[바이오토픽] 개인화된 의학: 「1인 임상시험」의 시대가 왔나?

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[바이오토픽] 개인화된 의학: 「1인 임상시험」의 시대가 왔나?

BRIC|의학약학 양병찬 (2015-05-04 12:03) | 문서원문

"새 술은 새 부대에 담아야 한다. 정밀의학은 상이한 종류의 임상시험을 요구한다. 그것은 '평균적 치료반응'이 아니라 '개인의 치료반응'에 초점을 맞춘다."

매일 수백 만 명의 사람들이 별로 도움이 안 되는 약을 복용하고 있다. 미국에서 가장 많이 팔리는 10가지 약의 NNT(필요치료환자수: number needed to treat)는 4~25명으로 알려져 있다. 일부 약물, 예컨대 스타틴(콜레스테롤 강하제로 널리 처방되는 약물)의 NNT는 무려 50명이다(참고 1). 즉, 콜레스테롤 수치가 떨어진 환자가 나오려면, 50명에게 스타틴을 투여해 봐야 한다는 이야기다. 심지어 특정 인종에게 해로운 약물도 있다. 왜냐하면 고전적 임상시험의 참가자들은 상당수가 백인들이기 때문이다(참고 2).

非정밀의학(imprecision medicine)

현재 미국에서 가장 많은 수익을 내는 10대 약물의 NNT는 3~24명 수준이다.

상품명	성분명	적응증	NNT(명)
아빌리파이	아리피프라졸	조현병	5
넥시움	에소메프라졸	속쓰림	25
휴미라	아달리뮤맙	관절염	4
크레스토	로수바스타틴	고콜레스테롤혈증	20
심발타	둘록세틴	우울증	9
애드베어 디스커스	프로피온산 플루티카손	다발성경화	20
엔브렐	에타너셉트	건선	4
레미케이드	인플릭시맙	크론병	4
코팍손	초산글라티라머	다발성경화	16
뉴라스타	페그필그라스팀	호중구결핍증	13

최근 "의사들이 개별 환자의 차이를 고려해야 한다"는 인식이 확산되면서 정밀의학(precision medicine)에 대한 관심이 고조되고 있다. 지난 1월, 미국의 오바마 대통령은 미화 2억 1,500만 달러를 들여 거국적인 정밀의학이니셔티브(Precision Medicine Initiative)를 추진하겠노라고 발표했다. 이니셔티브의 내용에는 '미국인 100만 명의 유전자 및 기타 정보를 수록한 데이터베이스를 구축한다'는 계획도 포함되어 있다.

고전적 임상시험은 수천 명의 참가자들을 대상으로 하여 몇 가지 수치를 측정하지만, 정밀의학은 상이한 측정방법을 필요로 한다. 다양한 인자들(특히 유전 및 환경 요인들)을 탐지하여, 특정 치료법에 대한 개인의 반응을 예측해야 하기 때문이다.

정밀의학을 구성하는 핵심요소는 「한 사람에게 초점을 맞추는 연구」, 즉 「1인 임상시험(N-of-1 trials)」이다. 사실 「1인 임상시험」은 새로운 개념이 아니다. 의사들은 오랫동안 주먹구구식으로 이런 방식의 임상시험을 수행해 왔다. 예컨대 고혈압 환자에게 처음 혈압약을 처방하는 경우, 한 가지 약물을 처방하고 일정 기간 동안 환자의 혈압을 모니터링하여 효과가 없다고 판단되면 다른 약으로  바꿔 보는 방법이 바로 그것이다. 다만 지금껏 이러한 접근방법을 잘 설계된 임상시험(well-designed trials)으로 공식화한 의사나 연구자들이 없었을 뿐이다. 즉, 지금까지 비공식적으로 수행되어 왔던 「1인 임상시험」의 한계는 ① '몇 가지 측정치'에 국한되고 ② '치료 기간'에만 한정되었다는 것이었다.

