항생제 Skin Test와 교차반응

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	항생제 Skin Test와 교차반응
등록일	2014-08-29

환자들이 종종 페니실린 알레르기가 있다고 보고한다. 이처럼 항생제는 알레르기를 유발하기 쉬우며, 특히 구조가 비슷한 항생제 간 교차반응이 나타날 수 있다. 알레르기 반응은 아나필락시스라고 불리는 치명적인 형태로 나타날 수 있기 때문에 이를 방지하는 것이 중요하다. 따라서 병원에서는 알레르기 반응 위험이 있는 항생제를 투여하기 전 항생제 피부반응검사(antibiotic skin test, AST)를 실시하고 있다. 이번 메디컬포커스에서는 AST의 원리와 교차반응에 대해 살펴보았다. 또한 이러한 원리를 바탕으로 어떤 약물을 대상으로 AST를 실시해야 할지, 알레르기가 있을 경우 어떤 항생제를 사용해야 할지 등에 대해 정리하였다.

항생제 피부반응검사란?

약물은 알레르기 반응(과민반응)을 일으킬 수 있다. 용어를 정리하자면, 과민반응(hypersensitivity)은 우리 몸이 비병원체(예: 음식, 약물)에 대해 과도한 면역반응을 나타내는 것이며, 알레르기 반응(allergy)은 과민반응 중 IgE에 의해 매개되는 제 1형 과민반응을 의미한다.

대부분의 약물이 개인에 따라 알레르기 반응을 유발할 가능성이 있다. 그러나 특히 발생빈도가 높다고 알려진 약물은 진통제(아스피린, NSAIDs), 항생제(페니실린계, 세팔로스포린계, 퀴놀론계, 설파계, 항결핵제), 항경련제, 심혈관계 치료제, 갑상선 치료제, 통풍 치료제(allopurinol) 등이 있다.

항생제 알레르기 반응을 진단하고자 항생제 피부반응검사(antibiotic skin test, AST)를 실시한다. 이는 과민반응 중 제 1형 IgE-매개 반응에 의해 발생하는 알레르기 반응을 확인하기 위한 검사이다. AST의 유효성은 주로 베타락탐 항생제에서 검증되었으며, 다른 계열의 항생제에서는 그렇지 못하다. AST가 양성일 경우 시행한 항생제-특이적 IgE 항체가 있다고 간주하여 IgE-매개 과민반응 가능성이 높다고 판단하고 항생제 변경을 고려하게 된다.

AST 대상 항생제 및 교차반응

AST를 실시하는 대표적인 약물은 페니실린이다. 페니실린에 의한 약물 알레르기 반응은 가장 흔하고 다양하게 발생한다. 빈도는 0.7~10% 정도이며, 전신성 아나필락시스 쇼크는 0.004~0.015%에서 발생한다. AST 결과가 음성일 경우 아나필락시스 등의 중증 과민반응 위험이 낮은 것으로 보고되어 있다. 반합성 페니실린(amoxicillin, ampicillin 등), 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴 등 베타락탐(β-lactam) 항생제와 교차반응이 있을 수 있다.

세팔로스포린도 사용이 증가하면서 알레르기 반응이 증가하고 있다. 아나필락시스 빈도는 0.0001~0.1%로 보고되었다. 최근 여러 연구를 통해 세팔로스포린 AST 결과가 음성일 경우에도 과민반응 위험이 낮은 것으로 보고되고 있어 다른 베타락탐 항생제에 대해서도 AST의 유용성이 제시되고 있다. 세팔로스포린은 세대 간 교차반응이 있으며, 베타락탐 항생제와도 교차반응이 있다.

교차반응

교차반응이란 어떤 약물에 알레르기 반응을 가지고 있을 때, 이와 화학적으로 유사한 구조를 가진 다른 약물에도 알레르기 반응이 나타날 수 있는 것을 의미한다. 교차반응은 페니실린 계열 내, 세팔로스포린 계열 내에서 빈번하며, 페니실린-세팔로스포린과 같이 서로 다른 계열에서도 발생한다. 따라서 페니실린 또는 다른 베타락탐 항생제에 과민반응이 확인된 환자는 해당 약물뿐만 아니라 교차반응 가능성이 있는 다른 약물까지 사용을 피해야 한다.

