침윤한 부분도 일부 관찰되어 IL로 진단하였다(Fig. 3). 임상경과, 뇌영상소견, 병리소견 등으로 IL에 합당하였으나 뇌조직생검시 생긴 지주막하출혈로 환자의 상태가 악화되어, 적극적인 치료는 못한 채 내원 6주 후에 사망하였다.
고찰
1959년 Pfleger가 어떤 피부병변에서 작은 혈관들 안에 다형태세포들이 증식한 소견을 neoplastic angioendotheliomatosis(NAE)로 최초로 보고한 후, 1978년 Petito가 혈관내피세포 기원이라고 주장했으나, 1986년 Carroll 등이 면역조직학검사로 림프구 기원이라는 걸 밝히면서 IL이라는 이름을 처음 사용했다.3 IL은 1997년에 발표된 WHO classification of peripheral B-cell neoplasm 에 의하면 diffuse large B-cell lymphoma 에 속한다.4
중추신경계에 발생한 IL은 열과 체중감소가 있으면서 주로 신경학적 증상을 보이는데, 다발성 뇌졸중양 증상(76%), 혈관성 척수증 또는 신경근증(38%), 아급성 뇌증(27%), 말초신경병증(5%) 또는 뇌신경증(21%) 등을 나타낸다. IL은 중추신경계에 가장 호발하며 중추신경계 이외의 장기에 발생해도 초기에 신경계 증상을 보이는 경우가 많다. 1993년에 Glass는 114명의 환자들 중에서 72명이 신경계 증상을 보였지만 림프종을 의심할만한 혈액 또는 진찰소견을 보이지 않아서, 그 중에서 22명만이 사망 전에 진단되었고 나머지는 부검에서 진단되었다. 중추신경계 다음으로 피부에 호발하는데 주로 하지에 소결절이나 plaque로 나타난다. 부검에서 신경계 외의 다른 장기에도 병변이 관찰되는 경우가 많다. 평균 발병연령은 61.8세이고 남녀 빈도는 66:48(1.4:1)이다.2 전신성 홍반성 루푸스, 한랭 글로불린혈증, 세균성 심내막염 등과 잘 동반된다.5 검사소견으로 Hemoglobin 저하, ESR 증가, LDH 증가 등을 나타낸다. 뇌척수액의 단백질은 200 mg/dl 이상으로 증가되고 세포는 10/mm3 이하이며 세포검사는 대부분 음성이다. 골수검사는 정상, 형성부전 또는 과형성 소견을 보이고 악성세포가 나오는 경우는 드물다.2
뇌 전산화단층촬영 소견에서 초기에는 정상 또는 저흡수영역의 단일병소로 보이고, 진행하면서 다발성 병변을 보인다. 백질에 가장 많이 발생하는데 피질하 백질, 심부 백질, 뇌실주위, 뇌량 등 어디에도 생길 수 있다. 피질, 심부회백질, 뇌간, 소뇌 등에도 생긴다. 종괴효과를 보이기도 하고, 부신피질호르몬 치료에 병변의 크기가 작아질 수 있다.1 뇌 자기공명영상 소견은 다양하게 보이는데, 1)심부 백질에서 T2강조영상에서만 신호증가를 보이는 병변, 2)뇌이랑의 조영증가(gyriform enhancement), 3)국소의 소결절성 조영증가, 4)광범위한 뇌막의 조영증가 등의 소견을 나타내고 드물게 뇌량(corpus callosum)을 침범한 경우도 있다. 심부 백질의 T2강조영상의 신호증가는 소혈관에 생긴 국소허혈 또는 경색 때문이고, 뇌막의 조영증가는 악성림프구들이 뇌막혈관강에 침윤하기 때문이다.6 뇌 전산화단층촬영과 뇌 자기공명영상에서 보이는 소견들은 아급성뇌경색, 혈관벽의 투과성의 이상, 혈관외 뇌실질에서의 종양세포침윤 등에 의한다. 뇌혈관조영술에서 말초소동맥의 협착, 협착 후 확장, 폐색 등을 보일 수 있다.1 뇌 자기공명영상에서 감별진단 할 것으로 혈관성 치매, 혈관염, Creutzfeldt-Jacob disease, progressive multifocal leukoencephalopathy, 탈수초성질환, 감염성 질환, 종양성 질환 등이다.6
병리소견으로 대뇌반구에 큰 혈관의 분포와 관계없이, 여러가지 크기로 새로운 병변과 오래된 병변이 섞여있는 다발성의 괴사를 보인다. 출혈, 부종, 낭포 등을 동반하기도 하며 기저핵, 소뇌, 뇌간, 척수 등에서도 보인다. 지주막하강이나 뇌 실질내의 소동맥, 모세혈관, 소정맥의 내강에 이형(異形) 림프구들이 가득 차 있다. 이로 인한 혈관내종양세포색전, 혈관염, 혈전형성 등이 동맥계나 정맥계에 괴사를 일으킨다고 추측된다. 이 세포들은 면역조직학적검사에 의해 B-cell 기원인 것으로 밝혀졌다.7 악성세포들이 혈관내강에 국한되는 이유는 surface adhesion molecule이라고 불리우는 CD29(beta 1 integrin)과 lymphocyte homing receptor로 불리우는 CD54(ICAM-1)가 결여되어 있기 때문이다. 이것들은 림프구의 표면에 존재하는 단백질들로써, CD29는 혈관내피세포에 림프구가 붙게 하고(locking) CD54는 림프구가 혈관내피세포 사이를 빠져나가게 하는 역할을 한다(extravasation). IL의 경우에는 CD29 이 없어서 림프구가 혈관내피세포에 붙지 못하고 CD54가 없어서 혈관 밖으로 나가지 못하여, 악성림프구들이 주위의 조직으로 침입하지 못하고 혈관내강에만 있게 된다. CD54의 결여가 파종성양상(disseminated form)이 되는 원인이기도 하다.3,8
치료로 복합화학요법(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone [CHOP] and intracranial methotrexate), 혈장교환술과 cyclophosphamide, dexamethasone과 뇌방사선치료, 또는 화학요법과 방사선치료 등으로 일시적인 증상의 호전을 보이기도 하지만 완치에 이르기는 어렵다.2 1985년 이전의 문헌들은 평균생존시간(median survival time)을 5개월로 보고하였다. 5 1994년에 Demirer는 CHOP요법으로 완치된 예를 보고하였다.9
