신경퇴행(노화)성 질환, 온갖 노인병치료제-MSC-엑소좀

[dhleepaul]

신경퇴행성 질환을 위한 공학적 엑소좀 치료제

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하이라이트

• •

  MSC 유래 엑소좀은 신경 보호 기능이 있습니다.

• •

  엑소좀 miRNA는 신경 퇴행과 신경 염증을 줄입니다.

• •

  MSC-엑소좀은 그 자체로 생체 분자를 중추신경계에 포집하도록 설계할 수 있습니다.

• •

  엔지니어링된 엑소좀은 퇴행성 조직이나 종양을 표적으로 삼을 수 있습니다.

• •

  외세포엽 엑소좀은 신경퇴행성 질환 치료에 적합할 수 있습니다.

추상적인

기대 수명의 증가는 노화 관련 신경 및 인지 기능 장애의 위험이 높아집니다. 향후 수십 년 동안 건강하지 못한 노화로 인한 심리사회경제적 부담을 감안할 때 UN은 2021-2030년을 건강한 노화의 10년으로 선언했습니다. 이 분야에서 다능성 중간엽 기질 세포 기반 치료제는 연구계의 특별한 관심을 받았습니다. 세포 치료에 대한 수십 년간의 연구를 바탕으로 세포 치료의 치료 효과는 세포 대체가 아닌 파라크린 메커니즘에 기인한다는 합의가 이루어졌습니다. 세크톰의 구성 요소인 엑소좀은 나노 크기의 소포로, 신경 발생을 유도하고, 신경 염증을 줄이며, 신경 재생/신경 보호를 부여하고, 인지 및 운동 기능을 개선하기 위해 관심 약물을 중추 신경계에 전달하기 위한 가능한 치료제 또는 화물로 최근 몇 년 동안 집중적인 연구의 초점이 되어 왔습니다. 본 연구에서는 성체 중간엽 줄기세포에서 유래한 엑소좀의 신경보호 특성에 대해 논의했으며, 특히 엑소좀 miRNA의 역할에 중점을 두었습니다. 또한 엑소좀 생산을 개선하기 위한 다양한 전략과 더 나은 치료 효과를 위한 엑소좀 함량을 검토했습니다. 또한, 치과용 치수줄기세포와 같은 외면세포줄기세포와 그 엑소좀을 신경퇴행성 질환 치료에 활용하는 방법에 대해 논의했습니다.

그래픽 초록

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키워드

신경퇴행,

엑소좀 치료제,

신경보호

, 

외세포간엽, 줄기세포

, 

엑소좀 miRNA

, 

엑소좀 엔지니어링

약어

2D

2차원

3D

3차원

ADSC

지방 유래 줄기세포

BCL-2

B세포 림프종 2

BM-MSC

골수 유래 MSC

CD

분화 클러스터

CRISPR

클러스터 규칙적으로 간격이 있는 짧은 회문 반복

DPSC

치과용 펄프 줄기 세포

ERK1/2

세포외 신호 조절 단백질 키나아제 1/2

ESP

엑소좀 신호 펩타이드

EV

세포외 소포체

FAS

별칭: ALPS1A, APO-1, APT1, CD95, FAS1, FASTM, TNFRSF6, Fas 세포 표면 사멸 수용체

Fas-L

Fas Lingand

HLA-DR

인간 백혈구 항원 – DR 동형

IκB-α

B 세포 억제제, 알파 LAMP2b에서 kappa light polypeptide 유전자 향상제의 핵 인자

리소좀 관련 막 당단백질 2b

MCAo

중뇌동맥 폐색

miR-miRNA-miRNA

microRNA

mRNA

Messenger 리보핵산

MSC

중간엽줄기세포

Nrf2 / NFE2L2

핵인자 적혈구 2 관련 인자 2

p-Akt

인산화 단백질 키나아제 B

관심 POI

단백질:

PTEN, 

인산가수분해효소 및 텐신 상동체,

RGD,

아르기닌-글리신-아스파르트산,

RVG, 

광견병 바이러스, 당단백질

SHED.

Human Exfoliated Deciduous Teeth의 줄기 세포

TAT-TAR

전사 펩타이드 transactivating 반응 요소 서열의 Transactivator

1. 소개

노화는 신경 퇴행성 질환의 주요 위험 요인입니다. 일반적으로 뉴런은 보충할 수 없는 유사분열 후 세포와 같은 여러 요인으로 인해 취약하고, 장거리 축삭 수송 및 시냅스 전달을 위해 세포골격 무결성에 의존하며, 산소 요구량이 높지만 자유 라디칼 제거 시스템이 불량하여 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애, 신경 염증 및 세포 사멸(그림 1), 노화로 악화되는 [1,2]. 결과적으로, 인지 및/또는 운동 장애, 우울증 및 불안과 같은 행동 이상이 신경 퇴행성 질환 환자에서 일반적으로 관찰됩니다. 신경 퇴행성 질환을 치료하기 위한 현재의 약물은 질병의 진행에 영향을 미치지 않고 증상 완화만 제공합니다. 경두개 자기 자극술과 같은 다양한 치료 전략 [[3], [4], [5]], 약물 용도 변경 [2,6,7], 파이토케미컬 [8,9], 줄기세포 치료제 [10]가 활발히 탐색되고 있습니다. 주목할 만한 점은 성인 중간엽 줄기세포(MSC) 치료가 중추신경계 장애/질환의 스펙트럼에서 연구되고 있으며 고무적인 치료 결과가 있다는 것입니다[11]. 처음에는 MSC의 치료 효과가 주로 생착 후 MSC가 국소 표현형 세포로 transdifferentiation 가능성에 기인한다고 가정했습니다. 그러나, 수렴된 증거는 이식된 MSC에 의해 방출되는 secretome에 의해 매개되는 파라크린 메커니즘을 시사하며, 신경퇴행성 질환에서 MSCs 기반 cell-free 요법의 가능성을 강조합니다[[12], [13], [14]]. MSC를 포함한 모든 유형의 세포에서 방출되는 나노 크기의 세포외 소포체인 엑소좀은 신경 보호 및 질병 전파에 관여하여 최근 몇 년 동안 큰 주목을 받고 있습니다[[15], [16], [17], [18]]. 본 연구에서는 성체 중간엽 줄기세포에서 유래한 엑소좀의 신경보호 특성에 대해 논의하고, 엑소좀 miRNA의 역할에 초점을 맞췄습니다. 또한 엑소좀 생산을 개선하기 위한 다양한 전략과 더 나은 치료 효과를 위한 엑소좀 함량을 검토했습니다. 또한, 치과용 치수줄기세포와 같은 외면세포줄기세포와 그 엑소좀을 신경퇴행성 질환 치료에 활용하는 방법에 대해 논의했습니다.

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그림 1. 신경 퇴행의 메커니즘에 대한 개략적인 표현. BioRender.com 로 생성

2. 방법론

문헌 검색은 PubMed, Web of Science, Elsevier, Wiley, SAGE, Springer-Nature, Scopus와 같은 온라인 데이터베이스에서 "neurodegeneration AND exosomes", "neuroprotection AND exosomes", "exosome AND neuroregeneration", "mesenchymal stem cells", "mesenchymal stemcells AND exosomes", "dental pulp stem cells AND exosomes", "dental pulp stem cells AND neuroprotection", "exosomes AND disease progression", "exosomes AND cancer AND metastasis", "신경퇴행 AND 산화 스트레스", "신경발생 AND 엑소좀", "중간엽 줄기세포 AND 세포 치료", "중간엽 줄기세포 엑소좀 AND 무세포 치료", "중간엽 줄기세포 엑소좀 AND 전염증 및 항염증", "엑소좀 엔지니어링", "엑소좀 로딩", "엑소좀 miRNA AND 신경보호", "항염증 및 엑소좀 miRNA", "전염증 및 엑소좀 miRNA", "외면엽 엑소좀 AND 신경보호", "중간엽 줄기세포 엑소좀 AND 임상 trial", "Stem cells from human exfoliated deciduous teeth exosome AND Neuroprotection". 1960년에서 2024년 사이 신경퇴행성 질환/신경 질환에서 중간엽 줄기세포/중간엽 줄기세포 분비체/엑소좀의 치료 효과를 조사하는 영문 논문, 원문 연구 논문, 리뷰 논문, 임상, 전임상 및 실험 연구가 포함되었습니다. 반면, 비CNS/PNS에서 중간엽줄기세포/중간엽줄기세포 분비체/엑소좀의 치료 효과를 조사한 연구는 비중추신경계/PNS, Letters to the Editor, Commentary, 엑소좀 약물유전체학/약동학/약력학은 제외했다.

