바이오메디컬 소재로의 그래핀 응용

[그래핀]

                       바이오메디컬 소재로의 그래핀 응용
                                                 이 상 규. 김 현. 심 봉 섭† 
                                                  인하대학교 화학공학과
                           Graphene as a Biological Engineering Material
                                    Sang Kyu Lee, Hyun Kim, and Bong Sup Shim†
                                Department of Chemical Engineering, Inha University

Abstract: 단분자 두께의 탄소 결정판 구조를 가진 그래핀은 전기전도성 및 열전도성에서부터 광학 및 기계적 성질에 이르기까지 여러 차원에서 매우 우수한 물성을 지닌 나노재료이다.

기존의 흑연, 탄소섬유 및 탄소나노튜브와 탄소결 정구조의 유사성을 갖지만, 나노 분자수준에서의 독특하고 차별되는 특성으로 인해, 전자소자를 비롯한 다양한 분야에서 최근 크게 각광을 받고 있다.

이러한 그래핀의 잠재적 이용가능성은 단지 물리화학적 특성을 이용한 응용뿐만 아니라, 생물학적 및 의공학적 응용으로 확대될 수 있으며, 조직공학이나 약물전달의 지지체 및 기능성 재료로도 응용 될 수 있다.

본 총설에서는 그래핀의 이러한 생물학적 바이오메디컬 소재로의 응용에 대한 최근 연구 결과들을 소개하 고자 한다.

그 순서로 먼저, 그래핀의 기초적인 생체적합성 및 생체 안전성에 대해서 간략하게 살펴보고, 조직공학의 세포 지지체, 세포 및 조직재생 조절 인터페이스, 약물전달 운반체, 신경전극 및 재생인터페이스 등 그래핀이 사용된 조직재생 응용의 최근 발표 사례들을 살펴본다.
Keywords: graphene, tissue engineering, cell scaffolds, drug delivery, neural interface

1. 서 론
1)
그래핀은 2차원 육각형 벌집격자 구조를 가진 탄소 결정이다. 그래핀은 간단한 구조이지만, 높은 전기전도성 및 열전도성, 높은 기계적 강도와 경 도, 독특한 광학적 성질, 그리고 화학적 안정성 등
다양한 차원의 뛰어난 물리화학적 성질들을 나타 낸다[1-4].

탄소원자들이 sp2 혼성결합되어 있는 그래핀 결정은 얇은 판형으로, 단일층, 이중층, 3 층 이상의 여러 겹으로 된 그래핀 혹은 산화그래핀, 합성유도체 그래핀 등의 다양한 종류로 합성 된다[5]. 이러한 그래핀은 최근 연구가 많이 진행 되어 있는 나노탄소재료인 탄소나노튜브와 많은 유사성이 있는데, 이를 Table 1에 비교하여 나타내었다.

2004년에 흑연으로부터 단층 그래핀이 처음 분 †주저자(E-mail: bshim@inha.ac.kr) 리되기 시작한 이후, 다양한 물리화학적 응용분야 에서 연구가 진행되고 있는데 반해, 생물학적 응용은 아직 매우 초기 단계로 세포 및 생체 안전성 에 관한 충분한 연구가 진행되어 있지 않다.

그렇지만, 유사한 성질을 가진 기존 탄소나노소재와의 비교를 통해, 그래핀의 안전성에 대해 예측해 볼 수 있다. Figure 1에는 동물 세포의 탄소나노튜브 흡수 기작과 그래핀의 세포 내 흡수 기작을 비교 하여 제시하였다.

탄소나노튜브의 동물세포 내 흡수는 식균작용(phagocytosis), 대음세포작용(macropinocytosis), 수용체 매개 내포작용(receptor mediated endocytosis), 무수용체 세포 내 분열 물질동 화(receptor free endocytosis), 침투(piercing) 및 막 표면 흡착 등의 다양한 경로를 통해 이루어진다.

이에 반해, 그래핀은 탄소나노튜브와는 다르게 분 자 형태가 얇은 막 형태로 이루어져 있어 세포 내 흡수 기작이 비교적 제한적이다.

따라서 세포 안 전성 측면에서는 탄소나노튜브에 비해 유리한 점

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Table 1. 탄소나노튜브와 그래핀의 물리화학적 성질의 비교 [8]

이 있다 .

이외에도 그래핀의 안전성을 이해하기 위해서는 나노입자로써 공기 내 분산성 및 생체내에서의 분산성을 각각 고려해야 한다 . 또한, 그 래핀에 부착된 합성 유도체의 유무에 따라 , 또한 장단기적 노출 정도에 따라 , 농도에 따라 , 전달 매 개체에 따라 , 생체 내 분해 능력에 따라 , 생체의 세포 혹은 조직 내에 미치는 영향이 각기 다르게 될 것이다 . 따라서, 그래핀의 생체 안전성은 누구도 단정적으로 결론지을 수 없으며 , 그래핀의 다양한 응용 및 합성 방법에 따라 각각 지속적으로 평가되어야 할 필요가 있다 .

그래핀 소재가 기존의 탄소소재를 뛰어넘는 다양한 물리화학적 성질을 가지고 있는 것이 지속적
으로 보고되고 있기 때문에, 최근에는 그래핀 재료를 생물학적 생체기술 분야에서 이용하려는 연
구적 시도가 증가되고 있다.