만약 '충분한 기간'에 걸쳐 '충분한 데이터'를 수집하고 적절한 치료방법을 사용한다면, 한 개인이 특정 치료방법에 대한 반응자(responder)인지 비반응자(non-responder)인지를 판단할 수 있을 것이다. 그리고 수많은 「1인 임상시험」의 결과들을 취합한다면(단, 이 임상시험들은 동일한 방법으로 수행되어야 함), 일부 인구집단 또는 전(全) 인구집단의 치료결과를 향상시키는 데 필요한 정보를 획득할 수 있을 것이다.

「1인 임상시험」의 방식을 공식화하고 대상자 수를 늘린다면, 의료현실에서 부딪치는 다양한 문제들, 예컨대 다양한 건강상태 측정장치(health-monitoring devices)를 이용·개발한다든지, 적절한 질병지표(예: 혈류를 순환하는 종양의 DNA)를 찾아낸다든지 하는 문제들을 해결할 수도 있다. 하지만 그러기 위해서는 다양한 수준(감독기관, 제약사, 그리고 무엇보다도 의사)의 의식 전환이 요구된다.

1. 세상은 다양한 사람들로 구성되어 있다.

하나의 신약이 특정 집단 전체에 효과를 보이는 경우는 비교적 드물며, 종종 운(運)에 맡겨야 하는 경우도 있다. 대규모 인구집단을 대상으로 실시된 임상시험은 실망스런 결과로 이어지기 십상이다. 이에 연구자들은 임상시험 대상자 중 신약에 반응을 보인 사람들만을 선별하여, ‘그들로 하여금 반응을 보이게 한 요인이 무엇인지’를 밝혀내기 위해 사후분석을 실시하기도 한다(참고 3).

예컨대 백혈병 치료제 글리벡(이마티닙)의 경우, 백혈병 환자들 중에서 필라델피아 전좌(Philadelphia translocation)라는 염색체 이상을 보유한 환자의 생존율을 두 배로 상승시키는 것으로 밝혀졌다(참고 4). 이와 마찬가지로, 얼피툭스(세툭시맙)는 결장직장암 환자 중에서도 EGFR 돌연변이를 가진 환자의 생존율을 상승시키지만, KRAS 돌연변이를 가진 환자들에게는 효과가 없는 것으로 밝혀졌다(참고 5).

하지만 이 같은 사후분석은 비효율적이다. 또한 전통적인 임상 3상은 수천 명의 환자들을 대상으로 실시되는 데다가, 대상자들을 두 그룹으로 나누어 한 그룹에게는 실험약물을, 다른 그룹에게는 위약을 무작위로 투여하기 때문에 충분한 증례를 확보하기가 어렵다. 그리고 유전자, 생활습관, 식습관 등에 대한 데이터가 부족한 경우가 많아, 약효를 검증하고 그 메커니즘을 밝히기 위해 후속연구를 필요로 하는 경우가 비일비재하다.

이에 과학자들은 환자들 간의 차이를 좀 더 잘 설명하기 위해 다양한 임상시험 설계방법을 개발했다. 그중 하나인 바스켓 시험(basket trials)은 주로 암 환자들에게 사용되는 시험방법인데, 적응증과 무관하게 작용 메커니즘에 초점을 맞추는 방법이다. 예컨대 5월에 시작될 예정인 미 국립암연구소의 「MATCH」라는 임상시험은 종양의 유전자 마커를 이용하여 다양한 말기암 환자 1,000명을 상이한 바스켓으로 나눠 각각 다른 치료법을 할당할 예정이다. 각 바스켓은 약 30명으로 구성되는데, 그들은 모두 특정한 유전자변이를 공유한 사람들이다. 각 바스켓은 25개 약물 중 하나를 투여받게 되는데, 연구진은 그 결과들을 상호 비교하여 하여 약물과 특정 유전자변이 간의 적합성을 밝혀낼 예정이다.