3. 중간엽줄기세포 기반 세포치료제 vs 중간엽줄기세포 기반의 cell-free 치료제

중간엽 줄기세포(Mesenchymal stem cells), 알렉산더 프리덴슈타인(Alexander Friedenstein)에 의해 처음 보고된 [19,20]는 (i) 우수한 조직 재생 능력, (ii) 면역 조절 특성, (iii) 윤리적 제약이 적고, (iv) 다양한 조직 공급원으로부터의 가용성, (v) 복구 및 재생을 위한 조직 특이적 분비체의 분비로 인해 과학자와 임상의로부터 상당한 주목을 받았습니다. 현재 심혈관 질환, 신경 퇴행성 질환, 암, 간 질환, 신장 질환, 자가 면역 질환 등의 치료 목적으로 MSC를 활용하는 데 중점을 둔 1,000개 이상의 임상 시험이 진행되고 있습니다. clinicaltrials.gov 웹 사이트. 중간엽줄기세포는 소성 부착 특성, 조골세포, 지방세포 및 연골아세포로 분화할 수 있는 다능성을 특징으로 하며, CD-45, CD-34, CD-14, CD-11b, CD-79a, CD-19 및 HLA-DR 표면 분자[21]. 일부 질병 치료에서, MSC 이식의 치료 효과는 부분적으로 그들의 분화 능력에 기인하는데, 예를 들어, 간 질환의 경우 간세포 또는 심혈관 질환의 경우 심근세포 및 혈관 계통에 대한 분화 능력에 기인한다[22] 그러나 대부분의 세포 대 세포 교체는 재생의 주요 메커니즘이 아닙니다 [10,11]. 일반적인 치료 용량에는 약 1억 개의 MSC가 포함되어 있습니다. 환자에게 기능적 문제를 일으킬 만큼 큰 조직 손상의 경우, 이 치료 용량은 세포 간 교체에 충분하지 않습니다. 가능하기는 하지만 여러 번 투여하는 것도 현실적인 접근 방식이 아닙니다. 또한, 이식된 MSC의 생착률과 생존율은 매우 낮으며, 이식 후 몇 개월 후에 검출할 수 있는 비율은 1-3% 미만입니다. 성체 조직은 복잡하며 기능적 실질 외에도 다양한 세포 유형으로 구성되어 있습니다. 이러한 기능성 조직의 복구는 손상된 조직을 용해, 재흡수, 재생 및 리모델링해야 하는 복잡한 과정입니다. 따라서, MSC의 transdifferentiation 능력 자체가 보고된 치료 이점에 대한 유일한 메커니즘이 아닐 수 있다는 것은 직관적입니다. 여러 유형의 세포를 교체해야 하기 때문에 대부분의 연구자들은 이식된 MSC가 파라크린 활성에 의해 유도된 복구 과정에서 여러 내인성 세포를 모집할 수 있다는 데 동의합니다. MSC는 세포 접착 과정에 관여하는 단백질, 효소, 활성제 및 억제제, 성장 인자, 결합 단백질, 사이토카인, 케모카인, 세포외 차량(EV) 등 다양한 생물학적 인자(집합적으로 세크레톰[11,12,23]. 그 결과, 지난 10년 동안 연구의 초점은 무세포 바이오치료제 개발에 MSC-세크레톰을 활용하는 것으로 옮겨졌습니다. 미세환경의 다양한 요인에 따라 MSC의 분비체는 크게 변합니다. 예를 들어, 비소세포폐암에서 MSC 분비체 함량은 암세포의 증식, 생존력 및 이동을 감소시킴으로써 암세포에 작용할 수 있습니다[24], 유방암의 경우, 종양 기질 내의 MSCs는 운동성, 침습성 및 암세포의 전이를 형성하는 능력을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다[25]. 유사하게, 박테리아의 존재 하에서, MSC에 의한 특정 사이토카인의 분비는 항균 효과를 제공한다[26]. 이와 함께 인간 MSC는 항기생충 및 항바이러스 활성도 나타냅니다[27]. MSC의 이러한 특징은 국소 환경에 반응하고 그에 따라 분비체의 함량을 수정하는 것으로, 특정 질병의 치료를 위한 특정 분비체의 시험관 내 생산을 위한 MSC를 프라이밍하는 데 사용할 수 있습니다. MSC-secretome의 다양한 구성 요소 중 역신딩에 의해 형성된 40–100 nm 크기의 EV 유형인 엑소좀은 다양한 질병에 대한 cell-free 치료제 경쟁에서 앞서 있습니다[15,28]. 요약하자면, 초기 연구는 이식된 MSC의 형질전환(transdifferentiation) 가능성에 초점을 맞추었지만, 장기간의 추적 연구에 따르면 이식된 MSC의 생존 비율은 무시할 수 있을 정도이며, 생존한 MSC의 미미한 비율만이 국소 표현형 세포로 분화하는 것으로 나타났습니다. 그럼에도 불구하고, 수렴된 증거는 이식된 MSC가 독특한 퇴행성 환경을 감지하고 다양한 생체 분자 및 EV를 분비하는 약물 공장으로 작용할 수 있음을 강력하게 시사합니다.

4. MSC 유래 엑소좀의 신경보호 특성

엑소좀은 신호 전달 복합체(signaling complex)와 막 수용체(membrane receptor), 단백질, RNA의 전달(transfer of membrane receptor, protein, RNA)을 통해 수용 세포에 다양한 효과를 발휘하는 다양한 생체 활성 분자를 가지고 있습니다. 에 묘사된 바와 같이 그림 2MSC 유래 엑소좀은 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)과 항염증성(anti-inflammatorive) 사이토카인(cytokine)의 균형 잡힌 생산을 통해 국소 및 전신 항염증 효과를 제공할 수 있으며, 에너지 항상성을 회복하고, 숙주의 내인성 활성산소 제거 시스템을 활성화하고, 신경 재생, 재수초화, 미토콘드리아 사멸 경로의 하향 조절을 촉진하고, 프로그래밍된 세포 사멸로부터 세포를 보호할 수 있습니다[29,56,58,71,[108], [109], [110], [111], [112], [113]]. MSC의 항세포사멸 활성은 기질세포 유래 인자-1 전구체, 인슐린 유사 성장 인자-1, 핵 인자 적혈구 2 관련 인자-2, 저산소증 유발 인자, 헴 옥시게나제-1 및 혈관 내피 성장 인자와 같은 매개체에 의존하며, 이들은 친세포사멸 단백질을 하향 조절하고 BCL-2 및 PI3K와 같은 항 세포사멸 인자의 상향 조절을 합니다[22,29]. 또한, MSC는 내피세포 증식과 신생혈관신생을 자극하여 조직 혈관성을 개선하는 혈관신생 사이토카인(angiogenic cytokine)을 발현합니다[30]. 또한, 신경성장인자(nerve growth factor), 뇌 유래 신경영양인자(brain derived neurotrophic factor), 신경교세포유래 신경영양인자(glial cell derived neurotrophic factor), 뉴로트로핀-3(neurotrophin-3), 염기성 섬유아세포 성장인자(basic fibroblast growth factor), 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor), 섬모신경영양인자(ciliary neurotrophic factor), 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor) 등의 MSC가 분비하는 영양인자(trophic factor)는 신경발생을 촉진하는 상주줄기세포(resident stemcell)를 활성화하고 신경보호를 부여한다[29,31]. MSC에서 파생된 EV에 의해 매개되는 신경 보호의 가능한 메커니즘은 다음과 같습니다. 그림 2.

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그림 2. MSC-엑소좀 miRNA가 신경퇴행성 상태에서 신경세포와 신경교세포를 보호하는 다양한 메커니즘에 대한 개요. BioRender.com 로 생성

small RNA는 엑소좀의 주요 함량 중 하나이며, 골수 유래 MSC(BM-MSC)의 경우 non-coding RNA의 절반 이상이 microRNA(miRNA)인 것으로 확인되었습니다[32]. miRNA의 길이는 20-25개의 염기쌍 범위이며, mRNA의 번역 후 조절을 통해 수용 세포에 대한 효과를 유도합니다. 연구에 따르면 MSC 유래 엑소좀의 miRNA는 항세포사멸, 항염증, 항산화, 신경인성 및 축삭 성장 촉진 효과를 나타내어 신경 재생 및 신경 보호(그림 2; 표 1). 다음 섹션에서는 신경 보호에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진 MSC 유래 엑소좀의 다양한 miRNA에 대해 설명합니다.

표 1. 신경 보호 효과가 있는 엑소좀 miRNA에 의해 상향 조절/하향 조절되는 단백질 발현 및 경로.

미르표적 단백질/경로신경 보호 효과참조하향 조정상향 조정

미르-21	TRPM7, p-IκB-α, NF-κB 경로, FasL, PTEN	p-akt	세포자멸사(apoptosis)를 억제한다	[[32], [33], [34]]
미르-17-92	프텐	p-Akt, p-mTOR, GSK3β	축삭 재생 유도	[35]
미르-133b	로아	NF, GAP-43, p-STAT3, p-CREB, p-ERK1/2, 신경교세포에 의한 EV 방출	신경돌기 성장/리모델링 유도, 축삭 재생 향상, 병변 크기 감소	[39]
미르-138	리포칼린2, TNF-α, IL-6, IL-1β, 카스파제-3, 백스	CDK-4, Bcl-2, 사이클린 E, 사이클린 D1	항염증, 항세포사멸, 수지상 척추 성장, 희소돌기아교세포 분화 및 성숙, 시상하부 뉴런 및 신경교세포의 이동, 축삭 재생	[40,114]
미르-124	Ern1, 네스틴, Sox2, FOXA2, Sox9	DCX, EAAT1, EAAT2, M2 편광, β3-튜불린	신경 분화, 항염증 효과, 혈액 척수 장벽 무결성 향상	[[42], [43], [44], [45]]
미르-30	Beclin-1, Atg-5, LC3, M1 분극	BDNF, M2 분극	항염증, 역허혈 유발 신경세포 사멸	[46,47]
miR-146a 님	IRAK1, NFAT5, EGFR, M1 편광, iNOS, COX-2, MCP-1	–	신경 세포 사멸, 항염증,	[[48], [49], [50], [51]]
미어-29b	Dnmt3a, 아쿠아포린-4, PGRN	갭-43, NF200, 베그파, 베그fr2, CD31, p-Akt	신경 세포 분화, 종양 형성, 뇌졸중 유발 뇌 병변 감소, 뇌졸중 후 감각 운동 기능 개선, 뇌졸중 유발 신경 퇴행의 감쇠, 경색 용적, 부종 및 BBB 파괴 감소	[[52], [53], [54]]

MicroRNA-21 (miR-21)은 면역 기능 및 심혈관 기능을 조절하는 역할과 신경 보호, BM-MSC 유래 엑소좀의 7가지 고유한 miRNA 중 높은 점유율(∼22.5%)로 인해 널리 연구된 MSC-엑소좀 miRNA입니다 [32]. miR-21의 신경 보호 특성은 여러 경로를 통해 세포 사멸 속도를 감소시키고 세포 사멸 관련 단백질 발현을 하향 조절함으로써 발휘되는 것으로 밝혀졌습니다(예: (i) 일시적인 수용체 전위 멜라스타틴-7은 산화 스트레스를 통한 신경 퇴행에 관여합니다. BM-MSC 유래 엑소좀 miR-21은 Transient receptor potential melastatin-7 mRNA의 3′ untranslated 영역에서 보존된 결합 부위를 표적으로 하고 그 발현을 감소시켜 뉴런을 무산소 사멸로부터 보호합니다[33]. (ii) 뇌내출혈(intracerebral hemorrhage, ICH)이 있는 쥐에서 NF-κB 경로는 신경세포 사멸과 관련이 있습니다. miR-21은 IκB-α의 인산화를 감소시키고 p65를 핵으로 수송하는 것을 감소시켜 NF-κB 경로 활성화를 감소시켜 신경 세포 사멸을 감소시킵니다[33]. (iii) Fas 및 Fas 리간드 결찰은 카스파제 캐스케이드를 활성화하여 세포사멸을 시작합니다. 최근 연구에 따르면 miR-21-5p의 신경 보호 효과는 Fas 리간드 유전자의 3′ 번역되지 않은 영역의 상보 부위에 결합하여 발현을 감소시킴으로써 세포 사멸을 감소시킴으로써 이루어진다는 것을 입증했습니다[34]. (iv) miR-21은 또한 인산가수분해효소 및 텐신 상동체(PTEN) 발현을 낮추는 것으로 밝혀졌으며, 이는 차례로 인산화 단백질 키나아제-B(p-Akt) 수준을 증가시켜 항세포사멸 특성을 발휘합니다[32].

MicroRNA-17-92(miR-17-92)는 나중에 6개의 miRNA(miR-17, miR-18a, miR-19a, miR-19b, miR-20a 및 miR-92a)로 처리되는 폴리시스트로닉 miRNA입니다.35]. BM-MSC 유래 miR-17-92 농축 엑소좀은 손상된 뇌에서 세포외 기질 단백질인 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸의 축삭 성장 억제 효과를 역전시킬 수 있습니다. miR-17-92는 PTEN 발현을 감소시킴으로써 이러한 효과를 실행하며, 이에 따라 Akt 인산화(phosphorylation)를 증가시키고 라파마이신(rapamycin) 및 글리코겐 합성효소 키나아제-3β(glycogen synthase kinase-3β)의 기계론적 표적의 활성화를 증가시킨다.35]. 최근 연구에 따르면 miR-19a의 감쇠는 축삭 PTEN 수치의 증가로 인해 축삭 돌출 성장을 감소시켰으며, 이는 이 miRNA가 miR-17-92 클러스터의 PTEN/Akt 조절 효과에 책임이 있을 수 있음을 나타냅니다[36].