동시에 그래핀 재료의 생물학적 응용에 대한 뛰어난 특성들도 밝혀지기 시작하였다

[6,7]. 현재 그래핀의 생물학적 응용 분야는 조직 재생을 위한 세포 지지체 , 약물 혹은 유전자 전달 운반체, 바이오이미징과 바이오센서 를 위한 탐지물질, 기능성 바이오 멤스 소재, 그리고 신경 인터페이스로써의 이용 등이 있다 .

이러한 그래핀의 생물학적 응용에서 가장 유망한 분야 중 하나는 , 아직도 활발한 기술개발이 전개되고 있으며, 고성능의 재료적 기능성이 필요한 조직공 학 분야이다 .

조직 재생공학 기술의 주요 요소는 1) 생체적합 성 재료와 세포재생을 효과적으로 유도할 수 있는
기능성 지지체 , 2) 조직을 재생할 수 있는 생체 세포, 그리고 3) 단백질, 효소, 성장 인자 등의 생물 활성 인자 등이다 .

이러한 요소들의 조합으로 손 상되어 파괴된 조직을 3차원의 원 구조가 회복된 조직으로 재생할 수 있다 . 이러한 조직공학적 기술은 뼈 , 무릎연골, 근육, 피부, 혈관 및 여러 신체 기관에 적용할 수 있다 (Figure 2). 조직공학의 치료법에서 기능성 소재의 역할로는 세포와 직접 닿는 생체적합성 , 세포 성장과 조절을 위한 지지체의 각종 물성 , 약물전달 시스템의 약물 운반체들에서 지능적 약물 전달 기능성 등이 있다 . 또한, 줄기세포를 이용한 재생기술과 연계되면서 , 줄기세포를 재생을 원하는 체세포로 분화시킬 수 있는 양한 기능성 등의 필요로 인하여 , 기능성 재료

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Figure 1. 탄소나노튜브와 그래핀의 동물 세포 내 흡수 기작의 비교 [8].

Figure 2. 전형적인 조직공학적 접근 방법의 개략도 [9].
의 중요성은 더욱 증대되었다 . 그래핀의 뛰어난 특성은 위에 언급한 조직공학 기능성 재료의 조건
을 충족할 수 있다는 점에 있다 .

따라서 , 그래핀의 생체적합성, 생체안전성 및 안정성 등이 적절하게 개선될 경우 , 조직 재생을 위한 지지체 , 지능형 약물전달 운반체 , 신경 인터페이스를 포함한 다양한 분야의 조직 공학적 응용에 이용될 수 있다 .

2. 그래핀의 생체 안전성
앞서 기술한 바와 같이 , 그래핀의 합성 조건 및 소재로의 응용 방법이 매우 다양하기 때문에 , 그

래핀의 생체 안전성은 단정적으로 결론지을 수 없다. 하지만, 그래핀을 바이오메디컬 소재로 이용하
려 할 때 , 가장 먼저 확인해야 할 연구는 그래핀의 생체 독성이다 . 탄소나노튜브와 마찬가지로 그래 핀이 폐에 고농도로 농축되었을 때에 , 폐암 유발 가능성이 증대되는 등의 실험결과가 보고되어 , 나
노소재의 확대를 우려하는 입장 또한 제기되었다 [7,10,11]. 하지만 지나치게 극단적인 실험조건을
이용한 동물 실험 결과였기 때문에 , 그래핀을 생체 독성 소재로 단정지을 수는 없다 . 최근 소개된
연구에서는 그래핀이 탄소나노튜브보다 종횡비가 작고, 표면적이 더 크며, 용매에 대한 분산성이 더

8 공업화학 전망, 제16권 제3호, 2013

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Figure 3. TWEEN/RGO 종이 및 세포 . (a-c) TWEEN 종이에 부착되어 생장한 3종류의 동물세포 (스케일바 : 20 mm), (d)
TWEEN 종이, (e,f) TWEEN 종이에 박테리아 미생물로 처리하기 전 /후[13].

좋다고 밝혔다.

이러한 특성 때문에 탄소나노튜브에 비해 그래핀의 생체 안전성이 더 높다고 보고 하였다[8]. 또한, 그래핀을 바이오소재로 이용할 때 더 적합한 조건을 제시하였는데 , 그래핀의 크기가 작을수록, 단층으로 박리되어 있을수록 체내에서 뭉치지 않도록친수성으로 개질되어 수용액에 잘 분산될수록, 그리고 몸에서 잘빠져나가거나 다른 화학적 결합을 통해 잘녹을수록 생체 내에서 더 안전하다고 보고하였다 .

즉, 그래핀의 안전성은 적절한 개질을 통해 충분히 개선되고 향상될 수 있다는 것이다 .

Yang 등은 생체적합 고분자로 개질된 그래핀을 이용하여 , 생체 안전성을 실험하였다.

폴리에틸렌글리콜(PEG) 로 개질된 그래핀을 쥐에 주입하여 , 3개월간 쥐의 간 및 장의 기능에 미치는 영향을 파악하였는데, 특이한 독성을 보이지 않았다고 보고하였다 [12]. 따라서, 그래핀을 바이오 메디컬 소재로 응용할 때, 다양한 생체적합 물질을 이용한 그래핀의 안전성 향상 기법은 외부 물질에 특히 민감한 조직의 재생에 이용할 수 있는 하나의 수단이 될 수 있다.

3.
세포 성장을 조절하는 세포외기질 지지체로써의 그래핀의 응용
3.1. 그래핀의 세포 배양 적합성 및 기계적 특성의 이용
효과적인 조직공학 기술 중 하나는 세포외기질의 다양한 물성을 이용한 세포의 분화 조절 , 세포
의 부착 패턴 조절 , 형상적 마이크로 패터닝을 통한 세포 성장 및 조직 재생능력 조절이다 .