두 번째 방법은 포괄시험(umbrella trials)으로, 하나의 질병에 대해 여러 가지 약물의 효능을 테스트하는 방법이다. 이것은 현재 진행중인 「Stand Up To Cancer and Melanoma Research Alliance Dream Team」이라는 임상시험에서 채택하고 있는 방법인데, 이 임상시험은 예일 대학교와 TGen(Translational Genomics Research Institute)의 연구진이 공동으로 수행하고 있다. 필자도 이 임상시험에 관여하고 있는데, 우리는 100명의 말기 흑색종 환자 중 70명에게 유전체 검사 결과를 기준으로 40여 개의 약물 중 하나를 투여하고, 나머지 30명에게는 표준 치료제를 투여했다. 우리는 유전자별 맞춤치료의 효과를 표준치료의 효과와 비교할 계획이며, 마지막으로 환자의 반응을 기초로 하여 별도의 적응시험(adaptive trials)을 병행함으로써 환자별로 효과를 검증할 것이다.

이러한 임상시험들이 전통적 임상시험의 결점을 보완하기는 하지만, 개인화된 임상시험이라고 부르기에는 턱없이 부족하다. 특정 돌연변이(특정 약물로 치료할 수 있는 것으로 알려진 돌연변이)라 하더라도, 다른 요인들이 환자의 반응성에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 특히 암의 경우에는 더욱 그렇다. 예컨대 미국에서 말기 흑색종 치료제로 승인받은 베무라페닙(vemurafenib)의 경우 BRAF(V600E) 돌연변이를 보유한 종양을 적응증으로 하고 있지만, 일부 종양세포들은 다른 돌연변이를 획득하여 약물치료에 저항한다. 따라서 의사들은 모든 생체지표들을 고려하여 베무라페닙의 처방 여부를 결정해야 한다.

2. 「1인 임상시험」의 유용성

「1인 임상시험」의 경우, 한 사람의 관련 정보 일체를 가능한 한 자주(아마도 매일 또는 수개월~수년에 걸쳐 정기적으로) 수집해야 한다. 시험을 설계할 때는 이중맹검이나 대조약물은 기본이고, 약효를 정확히 비교하기 위해 적절한 장치(예: 세척기간)를 추가해야 한다. 통계분석은 고전적 임상시험에서만 가능한 것이 아니며, 「1인 임상시험」이라도 적절한 절차를 밟아 수행하기만 하면 다양한 통계분석이 가능하다(참고 6).

호주의 한 연구진은 골관절염 환자 132명을 대상으로 3년간 여러 가지 약물들을 복용하게 하면서, 통증, 부종, 기타 증상의 정도를 측정했다(참고 7). 연구진은 모든 환자들에게 12주 동안 특정 약물을 복용하거나 중단하게 하고는, 2주마다 한 번씩 증상을 측정하여 약물 투여 전후의 데이터를 비교분석했다. 분석 결과, 공식화된 「1인 임상시험」은 - 비록 초기비용이 많이 들기는 하지만 - 처방의 효과를 향상시키는 것으로 밝혀졌다.

물론  「1인 임상시험」이 적절치 않거나 불가능한 경우도 있다. 예컨대 공중보건 연구(예: 수돗물 불소화가 공중보건에 미치는 영향을 평가하는 연구)의 경우, 인구집단 전체를 대상으로 하므로 비용이 너무 많이 소요되어 「1인 임상시험」이 불가능하다. 한편 개인의 반응을 객관적으로 평가하려면 적절한 지표를 반복적·효율적으로 측정해야 하지만, 수천 가지의 생체지표 중에서 임상에 유용한 것으로 입증된 것은 극소수에 불과하다.

그러나 「1인 임상시험」이 이상적인 경우도 상당히 많다. 일부 희귀질환의 경우 필요에 따라 「1인 임상시험」이 사용되는데, 이 경우 정교한 임상시험 설계나 가설검증이 불필요한 경우가 많다. 또한 많은 실험약물들은 동정적 사용(compassionate use) 환경에서 투여되고, 널리 사용되는 약물 중에서도 다른 약물에 반응을 보이지 않는 환자들을 위해 적응증 외로 사용되는 경우가 많다. 예컨대 부정맥치료제 멕실레틴(mexiletine)은 희귀 근육질환인 非근이양증성근긴장증(NDM: non-dystrophic myotonia)에 사용되며, 많은 약물들이 에볼라 치료에 실험적으로 사용되기도 한다.