MicroRNA-133 (miR-133) overexpression‎ in MSCs has been shown to significantly improve functional recovery in rat models of middle cerebral artery occlusion (MCAo) [37]. 흥미롭게도, MSC 유래 miR-133b 농축 엑소좀으로 처리한 후 산소와 포도당이 결핍된 성상세포에 의한 엑소좀의 2차 방출은 신경돌기 돌출부증식을 촉진하는 결과를 가져왔습니다. 또한, MCAo 랫트에서 MSC 유래 miR-133b 농축 엑소좀을 동맥 내 투여한 결과, 허혈성 경계 영역에서 유의한 신경 가소성을 유도하고 뇌 엑소좀 함량을 증가시켰습니다[38]. BM-MSC 유래 miR-133b 농축 엑소좀을 척수 손상 쥐에 정맥 투여한 결과, 뒷다리 기능이 개선되었고 조직학적 분석 결과 신경 보호, 신경 필라멘트 및 성장 관련 단백질-43의 상향 조절로 나타난 축삭 재생이 향상되었으며 병변 크기가 크게 감소한 것으로 나타났습니다. miR-133b의 치료 효과는 Ras homolog family member-A의 억제 및 세포외 신호 조절 단백질 kinase-1/2, protein kinase-B, transcription-3의 신호 전달자 및 활성제, 고리형 아데노신 일인산 반응 요소 결합 단백질[39].

MicroRNA-138 (miR-138)은 뇌 손상에 대한 보호를 제공합니다[40] 알츠하이머병에서 차별적으로 발현되는 것으로 밝혀져 신경퇴행성 치료제 연구에서 중요한 miRNA로 자리매김하고 있습니다[41]. 내인성 miR-138은 수지상 척추 성장, 희소돌기아교세포 분화 및 성숙, 시상하부 뉴런 및 신경교세포의 이동, 축삭 재생에 필수적입니다. 대뇌 허혈/재관류 손상의 쥐 모델에서 Lipocalin-2와 miR-138의 발현은 반비례 관계가 있는 것으로 나타났습니다. 저산소증 및 재산소화가 진행된 PC12 세포에 대한 실험에서도 miR-138이 리포칼린-2 발현에 대한 음성 조절자로 나타났습니다. miR-138 mimics로 세포를 처리하면 세포 증식이 향상되는 것으로 나타났습니다[24]. 허혈성 손상의 MCAo 모델에서 miR138 농축 BM-MSC 유래 엑소좀의 전신 투여는 염증 인자(IL-6, IL-1β, 종양괴사인자-α) 및 세포사멸 마커 단백질(절단된 카스파제-3 및 Bcl-2 관련 X 단백질)의 발현을 유의하게 감소시켜 신경퇴행을 완화시켰다[40].

MSC 유래 엑소좀을 통해 전달된 MicroRNA-124(miR-124)는 성상세포에서 Sox-9 발현을 감소시키고 인간 신경 전구세포의 신경세포 분화를 유도했습니다. 신경 전구 세포 및 성상세포에서 글루타메이트 수송체의 발현은 miR-124 처리 후 상향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다[42]. 국소 피질 허혈성 마우스에서 표적 전달을 위해 엑소좀 표면 단백질 리소좀 관련 막 당단백질-2b(LAMP-2b)에 융합된 광견병 바이러스 당단백질(RVG)을 발현하도록 변형된 miR-124 농축 BM-MSC 유래 엑소좀의 정맥 주사 [43]. 척수 허혈-재관류 손상의 쥐 모델에서 유사한 처리는 M2 분극을 통해 혈액 척수 장벽 무결성 및 항염증 효과를 증가시켰습니다[44]. 신경교종 줄기세포의 전두엽 이식과 함께 마우스에서 miR-124 농축 엑소좀을 투여한 결과, 포크헤드 박스-A2 단백질의 하향조절이 신경교종 줄기세포의 세포사멸을 증가시키는 것으로 나타났습니다[45].

MicroRNA-30(miRNA-30)은 바이오 치료제에서 상당한 잠재력을 가진 또 다른 MSC 유래 엑소좀 miRNA입니다. miR-30은 뇌 유래 신경영양인자(brain derived neurotrophic factor)의 상향조절에 의해 허혈성 쥐의 신경세포를 보호하는 것으로 나타났습니다[46]. 또한, miR-30은 Beclin-1, Autophagy-related gene-5 및 Light Chain-3 발현을 억제하여 자가포식을 억제하고, 전염증성 대식세포(M1) 분극을 억제하여 염증을 감소시키면서 항염증성(M2) 대식세포 분극을 촉진[47].

MicroRNA-146(miR-146)은 인간, 생쥐 및 쥐 사이에서 고도로 보존된 miRNA이며 MSC에 풍부하게 존재합니다. miR-146a는 뇌 손상에 대한 보호 효과로도 잘 알려져 있습니다[48,49], 및 허혈성 뇌졸중에서의 미세아교세포/대식세포 조절[50]. 무형문화유산이 있는 쥐에서 BM-MSC 유래 miR-146a-enriched-exosome을 전신 투여한 결과, 인터루킨-1 수용체 관련 키나아제-1 및 활성화된 T세포-5의 핵 인자의 하향조절을 통해 신경세포 사멸 및 염증을 억제함으로써 신경보호를 부여받았다[48]. 또한 연구에 따르면 엑소좀 miR-146b는 교모세포종 세포의 표피 성장 인자 수용체 활성을 감소시켜 성장, 운동성 및 침습성을 감소시키는 것으로 나타났습니다[51].

MicroRNA-29(miR-29)는 MSC 엑소좀에서 발견되는 신경계의 맥락에서 또 다른 중요한 miRNA입니다. 그것은 신경 세포 분화, 종양 형성 및 허혈성 손상과 관련이 있습니다. miR-29는 DNA methyltransferase-3 alpha의 발현을 표적화하고 낮추어 C

H 메틸화를 높이고 신경 활동과 관련된 유전자를 억제하여 신경 정신 장애를 일으킵니다[52]. 뇌졸중으로 인한 miR-29b의 손실을 보상하기 위해 MCAo 마우스 뇌에서 miR-29b를 모방한 렌티바이러스 벡터 기반 전달은 병변 크기, 신경 세포 손실을 유의하게 감소시키고 감각 운동 기능을 개선했습니다[53]. 이에 따라 또 다른 연구에서는 뇌졸중 환자와 뇌졸중 동물 모델에서 miR-29b의 하향 조절을 보여주었습니다. 흥미롭게도, MCAo 마우스의 뇌로의 렌티바이러스-miR-29b 유전자 전달에 의한 miR-29b의 과발현은 아쿠아포린-4 발현의 하향조절에 의해 경색 부피, 부종 및 혈액뇌장벽 파괴를 감소시켰다[54]. 이러한 연구와는 반대로, miR-29b를 치료적으로 표적화하고 하향 조절하는 것은 일부 신경퇴행성 질환 상태에서도 중요합니다. 예를 들어, 프로그래뉼린 결핍은 전두측두엽 치매의 조기 발병으로 이어질 수 있습니다. miR-29b는 프로그래뉼린 mRNA의 3′ 번역되지 않은 영역을 표적으로 하여 프로그래뉼린 mRNA와 단백질 수준을 모두 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다[55].

다양한 miRNA의 신경 보호 특성으로 인해 연구자들은 cell-free 요법의 더 나은 유익한 효과를 위해 특정 질병 상태를 기반으로 MSC 유래 엑소좀에서 선택된 miRNA의 농도를 증가시키는 데 주목하고 있습니다. 엑소좀을 엔지니어링할 수 있는 가능성은 이 방향에 대한 더 많은 연구를 장려했습니다. 다음 섹션에서는 선택된 RNA 또는/및 단백질 분자로 엑소좀을 농축하는 다양한 방법에 대해 논의했습니다.

5. 엑소좀 함량 개선을 위한 전략

이식된 세포에 의한 의도하지 않은 분화 및 종양 형성 가능성, 간, 폐, 비장 및 기타 장기의 미세모세혈관에 전신적으로 투여된 MSC의 축적, 색전 유발 가능성, 이식된 세포의 장기 생존 부족과 같은 여러 가지 안전성 문제는 MSC 기반 세포 치료의 단점 중 일부입니다. 주목할 점은 MSC 이식 후 관찰되는 조직 재생 및 기타 치료 효과는 세포 교체에 의한 것이 아니라 세포의 분비체에서 발생하는 측분비 활성에 기인한다는 것입니다. 따라서 많은 연구그룹에서 세크톰 또는 세크레톰의 다양한 성분을 치료제로 사용하는 것에 초점을 맞추고 있으며, 엑소좀은 이러한 주요 성분 중 하나로 주목받고 있습니다[[56], [57], [58]].

신경퇴행성 질환의 경우, 엑소좀은 치료 효과와 관심 약물을 전달하는 나노전달체로 인해 특히 주목받고 있습니다. 엑소좀의 나노 크기와 표면 조성은 혈액-뇌 장벽과 같은 생물학적 장벽을 통과할 수 있도록 합니다. 리포좀, 덴드리머, 나노캡슐, 나노스폰지, 미셀 및 펩타이드 기반 나노입자와 같은 합성 약물 전달 시스템은 표적 세포에 대한 약물 전달 효능을 조사했습니다. 그러나 이러한 합성 약물 전달 시스템은 숙주에서 면역 반응을 유도할 수 있으며, 이는 쿠퍼 세포와 리소좀 분해에 의해 빠르게 제거되어 효과를 잃게 만듭니다[59,60] 및 off-target effect를 가질 수 있습니다 [61]. 엑소좀은 안정성, 독성, 효능 및 면역 반응 측면에서 합성 약물 전달 시스템보다 본질적으로 우수합니다. 중요한 것은 엑소좀이 생물학적 장벽을 넘어 내인성으로 표적화할 수 있는 능력으로 인해 화물을 효율적으로 운반할 수 있다는 것입니다[62]. Murphy 등은 기능적 세포 간 RNA 교환을 위한 새로운 CRISPR 작동 신호등 시스템을 사용하여 엑소좀과 합성 나노입자의 RNA 전달 효율성을 비교했습니다. 연구진은 엑소좀이 합성화물 전달보다 RNA를 전달하는 데 더 효율적이라는 것을 관찰했다[63]. 엑소좀의 또 다른 장점은 염증이 있는 조직이나 종양을 표적으로 삼을 수 있는 타고난 능력입니다. 엑소좀 함량은 배양 조건(예: 저산소 상태, 전염증성 자극, 3차원 배양 시스템, 배양 배지 내 다양한 요인의 존재 여부 등) 또는 환자 신체의 미세환경(예: 질병 단계에 의해 영향을 받음)에 따라 유의하게 다릅니다[64]. 엑소좀을 엔지니어링하면 질병 특이적이고 cell-free 재생 치료에 더 효과적일 수 있으며, 요구 사항에 따라 엑소좀을 수정하는 몇 가지 접근 방식이 있습니다. 엑소좀 효능을 높이기 위한 두 가지 주요 접근법은 화물의 표적 전달을 위해 표면 단백질을 변형하고 요구 사항에 따라 화물(RNA/소분자/기타 약물)로 농축하는 것입니다. 엑소좀은 분리 후 또는 생물 발생 중에 선택된 외인성 또는 내인성 화물을 적재할 수 있습니다[58,65].