이러한 조직공학 기술에 필요한 소재적 기능성을 제공하기 위해 , 생체적합 천연 바탕소재와 그래핀의 복 합재를 이용할 수 있다 . 뛰어난 물리적 성질의 그래핀과 생체 적합 천연소재의 혼성 복합물질은 나 노 분자구조의 정교한 조작을 통해 , 생체활성을 지닌 지능형 소재 , 생체 적합성의 소프트 소재 등 으로 이용 가능하다 .

이러한 그래핀 복합소재의 바이오메디컬 응용의 첫단계로, 다양한 형태와 종류의 그래핀 및 그래핀 복합재의 세포 부착성 , 세포 생존성 및 세포 확산성 등의 시험을 통해 생체 적합성을 조사하였다 . 또한 이러한 생체 적합성 이외에도 , 그래핀의 기계적 강성을 이용하기 위해 ,

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Figure 4. (a) ITO/(AP)10와 (b) ITO/(graphene-AP)10
기판에 배양된 MCF-7 세포(스케일바: 5 μm), (c) 다양한 박막 위에 배양
된 세포의 증식 곡선 : 1) ITO/(AP)10, 2) ITO/(graphene)10, 3) ITO/(grapheneAP)10, 4) ITO/(grapheneAP)10 one laminin layer
on top, and 5) ITO/(grapheneAPlaminin)10[15].

뼈 재생 세포외기질 지지체로써의 역할 검증도 동시에 시험되었다.

Park 등은 폴리옥시에티렌소비 탄로레이트(TWEEN) 와 화학적으로 환원된 그래핀(RGO) 으로 구성된 단단하고 , 견고하면서, 내구성이 있는 하이브리드복합 종이에 3종류의 동물세포계(Vero cell, embryonic bovine cell, Crandell-Rees feline kidney cells) 를 생장시켜 세포 생장 적합성을 증명하였다[13]. 또한, 이 TWEEN/RGO 종이는 그람양성 박테리아의 생장을 억제하여, 항균성을 가진 선택적 생체 적합성이 있음을 실험적 으로 증명하였다(Figure 3).

Kalbacova 등은 단층 래핀에 인간조골세포 (SAOS-2) 와 간엽줄기세포 (MSC) 를 생장시켜 그래핀의 생체적합성을 연구하였다[14]. 실리카(SiO2) 표면에 비해 그래핀 표면에서 , 조골세포가 약 2배 이상 더 빠르게 성장함을 보임으로써 그래핀의 뛰어난 생체적합성을 증명하였다. 또한, 그래핀 층에 배양된 MSC 는 균일하게 표면에 분산되며 막대 모양의 세포 형상을 나타낸 반면 , SiO2 기판에서는 다각형 세포들이 집합된 섬 형상을 나타내었다 . 따라서 그래핀 층은 SiO2 기판보다 더 높은 MSC 의 골아세포 분화 및 증식을 보여주었다 . Guo 등은 인공 페록시다아제와 라미닌으로 개질된 그래핀 층에 유방암세포 MCF-7 의 부착 및 성장을 시험하였다(Figure 4)[15].
Figure 4 의 결과는 원 형태로부터 시작한 MCF-7 세포의 부착 및 성장이 그래핀에서 더 빠르게 촉
진된다는 것을 보여준다. 또한, 그래핀 위에 얇은 라미닌 단백질을 코팅했을 때, 그래핀 표면보다 8
배나 더 효과적인 MCF-7 세포의 증식을 보여주었다.

이로써 그래핀이 세포의 적합성을 지니고 있으 며, 천연 단백질의 코팅혹은 개질을 통해 , 생체적합성이 더 효과적으로 개선될 수 있음을 증명하였다.

Ryoo 등은 다중벽탄소나노튜브 (MWCNTs), 산화그래핀(GO), GO/MWCNT-NH2, RGO, RGO/
MWCNT- NH2 등 여러 탄소 나노재료의 표면에 쥐섬유아세포(NIH-3T3) 를 부착시켜 이틀간 세포
의 생존성을 시험해, 생체 적합성을 비교하였다.

(Figure 5)[16]. 본결과를 통해 , 탄소나노재료 자체의 세포 독성은 매우 미미함을 알 수 있었으며 , 이들 탄소나노재료가 용도에 따라 인공 장기 임플란트에 이용될 수 있음을 제안하였다 .

Hu 등은 분산된 GO와 RGO 나노시트의 폐세포 독성과 항균성을 조사하였다

(Figure 6)[17]. 이들 그래핀 재료들은 기본적인 생체 적합성을 지니고 있지만 , GO 와 10공업화학 전망, 제16권 제3호, 2013

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Figure 5. (a) 48 시간 동안 다양한 기판에서 배양된 NIH-3T3 세포 (i) glass, (ii) MWNT, (iii) GO, (iv) GO/MWNT, (v) RGO,
and (vi) RGO/MWNT, (b) 24, 48 시간 배양 후 각 기판위의 세포의 수 (스케일바 : 100 μm)[16].

Figure 6. (a) GO 에 배양된 A549 세포의 생존율 , (b) 농도가 다른 GO 용액의 대장균 활성 , (c) RGO 에 배양된 A549 세포의 생존율 , (d) GO 와 RGO 용액의 대장균 활성 [17].