잘 설계된 「1인 임상시험」은 신약개발이나 약물재활용(repurposing drugs)의 초기단계에서 화합물의 분자적·생리적 효과를 탐색하는 데도 유용하다. 또한 안전하고 적절한 약물용량을 찾아낼 때도 「1인 임상시험」을 활용할 수 있다. 기존의 임상 1상 및 2상에는 소규모의 건강한 지원자들을 대상으로 상이한 용량을 투여하는 과정이 포함되어 있는데, 이때 개인의 대사 프로파일에 따라 맞춤 용량을 결정하면 금상첨화일 것이다.

「1인 임상시험」은 임상에서 의사들이 질환의 발병(onset)을 탐지하는 것을 돕기 위해 설계될 수도 있다. 예컨대 미국의 의사들은 CA125라는 혈중단백질 수치가 30~35 이상이면 난소암의 징후로 판단한다. 그러나 직전년도에 CA125 수치가 10~15를 맴돌았다면 20~25도 위험한 수준으로 판단할 수 있다(참고 8). 질환 발병의 개인별 역치를 확립하는 임상시험에는 태너 프로젝트(Tanner Project, www.tannerproject.org)가 있는데, 필자는 이 시험에도 관여하고 있다.

마지막으로, (동일한 유형의 데이터와 절차를 사용하여 수행된) 수많은 「1인 임상시험」의 결과들을 취합하면, 특정 약물이 전체 인구는 물론 특정 인구집단(예: 특정한 유전적 특징을 보유하는 집단)에 미치는 영향을 추론할 수 있다. 다양한 연구진들이 특정 약물(또는 약물 조합)이 특정인(특정한 유전적 구성·생화학·식습관 등을 가진 사람)에게  미치는 영향을 평가하는 알고리즘를 개발하고 테스트하는 데 몰두하고 있다.

3. 전망과 제언(提言)

「1인 임상시험」의 보편화를 가로막는 장애물은 많다. 보건당국, 연구자, 의사들은 당연히 고전적 임상시험에서 벗어나는 것을 두려워한다. 제약사들은 수천~수백만 명의 사람들이 사용하는 약물에만 신경을 쓰는 경향이 있다. 게다가 개인별 맞춤치료를 설계하는 데는 돈(錢)이 많이 든다. 예컨대 매사추세츠주 케임브리지에 있는 암 치료 전문업체인 파운데이션 메디슨(Foundation Medicine)은 종양의 유전체를 시퀀싱하여 치료방법을 조언하는 데 5,000~7,500달러를 받는다. 또한 생체지표 개발, 모니터링 장비 개발, 연구 설계, 데이터분석 방법 연구 등을 위해서도 많은 노력이 필요하다.

「1인 임상시험」의 보편화를 좌우하는 핵심요인은 ‘일상적인 임상케어의 「1인 임상시험」 전환(transforming everyday clinical care into N-of-1 trials)’이라고 할 수 있다. 나는 그럴 만한 분위기가 충분히 성숙했다고 보는데, 그 근거는 아래와 같다.첫째로, 오늘날에는 '-체학(-omics)‘에 대한 관심이 고조되고 있어, 개인의 독특한 특징을 분자 수준에서 파악하기가 점점 더 용이해지고 있다. 이에 따라 과학자들과 의사들은 환자의 DNA와 RNA는 물론, 혈중 대사물질(메타볼롬)과 체내 미생물(마이크로바이옴)을 검사하고 있다(참고 9). 둘째로, 건강 관련 데이터를 저렴하고 효율적으로 수집하는 장치들(예: 애플 워치, 연속적인 혈당측정 장치, 휴대용 뇌파측정장치)이 보급되면서, 각국의 정부와 보건의료 단체들은 '환자가 참여하는 치료'와 '고도의 표적지향 접근법'을 적극 지원하고 있다. 그 대표적인 사례는 미국에서 2010년 설립된 환자중심결과연구소(Patient-Centered Outcomes Research Institute)라고 할 수 있다.