많은 생물물리학적 단서(전기 펄스, 전자기장 노출, 기계적 장력/압력, 기판의 물리적 특성, 2D 및 3D 스캐폴드, 스캐폴드가 없는 배양 등)가 MSC에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며, 때로는 이러한 줄기 세포의 운명을 바꾸거나 secretome profile을 번갈아 가며 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다[66]. 개별 단서가 엑소좀 생산 및 그 함량 측면에서 MSC의 특성을 어떻게 변화시키는지에 대해 더 많이 탐구하고 배우는 것은 큰 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 널리 사용되는 2D 조직 배양은 in vivo 환경과 덜 유사하지만 천연 세포외 기질 및 합성 생체 재료 스캐폴드를 사용하여 MSC에 in vivo와 같은 미세환경을 제공할 수 있습니다. 다시 말하지만, 세포외 기질은 하이드로겔, 시트 또는 다공성 스캐폴드일 수 있으며, 세포외 기질의 유형에 따라 MSC의 secretome 프로필이 변경되고 그들의 paracrine 활성의 효능도 변합니다. 다공성 스캐폴드에서 배양된 MSC에서 수집된 상태 배지로 근아세포를 처리하면 하이드로겔에서 배양된 MSC에 대해 수집된 상태 배지보다 근아세포의 증식, 생존, 대사 활동 및 이동이 더 우수하여 더 나은 파라크린 효과를 갖는 것으로 나타났습니다[67]. 합성 매트릭스는 다양한 구조적 패턴(무작위, 정렬 또는 그물망 유사)과 조성(폴리락트산, 폴리카프로락톤, 키토산 등)을 제공하기 때문에 엑소좀 생산과 그 함량에 큰 영향을 미칩니다. 또한, Du et al.은 산화질소 방출 폴리머가 인간 태반 유래 MSC를 자극하여 혈관 내피 성장 인자와 miR-126이 풍부한 엑소좀을 암호화할 수 있다고 보고한 것처럼 스캐폴드 조성을 변경하는 것은 엑소좀 효능을 높이는 좋은 방법입니다. 이렇게 조작된 엑소좀은 인간의 배꼽 정맥 내피 세포, in vitro 및 뒷다리 허혈의 동물 모델에 현저한 혈관 신생 효과를 일으켜 뒷다리 기능을 개선하는 것으로 밝혀졌습니다[68].

2차원 및 3D 배양 시스템은 엑소좀의 생물 발생과 그 함량에 큰 영향을 미칩니다. 기존 2D 조건에서 배양한 BM-MSC와 3D 콜라겐 스캐폴드에서 생산된 엑소좀의 수를 비교한 결과, 3D 배양의 경우 유의미한 높은 엑소좀 수율이 관찰되었습니다. 외상성 뇌 손상이 있는 쥐 모델에서 3D 배양 유래 엑소좀을 정맥 투여한 결과, 2D 배양 유래 엑소좀 처리군에 비해 유의미한 항염증 및 신경인성 효과가 관찰되었습니다. 두 배양 시스템에서 추출한 엑소좀의 혈관신생 효과는 비슷했지만, 3D 배양 유래 엑소좀을 투여한 그룹에서 전반적인 인지 기능 회복이 더 우수했다[69]. 마찬가지로, seeding density는 엑소좀 생산량에 반비례하여 영향을 미치는데, 즉, 고밀도 배양은 더 적은 수의 엑소좀을 생산하지만, 세포 통로 수에는 의존하지 않습니다[70]. 치료 효과의 측면에서, MSCs의 높은 패시징은 신경 보호 기능을 감소시킵니다[71] 및 혈관 형성 효능 [70]. 반면에 EV 수거 빈도가 증가하면 생산량이 증가했습니다. MSC 엑소좀에서 선별된 함량의 풍부함은 MSC를 다양한 자극에 노출시킴으로써 얻을 수 있습니다. 예를 들어, MCAo를 투여한 쥐의 동측 허혈 조직 추출물에 MSC를 노출시키면 MSC 엑소좀의 miR-133b 수치가 증가했습니다. miR-133b enriched MSC 엑소좀으로 뉴런과 성상세포를 처리한 결과, 타겟 세포에서 miR-133b가 상향 조절되었습니다[72]. 이와 유사하게, 종양괴사인자-α를 함유한 망막 세포 배양 조절 배지를 BM-MSC 배양에 추가하면 색소 상피 유래 인자와 혈관 내피 성장 인자 발현이 증가함으로써 엑소좀의 신경 보호 효능이 적어도 부분적으로 증가하였습니다[73].

부모 세포의 렌티바이러스 벡터 매개 transfection에 의해 생물 발생 중에 엑소좀을 엔지니어링하기 위한 여러 가지 방법이 개발되었습니다. 단백질과 RNA 분자는 엑소좀으로 보내져 표면에 표시되거나 엑소좀 신호 펩타이드(ESP)에 연결하여 내강에 로드될 수 있습니다. CD-63, CD-9, CD-81 및 LAMP-2와 같은 다양한 엑소좀 표면 단백질에는 ESP가 포함되어 있으며 이러한 ESP와 관심 분자의 융합은 엑소좀 엔지니어링을 위한 효과적인 방법입니다. 관심 단백질의 유비퀴틴화(ubiquitination)는 단백질을 엑소좀으로 유도하는 또 다른 방법입니다. 부모 세포 기반 엑소좀 엔지니어링의 다양한 방법은 다음과 같이 요약되어 있습니다. 그림 3.

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그림 3. 부모 세포 기반 엑소좀 공학의 방법. 단백질 로딩 또는 표시 방법: (a) 엑소좀 표면에 POI를 ESP와 융합하여 표적 영양성을 표시합니다. (b) Ndfip1에서 인식할 수 있도록 WW 태그와 융합된 POI. Ndfip1은 E3 유비퀴틴 리가아제의 활성화에 의해 POI를 유비퀴틴화합니다. 유비퀴틴 태그는 엑소좀 분류 서열(exosomal sorting sequence)로 작용합니다. RNA 로딩 방법: (c) CD63-L7Ae는 RNA의 C/D 상자(L7Ae 단백질을 통해)와 상호 작용할 수 있습니다. CD63은 엑소좀 표면 단백질이며, CD63-L7Ae-C/D box-RNA 복합체는 엑소좀 내강으로 전달됩니다. (d) 관심 miRNA는 TAR 염기서열과 융합되고 TAT 펩타이드는 ESP와 융합됩니다. TAT-TAR 상호작용 후에는 엑소좀 분류 단백질을 통해 ESP-TAT-TAR-miRNA 복합체를 엑소좀 루멘으로 분류합니다. POI - 관심 단백질, ESP - 엑소좀 신호 펩타이드, Ndfip 1 - Nedd4 계열 상호 작용 단백질 1, TAT - Tans 전사 활성제, TAR - 트랜스 활성화 반응 요소.

엑소좀은 표면 단백질 발현(그림 3a). ESP와 표적 세포 유형의 표면 수용체에 결합하는 단백질 사이의 융합 단백질을 생성하기 위해 부모 세포를 변형시키는 것은 이러한 표적 영양성에 효과적인 방법입니다. 베타-세크레타아제-1은 아밀로이드 전구체 단백질을 절단하여 응집체를 형성하는 β-아밀로이드 펩타이드를 생성하는 역할을 하기 때문에 알츠하이머병의 치료 표적입니다. 알츠하이머병의 동물 모델에서, 엑소좀 표면 단백질 LAMP-2b 및 뉴런 특이적 RVG 펩타이드를 발현하도록 조작된 자가 수지상 세포에서 유래한 엑소좀을 전신 투여한 결과, 뉴런, 미세아교세포 및 희소돌기아교세포에서 베타-세크레타제-1 발현이 유의하게 하향 조절되었습니다[74]. 이와 유사하게, LAMP-2b와 결합하여 RVG를 발현하는 엔지니어링된 엑소좀은 전기천공을 통해 miR-124를 주입한 결과, 허혈성 손상 마우스 모델에서 경색 부위에 miR-124를 효율적으로 전달하고 대뇌 피질 신경 발생을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다[43]. 유비퀴틴 태그가 엑소좀 분류 서열로 작용한다는 사실을 발견한 것은 엑소좀에 단백질을 로딩하기 위한 유비퀴틴화 기반 방법을 개발하는 데 도움이 되었습니다[75]. 에 묘사된 바와 같이 그림 3b, WW 태그와 융합된 Nedd4 계열 상호 작용 단백질-1(Ndfip-1) 및 관심 단백질(POI)에 대한 벡터로 부모 세포를 transfection하면 Ndfip-1이 E3 유비퀴틴 리가아제의 활성화에 의해 POI를 인식하고 유비퀴틴화할 수 있습니다. 그 후, POI-WW는 단백질 분류 기계에 의해 엑소좀에 적재됩니다. Sterzenbach 등은 엔지니어링된 엑소좀에 의해 공급되는 Cre-WW가 타겟 세포에서 DNA 재조합이 가능하다는 것을 입증했습니다[76]. 부모 세포에서 POI를 과도하게 발현하는 것은 특정 단백질로 엑소좀을 풍부하게 하는 또 다른 방법입니다. Huang et al.의 연구에 따르면, 뼈 형태 형성 단백질-2를 과발현하도록 조작된 BM-MSC는 뼈 형태 형성 단백질-2 함량이 높은 엑소좀을 생성하는 것으로 나타났으며, 이는 쥐의 종골 결손 모델에서 주입 시 골유도 및 뼈 재생을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다[77].

