파킨슨병 진단 마커와 엑소좀

[사무국]

농식품·바이오·의학분과 · 이명철 * 충남대학교 명예교수

  파킨슨병(Parkinson’s disease)은 1817년 제임스 파킨슨(James Parkinson) 박사가 세상에 보고하면서 알려졌다. 병의 증상은 운동 완화, 근육 강직, 비정상적인 자세 또는 손 떨림과 같은 운동의 이상으로 나타난다. 파킨슨병의 주요한 병인은 중뇌의 흑질의 도파민 뉴런의 수가 세포 사멸을 통해서 감소하는 데 있다. 파킨슨병 자의 도파민 뉴런의 특징은 여러 단백질과 지질들이 엉켜서 형성되는 루이 소체(Lewis body)이다. 파킨슨병의 특징적인 운동 이상 증후는 흑질의 도파민 뉴런의 절반 이상이 감소한 상태에서 나타난다. 현재 탁월한 파킨슨병 치료제가 없기 때문에 파킨슨병의 초기 단계를 예민하게 탐색할 수 있는 진단 시약의 개발이 시급하다.

 파킨슨병의 병인에 대한 분자생물학적 기전은 네 가지로 나뉜다. 첫째, 시냅스 단백질 알파-시뉴클레인의 돌연변이로서 이는 알파-시뉴클레인의 단백질 응집을 가속해 파킨슨병을 야기한다. 둘째, 지속적인 소포체 스트레스 상태는 단백질의 비정상적인 모식을 유발하여 단백질의 접힘 과정에 심각한 오류를 통해서 유비퀴틴 프로테아솜 반응을 촉진함으로써 세포사멸을 유도한다. 셋째, 자기 포식-리소좀 시스템이다. 이 시스템의 오작동은 알파-시뉴클레인을 비롯한 단백질의 과도한 축적을 유발하여 단백질 복합 응집체를 형성한다. 넷째, 미토콘드리아의 비정상적인 상태가 세포 자체의 수를 조절하는 세포사멸을 유도한다. 따라서 파킨슨병을 야기하는 생물학적인 요인은 단백질의 비정상적 응집과 세포사멸로 요약될 수 있다.

 파킨슨병을 진단하는 방법은 크게 둘로 나뉜다. 하나는 흑질의 구조와 활성을 분석하는 영상의학적 방법이다. 여기에는 DAT 스펙트 (DAT-SPECT), 플루오로- 도파(F-DOPA) PET 스캔, 경두개 초음파, 자기공명 영상(MRI) 등이 있다. 다른 하나는 생화학적 바이오 마커이다. 파킨슨병 환자의 뇌는 뇌혈관 장벽(brain blood barrier, BBB)의 기능적인 장애가 발생하기 때문에 파킨슨병 환자의 뇌척수액은 질병과 관련되는 바이오마커를 포함할 확률이 매우 높다. 이제까지 밝혀진 뇌척수액 바이오마커에는 척수액 리소좀 마커, 뉴로멜라닌, 신경교 섬유질 산성 단백질, 글루타치온 등이 있으며 SNCA, Parkin, PINK1, DJ-1, LRRK2 등과 같은 유전자 마커가 있다. 최근 들어 파킨슨병의 신규 진단 시약의 개발에서 주목을 받는 분야는 엑소좀(exosome)이다.

 엑소좀은 비침습 혈액 검사를 통해서 질병의 진행 단계를 진단할 수 있는 신규 바이오마커를 발굴할 수 있는 저장소로 여겨진다. 엑소좀은 세포내 섭취를 통해서 세포질의 생리활성 물질을 내강에 담는 초기-엔도좀을 통해서 형성된다. 초기-엔도좀은 단백질 복합체 및 수송 단백질에 의해서 후기-엔도좀로 발달한 후에, 이차 함입 과정을 통해서 다소포체로 발달한다. 다소포체는 세포막과 융합되어 내강에 있는 소포를 세포 밖으로 방출하는데 이 소포가 엑소좀이다<그림 1>. 엑소좀은 동물 유래 엑소좀과 식물 유래 엑소좀으로 나뉜다. 동물 유래 엑소좀은 줄기세포에서부터 조직 세포, 그리고 T 세포와 B세포와 같은 면역 세포에 이르기까지 거의 모든 종류의 세포에서 형성되어 방출된다. 예를 들어 종양에서 유래하는 엑소좀은 표면에 종양 특이적인 항원을 가지고 있어서 종양의 생성, 성장, 전이 및 면역 과정을 파악할 수 있는 마커를 포함한다. 마찬가지로, 파킨슨병 환자와 정상인의 혈액에 분포하는 엑소좀을 최근 생물 정보학적 방법으로 비교 분석하여 발굴한 진단 마커는 혈액 한 방울의 분석을 통해서 파킨슨병의 진행 상태를 파악할 수 있는 미래를 열 수 있을 것이다.