IL와 비슷한 임상양상을 보이는 질환으로 뇌원발성악성림프종이 있다. diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)에 속하고, beta-2 microglobulin과 뇌척수액 단백질의 상승을 보이며, 60-70대에 호발하고 남녀비는 3:2이다. 부신피질호르몬을 쓰면 종괴의 크기가 줄어들고 치료를 하지 않을 때의 평균생존시간(median survival time)이 1.8-3.3개월이다. IL과 다른 점은, 주로 뇌실 주위에 발생하고 AIDS 환자에게 호발하며 뇌척수액 세포학 검사에서 양성으로 나오는 경우가 더 많고(1/3), 방사선치료에 90-100%의 반응을 보이며 치료시 평균생존시간(median survival time)이 12-18개월이라는 점 등이다.10
본 증례에서 경험한 바와 같이, 진행하는 신경계 침범 증상을 보이면서 광범위하게 혈관염, 뇌종양, 종양연관질환(paraneoplastic disorder) 등을 시사하는 뇌 영상 소견을 보이는 경우에는 IL을 의심해 볼 만 하다. 동시에 피부나 다른 내부장기에 대한 진찰과 검사, 반복적인 뇌 자기공명영상, 뇌혈관조영술, 뇌조직생검 등의 조기진단을 위한 적극적인 노력을 해야 한다.5
REFERENCE
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2. Glass J, Hochberg FH, Miller DC. Intravascular lymphomatosis. A systemic disease with neurologic manifestations. Cancer 1993;71:3156-3164.
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4. Jaffe ES, Harris NL, Chan JK, Stein H, Vardiman JW. Proposed World Health Organization classification of neoplastic diseases of hematopoietic and lympoid tumor. Am J Surg Pathol 1997;21:114-121.
5. Calamia KT, Miller A, Shuster EA, Perniciaro C, Menke DM. Intravascular lymphomatosis. A report of ten patients with central nervous system involvement and a review of the disease process. Adv Exp Med Biol 1999;455:249-265.
6. Williams RL, Meltzer CC, Smirniotopoulos JG, Fukui MB, Inman M. Cerebral MR imaging in intravascular lymphomatosis. AJNR 1998;19:427-431.
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8. Ponzoni M, Arrigoni G, Gould VE, Curto BD, Maggioni MM, Scapinello A, et al. Lack of CD 29 (beta1 integrin) and CD 54 (ICAM-1) adhesion molecules in intravascular lymphomatosis. Hum Pathol 2000;31:220-226.
9. Demirer T, Dail DH, Aboulafia DM. Four varied cases of intravascular lymphomatosis and a literature review. Cancer 1994;73:1738-1745.
10. Freilich RJ, DeAngelis LM. Primary central nervous system lymphoma. In: Wen PY, Black PM. Neurologic clinics [Brain tumor in adults]. Vol.13.Philadelphia: W.B. Saunders company. 1995;901-914.
Figure 1. Axial T2-weighted MR image on the 1st day of admission. Focal hyperintensity in the cortex and underlying white matter of the right parieto-occipital area is seen.
Figure 2. Axial T2-weighted MR image on the 35th day of admission. The lesion was extended to the adjacent central area.
Figure 3. Photography of a capillary in the cerebral white matter showing IL(H&E stain, x400). The vascular lumen is occluded by atypical large cells with convoluted nuclei, coarse chromatin and occasional nucleoli.