단백질과 마찬가지로 ESP는 선택된 RNA 분자로 엑소좀을 로딩하는 데에도 사용할 수 있습니다. 이를 위해 ESP는 관심 RNA에 연결된 특정 도메인과 상호 작용할 수 있는 펩타이드와 융합됩니다. 그림 3c에서 볼 수 있듯이 CD 63-L7Ae는 RNA의 C/D 상자와 상호 작용할 수 있습니다(L7Ae 단백질을 통해). CD-63은 엑소좀 표면 단백질이므로 CD-63-L7Ae-C/D box-RNA 복합체는 엑소좀을 지향합니다. Kojima 등은 LAMP-2b-RVG가 있는 엑소좀에 카탈라제 mRNA를 로딩하기 위해 이 방법을 사용했습니다. 파킨슨병의 마우스 모델에서 엔지니어링된 엑소좀을 뇌로 표적 전달, 신경독성 약화 및 신경염증 [65]. 전사 펩타이드-트랜스활성화 반응 요소 서열(TAT-TAR) 단백질-RNA 상호작용의 트랜스액티베이터는 그림 3d와 같이 치료용 miRNA를 엑소좀으로 변환하는 또 다른 유용한 도구입니다. 이 전략에서 관심 miRNA는 TAR 염기서열과 융합되고 TAT 펩타이드는 ESP와 융합됩니다. 이러한 벡터 구조체로 부모 세포를 co-transfection하면 선택된 miRNA의 엑소좀 로딩이 이루어집니다[78]. 신경 보호 small RNA로 엑소좀을 농축하는 또 다른 방법은 부모 MSC에 관심 miRNA를 transfection하는 것입니다. Duan 등은 ICH 쥐에서 렌티바이러스 벡터 매개 transfection에 의해 miR-146a-5p가 풍부한 BM-MSC-엑소좀을 전신 투여하면 M1 미세아교세포의 분극을 감소시켜 신경세포 사멸 및 신경염증을 유의하게 감소시킨다는 것을 입증했습니다[48]. Lang et al.은 렌티바이러스 벡터 매개 transfection 접근법을 사용하여 엑소좀에 miR-124a를 성공적으로 로드했습니다. 두개내 GSC267(신경교종 줄기세포주)을 보유한 마우스에서 BM-MSC 유래 miR-124a 농축 엑소좀을 전신 투여한 결과, 종양이 감소하고 생존율이 50% 증가한 것으로 나타났습니다[45]. 반면에, Wang et al.은 BM-MSC에서 인간 miR-let-7c를 과발현하기 위해 렌티바이러스 자가 비활성화 구조를 사용했습니다. 편측 요관 폐색의 마우스 모델에서 BM-MSC를 과발현하는 miR-let-7c의 정맥 투여는 BM-MSC에서 miR-let-7c를 엑소좀을 통해 수용 세포로 miR-let-7c를 전달하여 항섬유화 기능을 초래하는 손상된 부위에 엔지니어링된 MSC의 귀환을 보여주었습니다[79].

Depending on the type of receptors present on cells affected in a particular disease, exosomes can be engineered to express conjugated proteins on their surface for targeted delivery of cargo to those cell types. RVG is one such peptide that is usually conjugated with exosomal surface peptide LAMP-2b and the engineered exosomes have been shown to deliver cargo to neurons, microglia, and oligodendrocytes in the brain [74]. 다른 한편으로는, 퇴행 환경이나 종양의 pH와 같은 일부 기능을 엑소좀 화물의 표적 전달을 위해 사용할 수 있습니다. Yang et al.은 엑소좀 표면에 혈관성 구내염 바이러스-G 단백질을 함유한 융합 엑소좀 플랫폼을 구축하여 산성 pH에서 수용 세포막과 융합하여 막 편집을 유도하는 데 도움을 주었습니다. 이번 연구에서 융합 엑소좀은 녹색 형광 단백질 융합 생체 활성 CD-63 또는 포도당 수송체-4를 쥐 근육막에 효율적으로 전달하는 것으로 나타났습니다. 혈관성 구내염 바이러스-G의 pH 민감도는 국소 염증 병변, 종양, 심근 손상, 운동된 근육 등과 같은 특정 부위를 표적으로 하는 데 활용할 수 있으며, 막 편집뿐만 아니라 세포내이입(endocytosis)을 직접 우회하여 약물을 전달하거나 분자를 세포질로 신호 전달하는 데에도 활용할 수 있습니다[80]. Tian et al.의 흥미로운 연구는 분리 후 표적 엑소좀을 생성하는 다른 방법을 보여주었습니다. 연구진은 RGD-4C 펩타이드의 융합 단백질과 락타데린의 포스파티딜세린 결합 도메인을 발현하는 신경 전구세포 유래 엑소좀이 MCAo의 동물 모델에서 손상 부위를 특이적으로 표적으로 하고 신경염증을 감소시킨다고 보고했다.81].

특정 화물의 적재는 엑소좀 분리 과정 후에도 수행할 수 있습니다(그림 4). 전기천공법(electroporation)과 초음파 처리(sonication)는 세포와 엑소좀을 포함한 막질 구조에 다양한 분자를 도입하는 두 가지 효과적인 방법입니다. electroporation은 매우 짧은 지속 시간 (마이크로에서 밀리 초 범위)의 전기 펄스를 사용하지만, 초음파 처리의 경우 저주파 초음파를 사용하여 멤브레인 투과성을 높입니다. 전기천공법은 엑소좀의 응집과 융합을 일으키는 단점이 있으며, 초음파 처리는 때때로 막 구조에 손상을 일으킵니다. 적절하게 설계되고 모든 파라미터가 효과적으로 제어된다면, 두 방법 모두 MSC 유래 엑소좀을 필요한 분자로 엔지니어링하여 치료 잠재력을 향상시키는 데 매우 유용할 수 있습니다[82].

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그림 4. 분리 후 엑소좀을 변형하는 전략. 열 충격, 초음파 처리 등과 같은 다양한 물리적 및/또는 화학적 자극을 사용하여 엑소좀 막 구조를 일시적으로 파괴하여 엑소좀에 화물이 쉽게 들어갈 수 있도록 합니다. siRNA의 생체 활성 소수성 접합체(예: TEG∼콜레스테롤) 변형에서 콜레스테롤 부분은 siRNA의 승객 가닥의 3′ 말단에 결합하여 siRNA가 엑소좀의 막에 고정되는 것을 용이하게 하는 반면, 단일 가닥 포스포노티오에이트 꼬리는 수동 확산 또는 내포작용에 의한 siRNA의 내재화를 돕습니다.

반면, 열 충격과 결합된 염화칼슘 transfection은 엑소좀의 miRNA 함량을 조작하는 효율적인 방법이 될 수 있습니다. 염화칼슘은 이러한 엑소좀 표면에 miRNA가 침전되고 이 단계에서 세포에 열 충격이 가해지는 과정을 도와 멤브레인을 더 투과성 있게 만들고 miRNA 분자의 진입을 용이하게 합니다[83]. 올리고뉴클레오티드 치료제는 다양한 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 새로운 방법으로 부상하고 있습니다. 그러나 올리고뉴클레오티드를 CNS로 효율적으로 전달하고 분배하는 것은 중요한 과제입니다. Didiot et al.은 화물의 소수성 변형(siRNA)이 안정성과 세포 내재화를 촉진한다는 것을 입증했습니다. siRNA의 소수성 변형에서 콜레스테롤 부분은 siRNA의 승객 가닥의 3′ 말단에 결합하여 siRNA가 엑소좀의 막에 고정되는 것을 용이하게 하는 반면, 단일 가닥 포스포노티오에이트 꼬리는 수동 확산 또는 세포내이입에 의한 siRNA의 내재화를 돕습니다[84]. 그들의 연구에서, 소수성적으로 변형된 작은 간섭 RNA로 농축된 엑소좀은 huntingtin mRNA와 단백질을 시험관 내 및 생체 내 조건에서 효과적으로(최대 35%) 표적화하는 것으로 보고되었습니다[84]. passive loading의 경우, 엑소좀은 관심 약물과 함께 배양됩니다. 엑소좀 내부에서 약물의 농도가 낮기 때문에 약물 분자는 농도 구배를 따라 확산됩니다. 연구에 따르면 커큐민과 같은 분자의 성공적인 로딩이 입증되었습니다.85], 및 카탈라아제 [86]를 사용합니다. 생체분자(단백질, RNA 등) 또는 약물의 다양한 물리적, 화학적 특성에 따라 엑소좀 엔지니어링을 위한 효율적인 방법을 선택해야 합니다. 더 나은 치료 효과를 위해 엑소좀을 엔지니어링하는 것 외에도 엑소좀의 출처는 엑소좀의 의약 특성에 영향을 미치는 중요한 측면입니다. 다음 섹션에서는 신경퇴행성 질환 치료에서 외면목줄기세포와 외면엽줄기세포에서 유래한 엑소좀의 중요성에 대해 논의합니다.

6. 신경퇴행성 질환 치료를 위한 잠재적 치료제로서의 외세포엽 엑소좀

배아 줄기 세포와 달리, MSC는 윤리적 우려가 적고 이식편 수용성이 더 나은 자가 출처에서 얻을 수 있습니다. MSC의 다양한 공급원 중에서 골수 유래 MSC(BM-MSC)는 세포 치료에 사용될 수 있는 가능성에 대해 광범위하게 연구되었습니다. 긍정적인 결과가 얻어졌지만, 연구원이 neurodegenerative 질병 대우를 위한 MSCs의 다른 가능한 근원을 찾는 것을 지도한 BM-MSCs의 실제적인 응용과 관련되었던 특정 장애물이 있습니다. BM-MSC를 얻는 것 자체는 고통스럽고 침습적인 과정이며, 수율이 낮고 증식률이 낮으며 기증자의 연령에 따른 분화 능력이 감소합니다[87]. 또한 MSC의 전신 주입이 직접 이식보다 바람직하며, 이와 관련하여 혈액-뇌 장벽과 세포의 이동 성향을 통과하여 뇌의 손상된 영역으로 향하는 능력을 찾아야 합니다. 이러한 모든 측면에서 고도로 이동성이 높은 신경능선 유래 치수 줄기세포(DPSC)는 외뇌세포엽(ectomesenchyme)[88], 신경퇴행성 질환 치료를 위해 BM-MSC보다 우수한 것으로 입증되었습니다[89]. DPSC는 추출이 쉽고, 광범위한 sub-culturing 후에도 더 나은 ex-vivo 증식 능력을 가지며, 더 오랜 기간 동안 냉동 보존이 가능합니다[90]. 면역 거부 반응 및 기형 유발성이 없을 뿐만 아니라 DPSC 획득과 관련된 윤리적 논란이 없기 때문에 신경 퇴행성 질환에 대한 치료법 개발에 더욱 적합합니다. DPSC는 BM-MSC 또는 지방 유래 줄기 세포(ADSC)보다 명백한 오돈토제닉 능력과 더 강력한 면역 조절 효과와 함께 더 강력한 신경인성 특성을 가지고 있습니다[89]. DPSC의 크기(직경 ∼ 15-16 μm)는 신경 줄기 세포의 크기와 비슷합니다[90]. 다른 MSC에 비해 DPSC의 크기가 작다는 것은 DPSC의 전신 주입 후 혈관 포착이 최소화되기 때문에 또 다른 장점입니다. DPSC는 BM-MSC 또는 ADSC보다 신경 퇴행성 상태에서 우수한 신경 보호 및 신경 재생 잠재력을 제공합니다. BM-MSC와 DPSC 유래 엑소좀은 카이닌산에 의한 흥분독성에 대한 신경보호를 제공하는 것으로 보고되었습니다. 그러나 DPSC 유래 엑소좀의 경우 BM-MSC 유래 엑소좀에 비해 더 나은 항세포사멸 및 항괴사 효과가 관찰되었습니다[29]. DPSC의 우수한 신경인성 잠재력은 in vitro 및 in vivo 조건 모두에서 입증되었습니다[91,92]. Huang et al.은 면역 억제 마우스의 해마에 미분화 DPSC를 이식하여 DPSC의 신경인성 효과를 보고했습니다[93].