그림 1. 베타락탐(4각형 환 형태의 amide) 항생제의 구조

페니실린 AST가 양성일 경우, 다른 페니실린 제제와의 교차반응은 70% 이상이다. 또한 페니실린 과민반응 병력이 있는 사람은 세팔로스포린 항생제 과민반응 위험이 그렇지 않은 사람보다 8배까지 증가한다. 반대로 세팔로스포린에 대한 즉시형 과민반응을 보인 환자에서도 페니실린 AST 양성 확률이 10% 이내로 보고되고 있다. 카바페넴의 경우 페니실린 병력이 있는 환자에 투여했을 때 과민반응 발생률은 9~11%이다. 모노박탐(aztreonam)에 대한 교차반응은 발생 가능성이 낮은 것으로 보고되고 있다.

세팔로스포린과 페니실린 항생제 간 과민반응은 대개 1세대 세팔로스포린 항생제에서 발생한다. 보다 구조가 복잡한 2~4세대는 페니실린과 거의 다른 구조를 가지고 있어 교차반응은 무시할 수 있는 수준이다. 페니실린 과민반응이 있는 사람이 1세대 세팔로스포린 항생제에 교차반응을 보일 확률은 5~16.5%, 2세대는 4%, 3세대는 1~3%이다.

교차반응은 동일한 R-group side chain을 가지고 있을 때 위험이 높아진다. 베타락탐환(β-lactam ring)을 공유했기 때문에 나타나는 교차반응은 드물다. 베타락탐환에 대한 IgE가 존재하는 환자도 존재하지만, 주로 side chain 구조의 항원결정기(antigenic determinant)와 관련 있다. 따라서 side chain이 다르면 페니실린-세팔로스포린뿐만 아니라 같은 세대의 세팔로스포린 내에서도 교차반응이 적은 것으로 보고되고 있다. Cefazolin은 유사한 side chain을 가진 다른 베타락탐 항생제가 없어 교차반응이 적다.

표 1. 유사 side chain을 가지고 있는 베타락탐 항생제

항생제	유사 side chain을 가지고 있는 항생제
Amoxicillin	Ampicillin	Cefaclor	Cefadroxil	Cefprozil	Cephalexin	Cephradine
Ampicillin	Amoxicillin	Cefaclor	Cefadroxil	Cefprozil	Cephalexin	Cephradine
Aztreonam	Ceftazidime
Cefaclor	Amoxicillin	Ampicillin	Cefadroxil	Cefprozil	Cephalexin	Cephradine
Cefadroxil	Amoxicillin	Ampicillin	Cefaclor	Cefprozil	Cephalexin	Cephradine
Cefamandole	Cefotetan
Cefdinir	Cefixime
Cefepime	Cefotaxime	Cefpodoxime	Ceftizoxime	Ceftriaxone
Cefixime	Cefdinir
Cefotaxime	Cefepime	Cefpodoxime	Ceftizoxime	Ceftriaxone	Cephalothin
Cefotetan	Cefamandole
Cefoxitin	Cefuroxime	Cephalothin	Penicillin G
Cefpodoxime	Cefepime	Cefotaxime	Ceftizoxime	Ceftriaxone
Cefprozil	Amoxicillin	Ampicillin	Cefaclor	Cefadroxil	Cephalexin	Cephradine
Ceftazidime	Aztreonam
Ceftibuten	Ceftizoxime
Ceftizoxime	Cefepime	Cefotaxime	Cefpodoxime	Ceftibuten	Ceftriaxone
Ceftriaxone	Cefepime	Cefotaxime	Cefpodoxime	Ceftizoxime
Cefuroxime	Cefoxitin
Cephalexin	Amoxicillin	Ampicillin	Cefaclor	Cefadroxil	Cefprozil	Cephradine
Cephalothin	Cefotaxime	Cefoxitin	Penicillin G
Cephradine	Amoxicillin	Ampicillin	Cefaclor	Cefadroxil	Cefprozil	Cephalexin
Penicillin G	Cefoxitin	Cephalothin