RGO 의 농도가 증가할수록, 인간의 A-549 상피세포들의 생존성이 줄어들었다 .

더 중요한 것은 GO 와 RGO 로 제작된 여과지가 대장균에 대해 강한 항균력을 보였다는 것이다 . 따라서, 이들 그래핀 기반의 소재들이 생체적합한 항균성 코팅재료로 사용될 수 있음을 제안하여 , 그래핀 소재의 생물 학적 응용의 범위를 넓혔다. 비슷한 실험으로, Chang 등은 또 다른 GO의 A-549 세포 적합성 시험결과를 발표하였다

[18]. 세포 수준에서 GO의 독성을 포괄적으로 평가했는데, GO 의 농도가 매우 높을 때는 투여량 대비 세포 산화성 스트레스가 유도되었지만 , 소량의 GO에 노출되었을 때는 A549 세포에서 별다른 독성을 보이지 않았다.

3.2. 그래핀의 높은 전기전도성의 이용
그래핀의 또 다른 뛰어난 성질은 높은 전기전도성으로, 나노구조의 전도성 그래핀을 이용하여 바
이오 메디컬 재료로의 응용이 가능하다 . 이러한

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Figure 7. 그래핀 박막위에서 신경으로 분화된 줄기세포 (스케일바 : 200 μm). a) 3 일, 2주, 3주 동안 분화된 세포의 그림 , b)
한달 후 유리와 그래핀에서 분화된 인간 줄기세포의 사진 . 신경교세포는 GFAP( 빨강)로, 신경세포는 TUJ1( 초록)으로, 핵은 DAPI( 파랑색 )로 착색됨 . c) 한달 후 분화된 세포 수 , d) 신경세포와 신경교세포의 비 [19].

전기화학적 활성을 가진 그래핀 복합재는 전기화 학적 신호에 반응하는 신경세포 및 근육세포의 생장 및 거동, 줄기세포의 분화를 조절할 수 있으며, 동시에 생체신호를 주고 받는 신경 인터페이스 등 으로도 이용될 수 있다.

 Park 등은 전도성을 가진 그래핀과 절연성의 유리기판에 줄기세포를 생장 및 분화시켰을 때 , 유리기판에 비해 그래핀 표면에서, 신경교세포(glial cells) 보다 신경줄기세포로의 분화가 더 빠르게 촉진된다고 보고하였다 [19]
(Figure 7). 이러한 세포분화는 그래핀의 전기 전도성이 신경세포의 생체신호를 받아 전기화학적
인 전달을 증폭시킨 결과로, 신호증폭이 없는 유리에 비해 보다 유리한 신경세포 분화를 보여주었
음을 나타낸다.

또한 이 실험을 통해 그래핀이 신경 보철장치 내 전극재료로써의 적합함도 동시에 보여주었다.

Li 등은 그래핀이 쥐해마 신경세포 로부터 신경돌기를 자라게 하고 성장을 가속시키는 데 효과적임을 보고하였다 [20]. 7일 동안 해마 신경 세포의 생장을 측정하면서 , 그래핀 기판과 조직 배양에 가장 흔히 사용되는 폴리스티렌(TCPS) 위에서 성장한 세포들의 신경돌기 평균 수 및 길이를 비교하였을 때 , 그래핀 기판에서 성장한 세포들이 훨씬 우수하였다. GAP-43 형광염색법을 이용한 비교에서도 , 그래핀 실험군들이 TCPS 실험군들에 비교해 더 밝은 형광을 보여주었다 .

이 것은 그래핀 위에서 자란 신경세포들이 더 건강함을 의미한다 . 본 장에서는 그래핀을 이용한 세포의 생장 및 분화 제어에 대해서 소개하였으며 , 신경 인터페이스에 대해서는 별도 장에서 자세하게 소개한다.

3.3. 그래핀의 복합적 물리적 성질들의 이용
전기, 기계, 열적, 광학적 성질을 고루 가진 그래 핀은 기능성 고분자와 나노구조의 복합재를 구성

12 공업화학 전망, 제16권 제3호, 2013

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Figure 8. 그래핀 기반 복합재료 다공성 하이드로젤 [23].

하여, 복합적인 효과를 나타낼 수 있다 . 이에, 그래핀 복합재를 이용한 세포외기질의 3차원 구조 지
지체가 세포 생장 조절 등 다양한 조직재생 기능 소재로 이용 가능함이 최근 활발히
보고되고 있다 .
Sayyar 등은 폴리카프로락톤(PCL) 에 그래핀을 분산시켜 뛰어난 기계적 , 전기적 성질을 가진 PCL/
그래핀 복합재를 제조하였다 [21]. 이 복합재에 L929 (쥐섬유아세포계 ), C2C12 ( 쥐근아세포계 ), PC12
(쥐부신수질의 크롬친화성 세포계 ) 등의 세포를 생장시켜, 각 합성조건에 따른 복합재의 생체 적
합성을 비교 시험하였다 .

시험 결과 , 단순 혼합 복합재에 비해 , PCL 과 공유결합된 그래핀 복합재가 생체환경에서 더 안정하였고 , 동시에 생체적합성도 더 뛰어난 것으로 보고되었다 .

Fan 등은 용액 주조(solution-casting) 방법을 이용해 그래핀 /키토산(CS) 복합재 박막을 제조하였다

[22]. 순수 CS에 비해, 그래핀을 첨가함으로써 탄성계수를 약 200% 향상시킬 수 있었고 , 본 CS/그래핀 복합재는 다른 탄소나노튜브와는 다르게 금속의 불순물이 존재하지 않기 때문에 , 별도의 정제 단계 없이 생체적합 재료로 이용이 가능하였다 .