셋째로, 단언컨대 정부, 보건당국, 제약사들은 궁극적으로 정교하고 잘 설계된 「1인 임상시험」을 지원하게 될 것이다. 「1인 임상시험」은 부적절한 질병치료, 만성/재발성 질환의 관리 및 치료, 전통적인 임상3상(약물 하나당 1억~7억 달러가 소요됨)에 지출되는 금액을 줄여, 보건의료비를 대폭 절감시킬 것이기 때문이다. 미 식품의약국(FDA)와 같은 보건당국들은 개별반응(individual responses)의 중요성을 깨닫기 시작했다(참고 10). 정부가 충분한 재정적·마케팅적 인센티브를 제공한다면, 제약사들을 움직여 블록버스터 약물에 대한 집착을 완화시킬 수 있을 것이다 ― 특히 최근 신약개발 투자에 대한 수익률이 형편없는 점을 감안하면 더욱 그렇다.

정밀의학이 주류의학으로 부상하려면, 가장 중요한 것은 '의사와 환자 사이의 관계가 지속적으로 변화해야 한다'는 것이다. 전통적 임상시험과 비교할 때 「1인 임상시험」의 가장 큰 장점은, 환자를 더 이상 기니어피그로 취급하지 않는다는 것이다. 전통적 임상시험의 수혜자는 환자 자기 자신이 아니라 미래의 세대다. 이에 반해, 「1인 임상시험」은 한 명의 환자를 대상으로 상이한 치료법의 효과를 비교하므로, 수혜자는 환자 자신이다. (예컨대 현재 미국에는 수백 개의 환자권익 옹호단체들이 있다. 이들 단체(특히 희귀 유전질환 환자 단체)의 회원들은 신약 임상시험에 참여하기를 열망하고 있다. 그들이 임상시험 참가에 열의를 보이고 있는 이유는, 임상시험의 수혜자가 환자 자신이기 때문이다.)

의사들은 개별 환자의 독특한 상황을 예의주시해야 한다. 그것은 대부분의 환자들이 바라마지 않는 것이기도 하다.

※ 이 글의 필자인 니콜라스 J. 쇼크 박사는 크레이그벤터 연구소의 인간생물학 부문을 이끌고 있으며, UCSD와 TGen의 교수직도 맡고 있다.

※ 참고문헌
1. Mukherjee, D. & Topol, E. J. Prog. Cardiovasc. Dis. 44, 479–498 (2002).
2. Currie, G. P., Lee, D. K. & Lipworth, B. J. Drug Saf. 29, 647–656 (2006).
3. Uryniak, T. et al. Stat. Biopharmaceut. Res. 3, 476–487 (2011).
4. Druker, B. J. et al. N. Engl. J. Med. 344, 1038–1042 (2001).
5. Karapetis, C. S. et al. N. Engl. J. Med. 359, 1757–1765 (2008).
6. Kravitz, R. L. & Duan, N. Design and Implementation of N-of-1 Trials: A User's Guide (Agency for Healthcare Research and Quality, 2014).
7. Schuffham, P. A. et al. J. Gen. Intern. Med. 25, 906–913 (2010).
8. Drescher, C. W. et al. J. Clin. Oncol. 31, 387–392 (2013).
9. Chen, R. et al. Cell 148, 1293–1307 (2012).
10. US Food and Drug Administration. Paving the Way for Personalized Medicine: FDA's Role in a New Era of Medical Product Development (US Department of Health And Human Services, FDA, 2013).

※ 출처: http://www.nature.com/news/personalized-medicine-time-for-one-person-trials-1.17411