진화 의학의 이해 3장. 변이와 유전의 분자기초

[문형철]

3.1 서론

인간은 DNA로 이루어진 독특한 유전체를 염색체 상에 가지고 있지만, 유전적으로 약 99.9%는 같고, 평균 수백개의 DNA 염기쌍마다 한개의 뉴클레오타이드만 다를 뿐임. 

참고) 염색체(染色體, 영어: chromosome)란 생명체의 유전 정보를 유전자 형태로 운반하는 핵산과 단백질로 이루어진 실 같은 구조

바로 0.5%의 차이 때문에 표현형이 달라짐. 

표현형은 체형이나 피부색, 머리카락의 색깔처럼 겉으로 드러나는 차이에서부터 다양한 당류를 소화하는 능력, 질병에 대한 민감도나 내성처럼 겉으로는 드러나지 않는 차이에 이르기까지 광범위함. 

유전자에 생긴 약 2천개의 돌연변이가 사람에게 유전질병을 일으키는 것으로 알려짐. 

What are common genetic disorders?

There are many types. They include:

Chromosomal disorders

• Down syndrome (Trisomy 21).
• FragileX syndrome.
• Klinefelter syndrome.
• Triple-X syndrome.
• Turner syndrome.
• Trisomy 18.
• Trisomy 13.

Multifactorial disorders

• Late-onset Alzheimer’s disease.
• Arthritis.
• Autism spectrum disorder, in most cases.
• Cancer, in most cases.
• Coronary artery disease.
• Diabetes.
• Migraine headaches.
• Spina bifida.
• Isolated congenital heart defects.

Monogenic disorders

• Cystic fibrosis.
• Deafness that’s present at birth (congenital).
• Duchenne muscular dystrophy.
• Familial hypercholesterolemia, a type of high cholesterol disease.
• Hemochromatosis (iron overload).
• Neurofibromatosis type 1 (NF1).
• Sickle cell disease.
• Tay-Sachs disease.

질병의 원인이 되는 대립유전자가 생존율이나 적응도에 심각한 영향을 미친다면, 어떤 이유로 과거에 그런 대립 유전자가 선택에 의해서 제거되지 않았는가?

1) 유전자 결함이 적응도에 매우 해로운 영향을 미친다할지라도 선택에 의해 제거된 대립 유전자를 대체하는 새로운 돌연변이로 인해 질병이 계속 발생함. 혈우병

2) 해로운 대립 유전자의 옇양이 생식연령 이후에나 나타날 수 있어서 부모는 선택이 작용하기 전에 그 대립유전자를 자식에게 물려 줄 수 있음. 헌팅턴병

3) 질병을 촉진하는 대립유전자의 해로운 영향은 동형접합자에 국한되거나 동형접합자에 가장 강하게 나타남. 

당뇨, 심혈관질환, 류마티스 관절염, 암, 정신질환과 같은 흔한 질병에서는 상황이 다름. 이런 질병들은 유전자 하나에 의해서 생기는 것이 아니며 오히려 원인이 다양함. 

.. 이 장에서는 사람의 유전적 변이의 분자생물학적 기초를 고찰하고 그러한 변이를 어떻게 연구할 수 있을지에 대해 간략하게 살펴봄. 그 다음 인류가 지구상에서 퍼져나가는 동안 겪어 온 선택압력을 밝히는데 있어서 유전체 정보의 유용성에 대해서 알아봄. 또한 적응 진화가 개체군에서 단일 유전자질환을 제거하는데 왜 실패했는가? 마지막으로 흔히 발생하는 다인자 질환을 중심으로 현재의 환경에서 유해한 대립 유전자들이 과거의 선택압력에 의해 어떻게 축적되어 왔는지 진화의 틀안에서 살펴봄.

3.2 인간 유전변이의 분자적 기반

3.2.1 유전자란 무엇인가?

남성의 이배수체 지놈은 63억개, 여성의 이배수체 지놈은 64억개의 염기쌍으로 이루어져 있음.

실제로 전체 지놈의 2%도 되지 않는 부분만이 단백질을 코드화하며, 여기에는 2만-2만2천개의 유전자가 존재함. 그 나머지는 기능적 RNA를 코드화하는 서열, 조절인자, 그리고 전체 염기의 80~90%를 차지하는 비코드화 DNA로 이루어져 있음. 