조직재생에 이용되는 세포외기질 지지체의 기계적 물성은 생체조직의 기계적 강도 필요조건에 따라 다르지만 , 일반적으로 비생체 지지체에 비해 기계적 강도가 매우 낮다. 따라서 , 기계적 탄성 및 경도는 매우 낮으며, 내구성 및 인성은 높은 영역의 재료 개발 또한 매우 중요하다 . 이러한 재료 개발의 효과적인 기술 중 하나는 다공성 젤 구조로의 재료 개발이다 .

즉, 그래핀 복합재의 하이드로 젤구조를 조직 재생의 지지체 재료로써 이용하는 것이다.

Lim 등은 수열합성법으로 3차원 구조를 가진 그래핀 하이드로젤을 제조하였다 [23](Figure 8). 이 그래핀 복합재 하이드로젤은 다공성 구조에 따라 기계적 물성이 정밀하게 조절될 수 있었다 .

또한, 그래핀의 형태 및 크기에 따라 높은 다공성의 하이드로젤을 제작할 수 있었는데 , 이러한 다
공성은 세포 생장의 영양 공급 및 세포 간 상호작용을 위해서 매우 유리한 구조를 제공한다 .

본실 험에서는 그래핀 하이드로젤지지체에 MG63 세포를 7일간 성장시켰는데, 이를 통해 그래핀 하이 드로젤의 뛰어난 생체적합성을 증명하였다. Yang 등은 임계점 건조기술을 이용해 다공성을 지닌폴 리프로필렌카보네이트(PPC)/GO 나노복합재 폼(foam) 을 제작하였다 [24]. 이 복합재 폼을 이용한 L929 세포의 5일간 증식성장 시험을 통해 , 그래핀 복합재의 세포 내 독성이 없음을 보여주었다 (Figure 9).

줄기세포는 조직 재생공학에서 이용되는 중요 한 도구 중 하나이다 .

왜냐하면, 줄기세포는 정교하게 조성된 세포생장 환경이 제공되었을 때 , 원하는 종류와 형태의 세포로 분화될 수 있기 때문이다. 이러한 세포 분화환경을 제공하기 위해 , 다기능 그래핀 복합재가 사용될 수 있다 .

Chen 등은 그래핀 재료들이 쥐의 유도 만능줄기세포 분화 환경 조성에 사용될 수 있다고 보고하였다 [25]. 그래핀과 GO 소재 위에 줄기세포를 배양시켜 비교했을 때 , GO 표면의 줄기세포가 더 빨리 분화하였고, 반면 그래핀의 줄기세포는 잘 부착되어 생장하기는 했지만, 분화가 잘 되지 않았고, 분화의 속도도 매우 느렸다. 최종 분화 결과 , GO 와 그래핀표면 모두에서, 외배엽성, 중배엽성 리니지로 분화 되었다. 그러나 GO는 내배엽 분화를 일으킨 반면 , 그래핀은 내배엽 리니지로의 분화를 억제시켰다. Wang 등은 불소로 처리한 그래핀이 간엽줄기세포(mesenchymal stem cells, MSCs) 빠른 증식과 강한 편극을 유발한다고 보고하였다 [26]. MSCs 의 지지체로 순수 그래핀과 부분적 혹은 전체적으로 불소 처리한 그래핀 (FG) 을 이용하였는데 , 전체 불소처리 그래핀은 순수 그래핀에 비해 3배 높은

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Figure 9. (a) 오리지널 PPC/GO foam 과 (b, c) 24 시간 L929 세포배양 후의 PPC/GO foam. (d) PPC/GO foam 의 MTT assay
결과[24].

Figure 10. (a-c) 그래핀, FG에 배양된 MSCs 의 형광현미경 사진 (스케일바: 100 μm). (d) 불소 처리면적에 따른 그래핀에서의 MSCs 증식 결과 비교 . (e) 배향된 FG 패턴에 선택적으로 부착되어 성장한 MSCs ( 스케일바: 50 μm). (h) 패턴화 및 패턴화되지 않은 FG 밴드에서의 면역반응성 [26].

세포 밀도와 길게 자란 세포 형상을 보여주었다 . C2C12 근아세포의 거동을 연구하였다 [27]. 유리 또한, 배향성없이 무작위로 접종된 MSCs 는 FG 기판위에 각각 GO, RGO 를 코팅한 후에 C2C12 마이크로채널에서 먼저 부착되며 채널 방향으로 세포를 배양하였는데, GO 가 코팅된 표면에서 종 더 길게 자라 , MSC 의 FG 친화성 및 세포 형상 조 횡비가 높은 모습으로 자랐으며, 증식 속도도 가
절 가능성을 보여주었다 (Figure 10). 장 빨랐다. 또한, 그래핀 유도체들은 세포의 융합 Ku와 Park 등은 그래핀 기반 재료들에서의 및 근관 성숙을 자극하였고, 다핵성 근관으로 근 14
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Figure 11. (A, B) 일반유리 , GO 코팅, rGO 코팅 위에 배양된 C2C12 세포의 (A) 종횡비 및 (B) 세포 융합 지수 . (C, D)
일반유리 , GO 코팅, rGO 코팅 위에 근관세포의 (C) 배양면적과 (D) 길이[27].

Figure 12. 그래핀 , MWNT/ 그래핀 하이브리드 , 실리콘 , TCPS 기판에서 각각 배양된 H9 hESC 의 형광 사진 [28].