Senthilkumar et al.은 신경능선에서 유래한 DPSC가 BM-MSC에 비해 귀환 인자의 발현이 더 높고 신경퇴행성 환경에 대한 이동 능력이 더 크며, DPSC/BM-MSC의 이동 가능성은 비퇴행성 상태의 경우 유의한 차이가 없었다고 보고했습니다[94]을 클릭합니다. 세포외 기질과 생체막을 통해 신경퇴행 부위에 도달하는 우수한 이동 성향으로 인해 DPSC는 신경퇴행성 질환에 대해 탐구해야 할 매우 중요한 주제입니다[95]. MCAo 랫트에 DPSC와 BM-MSC를 정맥 주사한 Song et al.의 연구에서, 두 가지 유형의 MSCs 모두 기능 회복을 향상시키는 것으로 나타났으며, DPSC는 BM-MSC보다 더 효율적으로 경색 부피와 반응성 신경교증을 감소시킬 수 있으며 더 나은 혈관신생 효과를 얻을 수 있는 것으로 밝혀졌습니다[89]. 유사하게, DPSC의 신경 재생 특성은 큰 갭 말초 신경 손상 및 척수 손상과 같은 신경 손상 상태에서 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다[96,97]. 세포외 β-아밀로이드 펩타이드(Aβ) 플라크 형성은 알츠하이머병의 주요 특징이며, ADSC는 엑소좀에 결합된 Aβ 분해 프로테아제인 네프릴리진을 분비하는 것으로 보고되었습니다. Ahmed et al.의 시험관 내 연구에서 BM-MSC 또는 ADSC보다 DPSC에서 더 높은 네프릴리신 분비가 감지되었습니다. 이 연구에서 DPSC secretome은 Aβ를 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다.1–42 유도된 세포자멸사(induced apoptosis) [98]. 이는 다른 유형의 MSC에 비해 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 MSC의 공급원으로 DPSC를 사용할 수 있는 가능성을 강력하게 시사합니다.

두개신경능선(cranial neural crest)에서 유래한 인간 박리 낙엽 치아(SHED)의 줄기세포는 중간엽 줄기세포와 신경외배엽 줄기세포 모두에 대한 초기 마커를 발현합니다. DPSC와 마찬가지로 SHED도 신경계 손상에 유익한 치료 효과가 있는 것으로 보고되었습니다. Sakai et al.은 완전히 transected rat 척수에 이식된 SHEDs가 BM-MSCs 이식보다 뒷다리 운동 기능의 상당한 회복을 제공할 수 있음을 입증했습니다. SHED의 치료 효과는 뉴런, 성상교세포 및 희소돌기아교세포의 세포사멸 억제를 통해 이루어졌으며, 축삭돌기 성장 억제제를 하향 조절함으로써 축삭돌기 재생을 촉진하고, 척수에 심각한 손상이 있는 경우 이식된 세포를 성숙한 희소돌기아교세포로 부분적으로 transdifferentiation을 통해 이루어졌다[99]. 저산소증-허혈 뇌손상 마우스에서 SHED 이식 또는 SHED 분비체 치료는 항세포사멸 효과를 통해 신경보호를 제공하고 신경 기능 및 수명을 개선하여 작용 중인 파라크린 효과를 나타냅니다[100].

일반적으로 MSC의 의학적 효과는 주로 엑소좀이 중요한 구성 요소인 분비체에서 비롯되며, 신경퇴행성 질환의 맥락에서 외뇌엽 MSC는 다른 MSC에 비해 더 관련성이 높고 유익하다는 두 가지 관찰로 인해 외세포엽 MSC에서 파생된 엑소좀은 신경퇴행성 질환 치료를 위한 선호되는 선택으로 자리매김하고 있습니다. 최근 연구에 따르면 DPSC 유래 엑소좀은 신경 질환 및 신경 퇴행성 질환에 매우 효과적인 것으로 보고되었습니다. 2019년 BM-MSC에서 유래한 엑소좀과 DPSC에서 추출한 엑소좀의 면역조절 효과를 비교한 연구에서 DPSC-엑소좀이 면역조절 효과가 더 강한 것으로 나타났습니다. DPSC-엑소좀은 BM-MSC-엑소좀보다 CD4 T 세포의 세포 사멸을 유도하고, CD4 T 세포가 T helper 17 cell로 분화하는 것을 억제하며, 전염증성 사이토카인을 감소시키는 데 효과적이었습니다. 또한, DPSC 유래 엑소좀은 CD4 T-cell 분극을 조절 T-cell에 촉진하고 항염증 cytokine을 증가시켰습니다[+++101]. Li et al.의 최근 연구에서, DPSC-엑소좀을 한 번 전신 투여한 후 대뇌 허혈 재관류 마우스에서 뇌경색, 뇌부종, 신경염증 및 신경학적 손상이 유의하게 감소하는 것이 관찰되었습니다[102]. 이와 유사하게, SHED에서 유래한 엑소좀은 도파민 뉴런에서 6-하이드록시-도파민 유도 세포사멸을 효과적으로 억제하는 것으로 보고되었으며, 소스 세포가 라미닌 코팅된 3차원 알긴산 미세 담체에서 성장한 경우에만 발생하고 표준 배양 조건에서 성장한 경우에는 그렇지 않은 것으로 보고되어 파킨슨병에 대한 새로운 잠재적 치료 도구임이 입증되었습니다[103].

여러 전임상 연구에서 MSC 엑소좀이 신경퇴행성 질환(표 1)에 따라 MSC 엑소좀을 조사하는 임상시험은 미미한 수준이다. 새로운 임상 연구(ClinicalTrials.gov 아이디 NCT04388982)는 알츠하이머병으로 인한 경증에서 중등도의 치매 치료에 대한 동종 지방 중간엽 줄기세포에서 유래한 엑소좀의 안전성과 효능을 시험하기 위해 고안되었습니다. 50세 이상의 남성/여성 피험자를 대상으로 총 12주 동안 일주일에 두 번씩 비강을 통해 세 가지 용량(5μg/10μg/20μg)을 투여할 계획입니다. 이번 I/II상 임상시험 결과는 아직 발표되지 않았지만, 줄기세포 유래 엑소좀이 위장관 누공과 같은 질환에 사용할 수 있음을 검증한 실험 연구 및 임상연구 결과를 바탕으로 [104,105], COVID-19 감염 [106], 만성 신장 질환 [107], 신경퇴행성 질환에서도 긍정적인 결과를 얻을 가능성이 높습니다.

7. 결론

MSC 엑소좀은 고유한 세포 간 통신 특성으로 인해 엄청난 바이오 치료제 잠재력을 가지고 있습니다. 그래픽 초록에 요약된 바와 같이 그림 2MSC 유래 엑소좀 및 엑소좀 miRNA는 신경 발생 활성화, 항산화 상태 및 미토콘드리아 기능 복원, 내인성 신경 성장 인자 발현 자극, 프로그래밍된 세포 사멸 방지, 재수초화 유도, DNA/RNA 복구, 신경 퇴행성 상태에서의 비정상적인 단백질 축적을 효과적으로 제거함으로써 치료 효과를 부여할 수 있습니다.

MSC 유래 엑소좀을 재생 치료제에 활용하기 위한 연구가 기하급수적으로 증가함에 따라 엑소좀의 부정적인 영향을 조사하기 위한 연구가 필요합니다. 임상적 사용을 위한 엑소좀의 제한은 (i) 엑소좀의 함량과 그 특성은 부모 세포의 건강 상태, (ii) 배양 상태, (iii) 통과, (iv) 순도 및 (iv) 특정 질병 상태에 대해 투여해야 하는 용량에 따라 달라집니다. 여러 연구에서 엑소좀이 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온 질환 및 뇌종양의 신경 퇴행 증식에 관여한다는 것을 입증했습니다[15,108,109]. 더욱이, MSC의 후기 통로에서 파생된 엑소좀의 과다 복용은 그 자체로 뉴런에 해로울 수 있습니다(71). 따라서 엑소좀의 감염원, 암유전자, Good Manufacturing Practices를 통한 배양 조건, 엑소좀 분리를 위한 통일된 프로토콜, 주어진 질병 상태에 대한 용량 표준화에 대한 엄격한 지침을 수립해야 합니다. 그럼에도 불구하고 엑소좀은 (i) 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 나노 크기의 소포와 같은 고유한 특성을 가지고 있습니다. (ii) 생체 적합성; (iii) 조직 표적화 능력; (iv) 면역조절; (iv) 신경 치료제 또는 중추 신경계 내 생체 치료제를 전달하기 위한 약물 전달체로서의 활용을 장려하는 신경 유발 및 신경 재생 효능. 엑소좀의 다양한 특성과 표적 치료를 위한 엑소좀 엔지니어링의 가능성에 대한 이해의 지속적인 발전(그림 3, 그림 4)는 엑소좀을 질환별 및 환자별 조건에서 활용할 수 있다는 희망을 더했다.

자금 출처

우리는 인도 정부 생명 공학부에서 Anandh Dhanushkodi (BT/PR42950/MED/31/451/2021년). 피규어 제작에 도움을 주신 Mata Sundeep 박사님께 감사드립니다. 우리는 Manipal Academy of Higher Education의 지원을 인정합니다.

윤리 승인 및 참여 동의

해당 사항 없음.

출판에 대한 동의

해당 사항 없음.

CRediT 저자 기여 성명

비플롭 사이키아: 쓰기 – 검토 및 편집, 쓰기 – 원본 초안, 개념화. 아난드 다누시코디: 쓰기 – 검토 및 편집, 쓰기 – 원본 초안, 자금 조달, 개념화.

경쟁이해관계에 대한 선언

저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.

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    허혈성 쥐 뇌 추출물은 인간의 골수 기질 세포 성장 인자 생성을 유도합니다.

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    중간엽 기질 세포에서 뉴런으로의 miR-21-5p의 세포외 소포 매개 전달은 지주막하 출혈 후 PTEN/Akt 경로를 통해 인지 기능을 개선하기 위해 조기 뇌 손상을 완화합니다.

    세포 죽음 Dis., 11 (2020), p. 363, 10.1038/S41419-020-2530-0

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    H. 장, Y. 왕, Q. Lv, J. 가오, L. 후, Z. 그

    MicroRNA-21 과발현은 뇌내출혈 치료를 위한 중간엽 줄기세포의 신경보호 효능을 촉진합니다.