참고) 미토콘드리아

미토콘드리아에는 약 1만 7천개의 염기쌍으로 구성된 작은 지놈이 있고, 비코드화 DNA의 크기는 아주 작음. 미토콘드리아 지놈은 전자전달계와 관련된 13개의 단백질과 미토콘드리아의 유전코드 번역에 필요한 tRNA를 코드화 함. 모든 진핵생물의 미토콘드리아 지놈은 핵의 지놈과 별도로 진화함. 미토콘드리아 지놈에 작용하는 선택압력의 하나는 크기를 작게 하는 것이었으며, 그 때문에 미토콘드리아 지놈은 코드화하는 번역기구를 보다 효율적으로 사용하게 되었고 결국에는 독특한 유전코드를 사용하게 됨. 

다음 장에서는 미토콘드리아 DNA가 모계유전된다는 독특한 특성 때문에 모계 조상을 추적할 때 미토콘드리아 DNA가 어떻게 이용되는지를 다룰 것임.

3.2.2 지놈의 염기서열 변이요인으로서의 돌연변이

돌연변이야말로 지놈의 다양성을 초래하는 궁극적인 원인임. 

몇가지 염기서열의 변이

1) 단일염기다형성

2) 인델 : 하나 또는 그 이상의 염기의 삽입

3) 미소부수체 : 직렬로 배열된 반복 염기서열 수의 변화

4) 전위요소의 존재여부

5) 분절 중복과 카피수 변이 등의 구조적 다형성

3.2,3 단열염기 다형성(SNPs)

SNP란 DNA의 어느 특정 부위에서 뉴클레오타이드 하나가 다른 뉴클레오타이드로 대체된 것임. 사람의 지놈에는 수백개의 뉴클레오타이드마다 하나의 SNP가 있어서 현재 사람에서 대립유전자 빈도가 1%이상으로 흔한 SNP는 천-천2백만개가 있는 것으로 추정. 

3.2.4 인델

인델은 삽입되거나 삭제된 짧은 DNA 염기서열임. 

3.

3.2.5 미소부수체(VNTR)

VNTR이란 짧은 길이부터 중간 길이의 염기서열 블록이 직렬 반복되어 있는 지놈의 부분.

대부분의 VNTR은 표현형에 거의 또는 영향을 미치지 않아서 중립적이지만 어떤 미세반복서열은 특별히 역동적이어서 몇 세대가 지나면서 반복횟수가 급격히 늘어날 수 있음. 예를들어 헌팅턴병 유전자의 코드화 부위에 있는 CAG 삼염기 미세반복서열이 급격하게 확장되면 헌팅턴 병이 발생함. 

3.2.6 전위요소(retroposon)

역전위요소는 여기저기 흩어져 있지만 반복되는 DNA 요소로서 아무 부위에나 새 사본을 끼어 넣는 '복제하여 붙이기' 메커니즈멩 의해 지놈안에서 이동할 수 있음. 포유류 지놈의 40% 이상은 역전위요소로 이루어져 있는데... 많은 역전위요소는 레트로바이러스가 지놈안에 삽입되어 생긴 것임. 

역전위요소가 삽입되면 그 부위에 있는 단백질 코드화 부위나 조절부위를 망가뜨릴 수 있고 그로 인해 유전자 발현이 달라지고 질병이 생길 수 있음.

3.2.7 구조적 다형성

구조적 다형성의 기본은 대략 인간 지놈의 5%에 해당하는 십만개 내지 백만개 염기쌍 크기의 큰 블럭이 같은 염색체 또는 다른 염색체에서 중복되는 분절 중복임. 

최근 연구에 의하면 집단 사이에서 현저한 사본수 벼이를 보이는 사본수 다형성이 인간 지놈에서는 약 1천 5백군데에서나 있는 것으로 밝혀짐. 

3.3 개인별 지놈의 차이는 얼마나 될까? 

개인별 지놈은 4백만 개가 넘는 서열 변이체가 밝혀짐. 이중 3백만개는 SNP이고 8십만개가 인델임. 

3.3.1 재조합 : 변이의 근원

우리는 부모로부터 유전자를 물려받음. 감수분열시 두 과정

1) 재조합(recombination)

 이 과정에서 상동염색체들이 DNA 염기서열의 분절을 서로 교환하여 각 염색체에 대해 새로운 대립 유전자 조합을 만듬

2) 독립유전(independent assortment)

조부와 조모 유래 염색체로부터 반수체 생식세포가 만들어지는 독립유전

모든 염색체 쌍은 한번 감수분열할때마다 평균 한두번의 재조합이 일어남. 