원성 분화를 촉진시켰다(Figure 11). Sebaa 등도 각각 그래핀 , 그래핀-나노튜브 하이브리드
재료 위에서 인간 배아줄기세포 (hESC) 의 생존 및 증식을 시험하였다[28]. 두 기판 모두에서 H9 hESCs 의 생장이 원활하였으며 , 전분화 능력에서도 비슷한 수준의 촉진 효과를 보여주었다 (Figure 12).
Park 등은 SiO2/Si 에 코팅된 그래핀 위에 인간 신경아세포종 세포 (SH-SY5Y) 를 배양하였다 [29]. 그래핀 코팅표면의 세포 생존율은 약 84% 에 달해 세포배양용 플라스크의 재질인 폴리스티렌에 버
금가는 결과를 얻었다.

4. 약물 전달 시스템(DDS) 소재로의 응용 DDS 는 생물활성 약물의 투입을 약효가 필요한 국지부위로 제한하여 부작용을 최소화하는 것을 일차 목표로 한다 . 또한, 약물 투여 효과의 지속성 향상으로 인한 치료효과 상승과, 스텐트, 상처 봉합사, 인공장기 등의 보철재료의 코팅을 통한 약물전달 기능 개선이 연구되어 왔다. 뿐만 아니라, 약물 투입 타겟을 지능적으로 찾아내어 필요한 시간에 필요한 양만큼 전달하는 스마트 약물전달 시스템, 즉각적이고 짧은 고농도의 약물 방출에서부터 단속적인 장기간의 저농도 약물 방출 시스템까지, 약물 투여의 다양한 기능과 기법의 전달 시스템이 개발 중이다 .

이러한 약물 전달 시스템은 물질의 분산 , 확산, 수송, 흡착, 탈착 등 복잡한 이동 현상의 조절이 필요하다 [31]. 본 장에서는 DDS 운반체로 사용 영역을 확대하고 있는 그래핀 소재의 사용 예들을 소개한다 .

그래핀을 이용한 가장 흔한 약물 전달 기법 중 하나는 소수성 , 반데르발스힘, π-π stacking 상호
작용 등의 물리적 결합의 형태로 , 물에 잘녹지 않는 소수성 생체활성 약물을 그래핀 표면에 흡착시
켜 전달시키는 방법이다 . 생체약물을 지닌 그래핀은 생체 적합성 천연고분자 등과 유도체를 형성하
여 물에 잘 용해 될 수 있다 . Liu 등은 물에 녹지 않는 방향성 SN38 가 약물의 전달 매개인 GO-P

KIC News, Volume 16, No. 3, 2013 15

기획특집 : 그래핀 응용기술 기획특집 : 그래핀 응용기술
Table 2. 그래핀 기반 소재의 동물 세포 실험 [9]

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L929
Graphene Oxide (GO)/poly(propylene carbonate)
nanocomposite foam
(PPC)
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Induced pluripotent stem cell Graphene and graphene oxide (GO) Chen et al.[25]
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SH-SY5Y Graphene-coated and no-coated glass Park et al.[29]

Figure 13. 약물전달시스템의 개략도 [31,32].

EG 복합재의 소수성 부분에 물리적으로 흡착되어 생체의 원하는 것에 투여될 수 있음을 보여주었다
[33]. 그래핀 결정 표면의 sp
2
하이브리드 공명 구조로 인해 SN38 은 복합재 표면에 소수성 상호작용(hydrophobic interaction), 반데르발스 힘 등의 인력으로 흡착되어 생체내로 전달되고 , 생체 내에서 오랜 시간 지속되는 소수성 약물 방출 능력을 보여주었다 . 이 GO-DDS 복합재는 세포실험을 통해서 안정성 및 무독성이 입증되었고 , 다양한 범위의 생의학적 응용에 응용될 수 있다 .

또한 Yang 등은 GO와 Fe3O4 자성 나노입자의 혼성재를 DDS 운반체로 이용하였다 [34]. 이 운반체에 항암성 약 16 공업화학 전망, 제16권 제3호, 2013

바이오메디컬 소재로의 그래핀 응용 바이오메디컬 소재로의 그래핀 응용

물 doxorubicin hydrochloride (DXR) 의 저장량이 약 1.08 mg/mg 으로 타 소재 (고분자 마이셀, 하이 드로젤, 리포솜, 탄소나노뿔 등)에 비해 월등히 높은 결과를 얻었다.

또한, 이 GO/Fe3O4 나노 혼합재는 다양한 pH 조건 하에서 가역적으로 뭉쳐지거나 흩어질 수 있었다 . 이러한 pH 유도 기능성 , 자성 유도능 등을 통해 지능적 능동형 DDS 운반체 소재로 응용될 수 있다 . Depan 등은 GO 운반체에 엽산유도체 및 CS막으로 코팅으로 doxorubicin (DOX) 를 저장 , 생체내로 전달시킬 수 있는 약물 운반체를 보고하였다 [35]. 이 운반체의 CS막 형성 전후의 비교 실험을 통해 , CS 막의 향상된 약물 방출 조절능력을 보여주었다 . 이외에도, pH 에 매우 민감한 약물 방출 능력을 실험적으로 보였는데, 이는 DOX가 GO와 물리적 π-π stacking 상호작용에 의해 부착되기 때문인 것으로 설명할 수 있다 .