AST의 원리: 알레르기 반응

과민반응은 크게 4개의 유형으로 분류될 수 있다. 면역글로불린(immunoglobulin) 항체 중 IgE만 비만세포와 호중구에 결합하여 알레르기 반응을 유발할 수 있으며, IgG와 IgM은 알레르기 반응을 유발하지 않는다. 제 1형만 IgE를 매개로 하며, 이는 아나필락시스라고 하는 치명적인 형태로 나타날 수 있다. AST는 제 1형 과민반응만 확인하는 검사이다.

표 2. 전신 약물 과민반응 유형(Gell and Coombs 분류)

유형	설명	Onset	기전	임상적 특징	원인약물
Ⅰ	IgE 매개 반응	수초 ~1 h	항원 노출 → IgE 결합 → 비만세포, 호염기구(basophil) 활성화 → 혈관활성 물질(히스타민, 프로스타글란딘, 류코트리엔 등) 방출	아나필락시스, 혈관부종, 기관지연축, 두드러기	β-lactam 항생제(페니실린, 세팔로스포린)
Ⅱ	항체-의존적 세포독성 (IgG, IgM)	>72 h	항원이 적혈구/혈소판과 같은 세포에 부착(hapten 형성) → 항체와 결합 → 세포 또는 조직손상	용혈성 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증	Quinidine, methyldopa, 페니실린
Ⅲ	면역복합체 매개 반응 (IgG)	>72 h	항원-항체 복합체(complex) 형성 → 혈관 또는 조직에 침착 → 보체(complement) 활성 및/또는 호중구 동원 → 세포독성	혈청병(serum sickness), 조직손상	페니실린, sulfonamide 항생제, phenytoin
Ⅳ	세포-매개 반응 (T세포)	≥72 h	항원 노출 → T세포 활성화 → 조직손상	접촉성피부염, 중증박탈피부염(예: 스티븐스존슨증후군), 간질성신장염, 약물-유도 간염 등	Aminopenicillin계

AST 실시 방법

AST 실시 알고리즘

그림 2. 베타락탐 항생제 알레르기 병력이 있는 환자에 대한 접근

환자 병력 판단

• 아나필락시스(후두부종, 천명, 혈관부종, 두드러기)에 해당되는 과민반응 병력이 있는 환자의 경우, AST 실시 없이 베타락탐 항생제를 투여해서는 안 된다.
• 비-아나필락시스 병력을 보고하고 다른 페니실린 항생제를 투여했을 때 문제가 없는 환자의 경우, 페니실린 알레르기가 없는 것이며 알레르기 반응 위험이 증가하지 않는다.
• 비-아나필락시스 병력을 보고하고 세팔로스포린 항생제를 투여 받은 적이 있는 환자의 경우, 세팔로스포린 항생제를 투여할 수 있으나 페니실린은 주의가 필요하다.
• 비-두드러기성 발진 병력을 보고하고 이것이 스티븐스존슨증후군에 해당되지 않으며 72시간 이후에 발생한 환자의 경우, 부작용 위험이 증가하지 않을 것으로 판단한다. 그러나 발진 발생에 대해 면밀하게 관찰해야 한다.
• 혈청병에 해당하는 반응을 보고한 환자의 경우, 페니실린 또는 세팔로스포린을 투여할 수 있으며, 재발에 대해 주의 깊게 모니터링해야 한다.
• 위장관계 증상(설사, 오심)을 보고한 환자의 경우, 페니실린 알레르기가 없을 수 있으며, 부작용 위험이 증가하지 않을 가능성이 높다. 증상 재발에 대해 면밀하게 관찰해야 한다.