    전선. 신경, 9 (2018), p. 931, 10.3389/fneur.2018.00931

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    X. 저우, X. 추, H. 위안, J. 치우, C. 자오, D. 신, T. 리, W. 마, H. 왕, Z. 왕, D. 왕

    중간엽 줄기세포 유래 EV는 microRNA-21-5p/FasL 유전자 축을 통해 쥐의 척수 손상 후 신경 보호를 매개합니다.

    바이오메드. 약리., 115 (2019), p. 108818, 10.1016/제이비오파.2019.108818

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    H. 신, M. 카타코프스키, F. 왕, J.Y. 첸, X.S. 리우, M.M. 알리, B. 불러, Z.G. 장, M. 촘촘

    엑소좀의 MicroRNA 클러스터 miR-17-92 클러스터는 쥐의 뇌졸중 후 신경가소성과 기능 회복을 향상시킵니다.

    뇌졸중, 48 (2017), pp. 747-753, 10.1161/스트로크aha.116.015204

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    Y. 장, Y. 우에노, X.S. 리우, B. 불러, X. 왕, M. 촙, Z.G. 장

    MicroRNA-17-92 클러스터는 배아 피질 뉴런의 축삭돌기 성장을 향상시킵니다.

    J. Neurosci., 33 (2013), pp. 6885-6894, 10.1523/jneurosci.5180-12.2013

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    H. 신, Y. 리, Z. 리우, X. 왕, X. 샹, Y. 쿠이, Z.G. 장, M. 촘촘

    MiR-133b는 엑소좀이 풍부한 세포외 입자의 전달을 통해 쥐에서 다분능 중간엽 기질 세포로 뇌졸중 치료 후 신경 가소성 및 기능 회복을 촉진합니다.

    줄기세포, 31 (2013), pp. 2737-2746, 10.1002/줄기.1409

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    H. 신, F. 왕, Y. 리, Q.-E. 루, W.L. 청, Y. 장, Z.G. 장, M. 촘촘

    성상세포에서 엑소좀의 2차 방출은 MicroRNA 133b에서 채취한 엑소좀으로 치료한 쥐에서 신경 가소성을 증가시키고 뇌졸중 후 기능 회복을 개선하는 데 기여합니다. - 다분화능 중간엽 기질 C를 과발현합니다.

    세포이식학, 26 (2017), pp. 243-257, 10.3727/096368916x693031

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    D. 리, P. 장, X. 야오, H. 리, H. 셴, X. 리, J. 우, X. 루

    miR-133b 변형 중간엽 줄기세포에서 유래한 엑소좀은 척수 손상 후 회복을 촉진합니다.

    전선. 신경과학, 12 (2018), p. 845, 10.3389/fnins.2018.00845

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    엑스제이 탕, M.H. 양, G. 차오, J.T. 루, J. 루오, L.J. 다이, K.M. 후앙, L. 장

    쥐의 대뇌 허혈/재관류 손상에 대한 microRNA-138의 보호 효과

    특급 Ther. 의학, 11 (2016), pp. 1045-1050, 10.3892/ETM.2016.3021

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    G. 루글리, 오전 코헨, D.A. 베넷, R.C. 샤, C.J. 필드, A.G. 에르난데스, N.R. 스말하이저

    알츠하이머병이 있는 사람과 없는 사람의 혈장 엑소좀 miRNA: 바이오마커에 대한 발현 변화 및 전망

    PLoS One, 10 (2015), 10.1371/저널.pone.0139233

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    홍콩 리, S. 피니스, S. 카자쿠, C. 샹, C. 브로디

    중간엽 줄기세포는 외인성 miRNA를 신경세포에 전달하고 신경세포의 분화 및 글루타메이트 수송체 발현을 유도합니다.

    줄기세포 연구, 23 (2014), pp. 2851-2861, 10.1089/SCD.2014.0146

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    J. 양, X. 장, X. 첸, L. 왕, G. 양

    miR-124의 엑소좀 매개 전달은 허혈 후 신경 발생을 촉진합니다.

    Mol. Therapy - 핵산., 7 (2017), pp. 278-287, 10.1016/제이옴튼.2017.04.010

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    R. 리, K. 자오, Q. 루안, C. 멩, F. 음

    골수 중간엽 줄기세포 유래 엑소좀 microRNA-124-3p는 Ern1을 하향 조절하고 M2 대식세포 분극을 촉진하여 척수 허혈 재관류 손상의 신경학적 손상을 약화시킵니다.

    Arthritis Res. Ther., 22 (2020), p. 75, 10.1186/S13075-020-2146-엑스

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    에프엠 랭, A. 호세인, J. 구민, E.N. 모민, Y. 시미즈, D. 레드베터, T. 샤하르, S. 야마시타, B. 파커 케리건, J. Fueyo, R. 사와야, F.F. 랭

    신경교종 치료에서 miR-124a를 운반하는 엑소좀을 위한 천연 바이오팩토리로서의 중간엽 줄기세포

    신경 종양학., 20 (2018), pp. 380-390, 10.1093/뉴온크/NOX152

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    N. 멜리오스, H.S. 황, A. 그리고렌코, E. 로가예프, S. 아크바리안

    miR-30a-5p를 포함한 차등적으로 발현된 miRNA 세트는 전전두엽 피질에서 BDNF의 전사 후 억제제로 작용합니다

    Hum. Mol. Genet., 17 (2008), pp. 3030-3042, 10.1093/HMG/DDN201

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    M. 장, H. 왕, M. 진, X. 양, H. 지, Y. 장, H. 장, F. 우, G. 우, X. 라이, L. 카이, R. 후, L. 쑤, L. 리

    MiR-30d-5p-ADSC의 엑소좀은 M2 미세아교세포/대식세포 분극을 촉진하여 급성 허혈성 뇌졸중 유발, 자가포식 매개 뇌 손상을 역전시킵니다.

    세포. Physiol. Biochem., 47 (2018), pp. 864-878, 10.1159/000490078

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    S. 두안, F. 왕, J. 차오, C. 왕

    microRNA-146a-5p-enriched bone marrow 중간엽 줄기세포에서 유래한 엑소좀은 신경세포 사멸(neuronal apoptosis)과 미세아교세포(microglial m1) 분극을 억제하여 뇌내출혈을 완화합니다

    약물 Des. Devel. Ther., 14 (2020), pp. 3143-3158, 10.2147/dddt.s255828

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    Y. 시에 (Xie, A.) 추, Y. 펑, L. 첸, Y. 샤오, Q. 루오, X. 덩, M. 우, X. 시, Y. 첸

    MicroRNA-146a: 만성 T2DM 쥐의 뇌에서 유발되는 염증 및 산화 스트레스 상태에 대한 포괄적인 지표

    전선. Pharmacol., 9 (2018), p. 478, 10.3389/fphar.2018.00478

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    H. 장, M. 루, X. 장, Y. 쿠아이, Y. 메이, Q. 탄, K. 종, X. 일요일, W. 탄

    이소스테비올 나트륨은 GAS5/miR-146a-5p 스폰지의 파괴를 통해 미세아교세포/대식세포 분극을 조절하여 허혈성 뇌졸중을 예방합니다.

    Sci. Rep., 9 (2019), p. 12221, 10.1038/S41598-019-48759-0

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    M. 카타코프스키, B. 불러, X. 젱, Y. 루, T. 로저스, O. 오소바미로, W. 슈, F. 장, M. 촘촘

    miR-146b를 발현하는 골수 기질 세포의 엑소좀은 신경교종 성장을 억제합니다.

    암 Lett., 335 (2013), pp. 201-204, 10.1016/제이캔렛.2013.02.019

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    V. 스와하리, A. 나카무라, E. 홀빌, H. 스트라우드, J.M. 사이먼, T.S. 프타첵, M.V. 벡, C. 꽃, J. 궈, C. 플레스턴트, J. 량, CL 커츠, M. 칸케, S.M. 해먼드, Y.-W. 그, E.S. 안톤, P. 세투파티, S.S. 모이, M.E. 그린버그, M. 데쉬무크

    MicroRNA-29는 CH 메틸화 조절을 통한 뇌 성숙의 필수 조절자입니다.

    셀 대표, 35 (2021), p. 108946, 10.1016/제이셀렙.2021.108946

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    S. 칸나, C. 링크, R. 구르카니안, S. 그냐왈리, M. 하이겔, D.S. 위제싱헤, C.E. Chalfant, Y.C. 챈, J. 배너지, Y. 후앙, S. 로이, C.K. 센

    급성 허혈성 뇌졸중 후 miR-29b의 손실은 신경 세포 사멸 및 경색 크기에 기여합니다.

    J. 세렙. 혈류메타브, 33 (2013), pp. 1197-1206, 10.1038/jcbfm.2013.68

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    Y. 왕, J. 황, Y. 엄마, G. 탕, Y. 리우, X. 첸, Z. 장, L. 쩡, Y. 왕, Y.B. 어우양, G.Y. 양

    MicroRNA-29b는 아쿠아포린 4와 관련된 뇌허혈의 치료 표적입니다.

    J. 세렙. 혈류 Metab., 35 (2015), pp. 1977-1984, 10.1038/jcbfm.2015.156

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    J. 자오, L.D. 헤를, R.V. 파레세, F.B. 가오

    MicroRNA-29b는 전두측두엽 치매와 관련된 분비되는 당단백질인 인간 프로그래뉼린(progranulin)의 발현 수준을 조절합니다

    PLoS One, 5 (2010), 기사 e10551, 10.1371/저널.pone.0010551

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    J.H. 후앙, X.M. 음, Y. 쑤, C.C. 쑤, X. 린, F.B. 네, Y. 차오, F.Y. 린

    중간엽 기질 세포에서 방출된 엑소좀의 전신 투여는 쥐의 척수 손상 후 세포사멸, 염증을 약화시키고 혈관신생을 촉진합니다.

    J. Neurotrauma, 34 (2017), pp. 3388-3396, 10.1089/neu.2017.5063

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    X. 쿠이, Z. 그, Z. 량, Z. 첸, H. 왕, J. 장

    지방 유래 중간엽 줄기세포의 엑소좀은 Wnt/b-catenin 신호전달 경로를 통해 허혈/재관류 손상으로부터 심근을 보호합니다.

    J. 심장 혈관. Pharmacol., 70 (2017), pp. 225-231, 10.1097/fjc.000000000000507

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    L. 쳉, K. 장, S. 우, M. 쿠이, T. 쑤

    중간엽줄기세포 유래 엑소좀에 집중: cell-free 치료의 기회와 과제

    Stem Cells Int., 2017 (2017), 논문 6305295, 10.1155/2017/6305295

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    E. 사다우스카스, H. 월린, M. 스톨텐베르그, U. 보겔, P. Doering, A. 라슨, G. 댄셔

    Kupffer 세포는 유기체에서 나노 입자를 제거하는 데 핵심적인 역할을 합니다

    부분. 섬유 독성., 4 (2007), p. 10, 10.1186/1743-8977-4-10

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    오엠 엘샤카시, J.Z. 노르딘, D.W. Hagey, O.G. 드 용, R.M. 쉬펠러스, S.E. 안달루시, P. 베이더

    약물 전달 시스템으로서의 세포외 소포체: 왜, 그리고 어떻게?