약물 전달 시스템에서 그래핀의 생체적합성을 높여주기 위해 , 천연 바이오재료들이 이용되었다 .
Liu 등은 변성단백질인 젤라틴으로 밀봉된 그래핀 나노시트가 생체 독성없이 안전한 약물 전달 매개
체가 될 수 있다는 것을 보고하였다 [36]. 특히 산성 환경에서 높은 약물 저장능력과 빠른
약물 방출 결과를 보여주었으며 , DOX를 이용한 MCF-7 암세포 치료를 통해 , 항암 약물의 효과적 전달 능력을 실험 보고하였다. 그래핀은 생체적합 키토산 (CS) 으로 개질되기도 하였다 .

Bao 등은 GO에 CS를 공유결합 시킨 GO-CS 가 물에 녹지 않는 항암 약물 camptothecin (CPT) 의 운반체로써 이용될 수 있음을 제안하였다 [37]. 이 GO-CS 나노운반체는 약물을 72시간 동안 최대 17.5% 까지 서서히 방출 하였는데, 본 약물의 효과성은 인간 간암세포(HepG2), 자궁경부암세포(HeLa) 를 이용한 MTT법에 의해 실험되었다.

GO-CS 가 농도 100 mg/L 까지 무독성을 보인 반면 , GO-CS-CPT 는 농도가 29 μM 정도 될 때 50%의 성장억제농도 (growth inhibition concentration, IC50) 를 나타내었다 .

5. 신경 인터페이스로의 응용 신경 인터페이스는 체내 조직과 외부 전자기기 사이의 신호 교환
체계로써 주로 전기화학적 반응 에 의해 조절된다 . 동물 세포는 이온 전위에 의해 자극되어 흥분하는 반면 , 신경 전극은 전자를 통 해 신호가 전달되기 때문에 전기화학적인 반응이 일어난다. 또한, 전극은 기계적 강도가 높고 연성이 낮은 반면 , 동물세포는 무르고 연하기 때문에 , 유망한 신경인터페이스는 이러한 소재의 물리적 성질 차이를 극복해야 한다 . 또한, 좋은 물리적 성질 및 전기화학적 성능만이 아닌, 생체 이식시 요되는 장기적인 생체적합성과 전극의 기능적 안정성을 동시에 갖는 것이 큰 과제로 남아있다[37].

구체적으로, 신경 전극의 필수 성능은 1) 신체에 의한 면역반응을 줄일 수 있는 생체적합성 , 2) 연
한 조직과 단단한 전극 사이를 중재해 줄 유연성 , 3) 세포를 상처입지 않게 할 안전성 , 4) 체내의 환
경을 오래동안 버틸 수 있는 화학적 혹은 전기화학적 안정성 , 그리고 5) 전기신호를 민감하게 측정
할 수 있는 선택도와 민감도 등이다 [39]. 기존의 전극재료들, 예를 들어 , 세라믹과 금속 -백금, 이
리듐, 금실리콘, 인듐 주석 산화물 -들이 주로 신경전극으로 이용되고 있으나 , 최근 개발되고 있는
다양한 연성 전자재료들이 새로운 신경전극으로 다양하게 시도되고 있다 . 신경전극으로 주로 활용되는 연성 전자재료로는 전도성 고분자들인 폴리아닐린(PANI), 폴리피롤(PPy), PEDOT 등이 있으
며, 이들 고분자들은 금속들에 비해 훨씬 뛰어난 생체적합성 및 낮은 전기화학적 임피던스를 가능
하게 하기 때문에 매우 유망한 소재들이다 [41-43].
그렇지만, 이러한 고분자 재료들은 장기적 생체 기능성이 떨어지기 때문에 , 탄소 나노재료를 이용
한 연성신경전극이 활발히 연구되고 있다 [44,45].

본 장에서는, 그래핀을 이용한 신경전극의 최근 응용 사례들에 대해 소개하고자 한다 . Zhou 등은
헤파린으로 개질된 그래핀과 폴리라이신(poly-llysine)을 층상조립법(layer-by-layer (LBL) assembly) 으로 전기방사된 PCL 나노섬유 지지체에 코 KIC News, Volume 16, No. 3, 2013 17

기획특집 : 그래핀 응용기술 기획특집 : 그래핀 응용기술
Figure 14. 신경계의 여러 부분에 사용되는 신경 전극어래이들의 종류 [40].

Figure 15. (a) 게이트에 세포가 놓인 G-SGFET 의 개략도 . (b) G-SGFET 의 소자들 . (c) 어래이를 이용 HL-1 세포에서 측정된 게이트 전위 대비 전류와 (d) 게이트 전위 대비 Transconductance[49].

팅하였다[46]. 이 그래핀 기반의 복합재료는 지지체의 전기 저항을 크게 낮추고 , 일차 대뇌피질 신
경세포의 지지체 부착을 향상시켰다 . Bendali 등은 유리 기판과 그래핀 표면에서의 1차 망막신경
절 세포의 부착 생존율을 비교하였다 [47]. 신경세포가 유리기판위에서 생장하기 위해 , 생체적합 펩타이드 코팅이나 신경교세포가 필요하였다 . 그러나 그래핀 기판은 이러한 코팅 없이도 신경세포가 잘 부착되어 생장하여 , 신경인터페이스 소재로 사용 가능함을 보여주었다 .