AST 방법

국내 대부분의 병원에서 AST가 정규로 시행되고 있음에도 불구하고, 그 프로토콜은 병원마다 다양하다. 따라서 본 원고에는 문헌을 통해 확인된 일반적인 내용을 기재하였다. 실제 임상에서는 본고에 설명된 내용과 다르게 시행될 수 있다.

국내에서 AST는 일반적으로 피내시험(intradermal test)으로 이뤄진다. 환자는 AST 전에 먼저 사용 중인 항히스타민제, 삼환계항우울제 등 AST에 영향을 미칠 수 있는 약물을 중단해야 한다. 또한 베타차단제는 아나필락시스 발생 시 치료저항성을 유발할 수 있어 중단해야 한다.

피내시험 방법

1. 항생제를 주사용 증류수나 생리식염수로 희석하여 적정 농도로 만든다.
2. 희석액 0.02~0.05 mL를 전박(forearm)에 피내 주사한다.
3. 15~20분(즉시반응이 최고조에 달하는 시간) 후 관찰한다.

권장 AST 농도

항생제	미국	유럽
페니실린 G	10,000 IU/mL	10,000 IU/mL
세팔로스포린	2~3 mg/mL	2 mg/mL
Ampicillin, amoxicillin, piperacilllin	-	20 mg/mL

*환자에 따라 전신반응 위험을 감소시키기 위해 10~1,000배 더 희석될 수 있다.

판정

1. 팽진(wheal)이 원래 수포(bleb)보다 커지고 음성대조보다 3 mm 이상 커진 경우 양성으로 판정한다.
2. 원래 수포 크기가 커지지 않았고, 팽진이 대조보다 크지 않은 경우 음성으로 판정한다.

음성대조액과 양성대조액

AST 반응은 개인에 따라 다르고 동일한 사람에서도 신체상태에 따라, 시간에 따라 차이가 날 수 있기 때문에 객관적인 상대 지표가 필요하다. 이러한 목적으로 음성대조액과 양성대조액을 같이 검사해야 한다.

양성대조액은 히스타민을 사용하며, 약물이나 질병, 시술상의 문제, 또는 피부반응 자체가 약하여 위음성이 나오는 경우를 파악하기 위함이다. 음성대조액은 생리식염수를 사용하며, 면역학적 자극 외에 비특이적인 자극에도 강한 피부반응을 보이는 경우를 파악하기 위함이다.

Cefotiam - Skin Test용 제품

Cefotiam의 경우 피부반응검사 키트가 제품으로 시판되고 있다. 제품 허가사항에 명시된 AST 방법은 다음과 같다.

이 약을 주사용수 1 mL로 용해시켜 300 mcg/mL의 시험액을 조제한다. 이 시험액 약 0.02 mL를 피내 주사한다. 또 대조로서 생리식염주사액 약 0.02 mL를 시험액 주사부위로부터 충분히 떨어진 위치에 피내 주사한다.

판정방법

시험액 및 대조액 모두 피내주사(투베르쿨린주사기를 사용)하고 15~30분 후에 주사한 국소부위 반응을 관찰하고 다음과 같은 판정기준에 의해 판정한다.

1. 판정기준
   1) 양성: 두드러기 양 발적의 직경이 20 mm 이상 또는 팽진의 직경이 9 mm 이상
   2) 음성: 두드러기 양 발적, 팽진 모두가 위의 양성의 판정기준 미만
   또한, 주사한 국소의 반응 이외에 전신반응(어지러움, 마비감, 열감, 두통, 변의, 불안, 빈맥, 구내이물감 등)을 확인했을 경우에도 양성으로 하며 대조액이 양성을 나타내는 경우에는 판정불능으로 한다.
2. 처치
   1) 시험액의 판정이 양성이고 대조액의 판정이 음성일 경우에는 이 약물 투여를 실시하지 않는다.
   2) 판정불능인 경우에는 이 약물을 투여하지 않거나, 과민반응에 충분히 주의를 기울여 투여한다.