    고급 약물 Deliv. 개정판, 159 (2020), pp. 332-343, 10.1016/제이주소.2020.04.004

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    R. 반 데르 멜, M.H. 펜스, P. 베이더, W.W. 반 솔링게, O. 에니올라 아데페소, R.M. 쉬펠러

    약물 전달 시스템으로서의 세포외 소포체: 리포좀 분야의 교훈

    J. Control Res., 195 (2014), pp. 72-85, 10.1016/j.jconrel.2014.07.049

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    D.E. 머피, O.G. 드 용, M. 브라우어, M.J. 나무, G. 라비유, R.M. 쉬펠러스, P. 베이더

    세포외 소포 기반 치료제: 자연적 표적 및 공학적 표적 및 트래피킹

    Exp. Mol. Med., 51 (2019), pp. 1-12, 10.1038/S12276-019-0223-5

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    D.E. 머피, O.G. 드 용, M.J.W. 에버스, M. 누라지자, R.M. 쉬펠러스, P. 베이더

    자연 또는 합성 RNA 전달: 세포외 소포체와 합성 나노입자의 화학량론적 비교

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    중간엽줄기세포 분비의 치료효과와 다양한 배양방법에 의한 분비조절유도에 대한 고찰

    J. Transl. Med., 12 (2014), p. 260, 10.1186/S12967-014-0260-8

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    이식된 세포에 의해 생성된 디자이너 엑소좀은 파킨슨병 치료를 위한 치료용 화물을 전달합니다.

    Nat. Commun., 9 (2018), p. 1305, 10.1038/S41467-018-03733-8

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    중간엽줄기세포 유래 세포외 소포체의 치료 가능성 제고

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    세포-세포 상호작용을 촉진하는 생체재료는 MSC의 파라크린 기능을 향상시킵니다.

    생체재료, 140 (2017), pp. 103-114, 10.1016/j.바이오머티리얼즈.2017.06.019

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    W. 두, K. 장, S. 장, R. 왕, Y. 니, H. 타오, Z. 한, L. 량, D. 왕, J. 리우, N. 리우, Z. 한, D. 콩, Q. 자오, Z. 리

    중간엽 줄기세포 유래 엑소좀의 proangiogenic potential of enhanced proangiogenic potential of mesenchymal stem-cell-derived exosomes trained by a nitric oxide releasing polymer(산화질소 방출 고분자에 의해 자극된 중간엽줄기세포 유래 엑소좀의 전신생성 가능성 향상)

    생체재료, 133 (2017), pp. 70-81, 10.1016/j.바이오머티리얼즈.2017.04.030

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    Y. 장, M. 촙, Z.G. 장, M. 카타코프스키, H. 신, C. 쿠, M. 알리, A. 마흐무드, Y. 시옹

    2D 및 3D 조건에서 배양된 인간 골수 유래 중간엽 줄기세포에 의해 생성된 cell-free 엑소좀의 전신 투여는 외상성 뇌 손상 후 쥐의 기능 회복을 향상시킵니다.

    뉴로켐. 국제, 111 (2017), pp. 69-81, 10.1016/제이노이인트.2016.08.003

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    Impact of cell culture parameter on production and vascularization bioactivity of mesenchymal stem-cell-derived extracellular vesicles(중간엽 줄기세포 유래 세포외 소포체의 생산 및 혈관화, bioactivity에 대한 세포 배양 파라미터의 영향)

    (주)바이오엥. Transl. Med., 2 (2017), pp. 170-179, 10.1002/BTM2.10065

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    쥐 골수 중간엽 줄기세포에서 유래한 엑소좀의 투여량 및 통로 의존적 신경보호 효과: in vitro 분석

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    엑소좀 매개 miR-133b가 다분화능 중간엽 기질 세포에서 신경 세포로 전달되면 신경돌기 성장에 기여합니다.

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    중간엽 줄기세포의 TNFα 매개 프라이밍은 망막 신경절 세포에 대한 신경 보호 효과를 향상시킵니다.

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    기능적으로 설계된 세포외 소포체는 뼈 재생을 향상시킵니다.

    Acta Biomater., 109 (2020), pp. 182-194, 10.1016/제이액트바이오.2020.04.017

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    엔지니어링된 세포외 소포체에 대한 화물의 낮은 활성 로딩은 비효율적인 miRNA 모방 전달을 초래합니다.

    J. 엑스트라셀. 소포., 6 (2017), p. 1333882, 10.1080/20013078.2017.1333882

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    중간엽 줄기세포는 엑소좀을 통해 외인성 MicroRNA-let7c를 전달하여 신장 섬유증을 약화시킵니다.

    Mol. Ther., 24 (2016), pp. 1290-1301, 10.1038/산.2016.90

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    Y. 양, Y. Hong, G.H. 남재 (Nam, J.H.) 정, E. 코, IS 김

    표적 세포막에 integral membrane protein을 직접 전달하기 위한 바이러스 모방 Fusogenic 엑소좀

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    T. 티안, L. 차오, C. 그, Q. 예, R. 량, W. 너, H. 장, J. 우, J. 예, B.A. 타누스, J. 가오

    뇌허혈 후 항염증을 위한 신경 전구 세포 유래 세포외 소포의 표적 전달

    테라노스틱스, 11 (2021), pp. 6507-6521, 10.7150/thno.56367

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    초음파 처리에 의해 small RNAs를 세포외 소포체에 능동적으로 로드하는 Oncogene knockdown

    세포. Mol. Bioeng., 9 (2016), pp. 315-324, 10.1007/S12195-016-0457-4

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    D. 장, H. 리, Z. 주, J.K. 민하스, Y. 진

    exosome에서 selective miRNAs의 농축 및 in vitro 및 in vivo의 엑소좀 miRNA 전달

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    huntingtin mRNA 침묵을 위한 소수성 변형 siRNA의 엑소좀 매개 전달

    Mol. Ther., 24 (2016), pp. 1836-1847, 10.1038/mt.2016.126

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    D. 태양, X. 좡어, X. 샹, Y. 리우, S. 장, C. 리우, S. 반즈, W. 그리즐, D. 밀러, H.-G. 장

    새로운 나노입자 약물 전달 시스템: 커큐민의 항염증 활성은 엑소좀에 캡슐화될 때 향상됩니다.

    Mol. Ther., 18 (2010), pp. 1606-1614, 10.1038/산.2010.105

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    파킨슨병 치료를 위한 약물 전달 수단으로서의 엑소좀

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    인간 치아 치수줄기세포는 인간 골수 유래 중간엽줄기세포보다 뇌허혈성 손상에 더 효과적입니다.

    세포이식, 26 (2017), pp. 1001-1016, 10.3727/096368916x694391

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    인간 치아 치수는 신경 세포로 분화하고 체외에서 성인 기관형 해마 절편에서 신경 재생을 촉진합니다.

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    해마 신경 퇴행의 동물 모델에서 인간 치수 줄기 세포와 그 분비체의 신경인성 및 인지 향상 효과

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    추정 치수 유래 줄기/기질 세포는 마우스의 해마에서 내인성 신경 세포의 증식 및 분화를 촉진합니다.

    줄기세포, 26 (2008), pp. 2654-2663, 10.1634/줄기세포.2008-0285

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    치과용 펄프 줄기 세포 및 골수 중간엽 줄기 세포의 전신 투여에 따른 측두엽 간질의 동물 모델에서 신경정신과 동반 질환의 역전

    커. Gene Ther., 23 (2023), pp. 198-214, 10.2174/1566523223666221027113723

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    신경퇴행성 환경에 대한 치과용 치수줄기세포의 현저한 이동 성향: 시험관 내 분석

    신경독성학, 81 (2020), pp. 89-100, 10.1016/제이뉴로.2020.08.006

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    큰 틈이 있는 말초 신경 손상의 복구를 위해 치과 치수줄기세포와 결합된 생체 활성 하이드로겔의 적용

    생체 활성 물질., 6 (2020), pp. 638-654, 10.1016/j.바이오액트매트.2020.08.028

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    척수 손상의 신경 염증에 대한 치과 치수 줄기 세포를 사용한 열감응성 bFGF 변형 하이드로겔

    ACS 오메가, 5 (2020), pp. 16064-16075, 10.1021/acsomega.0c01379

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    알츠하이머병 치료를 위한 치수 줄기세포 분비체의 치료 잠재력: in vitro 연구

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    인간 치아 치수에서 유래한 줄기세포는 여러 신경 재생 메커니즘에 의해 쥐 척수를 완전히 절개한 후 운동 회복을 촉진합니다.

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     인간 치과 펄프 유래 줄기 세포는 신생아 마우스의 저산소성 허혈성 뇌 손상으로부터 보호합니다.

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     골수 중간엽 줄기세포와 치과용 치수줄기세포에서 유래한 엑소좀의 면역조절 특성 비교

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     치과용 치수줄기세포 유래 엑소좀은 염증 반응을 억제하여 뇌허혈증-재관류 손상을 완화합니다.

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     치과용 치수줄기세포의 엑소좀은 6-하이드록시-도파민 유도 세포자멸사로부터 인간의 도파민 신경세포를 구출합니다.

     세포요법, 17 (2015), pp. 932-939, 10.1016/j.jcyt.2014.07.013

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     비크론병 증례에서 복잡한 항문 주위 누공 치료를 위한 인간 태반 중간엽 줄기세포 유래 엑소좀 주사의 안전성 및 효능: 임상시험 I상

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     IBD 환자의 난치성 항문 주위 누공 치료를 위한 중간엽 줄기세포 유래 엑소좀의 안전성 및 효능 평가: 임상시험 제1상

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     탯줄 중간엽 줄기세포 유래 세포외 소포체는 만성 신장 질환의 진행을 안전하게 개선할 수 있습니다.

     바이오 메이터. Res., 20 (2016), p. 21, 10.1186/S40824-016-0068-0

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     뇌종양 미세소포: 신경계의 세포 간 통신에 대한 통찰력

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     예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)의 노화 방지 연구를 위한 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제의 엑소좀 매개 전달

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     골수 중간엽 기질 세포에서 유래한 엑소좀은 탈수초화 중추신경계의 재수초화를 촉진하고 신경염증을 감소시킵니다

     Exp. Neurol., 347 (2022), 기사 113895, 10.1016/j.expneurol.2021.113895

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     중간엽 기질 세포 유래 세포외 소포체는 miRNA의 전달을 통해 미토콘드리아 대사를 조절합니다.

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     microRNA-138-5p-overexpressing bone marrow 유래 중간엽 줄기세포에서 유래한 엑소좀은 LCN2 억제를 통해 허혈성 뇌졸중 후 성상세포에 신경보호를 부여합니다.

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