진화연구에 중요한 재조합이 거의 또는 전혀 일어나지 않는 지놈 부위가 두군데 있음. 따라서 이 부위의 dna조각에 대한 대립유전자 조합은 여러 세대를 지나는 동안에도 변하지 않고 전달됨. 남성의 Y 염색체는 재조합을 할 상동염색체가 없기 때문에 계통연구에서 부계조상의 표지자로 사용될 수 있음. 

미토콘드리아 DNA는 감수분열을 거치지 않으며, 재조합이 일어나지 않고 난모세포에서 클론 복제된 수천개의 미토콘드리아를 통해 모계로만 유전됨. 따라서 모계조상은 미토콘드리아 DNA에 있는 대립유전자의 조합을 조사하면 추론할 수 있음. 

3.3.2 단상형과 연관성

3.4 변이에 영향을 주는 요소

유전적 다양성의 유형을 알면 과거의 인류 생물지리학에 대해 알 수 있을뿐만 아니라 다양한 환경에 대한 인간의 적응능력을 결정한 선택압력에 대한 정보를 얻을 수 있음. 

3.4.1 유전적 부동이 다양성에 미치는 기전

어떤 개체군에서 발생한 새로운 돌연변이, 즉 새로운 대립유전자가 이롭지도 해롭지도 않아 중립적이라면 그 돌연변이의 운명은 기회적 유전적 부동에 의해 결정됨. 

유전적 무임승차(GENETIC hitch-hiking)

이 새로운 중립 돌연변이의 생존여부는 기본적으로 우연에 의해서 달라질 것임. 즉 자손을 만드는데 성공한 배우자에 이 돌연변이가 있느냐에 따라 달라짐. 그 다음 몇 세대에 걸쳐 일어나는 일은 대체로 개체군의 크기에 달려있음. .. 따라서 유전적 부동에 의해 대립유전자 빈도의 변이가 정해진다는 관점에서 집단의 크기는 유전적 다양성의 정도를 예측할 수 있는 주요 인자가 됨. 

개체균 병목현상(population bottlenecks)과 창시자 효과(founder effects)

3.4.2 선택의 분자적 효과

선택은 집단내의 유리한 대립유전자의 빈도를 증가시키고(양성 선택), 해로운 대립유전자의 빈도를 줄임으로서(음성 선택) 대립유전자의 빈도를 적극적으로 증가시킴. 

3.4.3 선택의 특징

3.5 유전형에서 표현형까지

3.6. 단일 유전 질병이 선택에 의해 개체군에서 없어지지 않는 이유

1) 해로운 대립유전자는 반복 돌연변이에 의해 유지될 수 있음.

2) 해로운 대립유전자가 미치는 영향은 최고 생식연령이 지나야 비로소 분명히 나타날 수 있어서 해로운 대립 유전자에 대한 선택이 약하게 일어나거나 전혀 일어나지 않을 수 있음. 

3) 해로운 대립유전자는 균형선택에 의해 개체군 안에서 유지될 수 있음. 

4) 인류가 겪는 환경의 변화가 선택이 작용하는 배경을 바꿈.

3.7 흔한 질병을 일으키는 단일 유전자는 없다.

비만, 당뇨병, 심혈관 질환과 같은 흔한 질환의 원인 유전자는 하나가 아님. 

3.8 비유전 대물림

1) 문화적 대물림으로 사람들은 다른 사람들로부터 사고하고 행동하는 방식을 배움

2) 일부 질병 위험인자는 모계의 신체적 특성에 의해서 물리적으로 전달됨.

3.9 결론

1) 사람마다 지놈의 약 0.5%가 다름. 이런 변이는 SNP와 더 긴 염기서열의 삽입, 삭제, 역위와 중복에 의해서 생김

2) 개체군 사이에서 서열 변이의 유형을 조사하면 인류의 기원과 인류가 겪은 선택 압력에 대해 알 수 있음.

3) 서열 변이의 극히 일부분만이 인지할 수 있는 표현형의 변화를 초래

4) 2형 당뇨병과 같은 질환이 흔한 이유는 수많은 대립유전자들에 의한 영향이 환경요인이나 발달요인과 합해서져 위험도를 높이기 때문임

5) 후세로의 대물림이 모두 유전자와 관련된 것은 아님. DNA의 후성적 조절과 유전자 발현이 세대를 넘어서 지속된다는 증거가 점점 늘어나고 있음.