과민반응 병력이 있는 환자에서 항생제 사용전략

과민반응 병력이 있는 환자에서 다음과 같은 항생제 사용이 권장된다. 항생제의 선택은 이러한 권장사항과 함께 대상질환, 추정 세균, 감염부위, 신체부위, 사용목적 등 다양한 요인을 고려하여 이뤄져야 한다.

페니실린 과민반응 병력이 있는 경우

• 과민반응 병력이 있거나 AST 양성이면 베타락탐이 아닌 다른 계열의 항생제를 선택하는 것이 교차반응을 피할 수 있는 가장 좋은 방법이다.
• 페니실린 AST가 양성인데 세팔로스포린 사용이 불가피할 경우 해당 약물에 대한 AST를 실시하도록 권장하고 있다. 세팔로스포린 AST 결과가 음성이면 2단계에 걸쳐 증량 투여, 양성이면 쓰지 않거나 탈감작하여 투여한다.
• 과거 페니실린 과민반응이 가벼웠고(치명적 아나필락시스가 아닌), AST가 불가능하나 세팔로스포린 항생제 투여가 불가피할 경우 side chain이 다른 약제를 선택한다.
• 페니실린 AST가 음성이면 페니실린이나 세팔로스포린 항생제를 투여해도 과민반응 위험이 증가하지 않는다. 그러나 소수는 세팔로스포린 side chain에 대한 과민반응이 있을 수 있어 사용하고자 하는 약물에 대한 AST도 실시하는 것이 좋다.

세팔로스포린 과민반응 병력이 있는 경우

• 과민반응 병력이 있었던 항생제는 다시 투여하지 않아야 한다.
• 베타락탐이 아닌 다른 계열의 항생제(퀴놀론, 마크로라이드, 아미노글리코사이드 등)를 선택하는 것이 가장 좋다.
• Side chain 구조가 다른 세팔로스포린 항생제를 선택하여 점진적으로 증량 투여한다.
• AST가 가능한 경우, 음성이면 점진적으로 증량 투여, 양성이면 베타락탐이 아닌 다른 계열의 항생제를 투여한다.

AST에 영향을 미치는 약물

항히스타민제

1세대 항히스타민제는 보통 1~3일 정도 피부반응을 억제한다. 그러나 ketotifen, cetirizine, ebastine, loratadine, mizolastine, fexofenadine, terfenadine 등 최근 개발된 항히스타민제는 7일까지 억제 효과가 나타날 수 있다. 따라서 일반적으로 일주일 전에 모든 항히스타민제를 중단하도록 하고 있다.
H₂ 수용체 길항제인 위산억제제(ranitidine, cimetidine 등)도 피부반응을 억제할 수 있어 48시간 전에 중단해야 한다.

삼환계항우울제(tricyclic antidepressant, TCA)

TCA도 피부반응을 2주까지 억제할 수 있다. 이 약물들은 보통 중단하기가 어렵고, 또한 반감기가 긴 경우가 많아 용량이 적으면 중단 없이 AST를 실시하기도 한다.

부신피질스테로이드

스테로이드는 피부의 비만세포 활동을 억제한다. 국소 도포용 스테로이드를 장기투여(1주일 이상) 시 피부반응이 감소한다. 따라서 국소용 스테로이드를 처리하지 않은 피부에 AST를 실시해야 한다.

베타차단제(β-blocker) 및 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)

베타차단제와 ACEI는 AST 실시 자체에는 영향을 미치지 않지만, 아나필락시스 발생 시 이의 치료를 어렵게 만들 수 있다. 환자 개개인에 따라 약물 중단 여부가 결정되어야 한다.

References

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• Romano A et al. Antibiotic allergies in children and adults: from clinical symptoms to skin testing diagnosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2:3-12.
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• 대한내과학회 내과전공의를 위한 진료지침. 알레르기분과.

성새암ㅣ KIMS 학술팀
sasung@kims.co.kr