그래핀의 생체적합성은 다른 비전도성 생체재료의 코팅 대신 물리적 후처리로도 크게 향상되었
다. Chen 등은 유연한 미세신경전극 어래이에 그래핀을 증착하여 망막보철 전극으로 사용 가능함
을 보고하였다 [48]. 그들은 그래핀 전극에 친수성 및 생체적합성을 부여하기 위해 증기 플라즈마로 표면을 처리하였다 . 이러한 처리로 새우의 축삭 (axon) 과 제브라피쉬의 심장으로부터 신경 신호

18
공업화학 전망, 제16권 제3호, 2013

바이오메디컬 소재로의 그래핀 응용 바이오메디컬 소재로의 그래핀 응용
Figure 16. (A) 그래핀과 SiNW-FET 장치와 접촉한 심근세포의 개략도 . (B) 심근세포에서 측정된 Graphene-FET 내 전계효
과 특성 [50].

Figure 17. (A) PEDOT/GO 표면에서 성장한 신경세포 . (B) 백금/이리듐 마이크로 선과 각각 PEDOT/GO 및 PEDOT/GO-p20
로 코팅된 전기화학적 임피던스 특성 . (C) 전도성 고분자의 dopant 별 신경세포의 신경돌기 평균길이 . (D) p20 으로 개질된

PEDOT/GO 표면에서 신경세포의 신경돌기 평균길이 [51].

기록시의 신호대 잡음비(S/N ratio) 를 향상시켰 다. 이처럼 그래핀 전극은 민감한 생체신호의 기
록에 탁월한 전기화학적 기능 재료로 사용되었다 . Hess 등은 그래핀기반 트랜지스터의 배열을 이용 해 심근세포와 유사한 HL-1 세포로부터 직접적으로 활동전위를 측정하였다 (Figure 15)[49]. 이들이 개발한 그래핀 기반 용액을 게이트로 한 전계방사 트랜지스터(SGFET) 는 현재 가장 성능이 우수한

신경전극 어래이에 버금가는, 약 10배 이상의 신호대 잡음비의 우수한 감도를 보여주었다 . 또한
Cohen- Karni 등은 닭배아심근세포와 접촉한 그래핀-실리콘 나노와이어 트랜지스터를 설계하였
다(Figure 16)[50]. 자발적으로 뛰는 심근세포들과 접촉한 그래핀 트랜지스터는 약 1.1 Hz 의 전도도
결과에서 4배 이상의 신호대 잡음비결과를 얻었 다. Luo 등은 신경전극을 위한 PEDOT 박막의

KIC News, Volume 16, No. 3, 2013 19

기획특집 : 그래핀 응용기술 기획특집 : 그래핀 응용기술
dopant 로 GO를 이용하였다 (Figure 17)[51]. PEDOTGO는
기존 Pt-Ir 신경전극에 비해 현저한 임피던 스 개선을 보였다 . 일차 대뇌피질 뉴런으로 PEDOTGO
표면을 시험했을 때 , 배양 하루 만에 뉴런들의 신경돌기가 가지로 뻗어나갔다. PEDOT-GO 와
PEDOT-PSS 의 세포생존성에는 큰 차이가 없었지만, PEDOT-GO 쪽의 세포들이 PEDOT-PSS 쪽보
다 더 긴 신경돌기 길이를 보여주어 신경전극으로써의 응용에 이점을 보였다 .

6. 결 론
수년 간 , 그래핀 연구는 다양한 물리적 응용분야, 특히 전자기기 분야에서 활발히 전개되었다.
그러나 최근까지도, 생명공학적 응용으로의 그래핀 연구는 상대적으로 그리 많지 않았다. 그래핀
소재들이 다양한 응용분야에서 특이한 성질들이 계속 발견될수록, 학문융합적 연구를 위한 노력들
이 더욱 다양하게 전개될수록, 생체재료로써의 그래핀은 주목받게 될 것이다 . 그렇기에 이번
총설에서는, 그래핀 혹은 그래핀 유도체들을 이용한 조직공학 및 바이오 메디컬 분야의 응용과 관련된 최근 실험적인 성과들을 종합적으로 검토하였다.
그래핀의 탁월한 물리적 성질들은 현재 많은 기능성 생물학적 재료들과 결합되고 있다 . 세포 성장
과 분화를 자유롭게 유도할 수 있는 세포재생 지지체는 그래핀의 바이오 메디컬 응용분야 중 하나
의 예이다 . 또한 기능기를 가진 그래핀은 생리용액내에서 운반하기가 어려운 여러 약물들과의 복
합체를 형성하였다 . 이 복합체들은 생체 내에서의 안전성과 기능성을 갖고, 체내 장기와 조직 내에
서 원하는 장소로 약물을 운반하도록설계될 수 있었다. 뿐만 아니라, 그래핀은 연성을 지닌 전자
재료로써 신경 인터페이스 공학에서도 뚜렷한 역할을 할 수 있었다 . 이번 총설에서 소개된 이러한
예들은 모두 생물학적 조직공학으로의 응용을 위한 그래핀의 무한한 가능성을 시사한다 .

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인하대학교 화학공학과

2010 인하대학교 생명공학과
공학사

공학사
2011∼
인하대학교 화학공학과

2010∼2013 SK 케미칼 엔지니어
석사과정

2013∼
인하대학교 화학공학과
석사과정

심 봉 섭

1999 고려대학교 화학공학과 학사
1999∼2001 CJ 제일제당 엔지니어
2004 U of Michigan 화학공학과

석사
2009 U of Michigan 화학공학과
박사

2009∼2012 U of Michigan & U of
Delaware, 포스닥연구원
2011∼
인하대학교 화학공학과 조교수

22
공업화학 전망, 제16권 제3호, 2013